A transição menopáusica é uma progressão endocrinológica gradual que leva mulheres em idade reprodutiva

de menstruações regulares, cíclicas e previsíveis, características dos ciclos ovulatórios, para o fim dos
períodos menstruais associado à senescência ovariana.

Definições:

O termo menopausa se refere a um ponto no tempo um ano após a cessação da menstruação.

A pós-menopausa descreve os anos que se seguem a esse ponto. A média de idade das mulheres vivenciando
seu último período menstrual (FMP, de final mestrual period) é 51,5 anos, mas a cessação das menstruações
causada por insuficiência ovariana pode ocorrer em qualquer idade.

Os termos antigos perimenopausa ou climatério geralmente se referem ao período de tempo relativo ao final
do período reprodutivo, em geral no final dos 40 e início dos 50 anos de idade. Caracteristicamente esse
período se inicia com irregularidade no ciclo menstrual e se estende até um ano após a cessação permanente
da menstruação. A terminologia mais correta para esse período é transição menopáusica. Normalmente, essa
transição ocorre ao longo de um período que varia entre 4 e 7 anos, sendo que a média de idade para o início
do processo é 47 ano

Artigo:

A falência ovariana precoce (FOP) é definida como falência gonadal antes dos 40 anos de idade. A incidência
é de aproximadamente 1 em 250 mulheres com idade de 35 anos e de 1 em 100 com idade de 40 anos. É
idiopática em 74% a 90% das pacientes. Algumas pacientes com FOP podem produzir estrogênio, ovular, e,
em 5% a 10% dos casos, conceber e ter uma gravidez e parto sem alterações, assim como ter a função
ovariana intermitente (sem amenorreia associada) e menstruação espontânea.

ETIOLOGIA E PATOGENIA

Entender a causa da FOP exige uma compreensão do processo de foliculogênese em que muitas das
moléculas que regulam a série de eventos na maturação folicular estão envolvidas. O processo de maturação
folicular ocorre de forma contínua e pode demorar até um ano para proceder o início do crescimento de um
folículo primordial até se tornar um folículo ovulatório. A granulosa e as células somáticas da teca sintetizam
e secretam fatores de crescimento e diferenciação, fatores de transcrição, como o FOXL2, inibina e
hormônios esteroides que são regulado. gonadotrofinas. O resultado da foliculogênese é uma ovulação ou
atresia folicular.

A FOP pode ser dividida em primária e secundária. Na primária, ocorrem aberrações genéticas envolvendo o
cromossomo X (monossomia, trissomia, translocações, deleções) ou os autossomos. Os mecanismos genéticos
estão relacionados a uma redução da dosagem gênica e efeitos não específicos de cromossomos que
prejudicam a meiose, diminuindo o pool de folículos primordiais, aumentando a atresia, devido a apoptose ou
fracasso de maturação folicular. Os danos nos ovários por autoimunidade, também como causa primária de
FOP, são provocados por alteração de subconjuntos de células T e lesão mediada por células T, aumento da
produção de autoanticorpos de células B, um menor número de linfócitos efetor/citotóxico, diminuindo,
assim, o número e a atividade das células Killer. A FOP secundária seria por infecções, ooforectomia bilateral,
quimioterapia e radioterapia.

Sob a visão folicular, a FOP pode ocorrer por dois mecanismos principais: disfunção e depleção do folículo. A
disfunção do folículo indica que, apesar de permanecerem nos ovários, um processo patológico impede sua
formação normal (2,10). A depleção indica que não há folículos primordiais no ovário. Essa condição pode ser
devido a uma falha de um conjunto inicial de folículos primordiais, um dispêndio acelerado dos folículos, ou
a destruição autoimune ou tóxica destes como alterações no mecanismo que regula a migração das células
germinativas, a proliferação mitótica das oogônias e o início da meiose para formar os folículos primordiais.
Causas genéticas da FOP Muitas das famílias estudadas com FOP têm poucos membros, e as análises
genéticas são pouco elucidativas, exceto em algumas circunstâncias em que a FOP coexiste com fenótipo que
ajuda o rastreio e a identificação da doença (14) (Tabela 2).

