825701

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JFM Journal of Feline Medicine and SurgeryPedersen et al

Artigo original

Revista de Medicina e Cirurgia Felina

Eficácia e segurança do análogo de

2019, v. 21(4) 271–281 © O(s) Autor(es)
2019

nucleosídeo GS-441524 para o tratamento h

UMAttirstpc:eu/e/droeeu.ousge/1g0você
você 10e9s8:612X19825701
. 1eu1d7e7li/n

de gatos com peritonite infecciosa felina sagepub.com/journals-permissions

DOI: 10.1177/1098612X19825701
journals.sagepub.com/home/jfm
de ocorrência natural Este artigo foi tratado e processado
pelo American Editorial Office (AAFP)
para publicação emJFMS

Niels C Pedersen1, Michel Perron2, Michael Bannasch1,

Elizabeth Montgomery1, Eisuke Murakami2, Molly
Liepnieks3e Hongwei Liu3

Abstrato
ObjetivosO objetivo deste estudo foi determinar a segurança e eficácia do análogo de nucleosídeo GS-441524 para gatos que
sofrem de várias formas de peritonite infecciosa felina naturalmente adquirida (PIF).
MétodosOs gatos variaram de 3,4 a 73 meses de idade (média de 13,6 meses); 26 tinham PIF efusiva ou seca a efusiva e cinco
tinham doença não efusiva. Gatos com PIF neurológica e ocular graves não foram recrutados. O grupo foi iniciado com
GS-441524 na dosagem de 2,0 mg/kg SC q24h por pelo menos 12 semanas e aumentado quando indicado para 4,0 mg/kg SC
q24h.
ResultadosQuatro dos 31 gatos que apresentaram doença grave morreram ou foram sacrificados dentro de 2 a 5 dias e um quinto gato
após 26 dias. Os 26 gatos restantes completaram as 12 semanas planejadas ou mais de tratamento. Dezoito desses 26 gatos
permanecem saudáveis no momento da publicação (OnlineFirst, fevereiro de 2019) após uma rodada de tratamento, enquanto outros
oito sofreram recaídas da doença dentro de 3 a 84 dias. Seis das recaídas foram não neurológicas e duas neurológicas. Três dos oito
gatos reincidentes foram tratados novamente com a mesma dosagem, enquanto cinco gatos tiveram a dosagem aumentada de 2,0 para
4,0 mg/kg q24h. Os cinco gatos tratados uma segunda vez com a dosagem mais alta, incluindo um com doença neurológica,
responderam bem e também permaneceram saudáveis no momento da publicação. No entanto, um dos três gatos tratados novamente
na dosagem original mais baixa recaiu com doença neurológica e foi eutanasiado, enquanto os dois gatos restantes responderam
favoravelmente, mas recaíram uma segunda vez. Esses dois gatos foram tratados com sucesso pela terceira vez na dosagem mais alta,
produzindo 25 sobreviventes de longa data. Um dos 25 gatos tratados com sucesso foi posteriormente sacrificado devido a uma doença
cardíaca presumivelmente não relacionada, enquanto 24 permanecem saudáveis.
Conclusões e relevânciaO GS-441524 demonstrou ser um tratamento seguro e eficaz para a PIF. A dosagem ideal
foi de 4,0 mg/kg SC q24h por pelo menos 12 semanas.

Palavras-chave:Análogo de nucleosídeo; GS-441524; peritonite infecciosa felina; FIP; teste de campo

