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Reprodução Humana, Vol.30, No.9 pp. 2055 –2063, 2015 Publicação de acesso avançado

em 22 de julho de 2015 doi:10.1093/humrep/dev169

ARTIGO ORIGINAL Gravidez precoce

Risco de gestações molares

recorrentes após molas hidatiformes
completas e parciais
N. Eagles1, NJ Sebire1,2, D. Short1, PM Savage1, MJ

co
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30
hu
aco2
htt
de
1d
e Seckl1,3 e RA Fisher1,3,*
1

Centro de Triagem e Tratamento de Tumores Trofoblásticos, Imperial College Healthcare NHS Trust, Charing Cross Campus, Fulham Palace Road,
Londres W6 8RF, Reino Unido
2
Departamento de Medicina Laboratorial Pediátrica, UCL Institute of Child Health, Londres WC1N 3JH, Reino Unido
Cirurgia e Câncer, Imperial College London, Londres W12 0NN, Reino Unido

*Endereço correspondente. E-mail: r.fisher@imperial.ac.uk

Apresentado em 17 de abril de 2015; reapresentado em 9 de junho de 2015; aceito em 19 de junho de 2015

questão do estudo: Qual é o risco de novas gestações molares para mulheres com uma ou mais molas hidatiformes (HM) em relação ao subtipo molar.

resposta resumida: Mulheres com mola hidatiforme completa (MC) têm um risco de 1 em 100 e 1 em 4 de MC adicional após um ou dois MC consecutivos,
respectivamente, enquanto as mulheres com mola hidatiforme parcial (PM) têm apenas um pequeno aumento em risco de novas gestações molares.

o que já se sabe: Mulheres com gravidez molar têm um risco aumentado de HM adicional. Um pequeno subgrupo de mulheres com HM recorrente tem uma
condição autossômica recessiva, mola hidatiforme recorrente familiar (FRHM), que as predispõe a gestações molares.

desenho do estudo, tamanho, duração: Um estudo retrospectivo de gestações subsequentes em 16.000 mulheres registradas em um centro de referência
centralizado, com CM ou PM, entre 1990 e 2009.

participantes/materiais, cenário, métodos: Cento e sessenta e seis mulheres com duas ou mais gestações molares foram identificadas a partir de prontuários
eletrônicos e prontuários. As características histopatológicas de todo o tecido molar foram revisadas nestes casos e a genotipagem realizada quando o
diagnóstico não foi possível com base apenas nas características histopatológicas. Além disso, a genotipagem do tecido molar foi realizada em todos os casos
de mulheres com três ou mais CM para estabelecer se o tecido era diplóide e biparental ou androgenético.
3
Departamento de

principais resultados e o papel do acaso: Este estudo confirma um risco aumentado de recorrência de 1% para uma gravidez de segundo molar e, além disso,
que esse risco está associado a MC em vez de PM. Os dados indicam ainda que o risco de um terceiro HM está associado quase ex

clusivamente com MC e permitiu estimar que 1 em cada 640 mulheres cadastradas com MC tem a condição rara FRHM. O estudo também descobriu
que não houve diferença significativa entre o risco de desenvolver neoplasia trofoblástica gestacional (NTG) para MC esporádico típico e o MC biparental
diplóide associado à FRHM (GTN; diferença de proporção 0,05, Z ¼ 0,87, P ¼ 0,29).

limitações, razões para cautela: Embora a patologia tenha sido revisada para todas as mulheres com duas ou mais gestações molares, nem todos os casos
registrados foram submetidos à revisão central, particularmente aquelas mulheres registradas no início da década de 1990. Portanto, é possível que o número
total de CM e PM possa diferir ligeiramente do indicado. Embora as mulheres tenham sido acompanhadas por um período mínimo de 5 anos, é possível que
algumas mulheres possam posteriormente ter outras gestações molares que não foram incluídas no presente estudo.

implicações mais amplas dos resultados: Este é o maior estudo até hoje sobre recorrência de gestações molares e, como tal, fornece as informações mais
detalhadas até agora sobre o risco de outras gestações molares para mulheres com PM ou CM. Além disso, os dados fornecem novos insights sobre a
incidência da rara condição autossômica recessiva, FRHM, informações importantes para o aconselhamento de mulheres com gestações molares.

financiamento do estudo/interesse(s) concorrente(s): Nenhum interesse concorrente declarado. Nenhum financiamento foi obtido para este estudo.