Anormalidades cromossômicas X

Os dois cromossomos X ativos e intactos são necessários para impedir a atresia folicular acelerada durante a
vida pré-natal tardia (após a vigésima semana de gestação). Cerca de 5% dos casos de FOP são decorrentes de
anormalidades no cromossomo X e envolvem deleções, translocações e alterações numéricas (Tabela 3). A
síndrome de Turner é causada por um cariótipo, 45 XO onde um pool normal de folículos é rapidamente
perdido antes da puberdade. Nos mosaicismos 45, XO, 45, XO/46, XX, 45, XO/47, XXX, as células
germinativas migram para a prega gonadal, mas os oócitos primários sofrem atresia acelerada, provavelmente
devido à perda da dosagem diploide de um ou mais genes vitais para o desenvolvimento gonodal (13) (Tabela
3). Os segmentos cromossômicos FOP 1 (Xq21.3-q27) e FOP 2 (Xq13.3-q21.1) são importantes para definir a
função ovariana. As deleções são localizadas no cromossoma Xq21.3-Xq27, enquanto translocações
equilibradas X/autossômicas foram localizadas no Xq13.3-q21.1. No entanto, nenhum gene envolvido com a
FOP foi consistentemente encontrado no cromossoma X dessas regiões. A exceção é o gene DIAPH2, que foi
identificado por pesquisa de microdeleção em um cromossomo X. Também foram observados pacientes com
trissomia do 18 e 13. Alguns genes autossômicos têm sido responsabilizados por translocações autossômicas.
É interessante notar que um desses possui estreita proximidade com o gene da a inibina (INHA) no
cromossoma 2q32.3, implicado na FOP. Especula-se que essas translocações autossômicas possam ter
ocorrido ao acaso e possam aparecer esporadicamente em algumas mulheres com FOP (14-16).

O relatório STRAW divide a vida reprodutiva e pós-re- produtiva em vários estágios. O relatório STRAW
divide a vida reprodutiva e pós reprodutiva em vários estágios.
 O estágio –5 se refere ao início do período re- produtivo, o estágio –4, ao pico reprodutivo, e o estágio –3,
ao final do período reprodutivo. O estágio –2 se refere ao início da transição menopáusica, e o estágio –1, ao
final da transição. O estágio 11a se refere ao primeiro ano depois do FMP, o es- tágio 11b, ao período do
segundo ao quinto ano após a meno- pausa, e o estágio 12, aos anos pós-menopáusicos posteriores.
No início da transição menopáusica (estágio –2), os ciclos menstruais permanecem regulares, porém o
intervalo entre os ci- clos pode ser alterado em sete dias ou mais. Em geral, os ciclos se tornam mais curtos.
Em comparação com mulheres mais jovens, os níveis de FSH estão elevados, e os níveis de estrogênio sérico
podem aumentar no início da fase folicular. Os ciclos ovulatórios normais podem ser intercalados com ciclos
anovulatórios durante essa transição, sendo que a concepção pode ocorrer em qualquer momento. O final da
transição menopáusica (estágio –1) se ca- racteriza por duas ou mais falhas na menstruação e pelos menos um
intervalo intermenstrual de 60 dias ou mais em razão de pe- ríodos cada vez mais longos de anovulação.

Fatores influenciadores

Inúmeras influências ambientais, genéticas e cirúrgicas podem acelerar o envelhecimento ovariano. Por
exemplo, o tabagis mo antecipa a idade da menopausa em aproximadamente dois anos

Além disso, quimioterapia, radioterapia pélvica, cirurgias ovarianas e histerectomia bém podem resultar em
antecipação da menopausa. Durante a transição menopáusica, oscilações mais erráticas nos hor- mônios
reprodutivos femininos podem levar a um conjun- to de sintomas físicos e psicológicos.

Alterações Fisiológicas

Durante a vida reprodutiva da mulher, o hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH, de gonadotropin-