Aceitaram:28 de dezembro de 2018

Introdução
Drogas que inibem a replicação do vírus tornaram-se pilares
no tratamento de infecções agudas e crônicas por vírus de
RNA e DNA de pessoas.1No entanto, o interesse em drogas
antivirais para infecções de animais tem sido muito mais lento
para se desenvolver. Isto é especialmente verdadeiro para os
gatos, que sofrem de várias infecções virais crônicas
semelhantes às das pessoas. Os agentes infecciosos incluem
leucemia felina e vírus da imunodeficiência (FeLV e FIV,
respectivamente),2herpesvírus felino
1Center for Companion Animal Health, Escola de Medicina
Veterinária, Universidade da Califórnia, Davis, CA, EUA
2GileadSciences, Foster City, CA, EUA
3Departamento de Patologia, Microbiologia e Imunologia, Escola
de Medicina Veterinária, Universidade da Califórnia, Davis, CA, EUA
Autor correspondente:
Niels C Pedersen DVM, PhD, Center for Companion Animal
Health, School of Veterinary Medicine, University of California,
213 CCAH Bldg, One Shields Avenue, Davis, CA 95616, EUA E-
mail: ncpedersen@ucdavis.edu
272
(FHV),3calicivírus sistêmico virulento4,5e um coronavírus que
causa peritonite infecciosa felina (FIPV).6As infecções por FeLV
e FIV foram controladas com testes, isolamento e/ou
vacinação. A doença associada ao FHV foi a primeira infecção
viral felina a incorporar um antiviral para tratamento.3O
calicivírus sistêmico altamente fatal afeta apenas um pequeno
número de gatos. A infecção por FIPV é o melhor candidato
para o desenvolvimento de medicamentos antivirais, pois as
vacinas são ineficazes, os ambientes com vários gatos tornam
a prevenção extremamente difícil e mata 0,3 a 1,4% dos gatos
em todo o mundo.7–9
O surgimento de doenças exóticas como Ebola, síndrome
respiratória do Oriente Médio e síndrome respiratória aguda
grave em pessoas levou a pesquisas intensivas sobre drogas
que inibirão a replicação do vírus RNA. Uma das drogas
antivirais mais promissoras contra vírus de RNA emergentes é
a pró-droga de monofosfato de nucleosídeo de adenosina
GS-5734 (Remdesivir; Gilead Sciences). GS-5734 tem sido eficaz
na prevenção do Ebola experimental em macacos rhesus,10e
inibindo coronavírus epidêmicos e zoonóticos em cultura de
tecidos e em modelos de infecção de camundongos.11Essas
descobertas promissoras levaram a pesquisas iniciais sobre o
GS-5734 e seu nucleosídeo parental GS-441524 contra a
infecção de gatos por FIPV.12Verificou-se que GS-441524 e
GS-5734 tinham valores comparáveis de EC50 (1,0 µM) e CC50
(>100 µM) contra FIPV em células de gato. Portanto, decidiu-se
concentrar no GS-441524 menos complexo quimicamente para
testes adicionais com gatos de laboratório. Um estudo
farmacocinético em dois gatos de laboratório demonstrou
níveis plasmáticos sustentados e eficazes de GS-441524 ao
longo de 24 h após uma dose única administrada por via
subcutânea (SC) ou intravenosa (IV). Estes resultados foram
então estendidos a 10 gatos de laboratório com peritonite
infecciosa felina efusiva abdominal induzida
experimentalmente (PIF).12Este estudo mostrou que o
GS-441524 é altamente eficaz contra o FIP experimental e abriu
caminho para o presente ensaio de campo.
O objetivo deste estudo foi demonstrar a segurança e eficácia
do GS-441524 no tratamento de gatos com PIF de ocorrência
natural. Drogas de moléculas pequenas, como GS-441524, têm
<900 daltons de peso e cerca de 1 nm de tamanho, e podem
facilmente entrar nas células e interagir com as principais
moléculas-alvo. Ao contrário de substâncias ou drogas publicadas
que inibem o FIPV ao dificultar os processos celulares usurpados
pelos vírus para sua replicação,13,14pequenas moléculas como
GS-441524 interferem diretamente nos processos replicativos
codificados pelo vírus.12,15
materiais e métodos
Preparação de drogas
O GS-441524 foi fornecido pela Gilead Sciences como um pó
puro e altamente estável e diluído a uma concentração de 10
ou 15 mg/ml em 5% de etanol, 30% de propilenoglicol, 45% de
PEG 400, 20% de água (pH 1,5 com HCI ). O
Jornal de Medicina e Cirurgia Felina 21(4)
A mistura foi colocada em frascos de injeção de vidro estéreis de
50 ml, agitados até a suspensão e, em seguida, colocados em
banho-maria por 5 a 20 minutos até ficar transparente. A droga
diluída foi refrigerada e usada dentro de 3-4 semanas.
Design de estudo
Este estudo foi conduzido sob os protocolos 19336 e 19863
aprovados pelo Comitê Institucional de Cuidados e Uso de
Animais e o Conselho de Revisão de Ensaios Clínicos do Comitê
de Ensaios Clínicos do Veterinary Medical Teaching Hospital
(VMTH), University of California (UC), Davis. As regras
institucionais proibiam o uso de gatos doentes obtidos
diretamente de abrigos ou grupos de acolhimento/resgate de
gatinhos, exigindo assim que todos os gatos fossem
legalmente possuídos/adotados e tratados sob condições
específicas e com o consentimento do proprietário (material
complementar). O estudo não incorporou um grupo controle
porque não há tratamento eficaz para compará-lo. Um grupo
de tratamento com placebo não foi incluído, uma vez que
estudos preparatórios in vitro e in vivo indicaram que o
GS-441524 seria seguro e mais eficaz do que nenhum
tratamento.12
Seleção de casos e confirmação da doença
Gatos com PIF foram recrutados de proprietários ou seus
veterinários que buscavam opções de tratamento atuais ou acesso
a um teste anterior de medicamentos antivirais.6O diagnóstico
inicial de PIF foi baseado principalmente na sinalização
característica, história clínica e sinais da doença, resultados de
exames laboratoriais de rotina e exame de derrames abdominais
ou torácicos. Um diagnóstico mais definitivo baseado em RT-PCR
ou imuno-histoquímica era desejável, mas não essencial para
inclusão. Gatos com doença ocular ou neurológica óbvia foram
desencorajados a participar do estudo devido a preocupações com
a capacidade dos medicamentos antivirais, incluindo o GS-441524,
de penetrar nas barreiras hematoencefálica ou hematoencefálica.
12,15
Trinta e um gatos e seus donos foram finalmente
recrutados (Tabela 1). Proprietários ou representantes de 26
gatos vieram à UC Davis para tratamento inicial, e cinco donos
e seus gatos (CT59, CT73, CT76, CT78, CT80) foram tratados por
seu veterinário local. Os gatos atendidos na UC Davis foram
reavaliados e seu diagnóstico de PIF reconfirmado com base
na sinalização, história clínica, exame físico, resultados de
exames laboratoriais anteriores e repetição de hemograma
completo (CBC), proteínas séricas e análises de efusão.
