FÍGADO

ANATOMIA

É a maior glândula do corpo, sendo envolvido quase completamente pelo peritônio,

pesando cerca de 1,5kg em um adulto, localizado inferiormente ao diafragma,
profundamente às costelas VII e XI do lado direito, ocupando quase todo o
hipocôndrio (quadrante superior) direito e parte da região epigástrica, estendendo-
se até parte do hipocôndrio (quadrante superior) esquerdo
Possui uma face diafragmática convexa e uma face visceral que são separadas
anteriormente por uma margem inferior aguda, a qual segue a margem costal direita
inferiormente ao diafragma

Face diafragmática do fígado: anterior, superior, lisa e em forma de cúpula.

Relaciona-se com a concavidade inferior do diafragma e possui espaços virtuais
(recessos) que possuem líquido peritoneal

FÍGADO 1
 Recessos subfrênicos são extensões superiores entre o diafragma e a face
diafragmática do fígado (cavidade peritoneal). São divididos em direito e
esquerdo devido o ligamento falciforme

Recesso sub-hepático é a cavidade peritoneal imediatamente inferior ao

fígado

Recesso hepatorrenal é a cavidade posterossuperior ao recesso sub-

hepático, entre a parte direita da face visceral do fígado e o rim, e comunica-
se com o recesso subfrênico direito. A existência desse recesso depende da
gravidade, pois em decúbito dorsal o líquido que drena da bolsa omental flui
para esse recesso

A face diafragmática - exceto na área nua do fígado (que está em contato direta
com o diafragma) - é coberta por um peritônio visceral

As lâminas anterosuperior e posteroinferior do ligamento coronário

delimitam a área nua, e estas lâminas juntam-se à direita e formam o
ligamento triangular direito

No ápice (extremidade esquerda) no fígado, as lâminas da parte esquerda

do ligamento coronário se juntam e formam o ligamento triangular esquerdo

Face visceral do fígado: relativamente plana ou côncava

(posteriorinferiormente), coberta por peritônio - exceto na fossa da vesícula biliar
e na porta do fígado (fissura por onde entram os vasos, plexo nervoso e ductos
hepatico)

FÍGADO 2
 Fissura sagital direita é formada anteriormente pela fossa da vesícula biliar e
posteriormente pelo sulco da veia cava

Fissura sagital esquerda (umbilical) é formada anteriormente pela fissura do

ligamento redondo e posteriormente pela fissura do ligamento venoso

Omento menor encerra a tríade portal (ducto colédoco, artéria hepática e veia
porta)

O ligamento hepatoduodenal é a margem espessa do omento menor que se

estende entre a porta do fígado e o duodeno

O ligamento hepatogástrico se assemelha a uma lâmina e estende-se entre

o sulco para o ligamento venoso do fígado e a curvatura menor do
estômago

LOBOS HEPÁTICOS

FÍGADO 3
 O fígado é dividido em dois lobos anatômicos e dois acessórios (possui relação
secundária com o órgão)

Lobos anatômicos: hepático direito (grande) e hepático esquerdo (pequeno)

Lobos acessórios (partes do lobo hepático direito): lobo quadrado (anterior e

inferior) e lobo caudado (posterior e superior)

FÍGADO 4
 O lobo caudado não possui posição caudal, mas pode dar origem ao
processo papilar alongado, que estende-se para a direta - entre a VCI e a
porta do fígado - unindo o lobo caudado com o hepático direito

O lobo caudado também pode ser visto como um fígado à parte, pois sua
vascularização é independente da tríade portal e sua drenagem é feita por
veias hepáticas. Ele pode receber ramos portais, tanto da veia porta direita,
como da esquerda, bem como ramos das artérias hepáticas direita e
esquerda. A drenagem venosa se dá diretamente na veia cava infeior,
independente das outras veias hepáticas

DIVISÃO FUNCIONAL

FÍGADO 5
 O parênquima hepático, apesar de parecer contínuo internamente, possui um
subdivisão independente funcionalmente: parte direita do fígado (ou lobo portal
direito) e parte esquerda (ou lobo portal esquerdo) - essa segmentação se dá com
base na divisão primária da tríade portal em ramos direito e esquerdo

Cada parte recebe seu ramo primário da artéria hepática e veia porta, sendo
drenada por seu próprio ducto hepático

O fígado também pode ser dividido em oito segmentos, sendo cada um deles
irrigados independentemente pro um ramo secundária ou terciário da tríade portal

No plano sagital, a divisão se dá diante a linha de Cantlie, e na face visceral a

demarcação ocorre pela fissura sagital

No plano hepático transverso, cria-se seis segmentos que recebem ramos

terciários da tríade

LOBO HEPÁTICO LOBO HEPÁTICO LOBO CAUDADO

DIVISÃO
DIREITO ESQUERDO (Segmento I)

