A fisiopatologia da SOP é complexa e reflete as interações entre fatores genéticos,

metabólicos, fetais e ambientais. A importância relativa desses fatores pode variar em

mulheres afetadas individualmente (Figura 2). Entre esses fatores destacam-se a secreção
desordenada de gonadotrofina, AH, resistência à insulina e hiperinsulinemia, disfunção
ovariana e parada folicular. O papel potencial desses fatores e suas ações estão resumidos
nesta seção.

Fisiopatologia da SOP – um círculo vicioso. Várias teorias têm sido propostas para explicar a
patogênese da SOP. Uma delas é que os defeitos neuroendócrinos levam ao aumento da
frequência e amplitude do pulso de LH e FSH relativamente baixo. Isso causa defeitos
intrínsecos na produção de andrógenos ovarianos. Além disso, pode haver alteração no
metabolismo do cortisol e produção excessiva de andrógenos adrenais. A resistência à insulina
com hiperinsulinemia compensatória aumenta ainda mais a produção de andrógenos
ovarianos direta e indiretamente através da inibição da produção hepática de SHBG.
Obesidade, resistência à insulina e andrógenos circulantes elevados estão associados ao
aumento da atividade nervosa simpática. E, estradiol.

Em mulheres normais, as glândulas adrenais e os ovários secretam andrógenos em resposta ao

ACTH e LH, respectivamente (195). Aproximadamente metade da produção de androgênios
decorre da secreção direta e metade de enzimas que convertem perifericamente 17-
cetosteroides em androstenediona (predominantemente) na pele, fígado e tecido adiposo
(196). O eixo hipotalâmico-hipofisário não regula diretamente a produção de andrógenos nas
glândulas adrenais, e fatores autócrinos e parácrinos intraglandulares também influenciam a
produção de andrógenos em todo o corpo (197, 198). Em mulheres com SOP, o ovário é a
principal fonte de androgênio, mas a adrenal contribui em cerca de 30-50% dos indivíduos que
apresentam respostas aumentadas de 17-cetosteróides ao ACTH (199, 200).

Uma característica consistente da SOP é a secreção desordenada de gonadotrofina com LH

médio elevado, FSH normal baixo ou baixo e uma frequência persistentemente rápida de
secreção de pulso de GnRH (201, 202). Abaixo, exploramos o papel do HA na interrupção da
regulação esteroidal normal da secreção de GnRH e gonadotrofina.

B. Excesso de androgênio

1. No útero

Experimentalmente, o excesso de T fetal induz características reprodutivas e metabólicas

semelhantes à SOP em fêmeas de mamíferos, de roedores a primatas; no entanto, nem todos
os recursos são reproduzidos em todos os modelos. Modelos de roedores são convenientes e
baratos e mostram várias características da SOP após exposição intrauterina a T, DHT ou DHEA.
Essas características incluem ciclos estral irregulares ou prolongados, aumento da pulsatilidade
do LH, HA e alterações metabólicas variadas (203). Modelos de roedores com neurônios GnRH
marcados com proteína fluorescente verde mostram inibição prejudicada da progesterona do
disparo de pulso de GnRH na presença de DHT e aumento das entradas excitatórias para o
neurônio GnRH (204). Um estudo com camundongos de androgenização pré-natal forneceu
mais dados identificando a expressão do receptor de progesterona marcadamente diminuída
no núcleo arqueado do hipotálamo combinado com o aumento da inervação GABAérgica de
neurônios GnRH, sugerindo isso como uma origem neuroendócrina para SOP (205). A
exposição pré-natal ao T altera a esteroidogênese placentária em modelos de ratos (como
sugerido pelo aumento da expressão proteica dos receptores de estrogênio α e β e receptor
de andrógeno e 17β-hidroxiesteróide desidrogenase-2) e resulta na desregulação do
metabolismo lipídico na prole feminina adulta (206).

Modelos ovinos de SOP forneceram informações úteis para uma melhor compreensão da
regulação hormonal. As ovelhas expostas ao T pré-natal aumentaram a pulsatilidade do LH e
os mecanismos de feedback estrogênio/progesterona prejudicados, o que resultou em
alteração da dinâmica ovulatória e folicular e na perda progressiva dos ciclos estral (207).
Modelos ovinos de SOP também manifestam resistência à insulina e fenótipo ovariano SOP.

A imitação mais abrangente e melhor da SOP é encontrada em macacos, devido aos seus eixos
hipotálamo-hipófise-ovariano e hipotálamo-hipófise-adrenal semelhantes aos humanos. Neste
modelo animal semelhante à SOP, o excesso de T fetal (administrado exogenamente no pré-
natal) produz anormalidades hormonais, reprodutivas e metabólicas. Após a puberdade, a
prole de mães de macacos expostas ao T exibe hipersecreção de LH, disfunção ovulatória,
hiperandrogenismo e resistência à insulina; além disso, cerca de 50% da prole têm ovários
aumentados com contagem de folículos aumentada (208). Algumas dessas mudanças parecem
programadas no desenvolvimento in utero porque a prole feminina de segunda geração
também manifesta pulsatilidade elevada de LH devido à redução do feedback negativo de
esteroides hipotalâmicos, respostas T exageradas à gonadotrofina coriônica, reserva ovariana
diminuída, excesso de produção de andrógenos adrenais e características adiposas abdominais
alteradas. 208,–212).

