Infecção pós-operatória do local cirúrgico continua a ser um problema significativo após procedimentos

cirúrgicos em geral, especialmente a cirurgia colorectal. As incidências relatadas de infecção cirúrgica no

local, entre pacientes submetidos a cirurgia colorectal intervalo de 8,2% para 26%, com uma incidência
de cerca de 18-20% mais em série. Infecção pós-operatória do local cirúrgico está associado com uma
significativa taxa de complicações e custo. Assim, a prevenção de tais infecções freqüentes tem sido o
foco de inúmeras estratégias.
A esponja de colágeno gentamicina foi desenvolvido para prevenir e tratar infecções da ferida,
proporcionando alta concentração de gentamicina localmente, evitando as altas concentrações
sistêmicas associadas à nefrotoxicidade. A esponja de colágeno é de matriz biodegradável e desaparece
em poucos dias ou semanas. Os dados farmacocinéticos mostram que a implantação de 1-5 esponjas
(que corresponde a uma dose de gentamicina de 130-650 mg) resultou em concentrações de
gentamicina tecido local de 170-9.000 μg/ml. Estas concentrações são superiores às concentrações
inibitórias mínimas de muitos microrganismos. Concentrações sistêmicas de gentamicina, entretanto,
permaneceu abaixo de 2 μg / ml 24 horas após o implante.

A esponja recebeu a aprovação de comercialização na Alemanha em 1985 e atualmente é aprovado

para uso em outros 53 países. Desde 1985, mais de 2 milhões de esponjas fabricado pela Innocoll
Technologies (Gallowston, Irlanda) têm sido usadas para tratar mais de 1 milhão de pacientes em uma
ampla gama de indicações clínicas. Vários estudos sugerem que a esponja pode ser eficaz na prevenção
e no tratamento de infecções pós-operatórias. Em um centro único ensaio randomizado, os pacientes
que se submeteram à cirurgia colorectal e recebeu uma esponja teve uma redução de 70% na infecção
cirúrgica local, em comparação com aqueles que não receberam uma esponja. A atual fase 3 de testes
foi projetado para confirmar estes dados promissores e apoiar a aprovação reguladora nos Estados
Unidos.
Métodos
Estudo de Supervisão
Os pacientes foram registrados em 39 locais nos Estados Unidos. O estudo foi coordenado pela Duke
Clinical Research Institute (DCRI). Os co-autores da DCRI-Duke University escreveram o protocolo do
estudo, recolheram e analisaram os dados, garantir a exactidão e integridade dos dados e análise, e
escreveu o manuscrito. Conselhos de revisão institucional nas instituições participantes aprovaram o
protocolo do estudo e o estudo foi realizado em conformidade com ela.

Os pacientes
Todos os pacientes deram o consentimento por escrito. A lista completa dos critérios de inclusão e
exclusão, juntamente com uma lista detalhada dos procedimentos cirúrgicos, é fornecida no apêndice
suplementar, disponível com o texto integral deste artigo em NEJM.org. Os critérios de inclusão foram a
idade de 18 anos ou mais e ter um de 13 tipos de cirurgia colorectal programado. Procedimentos de
Laparoscopia assistida que requerem uma incisão de pelo menos 7 cm foram permitidos, um
comprimento que é consistente com o uso de uma laparotomia "porto mão" em muitos chamados
procedimentos laparoscópicos colorectal. Os critérios de exclusão incluíram a presença de um processo
concomitante clinicamente significativo cirúrgico, o uso de uma ou outra abordagem laparoscópica
cirúrgica minimamente invasiva que envolve uma incisão de laparotomia inferior a 7 cm, laparotomia no
prazo de 60 dias antes da visita de seleção ou uma segunda laparotomia prevista no prazo de 60 dias
após a cirurgia, e uma situação em que era tecnicamente impossível inserir duas esponjas acima da
fáscia.

