Colestase
Problema 7
Explicar a anatomia do fígado e das vias
biliares.
Fígado e vesícula biliar
• O fígado e a vesícula biliar são dois órgãos
acessórios do trato gastrointestinal, que
desempenham várias funções, ajudando a digestão
e a homeostase. O fígado possui vários lóbulos e
recebe o seu fornecimento sanguíneo
principalmente através da veia porta hepática.
Este órgão também desintoxica o corpo. A
vesícula biliar encontra-se inferiormente ao
fígado, estando envolvida no armazenamento e
libertação da bile para o duodeno.
Fígado
Localização
• O fígado é um órgão intraperitoneal localizado
inferiormente ao diafragma e profundamente
às costelas 7 a 11. A localização do fígado é tão
extensa que é impossível que você não o veja, já que
ele ocupa três regiões abdominais: hipocôndrio
direito, epigástrica e hipocôndrio esquerdo.
Yanina Sobolow – 5P
Ligamentos hepáticos
• A posição do fígado é suportada por vários
ligamentos peritoneais: ligamento redondo do
fígado, ligamento falciforme, ligamentos
coronário, ligamentos triangulares e omento
menor. O omento menor compreende os ligamentos
hepatoduodenal e hepatogástrico os quais
unem o fígado à curvatura menor do estômago ou
ao duodeno, respetivamente. O omento menor é
muito importante, já que transporta a tríade portal:
ducto biliar, artéria hepática e veia porta
hepática.
• As reflexões do peritônio formam três recessos:
• O recesso subfrênico separa a superfície
diafragmática do fígado do diafragma.
• O espaço subhepático, situa-se imediatamente
inferior ao fígado. Ele projeta-se entre a superfície
inferior do fígado e o rim direito, formando o
recesso hepatorrenal (fundo de saco de Morison).
Anatomia
• O fígado tem duas superfícies: diafragmática e
visceral. As suas superfícies mostram diversas
fissuras, que em conjunto com os ligamentos
dividem o fígado em quatro lobos:
• Lobos direito e esquerdo, separados pelo
ligamento falciforme.
• Lobos caudado e quadrado, delimitados pelas
fissuras da superfície visceral.
• O fígado também pode ser dividido funcionalmente • A superfície visceral do fígado apresenta
em oito segmentos de acordo com o fornecimento impressões para os órgãos vizinhos. Estas
sanguíneo portal e a drenagem biliar. impressões são chamadas de: gástrica, esofágica,
• A anatomia microscópica do parênquima hepático é suprarrenal, renal, cólica, duodenal e fossa da
representada pelos lóbulos hepáticos. Eles vesícula biliar.
consistem em cordões de hepatócitos rodeando
uma veia central. Os sinusóides e as tríades
portais também fazem parte dos lóbulos hepáticos.
A cirrose surge como resultado de uma doença
hepática crônica.

Função

• O fígado tem funções metabólicas, exócrinas e

endócrinas. Ele sintetiza proteínas do plasma
que são responsáveis por manter a pressão
osmótica, transportar micronutrientes e ajudar na
• A superfície diafragmática é coberta pela
coagulação do sangue. As vitaminas A, D e K, o
camada visceral do peritônio em toda a sua
ferro e o glicogénio são alguns dos nutrientes
extensão, exceto posteriormente na ‘área nua’. A
metabólicos importantes armazenados no fígado.
área nua está em contato direto com o
Eles são libertados para a corrente sanguínea
diafragma. Esta área contém um sulco para a veia
quando necessário. O fígado também é responsável
cava inferior, que a suporta à medida que ela viaja
por modificar a ação de várias hormonas
do abdome em direção ao tórax e ao coração.
endócrinas e por sintetizar a bile que é depois
• A superfície visceral do fígado também é coberta
armazenada na vesícula biliar.
por peritônio exceto na fossa para a vesícula
biliar e na porta hepática. Esta superfície Vesícula biliar
contém três fissuras que juntam criam a forma de
uma letra ‘H’: Anatomia
• Fissuras sagitais direita e esquerda
• A vesícula biliar é um pequeno órgão oco
• Fissura transversa (porta hepática)
intraperitoneal. Está localizada na superfície
visceral do fígado entre os lobos direito e
quadrado. A parte superior do duodeno, a flexura
hepática e a parte proximal do cólon transverso são
posteriores a este órgão.
• A vesícula biliar pode ser dividida em três partes
anatômicas. De lateral para medial:
• Fundo dirigido inferoanteriormente. Ele projeta-se
para a parede abdominal anterior na interseção da
9ª costela com a margem lateral do músculo reto
abdominal.
Yanina Sobolow – 5P
• Corpo que se localiza na fossa da vesícula biliar do relaxamento do colo da vesícula biliar. Quando
fígado. a pressão dentro do trato biliar aumenta, o
• Colo (infundíbulo) com pregas da mucosa em esfíncter de Oddi relaxa. De seguida, a bile flui do
espiral. trato biliar diretamente para o duodeno.