Palavras-chave: mola hidatiforme completa / mola hidatiforme parcial / mola hidatiforme recorrente / neoplasia trofoblástica gestacional /
NLRP7

& The Author 2015. Publicado pela Oxford University Press em nome da Sociedade Europeia de Reprodução Humana e Embriologia. Todos os direitos reservados.
Para permissões, envie um e-mail para: journals.permissions@oup.com
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2056 Águias et ai.

Introdução
As molas hidatiformes (HM) caracterizadas por edema hidrópico das vilosidades
placentárias, hiperplasia do trofoblasto viloso e desenvolvimento fetal ausente ou
anormal ocorrem em 1 em cada 600 gestações na população do Reino Unido
(Savage et al., 2013). No entanto, isso aumenta 10 vezes para mulheres que já
tiveram uma gravidez molar. Uma pesquisa de 10 anos de mais de 5.000 resultados
de gravidez subsequentes após uma gravidez molar descobriu que os resultados
foram semelhantes à população normal, exceto pelo risco de um HM subsequente
que ocorreu em 1 em 68 gestações (Savage et al., 2013). Essa observação corrobora
relatos anteriores de que o risco de HM em uma gravidez subsequente aumenta para
1 a 2% após uma gravidez molar (Bagshawe et al., 1986; Berkowitz et al., 1998;
Lorigan et al., 2000; Matsui et al . ., 2001; Sebire et al., 2003) e pode chegar a 23%
obter um risco mais preciso de gestações molares subsequentes para mulheres com
uma ou mais gestações molares, determinar se a natureza da gravidez índice afetou
esse risco, estimar a incidência de FRHM e avaliar o risco de doença persistente para
gestações molares recorrentes .
Materiais e métodos
População do estudo
No Reino Unido, o manejo de mulheres com gestações molares é centralizado e
todas as mulheres com HM são registradas para monitoramento de hCG em um
dos três centros de triagem, sendo o maior deles o Charing Cross Hospital, em

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e para mulheres com duas gestações molares consecutivas (Bagshawe et al., 1986;
Berkowitz et al., 1998; Lorigan et al., 2000; Sebire et al. al., 2003). Os resultados
subsequentes da gravidez para mulheres com três ou mais gestações molares não
foram sistematicamente relatados.

A maioria das gestações molares se enquadra em um dos dois tipos principais,

mola hidatiforme completa (MC) ou mola hidatiforme parcial (PM), com base em suas
características morfológicas e genótipo subjacente. Os MC têm um fenótipo mais
distinto com vilosidades dismórficas e hiperplasia trofoblástica acentuada (Sebire,
2010), refletindo o fato de que todos os 46 cromossomos são derivados do pai (Kajii
e Ohama, 1977). PMs são concepções triplóides com um conjunto adicional de
cromossomos do pai (Jacobs et al., 1982; Lawler et al., 1982). Morfologicamente
apresentam uma gama de vilosidades, de normais a manifestamente císticas, e
hiperplasia trofoblástica focal (Sebire, 2010).

Onde as gestações molares recorrentes foram definidas como CM ou PM, a

gravidez do segundo molar pode ser de qualquer tipo, mas geralmente é do mesmo
tipo que a mola índice (Berkowitz et al., 1998; Sebire et al., 2003). No entanto, para
mulheres com duas ou mais gestações molares, as gestações molares subsequentes
são mais prováveis de serem MC (Berkowitz et al., 1998). É agora reconhecido que
as mulheres com HM recorrente incluem um número de mulheres com mola
hidatiforme recorrente familiar (FRHM), uma condição autossômica recessiva rara na
Londres. Todas as mulheres registradas no Charing Cross Hospital para a gravidez
do primeiro molar durante o período de 20 anos de 1990 a 2009 (inclusive) foram
identificadas a partir dos bancos de dados eletrônicos. É política atual que todas as
mulheres cadastradas no centro sejam submetidas a monitoramento adicional após
qualquer gravidez subsequente, permitindo a coleta de dados sobre outras
gestações. As gestações subsequentes foram registradas durante o estudo e por
mais 5 anos de acompanhamento. Todas as mulheres que tiveram mais HM no
próximo, ou qualquer gravidez subsequente durante o período de acompanhamento,
foram identificadas. As mulheres que foram encaminhadas para uma segunda
opinião do exterior não foram incluídas no presente estudo.
Foram coletados dados sobre idade da paciente, história obstétrica prévia, história
obstétrica posterior à gravidez molar índice, subtipo de HM e frequência de doença
trofoblástica persistente.