Derrames torácicos ou abdominais de gatos com FIP úmido
foram confirmados positivos para RNA de FIPV 7b por RT-PCR.
16Gatos com sinais de PIF não efusiva foram posteriormente
testados por ultrassonografia abdominal e torácica para lesões
primárias. A doença ocular foi confirmada pelo serviço de
oftalmologia do VMTH, UC Davis. O estado neurológico em
casos com possíveis sinais de doença do sistema nervoso
central foi avaliado pelo serviço de neurologia do VMTH.
Pedersen e outros
Regime de tratamento
O regime de dosagem inicial para GS-441524 foi de 2,0 mg/kg SC q24h,
com base em experimentos anteriores de cultura de tecidos e estudos
farmacocinéticos em gatos de laboratório.12O período mínimo de
tratamento foi de 12 semanas com base em experiências com o inibidor
de protease 3CL GC376 contra FIP de ocorrência natural.6O tratamento
foi prolongado por uma ou mais semanas em gatos que ainda
apresentavam valores anormais de proteínas séricas. A dosagem foi
aumentada durante os estágios posteriores do estudo de 2,0 para 4,0
mg/kg nos casos em que o tratamento teve que ser estendido ou
quando ocorreram recaídas da doença. Os proprietários receberam um
novo suprimento de medicamento a cada 4 semanas na forma de
seringas Luer lock pré-carregadas de 1 ou 3 ml com agulhas Luer hub
de 22 G de 1 polegada. As seringas foram armazenadas no refrigerador
e aquecidas à temperatura ambiente antes da injeção. As injeções
foram espaçadas através do dorso de 2 cm atrás das omoplatas até a
área lombar média e metade da distância abaixo do tórax e flancos
adjacentes.
Monitoramento durante o período inicial de tratamento
Os gatos foram retirados de todos os tratamentos não essenciais,
como antibióticos, corticosteróides, interferons, pentoxifilina, anti-
inflamatórios não esteróides ou medicamentos para alívio da dor
no momento da entrada no estudo. Eles foram então monitorados
a cada 12 h durante sua permanência na UC Davis para
temperatura, apetite, atividade, micção e defecação. O sangue
também foi coletado em intervalos de 1 a 3 dias para avaliar
hematócrito, proteína total, bilirrubina, contagem de glóbulos
brancos e contagem diferencial de glóbulos brancos.
As amostras de ascite foram coletadas na entrada e em
intervalos de um ou mais dias pelo maior tempo possível e
testadas quanto aos níveis de transcritos de RNA de FIPV 7b
por (q)RT-PCR quantitativo (IDEXX Molecular Diagnostics).16
A imuno-histoquímica para a proteína do nucleocapsídeo do
FIPV foi realizada em cortes de tecido fixados em formalina de
cinco gatos que foram necropsiados.
Monitoramento da resposta inicial e de longo prazo
ao tratamento
Os gatos receberam alta para seus donos quando foi observada uma
resposta favorável significativa ao tratamento, geralmente dentro de 3
a 5 dias. Os proprietários foram instruídos durante esse período sobre
como administrar adequadamente as injeções subcutâneas da droga e
incentivados a continuar os registros diários da temperatura corporal,
atividade, apetite, defecação e micção e medições semanais de peso
corporal. Um hemograma completo e um painel de química do soro
foram feitos em intervalos mensais por veterinários locais ou durante
visitas ao VMTH, e quaisquer sinais ou comportamentos anormais
devem ser observados e relatados imediatamente. A eutanásia, quando
necessária, geralmente era realizada pelo veterinário do proprietário
ou, quando possível, na UC Davis. Os corpos foram selados em sacos
plásticos, imediatamente refrigerados e enviados dentro de 2 dias ou
menos em recipientes isolados com pacotes de gelo para a UC Davis
por correio expresso noturno. Necropsias foram
273
realizado por um dos autores (ML) no Serviço de Anatomia
Patológica da Faculdade de Medicina Veterinária da UC
Davis. O pedido do proprietário para a disposição final do
corpo foi atendido.
Resultados
Sinalização e apresentação da doença
Trinta e um gatos variando de 3,4 a 73 meses de idade
(média de 13,6 meses) foram incluídos no estudo (Tabela
1). Dezoito gatos eram domésticos de pelo curto ou longo
e 13 foram pedigree de 10 raças diferentes (Tabela 1). Os
gatos domésticos foram adotados de organizações de
resgate de gatinhos/adotivos (n = 13), abrigos formais (n =
2) ou obtidos como animais de rua (n = 3). O estudo incluiu
14 fêmeas (sete intactas; sete castradas) e 17 machos (um
intacto; 16 castrados).
Vinte e seis dos 31 gatos apresentaram PIF efusiva (seis
torácicas, 20 abdominais). Cinco gatos apresentaram PIF
não efusiva; quatro deles (CT59, CT64, CT73, CT78) com
doença localizada no abdome (linfonodos mesentéricos e
íleo/cecais/cólicos) e um (CT79) no tórax (pulmão,
linfonodos hilares) (Tabela 1). Quatro outros gatos tiveram
indicações de PIF não efusiva anterior que progrediu para
a forma efusiva (CT57, CT65, CT67, CT71) (Tabela 1). Sinais
grosseiros de doença ocular consistente com PIF
subjacente foram confirmados por exame oftalmoscópio
em três dos 31 gatos (CT56, CT65, CT71). Dois gatos (CT71,
CT80) estavam relutantes ou não conseguiam mais pular
para lugares mais altos, sugerindo envolvimento
neurológico.
Resultado do tratamento
Quatro gatos foram sacrificados (CT62, CT72, CT75) ou
morreram (CT56) nos primeiros 2-5 dias devido a doença grave
e outras complicações, e um quinto gato foi sacrificado (CT54)
após 26 dias devido à falta de resposta ao tratamento (Figura
1). Os períodos de tratamento não foram interrompidos,
exceto para três gatos que receberam pausas de 2 semanas na
semana 4 (gatos CT80) ou na semana 8 (gatos CT53, CT71)
devido a problemas com a administração de injeções e reações
cutâneas (Figura 1). O Cat CT53 foi tratado após uma segunda
recaída por 8 em vez de 12 semanas devido a um aumento nos
níveis séricos de uréia e dimetilarginina simétrica (SDMA).
A resposta clínica dos 26 gatos que completaram pelo menos
12 semanas de tratamento foi dramática. A febre geralmente
desaparece dentro de 12-36 h (Figura 2), concomitante com uma
melhora diária acentuada no apetite, níveis de atividade e ganho
de peso. As efusões abdominais desapareceram rapidamente ao
longo de um período de 1 a 2 semanas, começando cerca de 10 a
14 dias após o tratamento. Gatos com derrames torácicos eram
geralmente dispneicos na apresentação a veterinários particulares,
levando à remoção de derrames pleurais antes de vir para UC
Davis. Dispnéia residual e derrame torácico responderam
rapidamente ao tratamento e não foram
274 Jornal de Medicina e Cirurgia Felina 21(4)