Trato biliar Vasos sanguíneos

• A bile viaja entre o fígado, a vesícula biliar e o Fígado

duodeno através da árvore biliar. Os hepatócitos
• Um dos aspetos que torna o fígado um órgão único
sintetizam e secretam a bile para os ductos
e interessante é o facto de ter um fornecimento
hepáticos direito e esquerdo. Estes ductos
sanguíneo duplo. A veia porta hepática é
fundem-se num único ducto hepático comum na
responsável por 75 a 80 % do sangue que chega ao
parte lateral da porta hepática.
fígado, levando os nutrientes do trato
• O colo da vesícula biliar estreita-se para formar o
gastrointestinal para serem processados e
curto ducto cístico. Este ducto junta-se ao ducto
metabolizados. Ela é formada pela união das veias
hepático comum para formar o ducto biliar
esplênica e mesentérica superior. A veia porta
comum. O ducto cístico, o ducto hepático comum e
chega ao fígado como parte da tríade portal,
parte do bordo inferior do fígado formam o
atravessando o ligamento hepatoduodenal.
triângulo de Calot.
• O restante fornecimento sanguíneo do fígado é da
responsabilidade da artéria hepática, que se
ramifica a partir da artéria hepática comum, um
ramo do tronco celíaco. Depois de alcançar o fígado,
a artéria hepática divide-se em ramos esquerdo e
direito, cada um vascularizando os segmentos dos
lobos esquerdo e direito do fígado, respetivamente.

• O ducto biliar comum une-se ao ducto

pancreático para formar a ampola de Vater
(ampola hepatopancreática), que se abre no
duodeno através da papila duodenal maior. O fluxo
da bile e do suco pancreático é controlado pelo
esfíncter de Oddi.

Função • As veias hepáticas (direita, média e esquerda)