Estudo de Processo
Estudo e Tratamento Randomização
Cada esponja (10 por 10 cm) continha 280 mg de colágeno e 130 mg de gentamicina. Nos pacientes que
foram aleatoriamente designados para receber uma esponja, duas esponjas foram inseridas
anteriormente à fáscia, ao longo do comprimento total da incisão, imediatamente antes do fechamento da
ferida cirúrgica. Para facilitar a colocação na ferida, as esponjas podem ser cortadas em tiras, enquanto
seca. Nenhuma esponja foi colocada em pacientes controle. Os pacientes do grupo de esponjas em
quem reexploration do sítio cirúrgico foi necessário dentro de 1 semana após a primeira cirurgia teve
duas esponjas novo inserido no momento do encerramento. Todos os cirurgiões participantes foram
submetidos a um processo de formação e certificação, que incluiu a exibição de um vídeo descrevendo a
utilização adequada da esponja estudo.

Randomização ocorreu após a incisão cirúrgica foi feita, com a utilização de um sistema de
randomização central. Pacientes do grupo controle não receberam uma esponja placebo (contendo uma
esponja de colágeno, mas não gentamicina), uma vez que as bactérias poderiam ter crescido em uma
esponja que não continha o antibiótico. Portanto, os cirurgiões não podia ignorar as atribuições do grupo
de estudo, mas pacientes e membros da comissão de julgamento que permanecem inconscientes.

Administração de antibióticos e preparo intestinal

De acordo com as diretrizes publicadas, o protocolo chamado para o início de um dos seguintes regimes
de antibióticos no prazo de 60 minutos antes da incisão: cefazolin mais metronidazol, cefoxitina,
ciprofloxacina ou mais clindamicina ou metronidazol. A dosagem foi baseada no peso corporal, e as
drogas não eram para ser continuadas por mais de 24 horas após a cirurgia. Antibióticos por via oral no
pré-operatório não foram necessários, mas poderiam ser adicionados à profilaxia sistêmica com
antibióticos: neomicina oral mais eritromicina oral ou neomicina oral oral mais metronidazole. O uso de
antibióticos, além da gentamicina na esponja, foi proibida em pacientes escolhidos aleatoriamente para
receber a esponja. Pelo menos um dos seguintes esquemas de preparo intestinal foi necessário: o uso
de um laxante (polietileno glicol, fosfato de sódio, magnésio ou um regime de citrato-based) ou um
enema (lavagem intestinal) de alto volume.

Coleta de Dados
Características padrões demográficas pré-operatórias e intra-operatória foram gravadas, e também
foram coletados dados sobre as variáveis suspeitas de desempenhar um papel na infecção cirúrgica
local. O risco de infecção foi avaliada com a utilização do National Nosocomial Infection Surveillance
System.

Primário e os desfechos secundários

O ponto final primário do estudo foi a infecção cirúrgica do local na laparotomia ferida durante o período
da cirurgia até o dia pós-operatório 60. Principais pontos finais secundários de eficácia incluiu a
incidência de infecções profundas no sítio cirúrgico, infecção superficial do local cirúrgico, tratados
cirurgicamente infecções cirúrgicas local (definida como infecção tratada com qualquer tipo de
intervenção cirúrgica, incluindo a abertura da ferida), tempo de permanência na internação pós-
operatória e escore ASSEPSIA por 60 dias após a cirurgia colorectal. A assepsia validada atribui pontos
para nove variáveis relacionadas com a infecção, incluindo o uso de antibióticos, drenagem de pus sob
anestesia local, desbridamento da ferida sob anestesia geral, o isolamento de bactérias, a internação
prolongada no pós-operatório e os achados no exame diário da ferida. O escore mínimo é 0, e não há
nenhuma pontuação máxima teórica; escores mais altos indicam pior a infecção. Foram avaliados a
variação do nível de creatinina sérica da linha de base, relatando o nível de pico durante o período de 7
dias pós-operatório ou no período até a alta hospitalar, se a alta ocorreu antes de sete dias. Os pacientes
avaliaram sua dor e cicatrização de feridas de acordo com um questionário estruturado, aplicado aos 30
e 60 dias após a cirurgia. Os dados foram registrados de morte por qualquer causa em 60 dias, as visitas
ao pronto-socorro ou no escritório cirúrgica em associação com sinais de feridas e sintomas
relacionados, reinternação por infecção cirúrgica no local, e os níveis séricos de gentamicina em diversos
locais. Amostras de sangue foram obtidas no início (após a incisão) e então a 2 ± 0,5, 6 ± 0,5, 12 ± 1, 24
± 2 e 48 ± 2 horas após o encerramento da ferida cirúrgica, para a determinação dos níveis séricos de
gentamicina.