FÍGADO 6
 Segmento VII
(posterossuperior) Segmento II (laterosuperior) e
Lateral -
e VI III (lateroinferior)
(posteroinferior)

Segmento VIII
Segmento IV (medial
(anterossuperior)
Medial superior) e Lobo quadrado -
eV
(medial inferior)
(anteroinferior)

IRRIGAÇÃO, DRENAGEM E INERVAÇÃO

Possui uma irrigação dupla (vasos aferentes): uma venosa dominante e uma arterial
menor
A artéria hepática representa apenas 20% a 25% do sangue recebido pelo fígado, é
distribuído inicialmente para estruturas não parenquimatosas, sobretudo os ductos
biliares intra-hepáticos

FÍGADO 7
FÍGADO 8
FÍGADO 9
 A art. hepática é um ramo do tronco celíaco e pode ser dividida em art. hep.
comum > art. hep. própria

A artéria hepática comum vai do tronco celíaco até a artéria gastroduodenal

A artéria hepática própria vai da origem da artéria gastroduodenal até a

bifurcação da artéria hepática própria

A art. hep. própria e a veia porta ramificam-se em ramos direito e esquerdo, na

porta do fígado, e suprem cada parte do órgão

Ramificações secundárias da veia porta e da artéria hepática suprem as

divisões medial e lateral da parte direito e esquerda do fígado

São 4 ramos secundários, e 3 destes dividem-se em ramos terciários para

suprirem independentemente sete dos oito segmentos hepáticos

A veia porta do fígado é curta e larga, responsável por levar 75% a 80% do
sangue sendo formada pela união das veias mesentérica superior e esplênica,
posteriormente ao colo do pâncreas

A veia porta conduz todos os nutrientes absorvidos pelo sistema digestório

para os sinusoides hepáticos, com exceção de lipídios (são absorvidos pelo
sistema linfático)

FÍGADO 10
 A veia porta divide-se em veia hepática direita, intermédia e esquerda,
sendo responsáveis pela drenagem dos segmentos adjacentes

As veias hepáticas são formadas pela união das veias coletoras, que
drenam para as veias centrais do parênquima hepático e abrem-se na VCI

Diversas doenças podem ocasionar uma hipertensão portal, onde o fluxo da veia
porta fica comprometido e ocorre o aumento da pressão em todo o sistema venoso

HIPERTENSÃO PORTAL NO CIRRÓTICO

Trata-se de fenômeno hemodinâmico relacionado ao aumento exacerbado da
pressão no sistema venoso portal, território avalvular, que passa a apresentar
gradiente pressórico maior que 7-10 mmHg. Pode ser causado por questões
anatômicas (compressão de estruturas vasculares, fibrose ou nódulos) ou funcionais
(substâncias vasoconstritoras)
A cirrose hepática (distorçãoda da arquitetura hepática) acaba levando a HP devido
um aumento na resistencia intra-hepatica (relacionada com os sinusoides, em que
os hepatocitos vao aumentar de volume e havera maior deposito de colageno nos
espaços de Disse), combinada com um elevado fluxo sanguineo no sistema portal

1. Ascite
Em cirróticos, o aumento da pressão hidrostática nos vasos esplâncnicos
associado à diminuição dapressão oncótica, secundária à hipoalbuminemia,
resulta em extravasamento do fluido para a cavidadeperitoneal

2. Circulação colateral

3. Esplenomegalia
FISIOPATOLOGIA CIRROSE

4. As células de Kupfer, ao sofrerem injúrias por uma série de toxinas (o que inclui
álcool, drogas, medicamentos), passam a secretar uma série de citocinas
inflamatórias. Essas citocinas agem agora nas células de Ito as quais
normalmente produzem Vit. K, mas que sob estímulo das citocinas passam a
sintetizar colágeno.

5. Há a chamada capilarização dos sinusoides, pois eles perdem suas

fenestrações, o que afeta as trocas gasosas entre o sangue e os hepatócitos.
Além dessa dano no sinusoide, as células estreladas tornam-se miofobriblastos,
se contraindo e diminuindo o diâmetro dos sinusoides, explicando porque a
cirrose pode evoluir com hipertensão portal intra-hepática.