Revisão histopatológica Para excluir mulheres

com gestações não molares de triagem desnecessária, desde 1990, é política do Serviço
de Triagem Trofoblástica solicitar material para revisão histopatológica de gestações
registradas no serviço com diagnóstico local de PM. A partir de 1995, este foi estendido
para incluir a revisão histopatológica para todos os casos registrados, independentemente
do subtipo de patologia local. Além disso, para o presente estudo, uma revisão patológica
central foi realizada retrospectivamente de acordo com protocolos padrão para todos os
casos com HM recorrente em que ambos não haviam sido revisados anteriormente.

qual as mulheres afetadas têm um

predisposição a perdas gestacionais, sendo a maioria MC (Fisher et al., 2004). Até o Testes genéticos auxiliares Para casos com

momento, mutações em dois genes, NLRP7 (família NLR, domínio pyrin contendo 7) diagnóstico diferencial de MC ou PM, foi realizada imunocoloração p57KIP2 (inibidor de
(Murdoch et al., 2006) e KHDC3L (domínio KH contendo 3-like, membro do complexo quinase dependente de ciclina 1C) (Castrillon et al., 2001) para confirmar ou excluir MC,

materno subcortical) enquanto a genotipagem foi realizada para casos com diagnóstico diferencial de PM ou

(Parry et al., 2011) demonstraram ser responsáveis por 75 e 5% dos casos de FRHM, aborto não molar (Fisher et al., 2014).
A genotipagem do tecido molar para pacientes com três ou mais HM foi realizada como
respectivamente. As mulheres afetadas podem ser identificadas pela genotipagem
parte da prática clínica de rotina e se mostrou ser diplóide e biparental, os pacientes
do MC. CM esporádicos são androgenéticos, enquanto aqueles associados com
foram investigados para mutações em NLRP7 (Wang et al., 2009) e KHDC3L (Parry et
FRHM são diplóides, mas de origem biparental (Helwani et al., 1999; Fisher et al.,
al. al., 2011).
2000). No entanto, atualmente a incidência desta condição rara não é conhecida.

Tanto o MC quanto o PM são clinicamente importantes, estando associados a análise estatística

um aumento significativo do risco de desenvolver neoplasia trofoblástica gestacional Estatísticas descritivas foram calculadas e as frequências de desfechos de acordo com o

(NTG), taxas em torno de 15 e 1% para MC e PM, respectivamente (Savage et al., subtipo de HM foram examinadas usando o teste de comparação de proporção (Stats
Direct, Reino Unido). Um valor P de 0,05 foi considerado significativo.
2013). Se esse risco aumenta em gestações molares subsequentes permanece
controverso (Berkowitz et al., 1998; Lorigan et al., 2000; Matsui et al., 2001).
Aprovação ética Este projeto
Nossos objetivos ao realizar este estudo foram examinar os resultados foi aprovado pelo Joint ResearchComplianceOffice of Imperial College London e Imperial
subsequentes da gravidez para todas as mulheres registradas com sua gravidez de College Healthcare NHS Trust (número de referência 15HH2513).
primeiro molar durante um período de 20 anos em um grande centro nacional de referência para
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Frequência de molas hidatiformes recorrentes 2057

Resultados (32%) era a primeira gravidez, enquanto 38 tinham nascidos vivos anteriores
(n = 17), abortos espontâneos (n = 9) ou ambos (n = 12).

Frequência de gravidezes de segundos molares Durante o período

de 1990 a 2009, 16.523 mulheres foram registradas com gravidez de
primeiro molar, das quais 7.037 eram CM, 8.553 eram PM e 933 (registradas
no início da década de 1990 antes da revisão de patologia central de rotina)
eram HM não classificadas. Das 16 523 mulheres registadas, 166 (1%)
tiveram uma gravidez molar na gravidez seguinte (88 mulheres) ou numa
gravidez subsequente (78 mulheres). Para mulheres com duas ou mais
gestações molares, a primeira foi CM em 110 casos e PM em 56 casos.
Para aquelas mulheres em que a gravidez molar inicial foi um MC, a
gravidez do segundo molar foi mais provável de ser na gravidez consecutiva,
Intervalo de tempo entre gestações molares consecutivas Para
mulheres com dois HM consecutivos, o HM subsequente ocorreu com
mais frequência no primeiro ou segundo ano após o diagnóstico inicial de
HM, independentemente de o HM inicial ser MC ou PM (Fig. 4).
O intervalo de tempo máximo entre gestações molares consecutivas na
presente série foi de 6 anos para dois MP consecutivos e 15 anos para dois
MC consecutivos. Para as mulheres com gestações intervenientes, o
intervalo de tempo para o segundo HM foi mais variável, com um intervalo