Clínica Comité Eventos

A comissão independente de eventos clínicos consistiram de três peritos independentes de doenças
infecciosas, que não tinham conhecimento das atribuições do grupo de estudo. Todos os eventos
suspeitos de infecção da ferida foram revisados independentemente por dois dos três peritos. Casos em
que os dois especialistas discordaram foram analisados pelo perito terceiros. Possíveis infecções da
ferida foram identificados por eventos, incluindo sinais de infecção, a administração de antibióticos no
pós-operatório, hospitalização e morte. Após a revisão de prontuários médicos cegos, a comissão
verificou a presença ou ausência, a extensão e a gravidade das infecções, segundo critérios
padronizados, incluindo os do Centers for Disease Control and Prevention4 e Itani e colegas: infecções
superficiais que envolvem a pele e gordura superficial, mas não ameaçam a fascia, infecções profundas
envolvendo mais profunda dos tecidos moles da incisão e potencialmente ameaçadora da fáscia, e
espaço de órgãos infecções abaixo da fascia (que são geralmente manifesta-se como abscesso). Dados
de infecções relacionados à laparotomia não foram considerados (por exemplo, infecção da ferida-
perineal, periestomal infecção, infecção no local do cateter intravenoso, ou pneumonia) não foram
incluídos na análise.

Análise Estatística
Todas as análises foram realizadas pela equipe de estatística no DCRI. Cálculos na fase de
planejamento indica que o registro de 592 pacientes (296 por grupo de estudo) seriam necessários para
detectar uma redução relativa de 50% a incidência de infecção cirúrgica local do grupo esponja, em
comparação com o grupo controle, com uma potência de pelo menos 85% e um tipo dupla-face I taxa de
erro de 0,05. Com base nos estudos anteriores, assumimos uma incidência de 16% de infecção cirúrgica
local.

A primeira análise foi baseada na intenção de tratar métodos. Realizamos também uma análise por
protocolo, como uma análise pré-especificada secundário, que incluía todos os pacientes que
completaram o estudo e não tinha desvios significativos do protocolo do pré-especificados. Nós
comparamos o desfecho primário entre os dois grupos de estudo por meio de um teste nos dois lados do
qui-quadrado envolvendo dados de todos os locais, após a verificação da interação tratamento pelo site.
Em todos os parâmetros secundários de eficácia e as análises de subgrupo, uma nominal de dois lados
valor de P inferior a 0,05 foi considerado para indicar significância estatística, e os resultados foram
considerados descritivo.

Descritivo comparações estatísticas entre os dois grupos de estudo foram realizados com a utilização
dos testes qui-quadrado ou teste exato de Fisher, conforme apropriado, para categórica pontos finais
secundários de eficácia e com a utilização da análise de variância técnicas ou Wilcoxon testes rank-sum,
conforme o caso, por contínua pontos finais secundários de eficácia. Os testes de log-rank foi utilizado
para comparar o tempo de infecção cirúrgica, primeiro site entre dois grupos de estudo. estimativas de
Kaplan-Meier do tempo de infecção de sítio cirúrgico primeiros foram também calculados.

Nenhuma análise formal provisórias foi planejado. Uma dados independentes eo comitê de
acompanhamento de segurança monitorado o julgamento em uma base contínua. Todas as análises
estatísticas foram realizadas com o uso do software SAS (versão 9.2).

Resultados
No geral, 602 pacientes foram registrados em 39 sites E.U. entre fevereiro de 2008 e março de 2009
(Figura 1 1Figure
Inscrição, aleatoriedade e acompanhamento dos pacientes, segundo o Grupo de Estudo).. Dos 300
pacientes randomizados para receber duas esponjas, 281 (93,7%), 15 (5,0%) e 4 (1,3%) receberam dois,
um, e não as esponjas, respectivamente. Um total de 8 dos 602 pacientes (1,3%, 3 no grupo esponja e 5
no grupo controle) foram perdidos para follow-up no dia 60.