são responsáveis pela drenagem venosa do fígado,
• A principal função da vesícula biliar é armazenar elas drenam para a veia cava inferior.
e concentrar a bile, que depois é transportada
até ao duodeno através do trato biliar. Enquanto se Vesícula biliar
ingere uma refeição, a presença de gorduras e
• A vesícula biliar e o ducto cístico são vascularizados
proteínas nos intestinos estimula a libertação de
pela artéria cística, um ramo da artéria
colecistocinina. Esta hormona peptídica causa
hepática direita. O ducto biliar é vascularizado
simultaneamente a contração do corpo e o
Yanina Sobolow – 5P
 por três vasos sanguíneos principais, as artérias:
cística, hepática direita, pancreaticoduodenal
posterior superior e gastroduodenal. Estas
artérias irrigam as partes proximal, média e
retroduodenal do ducto, respetivamente.
• A drenagem venosa da vesícula biliar e do ducto
cístico é feita através das veias císticas, que
drenam depois para a veia hepática. O ducto biliar
é drenado pela veia pancreaticoduodenal superior,
a qual drena, por sua vez, para o sistema porta
hepático.
Inervação
Fígado
• O parênquima pancreático recebe inervação
autônoma do plexo hepático. A inervação
parassimpática é feita por ramos do nervo vago
(NC X). As fibras simpáticas originam-se do plexo
celíaco. A cápsula do fígado é inervada por ramos
dos nervos intercostais inferiores.
Vesícula biliar
• O plexo hepático também é responsável por
fornecer inervação autônoma à vesícula biliar e ao
sistema biliar extra-hepático. A estimulação da
divisão parassimpática do nervo vago faz com
que a vesícula biliar se contraia e bile flua para
dentro do duodeno. A inervação simpática, que
Yanina Sobolow – 5P
surge do plexo celíaco, inibe as contrações da
vesícula biliar e transmite a sensação de dor.
Discutir o metabolismo da bilirrubina.
Metabolismo fisiológico da bilirrubina
• O metabolismo da bilirrubina pode ser subdividido
em captação, armazenamento, conjugação e
secreção hepática, na qual se encontram enzimas
cujas atividades podem ser alteradas causando
processos patogênicos.
• As hemácias são formadas na medula óssea e se
destinam ao sistema circulatório, circulam por
120 dias e são destruídas. No transcorrer desse
período, seu sistema metabólico torna-se cada vez
menos ativo, a sua membrana fica mais frágil
(senescente) e rompe-se durante sua passagem
em lugares estreitos.
• Muitas hemácias se autodestroem no baço, onde os
espaços entre as trabéculas estruturais da polpa
vermelha pelos quais devem passar a maioria das
hemácias medem apenas 3 µm de largura em
comparação com o diâmetro de 8 µm das hemácias.
• A ruptura das hemácias libera a hemoglobina,
que é fagocitada de imediato pelos macrófagos
em muitas partes do organismo, especialmente
pelas células de Kupffer, no fígado, e pelos
macrófagos no baço e na medula óssea.
• É captada pelo sistema retículo-endotelial,
sendo transformada a sua hemoglobina pela
hemeoxigenase em biliverdina, monóxido de
carbono e ferro. A biliverdina-redutase converte
a biliverdina em bilirrubina livre, sendo
gradualmente liberada dos macrófagos para o
plasma.
• A taxa de conversão da biliverdina em bilirrubina
livre é de 4 mg/kg/dia. Essa bilirrubina é
lipossolúvel e apolar, podendo ligar-se à
albumina e sua fração livre atravessar a barreira
hematoencefálica.
• A bilirrubina livre atravessa facilmente a barreira
hematoencefálica, sendo potencialmente tóxica
para o tecido nervoso.
• A afinidade da bilirrubina pelo tecido nervoso não
conjugada concomitante às concentrações
 elevadas no sangue em recém-nascidos pode porta, constituindo o ciclo entero-hepático da
impregnar os gânglios da base, causando bilirrubina; e cerca de 5% são excretados na urina
kernicterus. pelos rins.
• A bilirrubina sérica se liga fortemente à • A ligação forte da bilirrubina não conjugada
albumina plasmática, sendo transportada por com a albumina plasmática e o estabelecimento
todo o sangue e fluido intersticiais. de interações fracas com os sais biliares, micelas
• Observa-se que a pequena fração de bilirrubina não mistas e vesículas lipídicas tornam-se sua excreção
ligada ao plasma pode aumentar na doença renal limitada, razão pela qual é eliminada,
hemolítica grave ou quando drogas ligadoras de sobretudo pelo fígado.
proteínas deslocam a bilirrubina da albumina.
• A bilirrubina ligada às proteínas plasmáticas é
denominada "livre", a fim de distinguir-se da
forma conjugada.
• A bilirrubina livre, quando chega ao fígado, é
recolhida pelos hepatócitos por meio de sistemas
proteicos, transportadores de membrana (proteínas
X e Y), num processo chamado captação.
• É a seguir liberada da albumina plasmática e
conjugada por ação de enzimas microssomais
(UDP glicuroniltransferase) com uma ou duas
moléculas de ácido glicurônico, formando um
composto mais polar e hidrossolúvel, a "bilirrubina
conjugada".
• Parte dessa bilirrubina liberada nos hepatócitos
pode-se ligar a uma proteína citoplasmática Metabolismo da bilirrubina – Esquema mostrando o
denominada ligandina, etapa posterior à sua metabolismo da bilirrubina e a ação da UDP
conjugação, que impede o efluxo dessa substância glicoroniltransferase na síntese da bilirrubina
do hepatócito para o plasma. conjugada. A deficiência dessa enzima pode acarretar
• A bilirrubina conjugada é excretada através do aumento da bilirrubina indireta no plasma, causando
polo biliar dos hepatócitos que está em íntimo icterícia.
contato com os canalículos biliares e daí para os
Discutir as principais causas de
intestinos.
hiperbilirrubinemia.
• A conjugação da bilirrubina ocorre
majoritariamente no fígado, sendo também Conceito
observada nas células dos túbulos renais e nos
enterócitos. • Hiperbilirrubinemia é o aumento da
• A bilirrubina conjugada é transportada como concentração sérica de bilirrubina indireta (BI)
complexo lipídico-micelar até o duodeno > 1,3-1,5mg/dL ou bilirrubina direta (BD) >
através do ducto biliar principal, sendo 1,5mg/dL desde que tal valor seja > 10% da
desconjugada e reduzida no cólon por ação das bilirrubina total (BT).
glicuronidases bacterianas, formando os • Valores mudam de acordo com a faixa etária.
urobilinogênios. • Hiperbilirrubinemia pode ser causada por um ou
• Essas moléculas são excretadas nas fezes, em sua mais dos seguintes processos:
maioria, e pequena parte é reabsorvida através da • Produção aumentada.
mucosa intestinal e volta ao fígado pelo sistema • Redução na captação hepática.