Produção excessiva de esteróides sexuais por células SOP tecais humanas de mulheres com
SOP em resposta à estimulação de forscolina (imitando a ação da gonadotrofina). [Adaptado
de V. L. Nelson et al: A produção aumentada de andrógenos é um fenótipo esteroidogênico
estável de células da teca propagadas de ovários policísticos. Mol Endocrinol. 1999;13(6):946–
957 (262), com permissão. © A Sociedade Endócrina.]

Embora o excesso de andrógenos seja prejudicial à foliculogênese estimulada por FSH, há

evidências de que níveis mais baixos de andrógenos têm um impacto benéfico na
foliculogênese (269). Esses achados demonstram que os andrógenos atenuam a atresia
folicular por meio de vias de sinalização nuclear e extranuclear, aumentando a expressão do
microRNA (miR) miR-125b, que suprime a expressão da proteína pró-apoptótica. O estudo
também indica que, independentemente da transcrição, os andrógenos aumentam a
expressão do receptor de FSH, o que aumenta o crescimento e desenvolvimento do folículo
mediado por FSH. Esses dados sugerem que é um equilíbrio delicado entre o excesso de
andrógenos e andrógenos circulantes diminuídos, e mecanismos alternativos podem contribuir
para o crescimento desregulado do folículo observado na SOP.

Fatores intraovarianos envolvendo recrutamento e crescimento folicular - como membros da

família TGF-β (ou seja, AMH, inibinas, ativinas, proteínas morfogênicas ósseas e fatores de
diferenciação de crescimento [GDFs]), outros fatores de crescimento e citocinas (270, 271) —
também pode contribuir para o desenvolvimento e função folicular anormais observados na
SOP (260). O oócito e suas células da granulosa circundantes produzem muitos desses fatores
porque há uma interação próxima entre os sistemas de sinalização das células da granulosa e
dos oócitos (272, 273).

A expressão do gene GDF9, um fator de crescimento derivado do oócito que afeta a formação
da camada de células da teca (274), é reduzida em ovários de mulheres com SOP anovulatórias
(275), ligando a expressão do gene GDF9 do oócito desregulada com foliculogênese alterada.
AMH, um potencial marcador de SOP (35) produzido pelo aumento do número de folículos
pré-antrais e antrais pequenos (276), pode aumentar a atividade androgênica das células da
teca inibindo o FSH e o desenvolvimento folicular (272, 277). Níveis reduzidos de proteína
AMH em pequenos folículos primordiais e folículos de transição de mulheres anovulatórias
com SOP podem promover inicialmente o recrutamento de folículos em crescimento e seus
oócitos (278), enquanto o aumento da hipersecreção de AMH de células da granulosa em
pequenos folículos antrais de SOP pode prejudicar mais o crescimento folicular (46, 47). Além
disso, níveis reduzidos de inibina A e B ocorrem em alguns folículos pequenos da SOP, apesar
das quantidades normais de activina e folistatina não ligadas à activina (279, 280). Os papéis
desses membros da superfamília de TGF-β nos folículos da SOP ainda precisam ser claramente
definidos, assim como um possível efeito permissivo do aumento da biodisponibilidade de IGF-
1 na proliferação de células da granulosa e esteroidogênese (54).

As citocinas intrafoliculares e os fatores de crescimento também afetam o desenvolvimento do

oócito. A melhoria da qualidade do oócito acompanha o aumento dos níveis de fator
estimulador de colônia de granulócitos; IL-12, IL-6, IL-8 e IL-18; fator neurotrópico derivado do
cérebro; proteína morfogênica óssea 2; e anfiregulina, assim como diminuição dos níveis de IL-
1 e IL-12 e isoforma do fator de crescimento endotelial vascular (54). Não está claro, no
entanto, quais citocinas e fatores de crescimento no fluido folicular são relevantes para
determinar a qualidade do oócito na SOP (54).

E. Sensibilidade e secreção de insulina

A resistência à insulina e sua hiperinsulinemia compensatória são características da SOP, e isso

coloca as mulheres com SOP em risco aumentado de intolerância à glicose e DM2 (99, 281).