tabela 1Lista de 31 gatos inscritos no estudo, incluindo designação laboratorial, nome dado pelo proprietário, raça, forma clínica da
peritonite infecciosa felina (PIF) e data do diagnóstico

Cat ID Nome Data de nascimento Procriar Sexo Origem Data do diagnóstico Formulário FIP

CT52 Lua 9 de janeiro de 2017 Savana F Criador 24 de abril de 2017 Abdominal efusivo
CT53 Urso polar 2 de agosto de 2016 DLH MC Resgate 5 de maio de 2017 Abdominal efusivo
CT54 Charolet 11 de julho de 2016 siberiano F Criador 15 de abril de 2017 Abdominal efusivo
CT55 Dempsey 26 de junho de 2016 DSH MC Resgate 15 de abril de 2017 Abdominal efusivo
CT56 Mudsa 1 de julho de 2016 DSH MC Abrigo 12 de maio de 2017 Abdominal efusivo
CT57 Boone 31 de outubro de 2016 DSH FS Resgate 8 de maio de 2017 Abdominal efusivo
CT58 Justyna 17 de abril de 2016 Boneca de pano F Criador 25 de maio de 2017 Abdominal efusivo
CT59 Bubba 11 de abril de 2011 DLH MC Desviar-se 10 de abril de 2017 Abdominal não efusivo
CT60 Joey 25 de julho de 2016 DSH MC Resgate 20 de maio de 2017 Abdominal efusivo
CT61 Hudson 1 de julho de 2016 DSH MC Resgate 29 de maio de 2017 Efusivo torácico
CT62 Lucas 10 de março de 2016 DSH MC Resgate 30 de maio de 2017 Abdominal efusivo
CT63 Bao Bao 6 de novembro de 2016 DSH MC Resgate 3 de junho de 2017 Abdominal efusivo
CT64 Cedrick 27 de junho de 2016 DSH MC Resgate 22 de maio de 2017 Abdominal não efusivo
CT65 Mona 14 de março de 2016 Exótico SH/Persa F Criador 11 de junho de 2017 Efusivo torácico
CT66 Squeekers 7 de junho de 2016 DSH FS Abrigo 14 de junho de 2017 Abdominal efusivo
CT67 Dobro 2 de março de 2016 Boneca de pano FS Criador 20 de junho de 2017 Abdominal efusivo
CT68 Tuckerman 8 de maio de 2016 Maine Coon MC Resgate 22 de junho de 2017 Abdominal efusivo
CT69 Danny 16 de junho de 2015 raquete de neve MC Abrigo 22 de junho de 2017 Efusivo torácico
CT70 Tolstoi 1 de agosto de 2014 DSH MC Resgate 25 de junho de 2017 Abdominal efusivo
CT71 Amadeus 29 de junho de 2016 DSH MC Desviar-se 20 de junho de 2017 Efusivo torácico
CT72 Bela 25 de fevereiro de 2017 SH britânico F Criador 20 de junho de 2017 Abdominal efusivo
CT73 Siersha 8 de agosto de 2015 DSH FS Abrigo 21 de junho de 2017 Abdominal não efusivo
CT74 Maive 4 de março de 2017 siberiano FS Criador 7 de julho de 2017 Abdominal efusivo
CT75 Lucy 31 de março de 2017 DSH F Resgate 10 de julho de 2017 Abdominal efusivo
CT76 Torta 20 de julho de 2016 SH exótico M Criador 28 de junho de 2017 Abdominal efusivo
CT77 Mila 15 de março de 2017 siberiano FS Criador 3 de julho de 2017 Abdominal efusivo
CT78 Polly 1 de março de 2016 DSH MC Resgate 22 de julho de 2017 Abdominal não efusivo
CT79 Oona 21 de setembro de 2016 Himalaia F Criador 18 de julho de 2017 Torácico não efusivo
CT80 Fezzik 17 de outubro de 2016 DLH MC Desviar-se 25 de julho de 2017 Abdominal efusivo
CT81 Jewelkat 8 de setembro de 2016 persa FS Criador 1 de agosto de 2017 Efusivo torácico
CT82 Tiko 8 de abril de 2016 DSH MC Resgate 6 de agosto de 2017 Abdominal efusivo

F = fêmea intacta; DLH = pêlo longo doméstico; MC = macho castrado; DSH = pêlo curto doméstico; FS = fêmea castrada; SH = pêlo curto; M = macho intacto

mais aparente após 7 dias. A icterícia se resolveu lentamente ao
longo de 2 a 4 semanas, em paralelo com a diminuição da
hiperbilirrubinemia. Os sinais de doença ocular começaram a
desaparecer dentro de 24 a 48 horas e não eram mais aparentes
externamente ou por exame oftalmoscópio em 7 a 14 dias. Os
linfonodos mesentéricos e íleo/cecais/cólicos aumentados
diminuíram lentamente de tamanho ao longo do tratamento.
Todos os 26 gatos pareciam normais ou quase normais na
estimativa dos donos após 2 semanas de tratamento. A ênfase do
tratamento após 2 semanas foi no monitoramento de vários
parâmetros de exames de sangue. Os principais valores incluíram
volume de células concentradas (PCV), leucócitos totais, contagem
absoluta de linfócitos, proteína sérica total, globulina sérica,
albumina sérica e razão albumina:globulina (A:G).
Dezoito dos 26 gatos que completaram pelo menos 12 semanas
de tratamento primário ininterrupto não necessitaram de
tratamento adicional. No entanto, oito outros gatos sofreram
recaídas da doença dentro de 3 a 84 dias (média de 23
dias) (Figura 1). Este grupo incluiu os três gatos que
tiveram pausas temporárias em seu tratamento inicial
(CT53, CT71, CT80) e cinco gatos (CT53, CT57, CT60, CT68,
CT73) que necessitaram de tratamento primário
prolongado (Figura 1). As recidivas da doença em 2/8 gatos
(CT57, CT71) foram claramente de natureza neurológica
com febre alta e ataxia posterior grave e incoordenação,
enquanto as recidivas da doença nos seis gatos restantes
consistiram principalmente de febre, anorexia e falta de
atividade. Apenas um gato (CT60) teve um derrame
abdominal óbvio após a recidiva. Um gato (CT57) foi
sacrificado 2 semanas após sofrer uma recaída com sinais
neurológicos que não responderam a uma segunda
rodada de tratamento.
Foi tomada a decisão de aumentar a dose de GS-441524 de
2,0 para 4,0 mg/kg em oito dos gatos, seja porque o
tratamento teve que ser prolongado (CT77, CT80), porque eles
sofreram um (CT60, CT68, CT71, CT73 ) ou duas recaídas
Pedersen e outros 275

figura 1Escala de tempo para o tratamento e resultado clínico de 31 gatos que foram inscritos no ensaio de campo GS-441524. O período de
tratamento é indicado por uma linha contínua (dose de 2 mg/kg) ou uma linha tracejada (dose de 4 mg/kg). Os asteriscos indicam o ponto de
recaída. A data final do tratamento para os gatos que alcançaram uma remissão clínica sustentada é dada entre parênteses. O momento e a causa
da morte são indicados por uma cruz

(CT53, CT63), ou porque a recidiva foi neurológica (CT71). Todos os
oito gatos responderam bem ao regime de dosagem mais elevado.
No total, 25/26 gatos tratados por 12 semanas ou mais alcançaram
uma remissão sustentada da PIF, embora um deles tenha morrido
posteriormente de um problema cardíaco não relacionado (ver
'achados de necropsia'). Os sobreviventes mais longos no momento da
publicação (OnlineFirst, fevereiro de 2019) terminaram o tratamento em
agosto de 2017 e os mais curtos em maio de 2018, todos além do
tempo mais longo para a ocorrência de recaídas (ou seja, 84
dias após a interrupção do tratamento). Os 24 gatos
sobreviventes serão cuidadosamente monitorados para
qualquer retorno de sinais de doença e testados
periodicamente para proteína total, globulina, albumina e
proporções A:G durante o primeiro ano. Um monitoramento
menos intenso será mantido pelo resto da vida dos gatos. Os
proprietários foram alertados para evitar estresse
desnecessário em seus gatos nos primeiros 3 meses, embora
quatro gatos (CT52, CT58, CT65, CT79) tenham sido castrados e
um gato (CT76) castrado sem complicações.
276 Jornal de Medicina e Cirurgia Felina 21(4)