Yanina Sobolow – 5P
• Conjugação diminuída.
• Excreção prejudicada.
• Fluxo biliar prejudicado (colestase).
• Aumento da circulação êntero-hepática.

Icterícia

• Icterícia é a pigmentação amarelada da pele,

da esclerótica e do frênulo da língua pela
bilirrubina, resultante de níveis elevados desta na
circulação sistêmica. As concentrações séricas
normais de bilirrubina são:

• A esclerótica é o local onde mais comumente se

identifica um quadro de icterícia. A pigmentação
desta estrutura é atribuída à sua riqueza em
elastina, que possui especial afinidade pela
bilirrubina.
• A icterícia deve ser distinguida de outras causas de
pigmentação amarela, como a hipercarotenemia,
que se deve à existência de pigmentos
carotenoides na corrente sanguínea, estando
associada à coloração amarela da pele, mas não
das escleróticas!

Classificação e Conceitos Gerais

• Os distúrbios do metabolismo da bilirrubina podem

ocorrer através de cinco mecanismos básicos.
Perceber que a doença hepatocelular (hepatite,
hepatotoxicidade) interfere com as principais
fases do metabolismo da bilirrubina: captação,
conjugação e excreção. Entretanto, como a • Numa classificação mais simplista, porém muito
excreção é a fase que limita a velocidade do popularizada, existem três grandes grupos de
processo, representa em geral o principal icterícia:
distúrbio, fazendo com que a icterícia da hepatite e
da hepatotoxicidade seja mista, mas
predominantemente à custa de BD.