A pesquisa mostrou que até 30-40% das mulheres com SOP apresentam intolerância à glicose
e até 10% desenvolvem DM2 aos 40 anos (91, 92, 97, 282). É importante notar que pode haver
diferenças étnicas no risco de intolerância à glicose na SOP (os italianos, por exemplo,
apresentam um risco menor) (282). E enquanto a obesidade aumenta a resistência à insulina,
mulheres magras com SOP têm o mesmo nível de sensibilidade à insulina que controles obesos
(99, 104, 283) ou, em alguns casos, controles magros (284, 285). A razão para não detectar
diferenças na sensibilidade à insulina em mulheres magras com SOP pode ser explicada por
diferenças raciais/étnicas, e isso merece investigação adicional (286, 287). Mulheres com SOP
definida pelo NIH de 1990, que inclui HA, têm maior resistência à insulina em comparação com
mulheres anovulatórias com SOP que têm níveis normais de andrógenos e são
metabolicamente relativamente mais saudáveis (288,–290), enquanto um peso relativamente
normal (IMC < 27 kg/ m2) melhora significativamente esse risco metabólico (134, 291). Isso
destaca a importância da estratificação para o fenótipo. A hiperinsulinemia compensatória da
resistência à insulina pode atuar na derme para induzir acantose nigricans e acrocórdons (292,-
294).

Além disso, os efeitos variados da obesidade e etnia na ação da insulina podem ser devidos,
em parte, a defeitos na secreção de insulina e redução da depuração hepática de insulina
(295,-297). A descompensação na secreção de insulina em mulheres com SOP provavelmente
desempenha um papel etiológico importante no desenvolvimento de DM2 (296), e estudos
mostraram que defeitos na secreção de insulina são herdados em famílias de SOP (298).
Estudos também mostraram que a sensibilidade à insulina e a secreção de insulina têm uma
relação hiperbólica e interdependente (299) e, portanto, devem ser vistas uma no contexto da
outra, usando medidas como o índice de disposição (uma medida integrada da secreção
pancreática de insulina e sensibilidade à insulina) (300, 301).

É importante ressaltar que a insulina pode desempenhar papéis diretos e indiretos na

patogênese do excesso de andrógenos na SOP. A insulina estimula a produção de andrógenos
ovarianos e reduz a síntese hepática de SHBG, aumentando assim os níveis de andrógenos
totais e biodisponíveis (302, 303). A insulina atua sinergicamente com o LH para aumentar a
produção de andrógenos nas células da teca em mulheres com SOP, ativando uma via de
sinalização específica por meio de seu próprio receptor (304,-306). Além disso, a insulina pode
estimular a proliferação de células da teca humana (307) e pode aumentar o crescimento
ovariano e a formação de cistos foliculares em ratos (308). No entanto, evidências sugerem
que os níveis de T são semelhantes entre os fenótipos hiperandrogênicos da SOP (191, 192), o
que argumenta contra um papel primário da insulina na patogênese do excesso de
andrógenos.

Ao medir a ação e a secreção da insulina, é importante usar métodos que tenham alta
sensibilidade e alta especificidade. Tanto o clamp euglicêmico hiperinsulinêmico (309) quanto
o teste de tolerância à glicose intravenosa de amostragem frequente (com análise de modelo
mínimo) são métodos “padrão ouro” para medir a sensibilidade e secreção à insulina (310),
enquanto métodos como o modelo de homeostase de avaliação da resistência à insulina e
sensibilidade à insulina estimulada por glicose oral (por exemplo, o modelo Matsuda) são
menos sensíveis (311,–313). Não existe um teste clínico simples validado de sensibilidade à
insulina.

Resistência à insulina no tecido muscular e adiposo

A captação de glicose mediada por insulina é limitada a tecidos que expressam o transportador
de glicose responsivo à insulina GLUT4, como músculo cardíaco e esquelético e tecido adiposo.
Curiosamente, estudos também relataram a expressão de GLUT4 em células da granulosa
(314). A insulina também estimula a captação de aminoácidos e suprime a produção hepática
de glicose e a lipólise. A questão central na SOP é por que há resistência a algumas ações da
insulina (por exemplo, metabólicas), enquanto a ação da insulina na esteroidogênese parece
estar preservada.

A resistência à insulina no músculo esquelético é definida como transporte de glicose

prejudicado e síntese de glicogênio muscular em resposta à insulina. E definimos a resistência
à insulina no tecido adiposo como transporte de glicose prejudicado e a inibição suprimida da
lipólise em resposta à insulina (315). Estudos descobriram que os ácidos graxos livres induzem
a resistência à insulina e prejudicam a ação da insulina na obesidade, DM2 e SOP (316, 317).
Algumas pesquisas sugerem que existem diferenças específicas do depósito de gordura na
lipólise dos adipócitos e que os adipócitos viscerais são a principal fonte de aumento de ácidos
graxos livres na veia porta que podem contribuir ainda mais para a resistência à insulina
mediada pelo fígado. Outros trabalhos publicados revisaram extensivamente os defeitos
moleculares responsáveis por atividades aberrantes no músculo esquelético e no tecido
adiposo e fornecem uma revisão mais abrangente desse aspecto da fisiopatologia da SOP
(318).