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e enquanto as mulheres em que a gravidez inicial foi um PM tiveram maior
probabilidade de sofrer abortos ou nascidos vivos antes de um parto
prematuro. gravidez do segundo molar (Fig. 1). Para as mulheres
diagnosticadas com MC, o risco de um novo HM na próxima gravidez foi de
0,91% (64 casos de 7.037 registrados; Tabela I). No entanto, para as
mulheres com PM, o risco foi menor sendo 0,28% (24 casos de 8.553
registrados). O risco de uma gravidez molar adicional após uma ou mais
gestações não molares intermediárias também foi maior após um diagnóstico
inicial de MC, 0,65% (46 casos de 7.037 registrados), comparado com PM,
0,37% (32 casos de 8.553 registrados) (Tabela II). Aproximadamente 80%
das segundas HM, independentemente de terem ocorrido na gestação
seguinte ou subsequente, eram do mesmo tipo histopatológico da mola índice.

Distribuição etária de mulheres com duas ou mais gestações molares A

idade mediana em que as mulheres tiveram a gravidez do primeiro molar
foi de 24 anos (intervalo 13-49) em mulheres em que o primeiro HM foi um
CM, e 30 (intervalo 18-43) em mulheres em que a gravidez do primeiro
molar foi um PM (Fig. 2).

Resultados reprodutivos anteriores Trinta e três (30%)

de tempo máximo entre o primeiro e o segundo HM de 14 anos para PM e
22 anos para MC. Das 79 mulheres que tiveram gestações intervenientes
antes de um segundo HM, 36 tiveram gestações múltiplas, 23 um único
nascido vivo, 17 um único aborto espontâneo, uma paciente um natimorto
e outra a interrupção de um feto com síndrome de Edward.

Frequência de gravidez de três ou mais molares Das 166

mulheres que tiveram uma gravidez de segundo molar,
22 (13%) passaram a ter um terceiro HM. No entanto, a maioria das
mulheres que tiveram um terceiro HM eram mulheres que já tinham tido
dois CM consecutivos. Das 52 mulheres com dois MC consecutivos, 12
(23%) tiveram um MC em uma gravidez subsequente. Apenas um único
paciente dos 20 casos com dois PM passou a ter um terceiro PM enquanto
um passou a ter um MC. Uma única paciente com MC seguida de MP na
gravidez seguinte passou a ter mais MP em uma gravidez subsequente
(Tabela III).
Outras 7 de 37 (19%) mulheres com dois MC não consecutivos também
tiveram uma gravidez de terceiro molar (Tabela IV). Nenhuma das mulheres
nesta série com dois MP não consecutivos experimentou mais gestações
molares.

Outros resultados reprodutivos em mulheres com gestações de três

das mulheres em que a gravidez inicial foi aCM tiveram um parto anterior. molares Na maioria das mulheres com gestações de três ou mais
No entanto, para 59 (54%), esta foi a primeira gravidez (Fig. 3). Para molares, todas as gestações de três molares foram MC (Tabela V). Sete
mulheres com PM inicial, para 18 dos 19 casos com três ou

Figura 1 Resultados da gravidez após a gravidez molar índice em mulheres com duas ou mais gestações molares. CM, mola hidatiforme completa; PM, mola
hidatiforme parcial. Os números representam o número de casos em cada categoria.
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2058 Águias et ai.

mais CM tinha apenas CM, com duas mulheres tendo até oito CM com
nenhum outro tipo de gravidez. As 12 mulheres restantes tinham histórico de
aborto espontâneo (n = 6), nascido vivo (n = 2) ou ambos (n = 4). Em dois casos em
quais duas das três gestações molares foram histopatologicamente
PM, e o único caso com três PM, a genotipagem confirmou uma
concepção triploide dispérmica do PM em todos os casos.
Genotipagem de MC nas 19 mulheres com três MC identificadas 8 mulheres
com MC androgenética geneticamente típica (Fig. 5). Onze mulheres foram
diagnosticados com FRHM em que os MCs eram diplóides e biparentais
tendo uma contribuição igual para o genoma de ambos os pais. Em um
caso, o paciente recusou investigações adicionais, nove mostraram ser
homozigotos ou heterozigotos compostos para mutações ou variantes patológicas
conhecidas em NLRP7. Um único paciente foi encontrado para ter uma mutação, em
KHDC3L (Tabela V). A chance de ter FRHM para mulheres cadastradas
com o Serviço Nacional de Triagem Trofoblástica do Hospital Charing Cross, a fim de
monitorar seus níveis de hCG, após um HM é 1 em 1500 e
para aqueles com MC confirmado histopatologicamente, a chance é de 1 em 640.
Nenhuma mutação ou variante patológica foi identificada em NLRP7 ou
KHDC3L em qualquer uma das mulheres com três CHM androgenética.