Os pacientes em ambos os grupos foram submetidos a ressecção intestinal principalmente para

carcinoma do cólon ou do reto (em 307 dos 602 pacientes [51,0%]) ou diverticultis ou doença inflamatória
intestinal (217 de 602 pacientes [36,0%]). Os grupos de estudo foram equilibradas em relação às
características basais (Tabela 1 1Table
Baseline características dos pacientes, segundo um estudo do grupo.), Bem como preparo cirúrgico e as
características intra-operatório (Tabela 2 2Table
Características do preparo cirúrgico e Processo, segundo o Grupo de Estudo).. Cirurgia assistida por
laparoscopia, que não foi convertido em um concurso público foi realizado em 51 dos 300 pacientes
(17,0%) no grupo de esponja e 58 dos 302 pacientes (19,2%) no grupo controle. A infecção de sítio
cirúrgico Sentenciados era mais provável de ocorrer em associação com a cirurgia aberta (139 dos 493
pacientes [28,2%]) do que com a cirurgia laparoscópica assistida (14 de 109 pacientes [12,8%]).

Na análise primária, infecções de sítio cirúrgico ocorreram com maior freqüência no grupo de esponja (90
de 300 pacientes [30,0%]) do que no grupo controle (63 de 302 [20,9%]) (P = 0,01) (Tabela 3 3Table
Infecção Cirúrgica-Site (SSI) e pós-operatório Outros pontos finais através de pós-operatório Dia 60, de
acordo com Grupo de Estudo).. A incidência de infecção de sítio cirúrgico superficial foi de 20,3% no
grupo de esponja, versus 13,6% no grupo controle, a incidência de infecções profundas sítio cirúrgico foi
de 8,3% versus 6,0%. Os pacientes do grupo de esponja são mais prováveis do que aqueles no grupo de
controle para visitar uma unidade de emergência ou escritório cirúrgico com um sinal de ferimento-
relacionadas ou sintoma (19,7 vs 11,0%, P = 0,004); reinternação por infecção de sítio cirúrgico ocorreu
em 7,0% dos pacientes no grupo de esponja e 4,3% dos pacientes do grupo controle (P = 0,15). Times
de infecção cirúrgica local são mostrados na Figura 2 2Figure
Kaplan-Meier estimativas do número de dias da cirurgia de Infecção Cirúrgica-Site (SSI) no 60 dia pós-
operatório período, segundo o Grupo de Estudo ..

A frequência de infecção de sítio cirúrgico foi adjudicada 44,7% (134 dos 300 pacientes) no grupo de
esponja, versus 34,4% (104 de 302 pacientes) no grupo controle, avaliado pelos pesquisadores do site
(que é semelhante aos resultados do base de avaliação pela comissão de eventos clínicos). Análises
realizadas na população por protocolo de 566 pacientes produziram resultados semelhantes aos da
intenção de tratar a população (Tabela 3).

Entre os doentes na população por protocolo com infecção cirúrgica local adjudicada, potenciais agentes
patogénicos foram isoladas em amostras de 44 pacientes no grupo de esponja e 28 pacientes no grupo
controle (Tabela 1 no Apêndice Suplementar). Os organismos considerados mais freqüentemente
resistentes a gentamicina, incluem Enterococcus faecalis (em 3 de 9 amostras), Enterococcus faecium (1
de 3 isolados), Escherichia coli (uma de 9 isolados), Proteus mirabilis (1 de 5 isolados) e Staphylococcus
epidermidis (9 de 12 isolados) (Tabela 2 no Apêndice Suplementar). Todos com exceção de dois dos 15
isolados resistentes foram cultivados de pacientes no grupo de esponja.

níveis séricos de gentamicina Peak variou 0,9-4,7 mg / ml (média de 2,4) e diminuiu a uma média (± DP)
de 0,4 ± 0,4 mg / ml em 48 horas após a colocação da esponja (Figura 1 do Apêndice Suplementar). A
média percentual da linha de base no nível de creatinina sérica máxima foi semelhante nos dois grupos
(14,8 ± 42,6% no grupo de esponja e de 15,4 ± 45,1% no grupo controle).

Dezoito pacientes necessitaram re-exploração da ferida cirúrgica: 11 pacientes no grupo de esponja e 7

pacientes do grupo controle. Exclusão dos dados destes pacientes a partir da análise preliminar não
alterou os resultados globais (com uma taxa de infecção cirúrgica local julgados de 29,4% no grupo
esponja vs 21,4% no grupo controle, P = 0,03). Seis pacientes tinham morrido por 60 dias (1 paciente no
grupo de esponja e cinco pacientes do grupo controle). Nenhuma diferença significativa foi encontrada
entre os dois grupos em relação à eventos adversos graves (Tabela 3 no Apêndice Suplementar).