FÍGADO 11
 HISTOLOGIA
O hepatócito é a unidade responsável pela formação da bile e pelas múltiplas
funções hepáticas
Os hepatócitos, no fígado humano, geralmente apresentam de 20 a 30 µm de
diâmetro, são células poliédricas, dotadas de um núcleo central com cromatina
descondensada, contendo 1-2 nucléolos evidentes no seu interior; ainda

FÍGADO 12
 apresentam um citoplasma amplo e eosinofilico, devido principalmente ao grande
número de mitocôndrias
O peritônio que envolve o fígado é um epitélio simples pavimentoso, e abaixo dele
encontra-se uma cápsula de tecido conjuntivo denso não modelado (cápsula de
Glisson)

O fígado recebe suprimento de sangue das artérias hepáticas (25%) e de ramos da

veia porta (75%), posteriormente o sangue deixa o órgão pelas veias hepáticas, que
desembocam na VCI
A bile também sai do fígado através dos ductos hepáticos, sendo conduzida à
vesícula biliar

FÍGADO 13
 Todos os nutrientes absorvidos (exceto quilomícrons) no TGI são transportados para
o fígado, havendo a conversão em produtos de armazenamento (p. ex., glicogênio)
pelos hepatócitos
LÓBULOS HEPÁTICOS

São organizados em fileiras de duplas, sendo lóbulos clássicos em formato

hexagonal e demarcados por tecido conjunto delgado (tratos portais) - nos
humanos, é pouco visível
Tríades portais compostas por uma vênula, uma arteríola e ductos biliares
interlobulares (epitélio simples cúbico) estão presentes no ápice de cada hepatócito
Entre o hepatócito e a tríade, existe o espaço de Mall, já entre um hepatócito e outro
existe um espaço por onde ocorre a drenagem biliar, chamado de canalículo.
Sinusoides estão presentes entre uma placa de hepatócitos e outra, sendo que o
espaço entre a placa e o sinusoide é chamado de espaço de Disse
Esse local é preenchido principalmente por microvilosidades dos hepatócitos,
que facilitam a troca de substâncias entre o plasma e essas células. No entanto,
os hepatócitos não entram em contato direto com a corrente sanguínea, ou seja,
o espaço de Disse é um compartimento intermediário
No espaço de Disse também existem fibras reticulares (colágeno tipo III) que dão
suporte aos sinusoides, além de fibras nervosas amielínicas e células estreladas

FÍGADO 14
 perissinusoidais (células de Ito)

As células de Ito são responsáveis pelo armazenamento de vitamina A, liberação

de colágeno tipo III no espaço de Disse, secreção de fatores de crescimento
exigidos pelo fígado para a geração de novos hepatócitos; e, ao se diferenciarem
em miofibroblastos, formam tecido conjuntivo fibroso para substituir os
hepatócitos danificados
Quando o fígado sofre alguma lesão, ocorre a presença do fator de crescimento
tumoral β (liberado pelos hepatócitos danificados) que induz a produção de
tecido fibroso pelas células de Ito
Artérias hepáticas ramificam-se em arteríolas de distribuição (presentes na tríade
portal) que estendem-se e encontram outras arteríolas de distribuição nas tríades
vizinhas. Por outro lado, arteríolas de entrada são formadas a partir da ramificação
das art. de distribuição

De forma semelhante, ramos da veia porta são denominados de veias de

distribuição maiores e vênulas de entrada menores
O modelo do ácino hepático, por outro lado, é bastante empregado, principalmente
em avaliações histopatológicas, devido ao seu critério funcional que se baseia na
unidade microcirculatória do fígado, relacionada com os ramos terminais da
circulação aferente. Assim, o conceito de ácino hepático reflete a posição que os
hepatócítos ocupam em relação ao seu suprimento sanguíneo

Em função desse distinto gradiente de oxigênio e de vários outros elementos no

suprimento sanguíneo, os hepatócitos apresentam uma nítida heterogeneidade
funcional em relação à zona do ácino hepático que ocupam
Assim, hepatócitos localizados na zona 1, preferencialmente, catalisam o
metabolismo oxidativo, o
metabolismo energético de ácidos graxos e aminoácidos, e estão envolvidos com a
síntese de ureia, com a gliconeogênese, e a formação de bile. Os hepatócitos da
zona 3 estão preferencialmente envolvidos com a glicólise, a glicogênese, a
liponeogênese, a formação de corpos cetônicos, a formação de glutamina, e o
metabolismo de xenobióticos

FÍGADO 15
 No centro do ácino hepático, existe a veia central (ramo inicial da veia hepática),
que é para os onde os sinusoides hepáticos drenam o sangue recebido pelas
arteríolas e vênulas de entrada e ramos do plexo capilar peribiliar
À medida que o sangue entra nos sinusoides, o fluxo diminui consideravelmente
e se infiltra lentamente na veia central

A disposição oposta dos sistemas sanguíneo e linfático é

fundamental para a dinâmica funcional do fígado, permitindo que
os nutrientes e o oxigênio sejam distribuídos eficientemente
enquanto os resíduos metabólicos são coletados e processados
adequadamente

Existe apenas uma veia central para cada lóbulo clássico e ela aumenta seu
diâmetro conforme avança pelo lóbulo, e quando deixa este, desemboca na veia
sublobular
Múltiplas veias centrais conduzem o sangue para uma única veia sublobular, e
essas se juntam para formar as veias coletoras que, por fim, unem-se para
formar as veias hepáticas direita e esquerda