Yanina Sobolow – 5P
 HIPERBILIRRUBINEMIA NÃO CONJUGADA (BI):
-1ª Causa: hemólise.
-2ª Causa: Síndrome de Gilbert.
A Icterícia Hemolítica Provocada por
Hemólise das Hemácias
• Na icterícia hemolítica, a função excretora do
fígado não está comprometida, mas as hemácias
são hemolisadas tão rapidamente que as células
hepáticas, simplesmente, não podem excretar a
bilirrubina com a mesma intensidade que é
formada. Consequentemente, a concentração
plasmática de bilirrubina livre se eleva acima
dos níveis normais. Outrossim, a formação de
urobilinogênio no intestino fica bastante
aumentada, e muito dele é absorvido pelo sangue
e, posteriormente, excretado na urina.
A Icterícia Obstrutiva Provocada pela
Obstrução dos Ductos Biliares ou por
Doença Hepática
• Na icterícia obstrutiva, provocada pela
obstrução dos ductos biliares (o que ocorre com
maior frequência quando cálculo biliar ou câncer
bloqueiam o ducto biliar comum) ou pela lesão dos
hepatócitos (que ocorre na hepatite), a formação
da bilirrubina é normal, mas a bilirrubina
formada não pode passar do sangue para os
intestinos. A bilirrubina não conjugada ainda
adentra os hepatócitos, sendo conjugada do
modo usual. Essa bilirrubina conjugada é então
devolvida ao sangue, provavelmente pela ruptura
dos canalículos hepáticos congestionados,
drenando de forma direta a bile para a linfa que
deixa o fígado. Consequentemente, a maior parte
da bilirrubina no plasma é do tipo conjugado,
em vez do tipo não conjugado.
Diferenças Diagnósticas Entre Icterícia
Hemolítica e Obstrutiva
• Os exames químicos laboratoriais podem ser
usados para diferenciar a bilirrubina não
conjugada da conjugada no plasma. Na icterícia
Yanina Sobolow – 5P
hemolítica, quase toda a bilirrubina está na forma
"não conjugada"; na icterícia obstrutiva, ela é,
principalmente, da forma "conjugada”: O teste
denominado reação de van den Bergh, pode ser
empregado para diferenciar entre as duas. Quando
ocorre obstrução total do fluxo da bile, nenhuma
bilirrubina pode chegar aos intestinos para ser
convertida em urobilinogênio pelas bactérias.
Portanto, nenhum urobilinogênio é reabsorvido
pelo sangue e nenhum pode ser excretado pelos
rins na urina.
• Consequentemente, na icterícia obstrutiva total,
os testes para o urobilinogênio urinário são
completamente negativos. Além disso, as fezes
ficam com cor de argila, devido à ausência de
estercobilina e outros pigmentos biliares. Outra
diferença importante entre a bilirrubina não
conjugada e a conjugada, é que os rins podem
excretar pequenas quantidades da, muito
solúvel, bilirrubina conjugada, mas não da
bilirrubina não conjugada ligada à albumina. Por
conseguinte, na icterícia obstrutiva grave,
quantidade significativa de bilirrubina
conjugada aparece na urina. Isso pode ser
demonstrado de modo simples, agitando-se a urina
e observando a espuma, que fica intensamente
amarela.
• Assim, pela compreensão da fisiologia da excreção
da bilirrubina pelo fígado e do emprego de poucos
testes simples, muitas vezes, é possível diferenciar
entre múltiplos tipos de doenças hemolíticas e
hepáticas, bem como determinar a gravidade da
doença.
Síndromes hereditárias específicas
Síndrome de Gilbert
• Devido a sua elevada frequência (7% da
população caucasiana), a síndrome de Gilbert é o
distúrbio hereditário do metabolismo da
bilirrubina mais comumente encontrado pelo
médico.
• Esta condição predomina no sexo masculino (3:1)
e resulta de uma leve deficiência da enzima que
realiza a conjugação da BI dentro do hepatócito
(ou seja, uma deficiência hereditária “leve” de
glicuronil-transferase). Comporta-se de forma
benigna, sem complicações, embora seja crônica,
caracterizando-se por uma hiperbilirrubinemia
indireta leve e persistente.
• Na maioria das vezes a icterícia se inicia em torno
dos 20 anos de idade, mas costuma ser tão leve
que o paciente geralmente só se dá conta após
exames laboratoriais de rotina, ou então após um
período de jejum prolongado (em que ela se
acentua). Os níveis de bilirrubina total
raramente ultrapassam 5 mg/dl.
• Depois da hemólise, a síndrome de Gilbert é a
principal causa de hiperbilirrubinemia não
conjugada. Só para relembrar: alguns pacientes
podem ser diagnosticados num estado de
“hemólise compensada”, quando se apresentam
apenas com icterícia, hiperbilirrubinemia