Tabela I Frequência de um segundo HM na próxima gravidez

para mulheres com diagnóstico inicial de MC ou PM. Risco de desenvolvimento de GTN

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e Primeiro HM Segundo HM

CM
PM
...................
CM PM
Total

.................................................. .......................................

52
4
12

20
64
24

HM, mola hidatiforme; CM, mola hidatiforme completa; PM, hidatiforme parcial
toupeira.

Tabela II Frequência de um segundo HM em gestações

após a próxima gravidez para mulheres com
diagnóstico inicial de MC ou PM.

Primeiro HM Segundo

CM
PM
HM
...................
CM PM
Total

.................................................. .......................................

37
7
9
25
46
32
Total registrado

7037
8553

Total registrado

7037
8553
As 166 mulheres do presente estudo experimentaram um total de 248 CM. Dentro
maioria dos casos, o MC resolveu-se espontaneamente após a evacuação do
gravidez molar. No entanto, após 22 (8,9%) dos CM, os níveis de hCG
não voltou ao normal, indicando a presença de NTG necessitando de intervenção
materna. Embora as mulheres com biparentalidade diplóide
CHM eram geralmente mais jovens (idade média de 24 anos; faixa de 16 a 30) quando
tratadas do que as mulheres com MHC androgenética (idade média de 31 anos;
18–52), não houve diferença significativa na necessidade de quimioterapia entre os
dois grupos. Seis dos 50 CM (12%) em mulheres com
FRHM exigiu quimioterapia em comparação com 16 de 198 CM (8%) em
mulheres com MC esporádica (GTN; diferença de proporção 0,05, Z ¼ 0,87,
P = 0,29). A necessidade de tratamento foi semelhante para MC sucessiva, com
11 de 121 (9%) primeiro CM, 7 de 89 (8%) segundo CM e 2 de 19 (11%)
terceiro CM exigindo quimioterapia. Dos 19 CM adicionais em mulheres com 4 ou
mais CM, 2 (11%) passaram a necessitar de tratamento para NTG.
As mulheres do estudo apresentaram um total de 123 PM, das quais 4 (3,3%)
evoluíram para NTG. Todos os casos que necessitaram de tratamento ocorreram nas 45 mulheres
com PM recorrente. Dos quatro pacientes que necessitaram de tratamento para NTG
após um PM, um único paciente necessitou de tratamento para seu primeiro PM, enquanto três

outros necessitaram de tratamento para o segundo PM. Em todos os casos, a

genotipagem confirmou que os PM que evoluíram para GTN eram PM típicos diândricos.

Figura 2 Idade ao diagnóstico da gravidez do primeiro molar em mulheres com duas ou mais gestações molares. CM, mola hidatiforme completa; PM, parcial
mola hidatiforme.
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Frequência de molas hidatiformes recorrentes 2059

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1d
e Figura 3 Resultados reprodutivos antes da gravidez do primeiro molar em mulheres com duas ou mais gestações molares. CM, mola hidatiforme completa;
PM, mola hidatiforme parcial. Os números representam o número de casos em cada categoria.

Figura 4 Intervalo de tempo entre gestações de primeiro e segundo molares para mulheres com (A) consecutivas e (B) subsequentes MC (vermelho) e PM (azul). HM,
mola hidatiforme.

Tabela III Frequência de um terceiro HM para mulheres que Tabela IV Frequência de um terceiro HM para mulheres com dois
teve dois HM consecutivos. HM não consecutivo.

HM anterior Terceiro HM Total HM anterior Terceiro HM Total

.................................. ..................................
CM PM CM PM
.................................................. ....................................... .................................................. .......................................
7 — 7
Dois CM (52) 12 — 12 Dois CM (37)
— — —
2 Duas da tarde (22)
Duas da tarde (20) 1 1

—
CM + PM (16) 1 1

está associado a CM em vez de PM. O risco de um terceiro HM está associado

Discussão
Este estudo, com mais de 16.000 mulheres cadastradas para acompanhamento após um
diagnóstico de HM, confirma um risco aumentado de recorrência de 1% para
mulheres que tiveram uma gravidez molar inicial superior à de
quase exclusivamente com MC, enquanto 1 em 640 mulheres registradas com MC
tem a condição rara FRHM que representa a maioria, mas não todos os casos
de mulheres com três ou mais CM. Não há diferença significativa
necessidade de quimioterapia entre MC esporádico típico e MC biparental diplóide
associado a FRHM ou com MC sucessiva em mulheres com

a população normal. O estudo também demonstrou que este risco gravidezes molares múltiplas.
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2060

Tabela V História reprodutiva de mulheres com gestações de três molares.

em
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por
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ou
30/
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arti
14
co
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de Caso Idade ao diagnóstico (anos) Total HM Gestações anteriores Primeiro HM Resultados reprodutivos subsequentes
.................................................. .................................................. .................................................. .................................................. ..................................................