Os hepatócitos também produzem a bile, a qual penetra os canalículos biliares e flui

para a periferia do lóbulo - nos ductos biliares interlobulares presentes nas tríades

FÍGADO 16
 Células de Kupffer (macrófagos residentes) estão associados ao endotélio dos
sinusoides, possuindo função de defesa imunológica semelhante aos macrófagos
de outros tecidos

A bile passa pelos canais de Heringe e flui para os ductos biliares (formados por
colangiócitos), os quais se unem para formar os ductos hepáticos
Os canalículos biliares se anastomosam e formam túneis entre os hepatócitos, e
conforme estes atingem a periferia dos lóbulos, fundem-se com os canais de Hering
- canais formados por hepatócitos e colangiócitos (células cúbicas baixas)

Os colangiócitos secretam um líquido rico em HCO3-, formando um tampão

alcalino que é controlado pela secretina (hormônio produzido pelas células
SNED do duodeno) que atua, junto com a secreção pancreática, na
neutralização do quimo ácido do duodeno

FÍGADO 17
 FISIOLOGIA

Os hepatócitos metabolizam uma variedade de compostos, tanto endógenos (p. ex.,

sais biliares, bilirrubina, hormônios) quanto exógenos (p. ex., drogas e toxinas)
Inicialmente, ocorre a captação dessas substâncias pela membrana basolateral,
para então ocorrer o processamento (modificação química intracelular - importante
pois muitas das substâncias captadas pelos hepatócitos são lipofílicas e estas
modificações tornam as substâncias mais hidrossolúveis permitindo a sua posterior
excreção a nível renal ou pela bile) e, por fim, a secreção de substâncias (através
da membrana apical para a bile ou para o plasma, para que a substância seja
reutilizada ou excretada por outras vias - como renal)
Funções hepáticas

1. Metabolismo de carboidratos

O fígado tem um papel essencial em manter o nível plasmático de glicose mais ao

menos constante e dentro da normalidade

Aumento da glicemia sérica permite que haja captação de glicose através da

difusão facilitada, por meio do GLUT-2 na membrana basolateral do hepatócito.

FÍGADO 18
 A glicose captada é armazenada na forma de glicogênio

Diminuição da glicemia sérica permite que haja a quebra do glicogênio

(glicogenólise), liberando a glicose no plasma através do mesmo GLUT-2

GLICOGENESE

Depois de sua captação para o interior da célula, a glicose pode ser utilizada
imediatamente para liberar energia ou pode ser armazenada sob a forma de
glicogênio
Essa conversão permite o armazenamento de grandes quantidades de
carboidratos sem alterar significativamente a pressão osmótica do meio
intracelular, pois concentrações elevadas de monossacarídeos solúveis de baixo
peso molecular alterariam as relações osmóticas entre os líquidos intra e
extracelulares
O fígado tem capacidade para manter as reservas de glicogênio por 12 a 18 horas
de jejum, depois se inicia a depleção desse polissacarídeo
A glicogênese, processo de síntese de glicogênio a partir de moléculas de glicose, é
catalisada pela enzima glicogênio sintetase, que forma a parte linear da cadeia, e
pela amilo-1,4-1,6-transglicosidase, responsável pela formação das ramificações

A Glicogênio sintase necessita de um “primer”, que contém menos de quatro

moléculas de glicose, sendo a proteína Glicogenina é a responsável pela formação
desta pequena cadeia - a glicogênio-sintase se liga à cadeia de glicogenina
estendendo-a
O hormônio insulina estimula esse processo
GLICOGENOLISE

A glicogenólise, processo de degradação do glicogênio, é catalisada por três

enzimas: a fosforilase nas ligações 1,4; a 1,4-1,4-glucano transferase, que transfere
uma unidade de trissacarídeo de um ramo para outro, expondo os pontos de
ramificação 1,6; e a enzima de desramificação, a amilo-1,6-glicosidase, que atua
promovendo a clivagem da ligação 1,6. Os hormônios epinefrina e glucagon
estimulam a glicogenólise

2. Metabolismo lipídico

FÍGADO 19
 As gorduras ingeridas na dieta são emulsificadas pelos sais biliares no intestino
delgado e as lipases intestinais degradam os triaciltrigliceróis em ácidos graxos,
mono, diaciltrigliceróis e glicerol
Na mucosa intestinal, dentro dos enterócitos, os ácidos graxos são rearranjados em
triaciltrigliceróis e incorporados com o colesterol formando os quilomícrons, que são
transportados no sistema linfático
Os quilomícrons entram no sistema linfático, alcançando o fígado pelas veias e
adentrando nos hepatócitos, onde, ligam-se ao receptor ApoB-48 e a lipoproteína
é endocitada, sendo degradadas em ácidos graxos e glicerol
Os ácidos graxos são posteriormente dessaturados e utilizados para sintetizar
fosfolipídios e colesterol ou são degradados em acetilcoenzima A