Figura 2Média (linha contínua) e 1 SD (traços) das temperaturas

corporais para os primeiros 5 dias de tratamento com GS-441524. A
faixa de temperatura normal para gatos é de 37,7 a 39,1°C
(100-102,5°F). As temperaturas caíram para a faixa normal dentro de
12 a 36 h após o início do tratamento

Indicadores de resposta ao tratamento favoráveis

A medida mais simples a longo prazo da eficácia do tratamento foi
o peso corporal. Ganhos de peso de 20 a 120% ocorreram durante
e após o tratamento, mesmo em gatos com 1 ano de idade ou mais
no início da doença. Os gatos mais jovens também pareciam
crescer em estatura a uma taxa maior, conforme observado
independentemente pelos proprietários. Esses picos de
crescimento pós-tratamento indicaram que a PIF era subclínica em
muitos dos gatos por algum tempo antes do diagnóstico e havia
Figura 3(a) Contagem média de leucócitos com erro padrão para 26 gatos
afetado o crescimento. CBCs e um perfil químico também se
que completaram o regime de tratamento primário de 12 ou mais semanas.
mostraram úteis no monitoramento dos efeitos posteriores do
(b) Contagem absoluta média de linfócitos no sangue com erro padrão para
tratamento e na observação de possíveis toxicidades de drogas. 26 gatos que completaram pelo menos 12 semanas de tratamento

CBCs
Os gatos apresentaram contagens elevadas de glóbulos brancos,
que caíram para níveis normais nas primeiras 2 semanas de
tratamento (Figura 3a). A linfopenia foi observada no momento da
entrada e resolvida na primeira semana de tratamento (Figura 3b).
Uma anemia leve a moderadamente grave foi observada na
entrada, conforme refletido pelo volume de hemácias (PCV) (Figura
4). Os PCVs não retornaram aos níveis normais até após 6-8
semanas de tratamento. Portanto, as contagens absolutas de
leucócitos e linfócitos totais tiveram valor apenas durante a
primeira semana de tratamento, enquanto o PCV forneceu uma
imagem mais precisa do progresso do tratamento nas primeiras 8
semanas.

Alterações nas proteínas séricas

Gatos com PIF frequentemente apresentavam concentração de
proteína sérica total acima do normal, globulina sérica elevada,
níveis baixos de albumina sérica e uma relação A:G baixa (Figuras
5-7). Os valores anormais de proteínas séricas melhoraram
progressivamente e atingiram níveis normais após 8–10 semanas
de tratamento (Figuras 5–7). O nível de proteína total foi o menos
informativo, conforme indicado pelo fraco R2valor (0,1883) para a
linha de tendência (Figura 5). No entanto, um aumento dramático e
transitório nos níveis de proteína total
Figura 4Volume globular médio (PCV) com erro padrão para 26 gatos que
completaram pelo menos 12 semanas de tratamento. A linha pontilhada
indica a tendência de aumento do PCV ao longo do tempo
ocorreu 3 semanas de tratamento (Figura 5). Associou-se a um
aumento das globulinas séricas (Figura 6a) e ocorreu em um
momento em que os derrames abdominais estavam se resolvendo
rapidamente.
Pedersen e outros
Figura 5Níveis médios de proteína total no soro e erro padrão para 26
gatos que completaram pelo menos 12 semanas de tratamento
Figura 6(a) Níveis médios de globulina sérica e erro padrão para 26 gatos
que completaram pelo menos 12 semanas de tratamento. (b) Níveis médios
de albumina sérica e erro padrão para 26 gatos que completaram pelo
menos 12 semanas de tratamento
Os níveis de globulina plasmática aumentaram durante as primeiras
3 semanas de tratamento, atingiram o pico e depois caíram lentamente
para um valor de referência máximo de 4,5 g/dl ou inferior na semana 9
(Figura 6a). Embora os níveis de globulina ao longo do tempo
parecessem indicar o status do tratamento, o baixo R2valor (0,3621)
tornou este um indicador menos confiável do progresso do tratamento.
277
Figura 7Razões médias de albumina:globulina (A/G) e erro padrão para 26
gatos que completaram pelo menos 12 semanas de tratamento
Os níveis de albumina no soro dos 26 gatos tratados por pelo
menos 12 semanas foram geralmente baixos (⩽3,2 g/dl) no
momento em que o tratamento foi iniciado (Figura 6b). Os níveis
de albumina aumentaram lentamente e atingiram níveis normais
em 8 semanas. A linha de tendência para este aumento da
albumina teve um forte R2(0,79), tornando os níveis séricos de
albumina, assim como o PCV, um bom indicador de evolução do
tratamento. Como esperado, a razão A:G mostrou uma linha de
tendência igualmente forte ao longo do tempo e atingiu um nível
acima de 0,70 por volta da semana 8 de tratamento (Figura 7).
Diminuição dos níveis de RNA viral nas células do líquido
ascítico associado ao tratamento
Amostras sequenciais de ascite foram coletadas de oito gatos durante
os primeiros 2 a 9 dias de tratamento antiviral e testadas quanto aos
níveis de RNA viral por qRT-PCR (Tabela 2). Efusões inteiras, ou suas
frações celulares, foram as fontes mais confiáveis de RNA de FIPV. Os
níveis de RNA viral diminuíram, muitas vezes para níveis indetectáveis,
em 2-5 dias em 7/8 gatos. Apenas um gato (CT54) não apresentou uma
queda significativa nos níveis de RNA viral durante um período de 9
dias.
Efeitos colaterais observados durante e após o tratamento
Reações focais no local da injeçãoAs reações no local da injeção foram
de dois tipos, e se eles foram causados pela droga, diluente ou
ambos não foi determinado. As reações de dor imediatas foram
manifestadas por vocalização, rosnados ocasionais e alterações
posturais com duração de 30 a 60 s. Essas reações iniciais
diminuíram em gravidade ao longo do tempo, à medida que os
donos se tornaram mais aptos a administrar a injeção e os gatos se
adaptaram mais à rotina. Dezesseis dos 26 gatos tratados
manifestaram reações no local da injeção (Tabela 3). As reações
foram mais comuns durante as primeiras 4 semanas e
progrediram para feridas abertas apenas em 7/16 gatos. As
ulcerações cicatrizaram em 2 semanas cortando o cabelo ao redor
e limpando suavemente a ferida com uma bola de algodão
embebida em uma parte de peróxido de hidrogênio doméstico e
duas partes de água duas vezes ao dia. Apenas três gatos tinham
cicatrizes visíveis nos locais de injeção.
278 Jornal de Medicina e Cirurgia Felina 21(4)