Dado o aumento da infecção de sítio cirúrgico observado com a esponja de colágeno gentamicina, uma
análise post hoc foi realizada para investigar um possível mecanismo para este efeito. Nós especulamos
que a presença da massa esponja (assumindo que foram colocadas duas esponjas) pode ter sido uma
barreira mecânica para a cicatrização precoce que promoveram a infecção. No entanto, não foi
observada uma clara associação entre a infecção cirúrgica local e tamanho da incisão, circunferência da
cintura, ou índice de massa corporal de acordo com o grupo de estudo (resultados não mostrados). Além
disso, não houve diferença evidente no grau de cicatrização entre os dois grupos de 30 ou 60 dias, sobre
a base de dados de um questionário estruturado paciente (Tabela 4 do Apêndice Suplementar).

Discussão
A esponja de colágeno gentamicina, desenvolvido para proporcionar um local de ensaio e de alta
concentração de gentamicina ferida, passou por toda a Europa do norte. Por exemplo, um centro único,
nonblinded estudo envolvendo 221 pacientes submetidos a cirurgia colorectal mostraram uma redução
de 70% em relação à incidência de infecção cirúrgica local com o uso da esponja (18,4% versus 5,6%
sem esponja; P < 0,01) 0,6 Esses resultados serviram como forte os dados preliminares para o nosso
julgamento. No entanto, os resultados do nosso grande ensaio clínico randomizado mostraram que o uso
da esponja, em comparação com nenhuma esponja, não reduziu a incidência de infecção cirúrgica local
em pacientes submetidos a cirurgia colorectal. Contrariamente às expectativas iniciais, os pacientes
randomizados para submeter a colocação de esponja, em comparação com aqueles que não foram
submetidos a colocação de esponja, tinham uma maior incidência de infecção cirúrgica local, eram mais
propensos a visitar uma sala de emergência ou escritório cirúrgico para uma ferida relacionados sinal ou
sintoma, e mais freqüentemente submetidos a reinternação por infecção cirúrgica local. Estes resultados
levantam novas questões importantes sobre o melhor método para reduzir o risco desta complicação
importante, que ainda atinge cerca de um em cada cinco doentes submetidos a cirurgia colorretal, apesar
de descontaminação da pele e da administração sistêmica de antibióticos.3-7

Nossos dados não permitem identificar com certeza a causa da falta de eficácia foi observada. No
entanto, podemos especular que vários fatores podem ter sido operacional. Em primeiro lugar, embora
os microorganismos cultivados a partir de incisões cirúrgicas infectadas foram semelhantes na
distribuição entre os dois grupos de estudo (Tabela 1 no Apêndice Suplementar), as culturas do grupo
esponja contidas significativamente as bactérias mais resistentes do que as culturas do grupo controle.
Estes resultados podem ser parcialmente explicado pelos resultados dos testes de tempo kill (que mede
a atividade antimicrobiana de um medicamento) de forma independente realizada pelo patrocinador, com
doses de 100 mg e 300 mg de sulfato de gentamicina por mililitro de comunicação (pessoal: D. Prior ).
Rebrota de S. aureus, estafilococos coagulase-negativo, Enterococcus e foi encontrado em 24 horas.
Estes resultados são consistentes com a conclusão da TAM e colleagues20 que a gentamicina deve ser
administrada a cada 8 horas para eliminar os estafilococos e enterococos, em contraste com a
administração a cada 24 horas, que é eficaz contra bacilos gram-negativos. Em segundo lugar,
gentamicina pode eluir muito rapidamente para aumentar a eficácia dos antibióticos sistêmicos no pré-
operatório. Em apoio desta hipótese são os dados que mostram ferida baixas e os níveis locais de
gentamicina 12 horas após a esponja insertion.21 Nós encontramos o que parecia ser uma vantagem
transitória precoce da esponja (Figura 2), com uma reversão posterior nesse sentido, o que pode ser
coerente com o fracasso da esponja para proporcionar um nível sustentado de gentamicina local. A
esponja com empobrecido níveis de antibióticos pode abrigar bactérias e, consequentemente, aumentar
o risco de infecção. Em terceiro lugar, o colágeno utilizado para construir as esponjas que usamos
poderia ter estimulado um efeito deletério local. Uma possibilidade adicional é que o colágeno pode ter
sido uma barreira mecânica para fechamento rápido e eficaz da ferida, proporcionando assim mais
tempo para a penetração de bactérias para ocorrer. Argumentando contra essa hipótese é o fato de que
a nossa análise post hoc mostrou nenhuma associação clara entre o efeito do tratamento e duração da
ferida ou substitutos para a profundidade da ferida (circunferência da cintura e índice de massa corporal).