Duas moléculas de acetilcoenzima A se combinam para formar o corpo cetônico

denominado ácido acetoacético; a grande parte é convertida em β-hidroxibutírico
e o resto em acetona (também corpos cetônicos)
O colesterol pode ser obtida da dieta (fonte exógena) ou sintetizado pelo fígado
e outros órgãos (fonte endógena). Esse lipidio é precursor dos ácidos biliares,
hormônios esteroides (p. ex., cortisol), aldosterona e outros mineralocorticoides,
os andrógenos e estrógenos

FÍGADO 20
 Os fosfolipídios, colesterol e corpos cetônicos são armazenados nos hepatócitos até
sua liberação no espaço de Disse
Os hepatócitos também produzem VLDL (lipoproteínas de densidade muito baixa
que também são liberadas no espaço de Disse) a partir de lipidios e colesterol, e
estas podem sofrer ação da lipoproteína lipase - que remove seus triglicerídeos -
e transformar-se em IDL, e posteriormente em LDL

3. Metabolismo e síntese proteica

O fígado é o único órgão que sintetiza albumina, em media 100 a 200 mg/kg de
peso são sintetizados ao dia. A albumina é a proteína sérica mais abundante e é
responsável por 80% da pressão oncótica plasmática, além de funcionar como
transportadora de várias drogas, hormônios e bilirrubina indireta, e ser um
parâmetro útil na avaliação hepática
No fígado, uma importante função da albumina é a captação de metais livres (p.
ex., Fe que é capaz de induz alterações no O2 a fim de possibilitar formação de
radicais livres)
Outras proteínas transportadoras também são produzidas: ceruplasmina (liga-se
ao cobre, reduzida na doença de Wilson), transferrina e ferritina (ligam-se ao

FÍGADO 21
 ferro, aumentadas na hemocromatose hereditária), haptoglobina (transporta
grupo heme), transcobalamina (transportador de vitamina B12), lipoproteínas
(transportadores de colesterol, triglicerídeos, sais biliares, vitamina E) e
transportadores de hormônios
NO fígado também sintetiza proteínas que participam do processo de coagulação
sanguínea: fator I (fibrinogênio), II (protrombina), V, VII, IX, X, XII e XIII, além de
produzir a maioria dos anticoagulantes, como antitrombina III, proteína C e proteína
S
As proteínas de fase aguda (que aumentam sua quantidade em situações de
inflamação e infecção) como haptoglobina, ferritina, fibrinogênio, a1-glicoproteína
ácida, proteína-C-reativa, além de vários componentes do complemento são
sintetizadas no fígado
Aminoácidos digeridos são utilizados para a produção de neurotransmissores,
fosfolipideos, coenzimas, ou para o ciclo da ureia, mas também é possível que
torne-se Acetil-CoA e seja utilizado para obtenção de energia ou transformado em
ácidos graxos e depositados em tecido adiposo
O que direciona o AcetilCoA é a dieta do individuo, pois, aquele que consome
maior quantidade de proteína, se faz necessário o armazenamento desse
excesso em triglicerideo

É possível também converter o aminoácido em glicose através da gliconeogenese,

processo que ocorre especialmente no fígado e musculo
Os aminoácidos degradados, além das vias biossinteticas, podem ser oxidados no
ciclo da ureia

Nesse processo, uma pequena parte é liberada na forma de amonia (é tóxica

pois estimula alcalinidade)

A grande maioria é liberada na forma de ureia, que é eliminada pelos rins,

especialmente se for para gliconeogenese

Outra alternativa é a produção de ácido úrico, em quantidades pequenas

pois tem baixa solubilidade e este pode cristalizar em articulações

4. Metabolismo da amônia

A amônia é um produto do catabolismo das proteínas e ácidos nucleicos. Quando

em excesso apresenta neurotoxicidade e contribui para encefalopatia
hepática nos pacientes cirróticos

FÍGADO 22
 O fígado é o principal órgão responsável pela
metabolização da amônia incorporando-a na forma de glutamina ou produzindo
ureia (ciclo da ureia)
Cerca de 80% da amônia contida no sangue venoso portal são depurados no
fígado, seja através do ciclo da ureia nos hepatócitos periportais (zona I) ou da
metabolização em glutamina nos hepatócitos centrolobulares (zona III)

O trato digestório é responsável pela maior parte da amônia que chega ao fígado,
seja pela ação das ureases da flora bacteriana do intestino grosso ou pelo
metabolismo dos aminoácidos, especialmente a glutamina, pelos enterócitos que
apresentam elevada concentração de glutaminase - e, por isso, liberam uma grande
quantidade de amônia