mesa 2Níveis de transcritos de RNA do vírus da peritonite (Figuras 3 e 4). Os testes de função hepática e renal e os níveis de
infecciosa felina 7b na ascite inteira ou na fração celular do líquido amilase/lipase permaneceram normais durante e após o
ascítico durante o tratamento inicial com GS-441524 tratamento (figuras complementares S1-S3). A única exceção foi o
gato CT53, que teve um aumento progressivo do nitrogênio ureico
ID da amostra Dias de Tipo de amostra Cópias de vírus
no sangue (BUN) para 35 mg/dl (intervalo de referência [IR] 16–37
tratamento RNA/ml
µg/dl) e aumento repentino no SDMA (20 µg/dl) (RI 0–14 µg/dl) em
CT52 0 Ascite 9,44×104 8 semanas em uma terceira rodada de tratamento com o regime
3 Ascite UND de dosagem mais alto de 4 mg/kg. Embora esses sinais ainda
CT54 0 Ascite 8,49×105 fossem de natureza leve, foi tomada a decisão de interromper o
2 Ascite 6,97×104 tratamento por precaução. Essas anormalidades não foram
4 Ascite 2,44×103 evidentes no teste 1 mês depois e o gato está atualmente em
7 Ascite 2.07×103 remissão da doença.
9 Ascite 6,46×104
CT62 0 Ascite 5,96×103
Achados de necropsia
2 Ascite 1,53×103
Quatro gatos (CT56, CT62, CT72, CT75) foram sacrificados ou morreram dentro de 2
8 Ascite UND
a 5 dias após a inscrição e necropsias foram realizadas em todos, exceto no gato
CT74 0 Células 6,51×106
CT75. Um quinto gato (gato CT54) foi sacrificado após 26 dias de tratamento. Todos
2 Células 3,39×105
os cinco gatos apresentaram doença efusiva abdominal grave. Os gatos CT54 e
CT75 0 Células 9.08×106
CT56 apresentaram evidências na necropsia de vasculite piogranulomatosa
3 Células 4,75×105
4 Células 2,50×105 disseminada envolvendo as vísceras abdominais, sistema nervoso central e olhos. O

CT77 0 Ascite 5,47×104 gato CT56 também apresentou comprometimento da parede ileal em área de

2 Ascite 3,93×103 infiltrado denso e sepse bacteriana secundária. O gato CT72 apresentava vasculite

CT80 0 Ascite 4.10×103 piogranulomatosa grave restrita ao abdome com edema periférico moderado a

2 Ascite UND grave e mineralização dos córtices adrenais. O gato CT62 sofria de peritonite

CT82 0 Ascite 1.13×104 piogranulomatosa e fibrinossupurativa grave, que foi complicada por uma
5 Ascite UND perfuração gástrica aguda associada a material vegetal e bactérias intralesionais
indicativas de sepse. O gato CT75 apresentou uma forma crônica de PIF
UND = indetectável
caracterizada por grave atrofia do crescimento, um derrame abdominal maciço de
baixa proteína/baixas células, ritmo de galope indicativo de função cardíaca
Tabela 3Reações no local da injeção em 16 de 26 gatos tratados
prejudicada e edema periférico moderadamente grave. Um ecocardiograma
com GS-441524 por 12 semanas ou mais
mostrou aumento atrial bilateral, mas sem indicação de doença cardíaca primária.