releasing hormone) é liberado de forma pulsátil pelo núcleo arqueado do hipo- tálamo basal medial. Ele se
liga aos receptores de GnRH nos gonadotrofos hipofisários para estimular a liberação cíclica das
gonadotrofinas – hormônio luteinizante (LH) e FSH. Essas gonadotrofinas, por sua vez, estimulam a produção
dos este-roides sexuais ovarianos, estrogênio e progesterona, e peptídeo hormonal inibina. Durante os anos
reprodutivos, o estrogênio e a progesterona exercem feedback positivo e negativo sobre a produção das
gonadotrofinas hipofisárias e sobre a amplitude e a frequência da liberação de GnRH. Produzida nas células
da granulosa, a inibina exerce uma importante influência no feedback negativo sobre a secreção de FSH pela
adeno-hipófise. Esse sistema endócrino rigorosamente regulado produz ciclos menstruais ovulatórios
regulares e previsíveis.
A transição passando de ciclos ovulatórios até a menopausa normalmente se inicia no final da quinta década
de vida (es- tágio –2). Os níveis de FSH se elevam discretamente e levam a aumento da resposta folicular
ovariana. Esse aumento, por sua vez, produz elevação global nos níveis de estrogênios. O aumento do FSH é
atribuído à redução da secreção ovariana de inibina, e não à redução na produção de estradiol . Conforme
descrito, a inibina regula o FSH por meio de feedback negativo, e a redução na sua concentração leva a
aumento do FSH. Nas mulheres perimenopáusicas, a produção de estradiol oscila com essas flutuações no
nível de FSH e pode alcançar concentrações mais altas do que as observadas em mu- lheres com menos de 35
anos. Os níveis de estradiol em geral não se reduzem significativamente até a fase tardia da transição
menopáusica. Apesar dos ciclos menstruais regulares, durante a fase inicial da transição menopáusica, os
níveis de progesterona são mais baixos do que nas mulheres na meia-idade reprodutiva (Santoro, 2004). Os
níveis de testosterona não variam significativamente durante a transição menopáusica.

No final da transição menopáusica, a mulher apresenta redução da foliculogênese e maior incidência de

ciclos anovulatórios em comparação com mulheres no meio da idade reprodutiva. Além disso, nesse período,
os folículos ovarianos sofrem uma taxa acelerada de perda até que, finalmente, ocorre exaustão no suprimento
de folículos. Essas alterações, incluindo o aumento nos níveis de FSH, refletem a redução na qualidade e na
capacidade de secreção de inibina pelos folículos em fase de envelhecimento.

O hormônio antimülleriano (AMH) é uma glicoproteína secretada pelas células da granulosa dos folículos
secundários e pré-antrais. As concentrações circulantes mantêm-se relativa- mente estáveis ao longo do ciclo
menstrual nas mulheres em idade reprodutiva e correlacionam-se com o número de folículos antrais precoces.
Assim, há dados a sugerir que o AMH pode ser usado como marcador da reserva ovariana. Os níveis de AMH
caem acentuada e progressivamente ao longo da transição menopáusica.

Com a insuficiência ovariana na menopausa (estágio 11b), a liberação de hormônio esteroide ovariano cessa,
abrindo a alça de feedback negativo. Subsequentemente, o GnRH é liberado com frequência e amplitude
máximas. Como resultado, os níveis circulantes de FSH e LH aumentam e se tornam quatro vezes maiores
que nos anos reprodutivos.

Conforme discutido, o diagnóstico de tran- sição menopáusica se baseia principalmente em informações

coletadas na anamnese. Na pós-menopausa, entretanto, em razão do aumento acentuado nos níveis de FSH
que foi descrito, esta gonadotrofina se torna um marcador mais confiável.

Alterações ovarianas

Uma depleção mais rápida dos folículos ovarianos se inicia no final da quarta e início da quinta décadas de
vida e se mantém até o momento em que o ovário menopáusico é praticamente destituído de folículos. O
processo de atresia da coorte de folículos não dominantes, em grande parte independente da ciclicidade
menstrual, é o prin- cipal evento que leva, finalmente, à perda da atividade ovariana e à menopausa.

Alterações nos esteroides suprarrenais

O sulfato de desidroepiandrosterona (SDHEA) é produzido quase exclusivamente pela suprarrenal.Declinio
da SDHEA.

Alterações no nível de globulina de ligação ao hormônio sexual

Os principais esteroides sexuais, estradiol e testosterona, circulam no sangue ligados a um transportador de

glicoproteínas produzi- do no fígado, conhecido como globulina de ligação ao hormônio sexual (SHBG, de
sex hormone-binding globulin). A produção de SHBG declina após a menopausa, o que pode aumentar os
níveis de estrogênio e testosterona livres ou não ligados.

Alterações endometriais
As alterações microscópicas que ocorrem no endométrio re- fletem diretamente o nível sistêmico de
estrogênio e de progesterona e, consequentemente, podem ser muito diferentes dependendo da fase da
transição menopáusica. Durante o estágio final da transição menopáusica, a anovulação é muito comum, e o
endométrio refletirá o efeito do estrogênio atuando sem oposição à progesterona.

 Alterações proliferativas ou alterações proliferativas desordenadas são achados frequetes no exame

patológico de amostras de biópsia endometrial
 o endométrio se torna atrófico em razão da ausência de estimulação estrogênica.