5. Formação e secreção da bile

Hepatócitos transportam ativamente solutos (através de uma ATPase conhecida

como bomba de exportação de sais biliares) para os canalículos através das
membranas apicais, sendo estes os ácidos biliares, a fosfatidilcolina e o colesterol -
juntos, constituem a bile

A secreção desses solutos direciona o movimento simultâneo de água e

eletrólitos através das junções oclusivas que ligam os hepatócitos adjacentes
para formar a bile canalicular
A composição da bile se altera conforme ela flui através dos ductos biliares (bile
hepática) até que ocorra uma nova modificação na vesícula biliar (bile vesicular),
transformando-o, por fim, a bile em uma solução concentrada que auxilia na
solubilização de lipídios no lúmen intestinal, fator que aumenta a capacidade
absortiva pelos enterócitos

6. Bilirrubina

É um metabólito antioxidante liberado, em sua maioria, pela degradação do grupo

heme das hemácias senescentes (também estão presentes nos citocromos,
especialmente na membrana mitocrondrial), através da ação de células do sistema
fagocítico mononuclear do baço e medula óssea
As hemácias são formadas na medula óssea e se destinam ao sistema
circulatório, circulam por 120 dias e são destruídas no baço. No transcorrer
desse período, seu sistema metabólico torna-se cada vez menos ativo, a sua
membrana fica mais frágil (senescente) e rompe-se durante sua passagem em
lugares estreitos

FÍGADO 23
 A ruptura das hemácias libera a hemoglobina, que é fagocitada de imediato
pelos macrófagos em muitas partes do organismo, especialmente pelas células
de Kupffer, no fígado, e pelos macrófagos no baço e na medula óssea
https://rmmg.org/artigo/detalhes/104
A bilirrubina e seus metabólitos são importantes também pelo fato de fornecerem
cor para a bile, para as fezes e, em uma extensão menor, para a urina. Por isso,
quando ocorre um acúmulo da bilirrubina na circulação devido uma doença
hepática, icterícia é umas das principais manifestações clínicas

Produção: as células de Kupffer e células esplênicas possuem a enzima heme

oxigenase que libera o Fe da molécula do grupo heme e produz o pigmento
verde biliverdina. Esse pigmento pode ser reduzido e formar a bilirrubina
amarela, que é insolúvel e, por isso, é transportada na corrente sanguínea
ligada à albumina, até alcançar o fígado e ser absorvida pela membrana
basolateral dos hepatócitos por meio do transportador de OATP

A bilirrubina é conjugada com uma ou duas moléculas de ácido glicurônico

para aumentar sua solubilidade aquosa, e, com isso, os conjugados de
bilirubina (que não podem ser reabsorvidos, somente excretados) são
secretados na bile ligados em uma proteína associada à resistência de
vários medicamente do tipo 2 (MRP2)

FÍGADO 24
 No intestino grosso, a bilirrubina é hidrolisada por bactérias e forma o
urobilinogênio (uma substância incolor e altamente insolúvel), que tem uma

FÍGADO 25
 parte oxidada e forma urobilina e estercobilina (responsáveis pela típica cor
marrom das fezes)

O urobilinogênio está ausente ou bastante reduzido das icterícias causadas

por obstrução mecânica ao nível do colédoco, uma vez que a bilirrubina
conjugada não chega ao intestino

O fígado normal conjuga 250 mg de bilirrubina ao dia; contudo, o órgão tem

capacidade de conjugar até três vezes esta quantidade
A bilirrubina pode cruzar a barreira hematoencefálica e, se estiver em níveis
excessivos, causa disfunção cerebral secundária à morte celular neuronal

7. Proteção antioxidante e EROs

Aumento do estresse oxidativo leva à oxidação de diversas substâncias e produção

de radicais livres (espécies reativas de O2) que possuem uma alta capacidade
oxidante (e isso pode levar a perda de função de substâncias quando estas são
oxidadas, como lipídios e moléculas de DNA)
Fígado é então responsável pela produção de substâncias que conseguem reverter
a oxidação, como proteínas, vitamina (A, C e F) e enzimas antioxidantes, p. ex.
SOD (superóxido dismutase), CAT (catalase) e GPx (glutationa perioxidase),

8. Metabolismo xenobioticos

O tecido hepático é o local principal onde fármacos e xenobióticos são

metabolizados para tornarem-se mais polares e, posteriormente, serem eliminados
na urina ou bile
A metabolização ocorre em duas fases:

1. Envolve a oxidação, redução e hidrólise dos produtos, onde há participação de

enzimas do citocromo P450, especialmente CYP3A4

Alguns compostos já podem ser eliminados nessa fase, sem precisar passar
para a fase 2, desde que seja inativo e polarizado para que possa ser
transportado pela urina ou bile