FRHM (CM diplóide e biparental)

8

18

30

69

82

87

115 20

117

122 26

133 23

138 24

52

58

63

66

93
16

24

25

30

16

29

18

MC Androgenético Recorrente
37

39
24

27

29

24

20

24

23
4

4
3

5
—

—
Diversos

LB, Diversos
CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM
CM Diversos CM

CM CM Diversos CM SA

CM CM

CM CM

CM CM CM CM CM

CM CM CM

CM CM CM CM CM CM

CM CM CM CM CM CM

CM CM

CM Diversos Diversos CM

Diversos CM CM CM

Diversos Diversos CM CM

CM CM Misc LB

Diversos

Diversos CM CM

LB CM LB
Misc Misc CM Misc Misc CM

Diversos CM LB CM CM

Diversos CM LB
LB CM

Misc Misc CM CM CM
Mutações NLRP7 Mutações KHDC3L

p.Y318Cfs*7a

p.T61Tfs*7a

p.E570*a

p.L398Ra
—

p.L398Ra
—

p.R693Pa

p.E113Gfs*7/p.R693a

p.R693P

p.L825*b
p.M1Ib

149 26 3 Diversos CM CM CM

PM recorrente

27 32 3 LB, Diversos PM PM CM Diversos LB

77 24 3 — PM PM PM LB

84 29 3 — CM PM Diversos LB PM LB

Misc, aborto espontâneo; SB, natimorto; LB, nascido vivo.

aRelatado em Wang et al. (2009).
bRelatado em Parry et al. (2011).
cRelatado em Dixon et al. (2012).

Águias
ai.
et
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Frequência de molas hidatiformes recorrentes 2061

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e Figura 5 Eletroferogramas parciais mostrando os alelos identificados após a amplificação de repetições em tandem curtas (STRs) em DNA de pais e tecidos
molar em casos representativos com três ou mais CM. (A) Caso 147 em que o tecido molar tem apenas um único alelo derivado paternalmente para ambos os
loci, D13S1358 e Tirosina Hidroxilase (TH01) e, portanto, é androgenético. (B) Caso 121 em que o MC tem um único alelo derivado da mãe e um único alelo
derivado do pai consistente com uma origem diplóide biparental para ambos os loci, D8S1179 e D21S11.

Uma das maiores preocupações para os casais que experimentam uma

gravidez molar é a fertilidade futura e o risco de outras gravidezes molares.
Isso é particularmente preocupante para 50% das mulheres com MC e para
um terço das mulheres com MP para as quais a HM é sua primeira gravidez.
Enquanto outros resultados reprodutivos após uma gravidez molar são
semelhantes à população em geral, o risco de HM aumenta com gestações
molares sucessivas (Bagshawe et al., 1986; Berkowitz et al., 1998; Lorigan et
al., 2000 ; Matsui et al., 2001; Sebire et al., 2003; Savage et al., 2013, Vargas
et al., 2014).
O presente estudo confirmou a frequência de uma gravidez de segundo
molar como 1% e que, embora o segundo HM possa ser de qualquer tipo
histológico, na maioria dos casos o fenótipo é semelhante ao da mola índice.
Das 8.553 mulheres com MP histológico, apenas 11 (0,13%) passaram a ter
um MC, enquanto das 7.029 com MC, apenas 21 (0,3%) experimentaram um
MP subsequente em algum momento de sua história reprodutiva. Embora a
frequência do segundo HM possa ser um pouco superestimada, uma vez que
um pequeno número de mulheres registradas com uma gravidez molar única
não é classificada como CM ou PM e, portanto, não está incluída no número
total de gestações molares, esse número geral é semelhante ao de estudos menoresgestações
anteriores.molares, para mais da metade das quais o caso índice é a primeira
O que este grande estudo detalhado permitiu é a clara demonstração de
que a frequência de um segundo HM na próxima gravidez é significativamente
maior para CM do que PM (Z = 24,54, P, 0,0001). Para uma mulher com PM,
não houve aumento da frequência de um MC na gravidez seguinte, enquanto
o risco de um segundo PM foi cerca de duas vezes maior do que a população
geral no Reino Unido (Savage et al., 2013). O risco de um segundo PM pode ser
subestimado, pois as mulheres registradas com um PM podem ter
ocasionalmente abortos anteriores que podem ter sido PM não reconhecidos.
No entanto, esse número ainda é consideravelmente menor do que o risco de
um segundo HM do mesmo tipo para mulheres com MC. No presente estudo,
as mulheres com MC tiveram chance de 1 em 138 de MC na próxima gravidez,
10 vezes maior que a da população geral. A baixa frequência de molas
recorrentes entre mulheres com PM, não observada em estudos menores
anteriores, pode refletir o fato de que todos os casos relatados como tendo
dois ou mais PM foram revisados por um especialista na área e genotipados
onde um diagnóstico diferencial não foi possível. excluindo casos com
diagnóstico de MP possível ou provável que possam ter sido incluídos em
estudos anteriores.
Este estudo demonstrou não apenas que o risco de gestações molares
consecutivas ou subsequentes é diferente para mulheres com MC em
comparação com PM, mas também destacou diferenças na idade e resultados
reprodutivos para esses dois grupos. As mulheres que apresentam mais
gestações molares após um MP são mais propensas a ter gestações anteriores,
incluindo nascidos vivos, do que as mulheres com MC que passam a ter mais
gravidez. As mulheres em que a primeira gravidez foi um MC têm uma idade
mediana 5 anos menor do que as mulheres em que o primeiro HM é um PM,
mas apresentam uma faixa etária maior. Finalmente, mais MC em mulheres
com MC têm maior probabilidade de ocorrer na próxima gravidez, enquanto
mais MP em mulheres com diagnóstico inicial de MP são mais prováveis de
ocorrer após uma ou mais gestações intervenientes.
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2062 Águias et ai.