indireta e reticulocitose, mas sem anemia. Por
isso, para se pensar em Gilbert, primeiro temos que
afastar hemólise por meio da contagem
reticulocitária!!!
• Tipicamente a icterícia se agravará após:
• (1) Jejum prolongado ou retirada das gorduras
da dieta;
• (2) Exercício intenso;
• (3) Ingestão de álcool;
• (4) Administração de ácido nicotínico.
• Em geral, o diagnóstico de síndrome de Gilbert deve
ser feito por exclusão, ou seja, suspeita-se desta
síndrome quando o paciente apresenta
hiperbilirrubinemia não conjugada leve e
persistente, mas:
• a) não há outros sinais ou sintomas sistêmicos;
• b) não há hemólise laboratorialmente
reconhecida;
• c) as provas de função hepática são normais;
Yanina Sobolow – 5P
• d) a biópsia (não necessária) é normal –
embora em alguns casos possa haver depósitos
inespecíficos de lipofuscina na zona centrolobular.
• “Do ponto de vista prático, o diagnóstico deve ser
dado demonstrando-se uma hiperbilirrubinemia
não conjugada discreta, nos pacientes sem
queixas e com exame físico e provas de função
hepática normais”.
• A principal importância da síndrome de Gilbert é
que ela pode ser confundida com outras
doenças hereditárias do metabolismo da
bilirrubina (Crigler-Najjar tipo II). Em casos
selecionados, pode ser utilizado o teste de
restrição calórica, no qual há um aumento
significativo da BI após a ingestão de apenas 400
kcal em 24 horas.
• A síndrome de Gilbert não necessita de
tratamento. Alguns pacientes, por motivos
puramente estéticos (como modelos), podem
receber fenobarbital cronicamente em baixas
doses para reduzir a intensidade da icterícia. Esta
droga aumenta a atividade da glicuronil-
transferase.
Síndrome de Crigler-Najjar Tipo I
• As síndromes de Crigler-Najjar tipo I e II são
distúrbios hereditários da glicuronil-transferase.
O tipo I é grave e resulta de deficiência
completa desta enzima.
• Os recém-nascidos desenvolvem
hiperbilirrubinemia indireta que pode atingir 45
mg/dl (a BD está caracteristicamente ausente). Em
geral, essas crianças morrem dentro do primeiro
ano de vida (decorrente do kernicterus), embora
tenha sido relatada sobrevivência até os 30 anos.
• A BI, ao contrário da BD, passa facilmente a
barreira hematoencefálica, provocando efeitos
 tóxicos no SNC. As provas de função hepática são
normais, assim como a histologia hepática.
• A plasmaférese é considerada o melhor
tratamento clínico para esses pacientes. A
fototerapia pode reduzir de maneira temporária e
transitória o nível de bilirrubina não conjugada,
pela formação de um isômero “excretável” na bile
ou urina. Da mesma forma, a inibição da síntese de
bilirrubina, pela administração de inibidores da
heme-oxigenase, como a tin-protoporfirina ou a
tin-mesoporfirina, é útil nas crises. O fenobarbital
(indutor da transferase) não é eficaz, já que não
há nenhuma enzima para ser induzida.
• O transplante hepático é a única opção definitiva
de cura.
Síndrome de Crigler-Najjar Tipo II
• O tipo II resulta de uma deficiência parcial
(moderada a grave) da glicuronil-transferase,
e suas consequências são menos graves que no tipo
I. Os níveis séricos de BI são relativamente mais
baixos (6 a 20 mg/dl), a icterícia pode não
aparecer até a adolescência e as complicações
neurológicas são raras. A bile contém quantidades
variáveis de BD.
• O fenobarbital é eficaz na redução dos níveis
séricos de BI, na medida em que é um “indutor” da
transferase, e pode ser utilizado, inclusive, na
diferenciação entre o tipo I e o tipo II da síndrome,
já que no primeiro não há resposta a esse
medicamento.
Síndrome de Dubin-Johnson
• A síndrome de Dubin-Johnson, também conhecida
como icterícia crônica idiopática, é um distúrbio
hereditário que resulta de um defeito na fase de
excreção – os hepatócitos não conseguem mais
excretar a bilirrubina já conjugada para a bile.
• Os níveis de bilirrubina estão entre 2-5 mg/dl na
maioria dos casos (mas podem chegar a 25 mg/dl).
Predomina a fração direta, embora os níveis de
BI também estejam aumentados. Os
anticoncepcionais orais podem acentuar a
icterícia, ou mesmo produzir o primeiro episódio
desta.
Yanina Sobolow – 5P
• Os pacientes com esta síndrome ou são
assintomáticos, ou apresentam sintomas
gastrointestinais vagos, como hepatomegalia
discreta e hipersensível. Os estigmas de colestase,
como prurido e esteatorreia, em geral estão
ausentes.