2. Envolve a conjugação e acetilação que torna o composto hidrofílico, com

múltiplas enzimas relacionadas

Para essa etapa ocorrer, não necessariamente deve acontecer a 1

glicuronidação
Proteína relacionada com múltiplos fármacos (MRP2)

FÍGADO 26
 HEMACROMATOSE
O ferro da dieta é encontrado sob duas formas: orgânica e inorgânica, sendo que
uma dieta normal possui de 13mg a 18mg de ferro, porém somente 1mg a 2mg são
absorvidos
O ferro possui uma habilidade essencial de receber e doar elétrons para,
principalmente, a formação da molécula heme
Normalmente, o ferro é eliminado do organismo pelas secreções corpóreas,
descamação das células intestinais e epidermais ou sangramento menstrual
A utilização e armazenamento deste mineral no organismo é controlado pelo
hormônio peptídico hepcidina, que é sintetizado no fígado e detectável no sangue e
urina
Hepcidina atua inibindo a absorção intestinal de ferro e estimulando a liberação
desse mineral por macrófagos e enterócitos
A hemacromatose é uma doença causada pelo acúmulo de ferro em diferentes
órgãos, mas principalmente no fígado. Pode ocorrer de duas maneiras:
primária/hereditária (causada devido mutações no gene HFE) ou
secundária/adquirida (essa sendo causada decorrente de uma ingestão excessiva
de ferro ou transfusões crônicas de sangue)
Principais complicações são: cirrose hepática, diabetes mellitus, hiperpigmentação
da pele, atrofia e disfunção do miocárdio
Na HH, a hepcidina tem sua síntese reduzida, o que leva ao aumento da absorção
intestinal de ferro e liberação deste pelos macrófagos - ocasionando o acúmulo
progressivo e prejudicial ao organismo
Na forma adquirida, existe relação com doenças pré-existentes, que requerem
múltiplas transfusões sanguíneas ou fatores ambientais (p. ex., consumo excessivo
de álcool)
METABOLISMO DO FERRO

O organismo de um indivíduo adulto tem uma concentração de 4 a 5g de ferro,

sendo 67% ligados ao heme da hemoglobina, 10% ligados a mioglobina, nas
enzimas que contêm ferro e citocromos e uma pequena
parte ligada a transferrina e ferritinas
A absorção de ferro é realizada através das vilosidades do epitélio duodenal, por
meio do transportador de metal divalente 1 (proteína DMT1), transportando apenas
ferro em sua forma reduzida Fe2+

FÍGADO 27
 Nas vilosidades do epitélio duodenal encontra-se o HFE, que ligado a beta2-
microglobulina e ao receptor de transferrina, administram a quantidade de DMT1,
definindo qual a quantidade de ferro que deverá ser absorvida

Ocorre a liberação do Ferro na corrente sanguínea pela ferroportina, sendo que a

hepcidina tem atuação de inibir essa substância - portanto, uma alta concentração
de hepcidina faz com que o ferro fique armazenado na forma de ferrirtina, ao inves
de ser transportado pela transferrina

MANIFESTAÇÕES

O portador de sobrecarga de ferro permanece assintomático enquanto os níveis de

ferro acumulado não são superiores a 60g
Na medida em que há progressivo acúmulo de ferro, ocorre a deposição em
diversos tecidos, dando
origem aos sinais e sintomas clínicos
A coloração bronzeada da pele é um dos primeiros sinais

Anormalidades endócrinas incluem: diabetes mellito e hipogonadismo (deficiência

de testosterona)
Depósito hepático resulta em hepatopatia crônica, podendo evoluir para cirrose e
risco aumentado de hepatocarcinoma
Acometimento cardíaco usualmente se manifesta por arritmias cardíacas e
insuficiência cardíaca congestiva (depósito do tecido cardíaco que pode levar a
fibrose, enrijecendo o músculo cardíaco)
IC é causa de 1/3 dos óbitos por hemacromatose, com sobrevida menor que um
ano na
ausência de tratamento adequado
Dores articulares e abdominal, fadiga e perda ponderal também podem estar
presentes

1. Hemocromatose hereditária

Causas: mutações no gene HFE, sendo descritas na literatura cerca de 30

mutações

As mutações no gene HFE são mais comuns em populações caucasóides

A prevalência mundial da hemocromatose hereditária na faixa etária entre

18 a 70 anos está entre 1,5 a 3 indivíduos para cada 1.000

FÍGADO 28
 Geralmente, a doença se manifesta pós os 40
anos em homens e após os 50 anos em mulheres; dificilmente os sintomas
clínicos
se manifestam antes dos 20 anos