Distúrbios menstruais

Sangramento uterino anormal é comum durante a fase de transição menopáusica.

Níveis relativamente altos e acíclicos de estrogênio e produção relativamente baixa de progesterona, as

mulheres na transição menopáusica têm risco aumentado de desenvolvimento de hiperplasia ou carcinoma
endometriais.

. Em mulheres pós-menopaúsicas, o es- trogênio sem oposição talvez tenha origem na produção estrogê- nica
endógena extragonadal, que pode ser resultado do aumento na aromatização de androgênio para estrogênio
em razão de obe- sidade. Além disso, níveis reduzidos de SHBG aumentam a con- centração de estrogênio
livre e, portanto, biodisponível

Avaliação de sangramentos anormais

Ultrassonografia/ Biópsia endometrial. No último século, a abordagem diagnóstica de mulheres na transição
menopáusica com sangra- mento anormal evoluiu de dilatação e curetagem/ Histeroscopia. A histeroscopia
também é útil para avaliar san- gramentos uterinos anormais. Ela permite avaliar lesões intrau- terinas focais e
coleta de amostras de lesões específicas, como leiomiomas submucosos, pólipos endometriais ou áreas focais
de hiperplasia endometrial ou câncer endometrial.

Potencial de fertilidade
Contracepção

Muitas mulheres no final da quinta década de vida não se consideram férteis. Por isso, muitas interrompem o
uso de métodos contraceptivos, mas ocasionalmente têm ciclos ovulatórios. É possível haver gravidez nessa
faixa etária e, nas mulheres com idade ≥ 40 anos, mais de 33% das gravidezes não são inten- cionais (Finer,
2006). É importante ressaltar que as gestantes idosas apresentam risco aumentado de morbidade e mortalidade
relacionadas com gravidez. A contracepção pode ser suspensa em todas as mulheres após 55 anos de idade.
Não há relato de gravidez espontânea após esta idade. Algumas mulheres ainda menstruam, mas a ovulação é
extremamente rara e qualquer eventual oócito prova- velmente teria baixa qualidade e não seria viável.

Alterações na termorregulação central

Incidência

Esses sintomas vasomotores podem ser descritos como ondas de calor, fogachos e suores noturnos. Estudos
longitudinais demonstraram que os fogachos estão associados a baixo nível de atividade física, tabagismo,
elevação do FSH e redução do estradiol, maior massa corporal, etnia, es- tado socioeconômico e antecedentes
de transtorno disfórico pré- menstrual.

Os fogachos se caracterizam por aumento na pressão arterial sistólica tanto na vigília quanto durante o sono
(Gerber, 2007). Além disso, a frequência cardíaca aumenta entre 7 e 17 batimen- tos por minuto,
aproximadamente no mesmo período em que ocorrem vasodilatação periférica e sudorese. A frequência
cardíaca e o fluxo sanguíneo cutâneo atingem o ponto máximo nos três minutos que se seguem ao início do
fogacho. Simultaneamente à sudorese e à vasodilatação periférica, a taxa metabólica também aumenta
significativamente.

Fisiopatologia dos sintomas vasomotores

Apesar da prevalência e do impacto dos fogachos, a fisiopatologia dos sintomas vasomotores não está
totalmente esclarecida (Bachmann, 2005). A causa provável desse sintoma comum é a ocorrência de alguma
disfunção nos centros termorreguladores centrais do hipotálamo. A área pré-óptica medial do hipotálamo
contém o núcleo termorregulador responsável pelo contro- le da transpiração e da vasodilatação, o mecanismo
primário de perda de calor em seres humanos. Esse núcleo aciona os mecanismos de dissipação de calor
sempre que exposto a altera- ções de temperatura. Esses mecanismos mantêm a temperatura interna do corpo
em uma faixa normal regulada, denominada zona termorreguladora.

 Estrogênios.
 a abstinência do estrogênio ou as rápidas oscilações em seus níveis sejam os fato- res responsáveis, e
não suas baixas concentrações.
 Essa hipótese é corroborada pelo fato de mu- lheres com disgenesia gonadal (síndrome de Turner)
que não têm níveis estrogênicos normais não apresentam fogachos, a menos que sejam
primeiramente expostas ao estrogênio e, em seguida, tenham o tratamento suspenso.