Cat ID Lesões superficiais Feridas abertas Cicatrizes O gato pareceu responder ao GS-441524 e recebeu alta. O gato entrou em choque 2
dias depois e foi eutanasiado sem necropsia. e edema periférico moderadamente
CT53 3 1 0 grave. Um ecocardiograma mostrou aumento atrial bilateral, mas sem indicação de
CT58 1 0 0 doença cardíaca primária. O gato pareceu responder ao GS-441524 e recebeu alta.
CT60 0 0 2
O gato entrou em choque 2 dias depois e foi eutanasiado sem necropsia. e edema
CT61 5 0 0
periférico moderadamente grave. Um ecocardiograma mostrou aumento atrial
CT63 2 2 0
bilateral, mas sem indicação de doença cardíaca primária. O gato pareceu
CT64 1 0 1
responder ao GS-441524 e recebeu alta. O gato entrou em choque 2 dias depois e
CT65 9 1 1
foi eutanasiado sem necropsia.
CT66 3 2 0
FIPV não foi detectado por qRT-PCR em gatos CT56, CT72 e
CT68 4 0 0
CT75 no momento da necropsia, embora as amostras de ascite
CT71 5 1 0
CT73 7 1 0 pré-tratamento tenham testado positivo. A ascite do gato CT54
CT74 3 1 0 apresentou resultado positivo por qRT-PCR ao longo do tratamento
CT76 10 0 0 (Tabela 2) e os tecidos ainda eram positivos por imuno-
CT78 7 0 0 histoquímica no momento da necropsia.
CT79 2 0 0 Dois gatos adicionais foram sacrificados após completar
CT82 2 0 0 com sucesso uma ou mais rodadas de tratamento. Cat
CT57 foi normal após uma rodada de tratamento, mas
A maioria das lesões eram superficiais, envolvendo a epiderme e não necessitavam de tratamento,
recaiu com sinais neurológicos graves 2 semanas depois. O
enquanto algumas evoluíram para feridas abertas que cicatrizaram em 2 semanas com tratamento
tópico. Algumas reações deixaram pequenas cicatrizes permanentes
gato não respondeu ao retratamento e foi sacrificado.
Lesões típicas de PIF foram encontradas no cérebro e
Reações sistêmicas a medicamentosO tratamento com GS-441524 durante abdômen, mas foram negativas para FIPV por imuno-
um período total de 12 a 30 semanas foi notavelmente seguro. Não histoquímica para proteína do nucleocapsídeo ou para RNA
foram observadas anormalidades de longo prazo nos valores de CBC 7b por qRT-PCR. Cat CT80 foi bem sucedido
Pedersen e outros
Figura 8Corte transversal do coração de gato CT80
mostrando hipertrofia extrema da parede e septo do
ventrículo esquerdo e estreitamento extremo da câmara
tratado para PIF abdominal efusiva, mas desenvolveu
dor nas pernas e lombar intensa 4 semanas depois e foi
eutanasiado. O gato apresentou espessamento
acentuado da parede ventricular esquerda e do septo,
causando grave constrição da câmara (Figura 8). O
aspecto microscópico da parede do ventrículo esquerdo
era típico de cardiomiopatia hipertrófica congênita
felina (CMH). Não foram encontradas lesões
macroscópicas ou microscópicas de PIF no abdome,
tórax, olhos, cérebro ou coluna, e o antígeno de FIPV e
RNA não foram detectados por qRT-PCR.
Discussão
O GS-441524 é o segundo medicamento antiviral direcionado após
o GC376 a ser avaliado para o tratamento de gatos com PIF nos
últimos dois a três anos.6,12,15Essas duas drogas inibiram a
replicação viral de duas maneiras muito diferentes, seja pela
terminação da transcrição do RNA viral ou pelo bloqueio da
clivagem da poliproteína viral. Ambos os processos são alvos bem
estabelecidos para várias doenças virais em pessoas.1Uma
questão-chave é como o tratamento com um análogo de
nucleosídeo se compara ao de um inibidor de protease viral. As
duas drogas deram resultados praticamente idênticos em cultura
de tecidos e estudos experimentais de infecção em gatos.12,15No
entanto, a eficácia contra FIP de ocorrência natural pareceu maior
com GS-441524 do que com GC376. Seis dos 20 gatos tratados com
GC376 permanecem em remissão até o momento (Pedersen NC,
dados não publicados, 2018) em comparação com 25/31 gatos
tratados com GS-441524. Recaídas da doença que não
responderam ao retratamento ocorreram em 14/20 gatos com
GC376 e apenas um gato tratado com GS-441524.6Oito das 14
recaídas associadas ao GC376 foram de natureza neurológica,6
comparado com 2/8 recaídas com GS-441524. Uma das duas
recaídas neurológicas em gatos tratados com GS-441524
respondeu
279
ao retratamento com uma dosagem mais alta, enquanto as
recaídas neurológicas com GC376, mesmo com dosagem
aumentada, não eram mais tratáveis.6Ambos os tratamentos
causaram reações semelhantes no local da injeção. Ambas as
drogas parecem ser bastante seguras, embora o GC376 interfira
no desenvolvimento de dentes permanentes quando administrado
a gatinhos mais jovens.6
Embora os resultados dos testes de campo pareçam favorecer
o GS-441524, parte da diferença pode ter sido influenciada pela
forma como os dois medicamentos foram administrados. A eficácia
do GC376 pode ter melhorado se todos os 20 gatos tivessem sido
tratados sem interrupção por 12 semanas, em vez de tratados por
períodos progressivamente mais longos começando em apenas 2
semanas.6Cinco dos seis gatos curados com GC376 estavam entre
os sete gatos que foram tratados continuamente por 12 semanas,
enquanto apenas um dos 13 gatos tratados uma ou mais vezes por
períodos mais curtos foi curado. Esses tempos de tratamento mais
curtos foram essenciais para determinar o período de 12 semanas
usado para todos os gatos no presente estudo. O teste de campo
GC376 também envolveu menos gatos e foi limitado por um
suprimento limitado do medicamento, o que dificultou o teste de
outros regimes de dosagem. Portanto, o GC376 deve ser mais
estudado usando um mínimo de 12 semanas com uma dosagem
mais alta e um número maior de gatos antes de fazer qualquer
comparação final. Também seria importante em algum momento
no futuro avaliar ambos os tipos de drogas em combinação, como
foi feito para HIV/AIDS e hepatite C.
As mortes precoces devem ser antecipadas em
qualquer ensaio desse tipo, mas como elas devem ser
consideradas na análise da eficácia? As cinco mortes
precoces neste estudo foram incluídas na análise da
eficácia do GS-441524, mas não foram consideradas no
estudo GC376. Se eles forem incluídos no estudo, é
importante determinar o status do vírus no momento
da morte. O RNA viral não foi detectado nos três gatos
necropsiados que morreram após 2 a 5 dias de
tratamento com GS-441524, sugerindo que a droga era
eficaz, mas que o processo da doença estava muito
avançado. Este não parece ser o caso de um quarto
gato necropsiado que sobreviveu por 26 dias; Os níveis
de RNA viral não diminuíram durante todo o período de
tratamento e os sinais da doença não diminuíram.
Portanto, é possível que este gato tenha morrido devido
à falha em interromper a replicação do vírus.17Se um
tipo semelhante de resistência ocorreu neste gato
continua a ser determinado. A resistência aos
medicamentos também foi observada em um gato no
estudo GC376.6Felizmente, nenhum dos outros gatos no
estudo atual mostrou sinais de resistência às drogas em
nenhum momento. No entanto, é algo que precisa ser
considerado em futuros gatos que não respondem ou
respondem mal ao tratamento primário ou secundário.
280
A dosagem inicial de GS-441524 usada no presente estudo
foi determinada a partir de estudos farmacocinéticos e de
infecção experimental anteriores com gatos de laboratório.12
Esses estudos indicaram que 2,0 e 5,0 mg/kg SC q24h por 14 dias