A frequência de HM adicional em gestações subsequentes dependerá do número de
gestações experimentadas pela coorte. Uma vez que as mulheres nas quais a gravidez
índice foi uma PM passaram a ter uma média de 3,5 gestações adicionais e a frequência
de HM adicional não foi muito maior nas gestações subsequentes do que na próxima, ter
uma PM não parece aumentar significativamente a risco de HM adicional em gestações
posteriores.
As diferentes características observadas entre mulheres com MC e
A MP pode refletir o fato de que entre as mulheres com MC recorrente é um subgrupo
de mulheres com FRHM, uma predisposição hereditária para gestações molares, que
são altamente improváveis de terem tido uma gravidez normal anterior e, portanto,
experimentarão sua primeira MC em uma idade mais jovem . Após uma segunda gravidez
homozigoto ou é um heterozigoto composto para mutações ou variantes patológicas em
NLRP7 ou KHDC3L, embora a ausência de tais variantes não exclua o diagnóstico de
FRHM, pois 20% das mulheres com MC biparental diploide recorrente não têm mutações
nesses genes, sugerindo a possibilidade de outros genes associados a esta condição
(Wang et al., 2009; Dixon et al., 2012).
Se as mulheres com FRHM forem excluídas da análise, o risco de um terceiro MC
após dois MC é de 11%, com a maioria das mulheres tendo gestações intermediárias. No
entanto, várias dessas mulheres sofrem abortos para os quais nenhuma patologia está
disponível, o que pode representar perda precoce não reconhecida de gestações molares.
Após um MC, o risco de desenvolver NTG varia com a idade, mas é de cerca de 14%,

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e molar, é provável que essas mulheres prossigam para outras gestações molares, a menos
que a condição seja reconhecida. No entanto, nem todas as mulheres com três CM têm
FRHM (van der Smagt et al., 2006;Buyukkurt et al., 2010; Dixon et al., 2012) e um dos
objetivos deste estudo foi determinar o risco de um terceiro molar gravidez para mulheres
que sofreram dois HM e estimar a frequência de FRHM em nossa população.

A FRHM resulta de mutações em um único gene com um padrão de herança

autossômico recessivo, em vez da presença de duas cópias paternas do genoma que
caracteriza PM e MC esporádicos típicos (Hoffner e Surti, 2012). Até o momento, dois
genes NLRP7 (Murdoch et al., 2006) e KHDC3L (Parry et al., 2011) foram relatados como
responsáveis por 75 e 5% dos casos afetados, respectivamente. Os mecanismos pelos
quais mutações nesses genes dão origem a gestações molares, com características
patológicas geralmente indistinguíveis da MC esporádica (Sebire et al., 2013), são
desconhecidos. Relata na literatura que o MC nesta condição apresenta imprinting
aberrante semelhante ao observado no MC esporádico (Fisher et al., 2002; Judson et al.,
2002; El-Maarri et al., 2003; Kou et al., 2008; Hayward et al., 2009) sugerem que esses
genes estão normalmente envolvidos no estabelecimento ou manutenção da impressão
materna no oócito.