O. Músculo. Um estudo relatou anormalidades intrínsecas no transporte de glicose e

sinalização de insulina em miotubos de mulheres afetadas, e que essas anormalidades
contribuem para a resistência à insulina (319). Outro estudo relatou deficiência na resposta à
insulina, mas não na sensibilidade, e nenhuma alteração na expressão da proteína GLUT4
(320). Outro estudo não encontrou evidências de defeitos na atividade da glicogênio sintase
estimulada pela insulina em miotubos de mulheres com SOP (321). A pesquisa demonstrou
que um mecanismo para o defeito pós-ligação na sinalização da insulina do músculo
esquelético parece ser a fosforilação constitutiva da serina do receptor de insulina e moléculas
de sinalização a jusante, como o substrato-1 do receptor de insulina (IRS-1) (319, 322, 323). Há
um aumento da fosforilação da serina dos receptores de insulina no músculo esquelético de
mulheres com SOP (322). A ativação diminuída mediada pela insulina (grampo
hiperinsulinêmico euglicêmico) do fosfatidilinositol 3 do músculo esquelético in vivo na SOP é
consistente com o comprometimento mediado pela fosforilação da serina da sinalização da
insulina (324). As diminuições na ativação da proteína quinase B (Akt) e no substrato Akt de
160 kDa (238), que estão a jusante da fosfatidilinositol 3-quinase (AS160), também são
consistentes com um defeito primário na sinalização mediada pelo receptor de insulina. A
ativação constitutiva de quinases nas quinases reguladas por sinal extracelular 1/2 contribui
para o aumento da fosforilação da serina de IRS-1 (323). Esses achados fornecem evidências de
resistência seletiva à insulina no músculo esquelético.

Além dos defeitos de sinalização da insulina no músculo esquelético de mulheres com SOP,
pesquisas também sugeriram que a disfunção mitocondrial está envolvida na SOP (325). Um
estudo demonstrou disfunção mitocondrial ao relatar uma diminuição da expressão de genes
envolvidos no metabolismo oxidativo mitocondrial, como o coativador-1α do receptor γ
ativado por proliferador de peroxissoma. No entanto, o estudo não encontrou diferenças no
número ou função mitocondrial em miotubos cultivados (321), indicando que as alterações na
expressão do gene mitocondrial no músculo esquelético SOP não são um defeito primário.
Um estudo demonstrou que a exposição a T em ratas prejudicou a transdução do sinal de
insulina (326), e um segundo estudo encontrou comprometimento semelhante de sinalização
no músculo esquelético de mulheres com SOP (319). Além disso, estudos mostraram que a
exposição a T e DHT em ratas reduz a sensibilidade à insulina em todo o corpo, modificando a
morfologia esquelética, incluindo a redução do número de fibras sensíveis à insulina,
aumentando o número de fibras musculares menos sensíveis à insulina, reduzindo a densidade
capilar, prejudicando o glicogênio atividade da sintase e diminuição da expressão da proteína
GLUT4 (327,–332). É importante ressaltar que estudos mostraram defeitos persistentes na
ação e/ou sinalização da insulina em miotubos de SOP cultivados e uma diminuição da
capacidade de resposta à captação de glicose estimulada pela insulina (320, 321).

b. Adipócitos e tecido adiposo. Estudos in vitro indicam que os androgênios podem induzir
diretamente a resistência seletiva à insulina nos adipócitos das mulheres, agindo através do
receptor androgênico (333, 334). Adipócitos de mulheres com SOP apresentam sensibilidade à
insulina diminuída (319, 335,–337). Estudos mostraram que o número de receptores de
insulina e sua afinidade pela insulina parecem ser normais, sugerindo um defeito pós-ligação
na sinalização da insulina nos adipócitos (108, 335, 336). Além disso, a resposta à insulina
reduzida indica alterações pós-receptores que provavelmente estão relacionadas aos níveis
reduzidos de GLUT4 nos adipócitos de mulheres com SOP (336, 338). Um estudo também
observou aumento da expressão de miRNA93 no tecido adiposo de mulheres com SOP, o que
inibe a expressão do gene GLUT4 (339). Nenhum estudo encontrou grandes diferenças na
expressão ou atividade de proteínas na via de sinalização de insulina a jusante dos receptores
de insulina em adipócitos isolados. Houve relatos, no entanto, de níveis aumentados de
fosfatidilinositol 3-quinase juntamente com padrão de fosforilação prejudicado de IRS-1 no
tecido adiposo (333, 334).

Embora o músculo esquelético seja responsável por 85% da captação de glicose estimulada
por insulina no corpo (340), é importante notar que mudanças modestas na captação de
glicose no tecido adiposo podem ter efeitos secundários substanciais no metabolismo da
glicose em todo o corpo, como demonstrado em camundongos (341). ). Portanto, é possível
que os defeitos moleculares observados na via de sinalização da insulina dos adipócitos de
mulheres com SOP possam ter um efeito significativo na resistência à insulina de todo o corpo
(342). Mais pesquisas são necessárias para elucidar as vias moleculares alteradas no tecido
adiposo de mulheres com SOP.