• Os níveis séricos de fosfatase alcalina (bem como
qualquer outra enzima hepática) estão
caracteristicamente normais. Neste contexto, a
dosagem da coproporfirina urinária confirma o
diagnóstico: nestes pacientes, apesar de os níveis
serem normais, a fração predominante é a
coproporfirina I, em vez da coproporfirina III
(que predomina em pessoas normais).
• O acúmulo de um pigmento escuro na região
centrolobular dos lóbulos hepáticos é
característico (embora a biópsia hepática seja
desnecessária para o diagnóstico). O prognóstico
da síndrome de Dubin-Johnson é excelente e não
há necessidade de tratamento.
Síndrome de Rotor
• É um distúrbio do armazenamento da
bilirrubina conjugada, que acaba retornando ao
sangue antes de ser excretada na bile – em muitos
aspectos é semelhante à síndrome de Dubin-
Johnson. Diferencia-se desta por haver aumento
de 3-5 vezes nos níveis urinários de
coproporfirina e pelo fato de não haver
pigmentação característica nos hepatócitos – aqui
a biópsia também é desnecessária.
Explicar o quadro clínico, achados no
exame físico, o diagnóstico diferencial e
as complicações da colestase.
 Colestase (Síndrome Colestática)
• Colestase é o acúmulo de bilirrubina direta e
outros ingredientes da bile (ácidos biliares,
colesterol) por um problema existente na drenagem
biliar intra ou extra-hepática. A lesão
hepatocelular (ex.: hepatites) pode causar
colestase intra-hepática por um mecanismo
diferente: o bloqueio da excreção de BD pelos
hepatócitos.
• A histopatologia demonstra acúmulo de pigmento
biliar nos hepatócitos e células de Kupffer. Nos
casos de doença do sistema de drenagem biliar
intra ou extra-hepático, observa-se dilatação dos
canalículos biliares entre os hepatócitos, edema
e degeneração hepatocitária (por efeito detergente
dos ácidos biliares), apoptose e alterações nos
espaços-porta (proliferação de dúctulos biliares,
edema, infiltrado neutrofílico).
• Clinicamente, o paciente apresenta icterícia (forte
predomínio da BD) e o restante da síndrome
colestática: além da icterícia, colúria, acolia
fecal, prurido. O prurido tem fisiopatogênese
desconhecida, e parece estar relacionado a um
aumento no tônus opioidoérgico (tanto que
melhora com a administração de um antagonista
dos receptores opioides, o naloxone). Também pode
ter um componente de acúmulo de ácidos e sais
biliares na pele.
• A esteatorreia e a deficiência de vitaminas
lipossolúveis, especialmente a vitamina K
(coagulopatia), ocorrem nos casos mais acentuados
de colestase. Laboratorialmente, as enzimas
presentes na superfície dos canalículos e dúctulos
biliares se elevam na corrente sanguínea, pelo
efeito detergente dos ácidos biliares. São elas:
fosfatase alcalina e gama-GT (gama-
glutamiltranspeptidase).
• A enzima 5’-nucleotidase também é muito citada
pela literatura estrangeira como um eficiente
marcador de colestase a ser usado em conjunto
com a fosfatase alcalina, exatamente como a gama-
GT.
Colestase Intra-Hepática
Yanina Sobolow – 5P
• As causas de colestase intra-hepática incluem as
condições em que o hepatócito é incapaz de
excretar a bile (hepatite), e aquelas em que há
algum problema com a drenagem da bile pela
árvore biliar dentro do próprio parênquima
hepático. As principais são:
• (a) hepatite viral (especialmente a hepatite A
aguda);
• (b) hepatite tóxica e medicamentosa
(principalmente fenotiazinas e estrogênios);
• (c) doenças infiltrativas do fígado;
• (d) cirrose biliar primária (uma doença
autoimune dos dúctulos biliares).
Colestase Extra-Hepática
• A colestase extra-hepática ocorre por obstrução
de alguma grande via biliar (principalmente o
colédoco). As principais causas de obstrução são os
cálculos e as neoplasias. A colangite
esclerosante é uma doença autoimune que leva a
estenoses múltiplas no sistema biliar extra e intra-
hepático.
Manifestações clínicas
• Prurido: retenção de sais biliares, podem
extravasar e elevar os níveis de sais biliares no soro
e na pele.
• Xantomas tendinosos e xantelasmas
periorbitais: colesterol em excesso depositado nos
tecidos, aterosclerose clinicamente significativa é
incomum.
• Esteatorreia: na colestase, as concentrações de
sais biliares intestinais são inadequadas para
solubilizar os lipídios da dieta; o resultado é a
excreção do excesso de gordura não absorvida. Os
 ácidos graxos de cadeia longa da dieta também