 Neurotransmissores
 A alteração nas concentrações de neurotransmissores pode criar uma zona termorreguladora estreita
e reduzir o limiar para desencadeamento de sudorese
 Norepinefrina. o principal neurotransmissor responsável por baixar o ponto de ajuste no centro
termorregulador e pelo acionamento dos mecanis- mos de perda de calor associados aos fogachos
(Rapkin, 2007). Os níveis plasmáticos dos metabólitos da norepinefrina au- mentam antes e durante
os fogachos. Além disso, alguns estudos mostraram que injeções de norepinefrina aumentam a
temperatura interna do corpo e induzem reação com perda de calor (Freedman, 1990). Por outro
lado, os medicamentos que reduzem os níveis de norepinefrina podem amenizar os sintomas
vasomotores.
 Os estrogênios modulam os receptores adrenérgicos em muitos tecidos.
 serotonina provavelmente é outro neurotransmis- sor envolvido na fisiopatologia dos fogachos.
 As oscilações no nível de estrogênio aumentam a sensibilidade do receptor de serotonina 5-HT2A no
hipotálamo. Especifi- camente, a abstinência de estrogênio está associada à redução no nível de
serotonina no sangue, que é seguida por suprarre- gulação dos receptores de serotonina no
hipotálamo
 Distúrbios do sono e fadiga
A interrupção do sono é uma queixa comum de mulheres com fogachos. Elas podem acordar várias
vezes durante a noite, en- sopadas de suor. Os distúrbios do sono podem resultar em fa- diga,
irritabilidade, sintomas depressivos, disfunção cognitiva e alterações no funcionamento diário.

O osso normal é um tecido vivo e dinâmico que passa por um processo constante de destruição e
reconstrução. Esse remode- lamento ósseo, também conhecido como renovação óssea (bone turnover),
permite que haja adaptação às alterações mecânicas para exercícios com carga de peso e outras atividades
físicas.
Remodelamento ósseo. A. Os osteoclastos reabsorvem a matriz, ao pas- so que os osteoblastos depositam osso
lamelar novo. Os osteoblastos aprisionados na matriz se transformam em osteócitos. Outros sofrem apoptose
ou formam novas células achatadas de revestimento. Os osteoblastos produzem as proteínas RANKL e OPG.
Quando a RANKL se liga ao receptor RANK na superfície das células progenitoras de osteoclasto, há
promoção da atividade celular e sobrevida dos osteoclastos. Con- sequentemente ocorre reabsorção óssea. A
OPG serve para contrabalançar. A OPG se liga a RANKL e, consequentemente, impossibilita a ligação desta
proteína ao receptor RANK e a promoção de desenvolvimento de osteoclastos. Por meio deste mecanismo
limita-se a reabsorção óssea. B. Com o hipoestrogenismo há aumento da produção de RANKL. O excesso de
RANKL ultrapassa a capacidade de mediação da OPG, favorecen- do o desenvolvimento de osteoclastos e a
reabsorção óssea. OPG 5 osteoprotegerina; RANK 5 ativador do receptor do fator nuclear kappa b; RANKL 5
ligante de RANK.
Efeitos do estrogênio sobre o remodelamento ósseo
Em mulheres saudáveis pré-menopáusicas, o estrogênio limita a expressão de RANKL nos osteoblastos e,
consequentemente, a formação de osteoclastos e a reabsorção óssea. A OPG se liga ao RANKL e limita ainda
mais a disponi- bilidade deste ligante para estimular osteoclas- tos. O RANKL restante se liga aos precursores
de osteoclastos. Estes se fundem, se diferen- ciam em osteoclastos e iniciam o processo de reabsorção óssea.
A reabsorção é seguida pelo surgimento de osteoblastos que reconstroem o osso. Em última análise,
reabsorção e forma- ção encontram-se em equilíbrio nas mulheres pré-menopáusicas.
Nas mulheres pós-menopáusicas, os ní- veis reduzidos de estrogênio levam a aumen- to na expressão do
ligante de RANK. Essa sobreprodução pode ultrapassar a capacidade competitiva natural da OPG.
Consequente- mente, haverá RANKL em excesso disponível para se ligar ao RANK sobre os precursores de
osteoclastos. Assim, é possível haver aumen- to em número, atividade e tempo de vida dos osteoclastos, assim
como redução na taxa de apoptose. Segue-se reabsorção óssea sem que os osteoblastos consigam preencher
totalmen- te as falhas deixadas. Assim, o aumento do RANKL após a menopausa leva a excesso de reabsorção
óssea e potencialmente à osteopo- rose pós-menopáusica