No presente estudo, 14% das mulheres com dois HM tiveram uma gravidez de terceiro
molar. Este risco foi claramente associado ao MC. No presente estudo, apenas duas
mulheres com PM consecutivos apresentaram um terceiro HM, uma com um terceiro PM
e a outra um MC. A genotipagem mostrou que o MP em ambos os casos era um MP
consideravelmente superior ao 1% para mulheres com MP (Savage et al., 2013). Esse
risco provavelmente reflete o maior imprinting aberrante associado à ausência de uma
cópia materna do genoma e a conseqüente perda de genes expressos maternamente, no
MC típico. Embora vários genes de impressão materna tenham demonstrado ter um
epigenótipo paterno em MC biparental diplóide (Fisher et al., 2002; Judson et al., 2002; El-
Maarri et al., 2003; Kou et al., 2008; Hayward et al., 2009) outros imprints maternos
podem ser configurados corretamente em MC biparental diplóide (Hayward et al., 2009).
Assim, embora patologicamente semelhante ao MC androgenético, teoricamente a
expressão gênica no MC biparental diplóide pode ser suficientemente diferente para
reduzir o risco de NTG pós-molar. No entanto, este estudo mostrou que o risco de MC
biparental diplóide progredir para NTG não é significativamente diferente do MC
androgenético. Investigações adicionais de defeitos de impressão nestes MC incomuns
podem fornecer informações sobre o desenvolvimento de NTG após gestações molares.

Em conclusão, a análise dos resultados subsequentes da gravidez após uma gravidez

dispérmico típico. Ambos os pacientes também obtiveram nascidos vivos normais. Para
mulheres com dois MC, 23% daquelas com dois MC consecutivos e 19% daquelas com
dois MC não consecutivos, tiveram um terceiro MC. é 0,1 em 5. A genotipagem do MC
molar em um grande centro de referência nacional durante um período de 20 anos
confirmou que as mulheres com gravidez molar têm risco aumentado de mais HM, mas
que o risco de outro MP na próxima gravidez é pequeno, comparado com o risco de 1 em
100 de um novo MC após uma gravidez índice com MC. Apenas uma única paciente na
presente série teve três MP consecutivos, enquanto quase uma em cada quatro mulheres
com dois MC consecutivos teve outro MC na próxima gravidez, mais da metade das quais
tem FRHM. No entanto, em geral, a FRHM é rara, afetando apenas 1 em 650 mulheres
registradas com MC, e o resultado mais provável da gravidez, mesmo após duas
gestações molares, é um parto normal a termo

nesses casos mostrou que das 15 mulheres sem nascidos vivos, 11 tinham FRHM
enquanto quatro tinham MC androgenético típico. Todas as quatro mulheres que tiveram
nascidos vivos além do MC, no presente estudo, tinham MC de origem androgenética. No
Funções dos autores
entanto, uma história de nascidos vivos não exclui necessariamente o diagnóstico de
NE, NJS e DS estiveram envolvidos na aquisição de dados. NE e NJS estiveram
FRHM, uma vez que nascidos vivos ocasionais foram vistos em mulheres com MC de
envolvidos na análise e interpretação dos dados. PMS e MJS foram responsáveis pelo
origem biparental (Murdoch et al., 2006) e em casos com mutações homozigóticas
manejo dos pacientes do estudo. Todos os autores contribuíram para a redação e edição
confirmadas em NLRP7 (Mahadevan et al., 2013; Nguyen e Slim, 2014). A ausência de
do manuscrito. A RAF foi responsável pela concepção do projeto, supervisão de toda a
nascidos vivos em mulheres com FRHM nesta série pode refletir o pequeno número de
aquisição e análise de dados, interpretação e preparação final do manuscrito.
casos na série.

A genotipagem do tecido molar em mulheres com três ou mais CM é recomendada Financiamento

para o correto diagnóstico da FRHM. Essa distinção é importante porque as mulheres
O NJS é parcialmente apoiado por um prêmio de Investigador Sênior do NIHR.
com MC androgenética podem ter gestações normais subsequentes e podem reduzir o
risco de mais MC com FIV e PGD (Ogilvie et al., 2009), enquanto as mulheres com FRHM
precisam considerar a FIV com doação de óvulos para alcançar um resultado normal Conflito de interesses
gravidez (Fisher et al., 2011). O diagnóstico pode ser confirmado pela demonstração de
que o paciente está Nenhum declarado.
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Frequência de molas hidatiformes recorrentes 2063

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