Obesidade, distribuição de gordura e função e morfologia do tecido adiposo

Está bem estabelecido que as mulheres com SOP geralmente apresentam sobrepeso ou
obesidade, e é possível que a crescente prevalência global de obesidade possa desempenhar
um papel fundamental na promoção do desenvolvimento de SOP em indivíduos suscetíveis
(343). Um estudo de prevalência investigou se a obesidade aumenta o risco de SOP na
população geral. Demonstrou que as taxas de prevalência de SOP em mulheres com baixo
peso, peso normal, sobrepeso e obesidade foram 8,2, 9,8, 9,9 e 9,0%, respectivamente,
semelhante à observada na população geral (96). Esses resultados sugerem que o risco de SOP
é apenas minimamente aumentado com a obesidade. Por outro lado, um estudo espanhol de
prevalência entre indivíduos com sobrepeso e obesos demonstrou uma prevalência de 28,3%
de SOP, que é marcadamente maior do que a prevalência de 5,5% de SOP em mulheres magras
(93). Assim, o efeito da obesidade pode variar de acordo com a raça e etnia. A obesidade
também pode exacerbar características clínicas, hormonais e metabólicas pré-existentes em
mulheres com SOP (343). Além disso, estudos associaram AH com acúmulo de gordura
abdominal em mulheres e níveis mais baixos de SHBG circulante (344, 345). O HA iatrogênico
aumenta o acúmulo de gordura visceral em transexuais de mulher para homem (346). Além
disso, a administração de antagonistas dos receptores de andrógenos a mulheres com SOP
diminuiu a massa gorda visceral/subcutânea juntamente com os andrógenos circulantes (347).
Os estudos também associaram a exposição aos andrógenos com o aumento do acúmulo de
gordura em animais (332, 348). Estudos explorando os efeitos da perda de peso em mulheres
obesas com SOP apoiam o impacto da obesidade na gravidade da SOP. A perda de peso por
meio de dieta, exercícios e controle do estilo de vida reduz os andrógenos circulantes e
aumenta os níveis de SHBG (95), reduz o volume ovariano e a contagem de folículos (349),
melhora a sensibilidade à insulina, reduz a hiperinsulinemia (95, 350, 351) e melhora a
ciclicidade menstrual e fertilidade (95, 349). O grau de perda de peso (e o período de tempo
necessário) necessário para induzir uma melhora significativa no fenótipo reprodutivo em
mulheres com SOP permanece mal compreendido (343, 352). A obesidade e outros fatores
relacionados ao tecido adiposo podem, portanto, desempenhar um papel crítico na promoção
e/ou manutenção da SOP.

Se as mulheres com SOP têm quantidades aumentadas de acúmulo de gordura

abdominal/visceral permanece incerto. Os médicos podem medir a distribuição de gordura
usando várias metodologias, desde medidas menos sensíveis (como circunferência da cintura),
até medidas derivadas de absorciometria de raios-x de dupla energia mais precisas, até
medidas padrão-ouro usando tomografia computadorizada ou ressonância magnética. Dois
estudos de ressonância magnética demonstraram que, embora as medidas aumentadas da
relação cintura:quadril indicassem acúmulo de gordura abdominal/visceral, a ressonância
magnética não mostrou esse acúmulo (104, 105). Subsequentemente, um estudo demonstrou
menor gordura visceral entre mulheres magras com SOP (353), e outro encontrou maiores
acúmulos de gordura visceral entre mulheres com peso normal e com sobrepeso com SOP
(354). No entanto, esses estudos usaram diferentes protocolos de imagem (ou seja, corte
único versus corte múltiplo) e diferentes critérios de inclusão da SOP, o que pode explicar os
resultados conflitantes. Estudos futuros devem incluir coortes de tamanho adequado para
controlar fatores de confusão, usar critérios diagnósticos consistentes e utilizar morfologia
padronizada baseada em ressonância magnética. Tais estudos aumentariam ainda mais nossa
compreensão do impacto da obesidade no acúmulo de gordura abdominal/visceral.

Função de adipócitos prejudicada

Estudos relataram função anormal dos adipócitos em mulheres com SOP. Exemplos incluem a
secreção interrompida e liberação de adipocinas do tecido adiposo (por exemplo, baixos níveis
circulantes de adiponectina) (104, 355); aumento da proteína 4 de ligação ao retinol no soro,
adipócito e tecido adiposo (356); e aumento do tecido adiposo e visfatina circulante (357).
Vários estudos associaram a SOP com inflamação de baixo grau com base no aumento dos
níveis de vários mediadores inflamatórios (358). É importante ressaltar que muitos desses
marcadores inflamatórios são produzidos no tecido adiposo. A formação de aglomerados de
macrófagos ao redor de adipócitos mortos em estruturas semelhantes a coroas é uma
característica primária da inflamação crônica de baixo grau (359). Um estudo demonstrou um
aumento da expressão de CD11c (um marcador de macrófagos inflamatórios) e aumento da
densidade da estrutura em forma de coroa no tecido adiposo subcutâneo em mulheres com
SOP com peso normal e sobrepeso (354). Esses resultados indicam um estado inflamatório
aumentado nos tecidos adiposos de mulheres com SOP. No entanto, se a secreção alterada de
várias adipocinas e marcadores inflamatórios é uma característica única da SOP, uma
consequência da insensibilidade reduzida, ou mesmo uma causa da diminuição da
sensibilidade à insulina, merece investigação adicional.