A consequência é a perda do mecanismo regulatório de absorção do ferro, que

passa a ser absorvido em quantidades aumentadas

Essa elevada absorção faz com que os estoques de ferro permaneçam igual ao
mesmo tempo em que esse mineral começa a aparecer na circulação na forma
livre com consequente depósito em órgão como fígado, pâncreas, coração,
baço e hipófise

Pelo fato de que o ferro catalisa a conversão do peróxido de hidrogênio e ânion

superóxido em radicais livres, o ferro acaba lesionando os tecidos, pois o radical
gerado (hidroxil) possui ação lesiva no DNA (ácido hialurônico) que ocasiona a
lisa celular

Existe um subtipo 1 que é mais comum e um subtipo 2 ou juvenil, que é raro e

autossômico recessivo

A hemocromatose dos tipos 1 a 4 compartilham a mesma base patológica (p.

ex., ausência de síntese ou atividade da hepcidina) e as principais
características clínicas

No fígado, a peroxidação lipídica associada ao ferro induz a apoptose dos

hepatócitos, que estimula a ativação das células de Kupffer e a liberação de
citocinas pró-inflamatórias. Essas citocinas ativam as células estreladas
hepáticas para produzir colágeno, resultando no acúmulo patológico de fibrose
no fígado e risco de carcinoma hepatocelular

2. Hemacromatose adquirida

Causas: anemia hemolítica ou eritropoese ineficaz, cujo tratamento requer

múltiplas transfusões sanguíneas, como também doenças hepáticas (hepatite C,
esteatose hepática não alcoólica, uso abusivo de bebidas alcoólicas) e anemia
falciforme

As causas da sobrecarga de ferro adquirida resultam em interferência nas vias

regulatórias de ferro ou
diretamente no aumento de seu estoque no organismo

Considerando o caso das transfusões frequentes, verifica-se que uma unidade

de concentrado de hemácias contém aproximadamente 200 a 250 mg de ferro e

FÍGADO 29
 isto pode acarretar numa sobrecarga de ferro

DIAGNÓSTICO
Os exames de sangue ferritina sérica e transferrina e, quando necessário, exames
de imagens como uma biópsia do fígado podem ser confirmatórios

Ferritina e transferrina: é o exame laboratorial mais utilizado

Teste genético: para saber se a causa é HH

A concentração de ferro hepático se faz através de uma biopsia do fígado

Hemacromatose adquirida é diagnosticada após doenças adquiridas como

anemias hemolíticas ou
eritropoiese ineficaz que uma das formas de tratamento são as transfusões de
hemácias

TRATAMENTO

Hemoterapia: remoção de ferro por sangrias

Por alguma razão inexplicável, a Anvisa não permite que o sangue

removido, se não houver infecções, seja usado para transfusão

Drogas quelantes de ferro (se a hemoterapia for ineficaz)

Regeneração hepática é um processo de hiperplasia compensatória, dirigida por

necessidades funcionais
Quando há uma hepatectomia parcial, ocorre o aumento do volume dos segmentos
hepático remanescentes, que pode ser dividido em tres partes:

1. Compreende-se como estágio inicial quando os hepatócitos adquirem a

capacidade de replicação

2. Segue-se a fase de proliferação, período no qual o número de células hepáticas

aumenta buscando uma quantidade adequada para a restituição da função

3. Estádio de terminação, período em que a divisão celular é encerrada, após

atingir o volume de células necessárias para restituição da função

A proliferação dos hepócitos inicia-se na zona 1

A congestão venosa hepática pode se manifestar
em decorrência de extensas ressecções, restando
pouco parênquima a restaurar, como ocorre em
hepatectomias para ressecção de tumores, em

FÍGADO 30
 transplantes de fígado onde o receptor recebe um
órgão pequeno para suas necessidades ou quando
para preservar a VCI de um doador vivo, utiliza-se a
técnica de pyggback
hipertensao portal pode causar encefalopatia hepatica e disturbios de coagulacao

Essa amônia em excesso, no cérebro, afeta os neurotransmissores e portanto o

funcionamento cerebral. Os efeitos da amônia no cérebro incluem a redução nos
potenciais pós-sinápticos, aumento na captação de triptofano (cujos metabólitos,
entre eles a serotonina, são neuroativos), redução no ATP com perda de energia e o
aumento da osmolaridade intracelular dos astrócitos (pela formação de glutamina),
que leva ao seu inchaço e vasodilatação cerebral.
A grande maioria dos cirróticos portadores de encefalopatia hepática não apresenta
nenhuma queixa. Há apenas uma discreta lentificação e redução da atenção, que
podem ser detectados com exames específicos.
Com a progressão da doença, há graus progressivos de encefalopatia, que pode
cursar com alterações no comportamento (palavras inapropriadas, agitação,
agressividade, comportamento bizarro), mudança no ciclo sono-vigília (sono de dia,
insônia à noite), fala arrastada, sonolência e, por fim, coma.

FÍGADO 31