irritam a mucosa do cólon.
• Osteomalacia e osteoporose: má absorção de
vitaminas lipossolúveis A, D, E e K (coagulopatia) e
íons.
• Icterícia.
• Hipocolia/acolia fecal: se a secreção hepatobiliar
estiver reduzida (colestase), os níveis de
urobilinogênio fecais tendem a estar baixos e as
fezes tendem a ficar claras.
• Colúria: urina “cor de Coca-Cola”. É interessante
a capacidade de os sais biliares aumentarem a
filtração renal de BD. Na síndrome colestática
(incapacidade de drenar a bile recém-produzida), o
elevado nível plasmático de ácidos biliares facilita
a excreção de BD pelos rins, provocando intensa
bilirrubinúria.
• A dor praticamente inexiste na colestase
intra-hepática. Quando está presente, é do tipo
surda, em peso e constante. É mais comum na
colestase extra-hepática, tipo cólica, localizada
preferencialmente em hipocôndrio direito,
podendo irradiar-se para dorso e ombro direitos e
epigástrio, como ocorre na colelitíase,
coledocolitíase e nas doenças pancreáticas. Quando
se associa a febre e calafrio, caracterizando a
tríade de Charcot, é sinal patognomônico de
colangite.
Yanina Sobolow – 5P
• Tríade de Charcot: icterícia, dor em hipocôndrio
direito, febre com calafrios.
• Pêntade de Reynolds: dor abdominal, icterícia,
febre com calafrios, hipotensão e confusão mental.
ACHADOS NO EXAME FÍSICO
• A hepatomegalia é mais frequente na colestase
extra-hepática, sendo o fígado de consistência
endurecida à palpação e, por vezes, doloroso,
sobretudo na coexistência de colangite e abscessos.
• A vesícula palpável, distendida e tensa, pode
significar tumor pancreático (principalmente
periampular), sinal clássico de Courvoisier-
Terrier (vesícula biliar palpável e indolor em
paciente ictérico), consequência de uma vesícula
hidrópica, devido a cálculo impactado no seu
infundíbulo, ou síndrome de Mirizzi.
• Esplenomegalia ocorre apenas nos casos
decorrentes de doenças colestáticas crônicas,
como na cirrose biliar primária e na colangite
esclerosante, como consequência da hipertensão
portal.
DIAGNÓSTICO
• Na colestase pura, os níveis de fosfatase
alcalina e γ-glutamiltransferase são
significativamente elevados, enquanto os níveis
de aminotransferase são normais ou levemente
aumentados. A bilirrubina pode estar elevada, mas
pode estar normal mesmo nas colestases intra-
hepáticas graves até os estádios mais tardios da
doença. A dilatação dos ductos intra-hepáticos
na ultrassonografia (US) sugere colestase
extra-hepática obstrutiva.
 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL • A via neurossensorial pode ser bloqueada pela
utilização de antagonistas de opioides, como
• Sepse. naloxona e naltrexona, mas devem ser tomados
• Insuficiência cardíaca congestiva. cuidados para evitar o risco de uma síndrome de
• Pós-operatório. abstinência de opioides.
• Os indutores de enzimas hepáticas, como
COMPLICAÇÕES
fenobarbital e rifampicina, também têm sido
• Hipertensão portal. utilizados com sucesso no tratamento do prurido.
• Insuficiência hepática. Em alguns casos de prurido intratável, a maconha
ou sua forma sintética dronabinol (Marinol®) tem
sido útil em controlar os sintomas. Por fim, para
situações como o prurido intratável da cirrose
biliar, o transplante de fígado é a única opção.
• A suplementação com cálcio, 1.500 mg
diariamente, acrescida de vitamina D, é essencial.
Se a densitometria óssea demonstrar osteopenia,
deve ser instituída uma terapia com bifosfonados.

Explicar o quadro clínico, o diagnóstico e

o tratamento da litíase biliar, nas
diferentes localizações dos cálculos
(vesícula biliar e colédoco).
TRATAMENTO

• A terapia deve tentar remover a causa da

colestase, restabelecendo por exemplo o fluxo
biliar obstruído por um câncer pancreático através
de cirurgia ou colocação de stent. Na colestase
progressiva das doenças biliares intra-hepáticas (p.
ex., cirrose biliar primária [CBP]), o transplante de
fígado pode ser o único recurso.
• Os quelantes de ácidos biliares, como a
colestiramina, podem reduzir a concentração de
ácidos biliares, mas estão associados à distensão
abdominal e constipação intestinal. A
substituição dos sais biliares hidrofóbicos por sais
biliares hidrofílicos, como o ácido
ursodesoxicólico (AUDC), trata todas as formas
de colestase intra-hepática e o prurido associado.

Yanina Sobolow – 5P