Estudos mostraram adipócitos subcutâneos abdominais aumentados em mulheres com SOP,

independente do IMC (104, 108, 360, 361). É importante ressaltar que adipócitos subcutâneos
aumentados são um preditor independente de risco para DM2, e o tamanho dos adipócitos é
um fator importante que contribui para a função adequada dos adipócitos e do tecido adiposo.
A pesquisa mostrou que o aumento das células de gordura e adiponectina sérica reduzida,
juntamente com uma cintura grande, são os fatores mais fortes que predizem a resistência à
insulina em mulheres com SOP, e estes parecem ser fatores centrais na manutenção da
resistência à insulina na SOP (104).

Aumento da atividade do nervo simpático

Distúrbios metabólicos e cardiovasculares estão relacionados à disfunção autonômica (362,

363), e muitas das características clínicas relacionadas à SOP – incluindo HA,
hiperinsulinemia/resistência à insulina, obesidade central, hipertensão, apneia obstrutiva do
sono e depressão – estão associadas ao aumento da atividade no sistema nervoso simpático. A
insulina aumenta a atividade nervosa simpática muscular aumentando o metabolismo da
glicose nos neurônios hipotalâmicos. Isso suprime as vias inibitórias entre o hipotálamo e os
centros nervosos simpáticos do tronco cerebral (364, 365). No entanto, a relação entre
hiperinsulinemia e ativação do sistema nervoso simpático é complexa e é afetada pela
obesidade. A obesidade está associada à alta atividade nervosa simpática, e a atividade
visceral está mais intimamente relacionada ao aumento da atividade simpática do que a
gordura total e subcutânea (366, 367). Assim, a atividade alterada no sistema nervoso
simpático pode desempenhar um papel significativo na progressão da SOP (368).

A pesquisa mostrou que a atividade nervosa simpática muscular geral, medida com a técnica
microneurográfica direta (369), é aumentada em mulheres de peso normal com SOP em
comparação com controles pareados por idade e IMC (370). A pesquisa também mostrou que
a acupuntura, quando combinada com estimulação elétrica de baixa frequência e exercício,
diminui os altos níveis de atividade nervosa simpática observados em mulheres com SOP (371);
no entanto, em outro estudo, a acupuntura não diferiu de um controle simulado em relação a
como afetava a frequência da ovulação (372). O último estudo não mediu a atividade do nervo
simpático ou a variabilidade da frequência cardíaca (VFC) (373).

Além dos estudos que mediram diretamente a atividade do nervo simpático, há vários estudos
que avaliaram a atividade autonômica por meio de medições indiretas, como VFC e
recuperação da frequência cardíaca (HRR) (374,–377). Os estudos da VFC demonstraram
aumento dos componentes simpáticos e parassimpáticos da VFC em mulheres com SOP (376,
378). Os estudos de HRR indicaram uma resposta autonômica atenuada, como demonstrado
por uma resposta exagerada da pressão arterial sistólica ao exercício e recuperação retardada,
os quais indicam ativação simpática e aumento da resistência dos vasos periféricos (377).
Como a RFC após o exercício é considerada um marcador indireto da atividade parassimpática,
esse resultado sugere que as mulheres com SOP apresentam menor atividade vagal (377).

A hipótese de que o sistema nervoso simpático desempenha um papel na etiologia da SOP é

reforçada por dados que mostram uma maior densidade de fibras nervosas catecolaminérgicas
nos ovários de mulheres com SOP (379, 380) e metabolismo de catecolaminas alterado em
adolescentes com SOP (381 ). O aumento da atividade do nervo simpático ovariano pode
exagerar os sintomas da SOP estimulando a secreção de andrógenos (382). A pesquisa
identificou o fator de crescimento do nervo (NGF), um marcador da atividade do nervo
simpático, em ovários de roedores e humanos; e seus receptores estão localizados nas células
da teca dos folículos em desenvolvimento (383). O conceito de que os nervos simpáticos
ovarianos estão envolvidos no desenvolvimento de disfunção ovulatória e esteroidogênese
ovariana perturbada surge de pesquisas que mostram que o desenvolvimento de cisto folicular
em ratos tratados com valerato de estradiol está associado à anovulação e ao aumento da
produção de NGF ovariano (384). Os pesquisadores descobriram que bloquear as ações
biológicas do NGF (injetando anticorpos NGF e oligonucleotídeos antisense [para o receptor de
NGF de baixa afinidade] nos ovários [385] ou injetando anticorpos NGF na cavidade peritoneal)
restaurou parcialmente a ciclicidade do estro e a capacidade ovulatória em ratos tratados com
valerato de estradiol (386). Os melhores resultados vieram da desnervação cirúrgica do nervo
ovariano superior (os nervos associados às células secretoras do ovário) (382). No entanto, se a
superprodução de NGF aumenta a produção de andrógenos ovarianos ou vice-versa, é
atualmente desconhecido.