seriam igualmente eficazes para testes de campo. Portanto, a dose
de 2,0 mg/kg foi escolhida para o teste de campo, pois reduziria o
uso do medicamento em 60%. Embora esta decisão tenha sido
validada em 18/26 gatos, oito outros gatos sofreram recaídas da
doença (duas pela segunda vez) ou necessitaram de períodos de
tratamento mais longos para que os valores sanguíneos principais
voltassem ao normal. Portanto, foi tomada a decisão de aumentar
a dosagem de GS-441524 de 2,0 mg/kg para 4,0 mg/kg SC q24h em
gatos que recaíram ou necessitaram de tratamento prolongado. O
sucesso de 4,0 mg/kg SC q24h para pelo menos 12 desses gatos,
bem como um gato com doença neurológica, nos levou à
conclusão de que era uma dosagem mais eficaz e deveria ser a
base para o tratamento futuro.
Era importante seguir marcadores biológicos simples de
progresso ao longo do⩾Períodos de tratamento de 12 semanas.
PCV, proteína total sérica, níveis de globulina e albumina e a razão
A:G foram identificados como marcadores úteis. Com base nesses
parâmetros, parece que os gatos não se recuperaram
completamente após 6 a 10 semanas de tratamento. Esta
descoberta validou o período mínimo de tratamento de 12
semanas determinado por um ensaio de campo anterior GC376.6
A anemia de doença crônica (anemia de inflamação) afeta 18 a
95% das pessoas com infecções agudas e crônicas e é
normocítica/normocrômica e não está associada à deficiência
de ferro.18,19Os níveis de albumina plasmática também foram
uma boa medida da atividade da doença, e sabe-se que baixa
albumina e baixo PCV coincidem em situações de doença
crônica.19A hiperglobulinemia em gatos com PIF foi classificada
como infecciosa/inflamatória e é causada por aumentos em
todas as classes de gamaglobulinas e aumentos variáveis nas
alfa-2 globulinas.20A forte tendência de gatos com PIF
apresentarem níveis elevados de globulina sérica e baixos
níveis de albumina torna a relação A:G um indicador
particularmente bom da atividade da doença.21
Uma expectativa era que os gatos com pedigree não
respondessem tão bem ao tratamento devido a uma fraqueza
genética em sua capacidade de responder imunologicamente
ao FIPV22e que gatos mais jovens com PIF efusiva seriam mais
responsivos.6No entanto, os gatos com pedigree no presente
estudo responderam tão bem quanto os gatos de raça
aleatória, e as raças representadas pelos gatos no estudo
refletiram principalmente as popularidades atuais das raças.
Gatos mais velhos e gatos com PIF pura não efusiva também
responderam ao tratamento com GS-441524 como gatos
jovens e gatos com PIF efusiva. Se uma proporção de gatos
com doença ocular e neurológica também puder ser tratada
com sucesso com GS-441524, nenhuma manifestação clínica
de PIF deve ser considerada intratável.
O perfil de segurança do GS-441524 foi impressionante. Nenhum
sinal sistêmico de toxicidade com base no hemograma e soro
Jornal de Medicina e Cirurgia Felina 21(4)
os valores químicos foram observados ao longo dos períodos
totais de tratamento de 12 a 30 semanas, com uma possível
exceção. Um gato (CT53) teve um leve aumento no BUN e
SDMA 8 semanas em uma terceira rodada de tratamento e
levou a uma interrupção como medida de precaução. Com
base em uma experiência anterior com GC376,6havia
preocupação com o efeito do GS-441524 no desenvolvimento
da dentição permanente. Três gatos (CT52, CT74, CT77) no
presente estudo tinham 4 meses de idade ou menos e ainda
tinham sua dentição juvenil, e nenhum apresentou
anormalidades dentárias subsequentes. As reações no local da
injeção foram observadas com GS-441524, mas estas foram
notavelmente baixas em número e foram facilmente tratadas.
Não foi determinado se a droga, o diluente ou ambos eram
culpados. O pH de 1,5 do diluente estava bem abaixo do limite
mínimo da Food and Drug Administration (FDA) de 4,5, mas
drogas desse tipo são difíceis de solubilizar e estabilizar em pH
mais fisiológico. No entanto, mais diluentes fisiológicos devem
ser avaliados.
Um gato no estudo (CT80) apresentou sinais clínicos confusos.
Embora o gato apresentasse PIF abdominal efusiva, ele também
apresentava sinais de longa data de claudicação vaga nos membros
posteriores, dor lombar, episódios periódicos de quedas, relutância em
pular para lugares mais altos e mudanças inexplicáveis e transitórias
no comportamento. Esses sinais levaram o gato a ser tratado por um
longo tempo após o desaparecimento do derrame abdominal. Em
última análise, foi tomada a decisão de descontinuar o tratamento e ver
se os sinais de PIF mais característicos se repetiriam. O gato foi
finalmente sacrificado e descobriu-se que tinha HCM do tipo congênito
e nenhuma lesão residual de FIP ou RNA viral em nenhum tecido após a
necropsia. A cardiomiopatia dilatada foi relatada em 17,6% das pessoas
infectadas pelo HIV em terapia antirretroviral crônica.23
Concluiu-se, no entanto, que GS-441524 não foi a causa da
doença cardíaca neste gato. A doença cardíaca neste gato era
hipertrófica em vez da forma dilatativa observada em
pacientes com HIV, e a CMH é uma condição comum entre
gatos de abrigos.24
Conclusões
Os resultados obtidos dos 31 gatos tratados com GS-441524
superaram as expectativas e indicam que a PIF,
independentemente da sinalização ou forma da doença, é uma
doença tratável com análogos de nucleosídeos. O desenho do
estudo e os parâmetros de tratamento determinados a partir deste
teste de campo limitado serão essenciais para esforços futuros na
comercialização deste ou de medicamentos similares contra a FIP.
ReconhecimentosGostaríamos de agradecer à equipe do
Centro de Saúde Animal de Companhia pela ajuda no envio de
medicamentos (Lyra Pineda-Nelson e Nancy Bei) e na apresentação
dos dados (Cynthia Echeverria). Somos especialmente gratos aos
muitos donos e aos 31 gatos que participaram de uma jornada
emocional e desgastante que superou todas as expectativas.
Agradecemos também aos veterinários particulares
Pedersen e outros
que ajudaram com exames de sangue periódicos e estavam lá para nós e
seus pacientes/proprietários quando necessário.
Material suplementarOs seguintes arquivos estão disponíveis: Formulário de
consentimento do cliente.
Figura S1: Níveis médios de enzimas hepáticas (UI/l) em gatos durante o
tratamento com GS-441524. Não foram observadas alterações significativas
ao longo de todo o período de tratamento.
Figura S2: Níveis médios de lipase sérica e amilase (UI/l) em gatos durante o
tratamento com GS-441524. Não foram observadas alterações significativas
ao longo de todo o período de tratamento.
Figura S3: Níveis médios de nitrogênio ureico no sangue e creatinina em
gatos durante o tratamento com GS-441524. Não foram observadas
alterações significativas ao longo de todo o período de tratamento.
Conflito de interessesMP e EM são funcionários da Gilead
Sciences, Foster City, CA, EUA, e possuem participação acionária na
companhia.
FinanciamentoO apoio financeiro para este estudo foi obtido do
Center for Companion Animal Health, UC Davis, do Philip Raskin
Fund, Kansas City, e de vários doadores da organização SOCK FIP,
conforme orientado pela Sra. Carol Horace. O GS-441524 utilizado
neste ensaio foi fornecido pela Gilead Sciences, Foster City, CA.
ID ORCIDNiels C Pedersen https://orcid.org/0000-
0001-6269-929X
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