Se a esponja não é eficaz, porque é que os resultados de um estudo anterior por Rutten e Nijhuis6
sugerem tal benefício do tratamento forte? No estudo anterior, a duração do follow-up não foi relatado, a
duração pode ser um fator, uma vez que a evidência de dano ficou evidente em nosso estudo, apenas
três semanas após a cirurgia. Além disso, o estudo anterior utilizou uma dose mais baixa de gentamicina
(uma esponja contendo 130 mg de gentamicina) que foi utilizado em nosso estudo (duas esponjas, cada
um contendo 130 mg de gentamicina). No entanto, não está claro porque o nosso uso de uma dose mais
elevada de gentamicina traria resultados tão diferentes, a menos dano foi mediada por um efeito
mecânico da esponja. Uma diferença importante entre o estudo de Rutten e Nijhuis ea nossa é que não
faziam uso de várias medidas de controle de qualidade (por exemplo, a verificação dos dados de
monitoramento no local e documentos fonte, a adjudicação dos pontos centrais final por uma comissão
independente, que não tinha conhecimento das atribuições do grupo, ea inclusão de um grande número
de sítios cirúrgicos [1, contra 39 no] nosso estudo e os pacientes). A discrepância nos resultados pode
estar relacionada ao fato de que os resultados de testes positivos em um único centro muitas vezes não
são confirmados em grandes multicêntrico trials.22 Além disso, as diferenças entre as raças e grupos
étnicos e entre as regiões podem ter provocado a resultados diferentes entre as nossas EUA julgamento
com base anterior e studies.23

Uma limitação do nosso estudo é que ele foi projetado para estudar a prevenção da infecção, assim seus
resultados não podem ser utilizados para resolver se a esponja é eficaz para o tratamento de infection.13
Outra limitação do nosso estudo é que ele não abordou a eficácia de colocação de esponja abaixo da
fáscia.

Em conclusão, o nosso grande estudo multicêntrico, que mostra a esponja de colágeno gentamicina não
é eficaz na prevenção da infecção cirúrgica local em pacientes submetidos à cirurgia colo-retal e, em
comparação com a colocação de esponjas não, parece resultar em muito mais do local de infecções
cirúrgicas .

Este artigo (10.1056/NEJMoa1000837) foi publicada em 04 de agosto de 2010, e atualizado em 18 de

agosto de 2010, em NEJM.org.

Apoiado por Tecnologias Innocoll.

Divulgação formulários fornecidos pelos autores estão disponíveis com o texto integral deste artigo em
NEJM.org.

Fonte de Informação
A partir do Duke Clinical Research Institute (EB-G., ML, JG, DBM, KN, GRC) e do Departamento de
Cirurgia da Universidade Duke (TNP), Duke University Medical Center, Durham, NC, o Milton S. Hershey
Medical Center, Penn State College of Medicine, Hershey, PA WAK (); Washington University School of
Medicine, St. Louis (JWF), University of South Florida, Tampa JEM (); Cleveland Clinic, Cleveland (FCF)
e Indiana University School of Medicine , Indianapolis (VVG).

Endereço para pedidos de reimpressão Dr. Bennett-Guerrero, no Duke Clinical Research Institute,
duke.edu Duke University Medical Center, Box 3094, Durham, NC 27710, ou em elliott.bennettguerrero
@.

Agradecemos ao DCRI centro de coordenação e pessoal, Susan Cusack (Regulatory Affairs), e os

membros do conselho de segurança de dados e monitoramento (Daniel Sexton, MD, presidente, José G.
Guillem, MD, e Shein Chung Chow, Ph.D.) .