Resumo

Em resumo, a fisiopatologia da SOP envolve claramente manifestações reprodutivas e

metabólicas; entretanto, ainda existem grandes lacunas na identificação de um mecanismo
molecular comum que explicaria tanto os aspectos do fenótipo quanto a significativa
heterogeneidade da síndrome. Há uma falta de modelos animais que desenvolvem
espontaneamente um fenótipo de SOP porque a maioria é induzida por andrógenos. Da
mesma forma, o desenvolvimento de métodos de cultura tridimensional de folículos humanos
que possam recapitular o ambiente ovariano da SOP in vivo seria um avanço significativo em
relação aos modelos atuais que utilizam linhagens celulares tecais ou da granulosa humanas
isoladas em cultura bidimensional. A foliculogênese e a esteroidogênese prejudicadas na SOP
são multifacetadas e são controladas por fatores extra e intraovarianos, bem como pela
genética. O ambiente intrafolicular anormal que se desenvolve na SOP pode perturbar a
maturação do oócito e alterar o padrão de expressão gênica do oócito que é importante para o
desenvolvimento do oócito. Pesquisas futuras devem ter como objetivo aumentar nossa
compreensão de como diferentes mecanismos moleculares interagem entre si para controlar
as funções ovarianas. Tais estudos melhorariam significativamente nossa compreensão de
como corrigir o crescimento disfuncional do folículo e o desenvolvimento anormal do oócito
que ocorre na SOP.

Vamos para:

4. Genética molecular

A. Ferramentas genéticas

A SOP é uma doença poligênica complexa que pode envolver a interação sutil de fatores
ambientais, suscetibilidade e variantes genômicas protetoras. Estudos anteriores sobre a
genética da SOP sugeriram um modo de herança autossômico dominante (387), mas o
recrutamento de famílias grandes com múltiplas mulheres afetadas provavelmente influenciou
esses estudos (388). Estudos prospectivos subsequentes revelaram parentes menores e um
padrão de herança mais complexo. Além dos desafios inerentes à descoberta de genes para
qualquer doença comum, existem vários fatores notáveis que complicam ainda mais a
pesquisa sobre a base genética da SOP. Estes incluem os múltiplos critérios diagnósticos e a
heterogeneidade da SOP e o fato de que a SOP só pode ser diagnosticada em mulheres em
idade reprodutiva. Como observado acima, o diagnóstico de meninas pré-menarcais,
adolescentes e mulheres na menopausa é problemático. Além disso, não há um fenótipo
masculino aceito, embora os homens pareçam ter disfunção metabólica e relacionada ao
andrógeno (26, 389, 390). Além disso, a SOP prejudica a fertilidade ou atrasa a fertilidade, o
que reduz o tamanho da família (388, 391). Portanto, a disponibilidade de parentes para
estudos genéticos de base familiar é limitada (392).

As abordagens citogenéticas não identificaram grandes aberrações cromossômicas (393). De

fato, as taxas de aneuploidia de oócitos não fertilizados em mulheres que sofrem de SOP não
diferiram das mulheres com infertilidade por fator tubário (394). Embora os pesquisadores
tenham usado tanto a análise de ligação quanto a associação para estudar a genética de
características complexas, elas não foram particularmente úteis (395). O baixo rendimento de
tais estudos em dissecar as origens genéticas da SOP sugere similarmente que é uma
característica genética complexa. A maioria dos estudos publicados de genes na SOP foram
estudos de associação genética de baixa qualidade que não atenderiam às diretrizes atuais,
mais rigorosas, descritas na declaração Strengthening the Reporting of Observational Studies
in Epidemiology–Molecular Epidemiology (396). As limitações incluem tamanho pequeno da
amostra e heterogeneidade diagnóstica, estratificação populacional, falha em examinar todo o
gene candidato (geralmente apenas uma variante é examinada), não corrigir para vários testes
(dentro do mesmo estudo ou relatórios separados da mesma coorte), fenótipos confusos ( por
exemplo, obesidade) e a falta de replicação por uma coorte independente no mesmo estudo.
Alternativamente, os pesquisadores podem examinar as populações fundadoras que são
geneticamente mais homogêneas ou usar estudos de associação baseados na família que
exigem apenas um probando e geralmente ambos os pais. Várias abordagens de genoma
completo estão agora disponíveis que avaliam o papel de genes candidatos posicionais ou
funcionais na SOP. Inicialmente, os pesquisadores usaram microarrays com microssatélites
igualmente distantes, mas no final da década de 1990, arrays de polimorfismo de nucleotídeo
único (SNP) abrangendo todo o genoma tornaram-se disponíveis. Técnicas de próxima geração
de sequenciamento de todos os éxons ou de todo o genoma tornaram-se uma opção acessível
para estudar o fundo genético da SOP (397). Claro, identificar uma variante significativa é
apenas o primeiro passo. Confirmar a relevância biológica das variantes associadas à SOP por
meio de análises genéticas moleculares (por exemplo, análise de expressão ou ruptura
genética direcionada em cultura de células ou outro organismo) é fundamental. Os estudos
raramente realizam esse próximo passo, e isso é um problema real com todos os achados
significativos dos estudos de associação de todo o genoma (GWAS).

Evidências de antecedentes genéticos

1. Estudos de gêmeos

Existem dois estudos que avaliaram a hereditariedade da SOP em gêmeos comparando o grau
de concordância entre pares de gêmeos mono e dizigóticos (398, 399). Um pequeno estudo
sugere que a SOP não é o resultado de um único defeito genético autossômico, mas que
fatores ambientais, talvez tanto intrauterinos quanto extrauterinos, estão envolvidos na
patogênese desse distúrbio, ou que a SOP pode ser um distúrbio ligado ao X, ou o resultado de
fatores poligênicos. No entanto, o nível de insulina em jejum, o androstanediol glucuronide e o
IMC parecem ser significativamente influenciados pela genética (398).

O segundo estudo maior revelou uma forte contribuição de fatores genéticos para SOP e indica
que um modelo incluindo fatores genéticos aditivos e fatores ambientais únicos é o mais
parcimonioso. Neste estudo, a variação na patogênese da SOP é de 72% devido a influências
genéticas (399). O mesmo grupo publicou um segundo artigo no qual tentou avaliar a
prevalência de SOP em mulheres de pares de gêmeos do sexo oposto em comparação com
mulheres de pares de gêmeos do mesmo sexo, irmãs e esposas de gêmeos. Eles não relataram
nenhuma diferença na prevalência de SOP entre esses grupos, indicando que a possível
exposição androgênica do feto feminino (causada por um ambiente intrauterino
compartilhado com um feto masculino) não resulta em traços semelhantes a SOP (400).

Estudos baseados na família

A evidência para o papel da genética na SOP inclui um agrupamento familiar bem

documentado de SOP, com irmãs mais propensas a serem afetadas com sinais e sintomas do
distúrbio e parentes de primeiro grau com taxas mais altas de anormalidades metabólicas,
incluindo resistência à insulina, diminuição de β -função celular, dislipidemia e SM. Em um
estudo familiar prospectivo, 22% das irmãs de mulheres com SOP preencheram os critérios
diagnósticos para SOP. Além disso, outros 24% das irmãs tinham AH combinado com ciclos
menstruais regulares (191). Os níveis circulantes de T em ambos os grupos de irmãs foram
significativamente aumentados em comparação com irmãs não afetadas e mulheres controle
com ciclos menstruais normais que não tinham SOP. Probands, irmãs com SOP e irmãs
hiperandrogenêmicas também apresentaram níveis elevados de DHEAS e LH sérico em
comparação com mulheres controle. Estudos notaram essa agregação familiar de HA (com ou
sem oligomenorreia) em outros parentes da SOP, o que sugere que é uma característica
genética (191, 192, 401, 402).
A SOP e suas anormalidades metabólicas associadas agrupam-se nas famílias, sugerindo que
há uma suscetibilidade genética a esses defeitos (191, 403). Em comparação com irmãs não
afetadas e mulheres de idade, peso e etnia semelhantes, irmãs e mães de mulheres com SOP
apresentam taxas mais altas de HA, resistência à insulina e SM (404, 405). Parentes masculinos
de mulheres com SOP apresentaram taxas de prevalência aumentadas de MetS e obesidade
em comparação com a população masculina geral dos EUA. Em contraste com as mulheres
com SOP e seus parentes do sexo feminino, a maior prevalência de SM em parentes do sexo
masculino foi atribuída ao IMC elevado. Esses achados sugerem que as altas taxas de SM em
parentes masculinos de mulheres com SOP estão relacionadas a taxas mais altas de obesidade
em comparação com a população geral (406, 407). Alguns estudos também sugeriram taxas
aumentadas de eventos cardiovasculares em pais de mulheres com SOP. Outros estudos
confirmam que tanto a raça quanto a história familiar de diabetes têm um impacto substancial
no estado metabólico e glicêmico de mulheres com SOP. Uma história de DM2 em um parente
de primeiro grau parece ser um fator importante na previsão dos riscos de anormalidades
metabólicas, tolerância diminuída à glicose e DM2 em mulheres com SOP (132, 298, 408,-410).