O CÉREBRO DA MULHER NA MENOPAUSA

Dra. Adriana Pereira

Medicina Universidade Federal de Sergipe
Residência Psiquiatria Geral FMB-UNESP
Residência Psiquiatria Infantil IPq-HCFMUSP
 Durante muitos anos
atendendo mulheres com sintomas
neuropsiquiátricos no climatério,
eu me sentia sozinha no mar revolto
à noite no meio de uma tormenta...
 2x Doença de Alzheimer
DOI 10.1038/nrendo.2015.82

2x Risco de AVC
DOI 10.1016/S1474-4422(11)70269-1

Saúde Mental 3x Risco de Doença de

Parkinson na Ooforectomia
e Menopausa Bilateral <43 anos
DOI 10.1016/S1474-4422(11)70269-1

2 a 4x Depressão
DOI 10.1038/nrendo.2015.82

Aumento do Risco de
recaída de episódios de
Mania e Psicose
DOI 10.1111/bdi.12530
 20 a 25% das mulheres sofrem pelo
menos 1 episódio de depressão ao
longo da sua vida, com elevada taxa
de recorrência.

Mulher DCV responsável por 56% da

mortalidade entre as mulheres e a
principal causa de mortalidade na

Depressão mulher após entrar na transição

menopausal.

DCV 2014 AHA estabeleceu a

Depressão como fator de Risco
INDEPENDENTE para DCV.

DOI 10.36660/ABC.20220858
TRÍADE SUBESTIMADA NA MEDICINA
MENOPAUSA
NO CONTEXTO ATUAL
 2030
1,6 Bilhão de Mulheres
na Menopausa
(OMS)
 104.548.235 milhões no Brasil
(IBGE 2023)
31% têm entre 40-65 anos
1/3 das mulheres está no climatério
11% têm mais de 65 anos
A expectativa de vida aumentou muito
nas últimas décadas, mas a idade da
menopausa natural permaneceu a
mesma.

RBMO VOLUME 46 ISSUE 3

2013
 EPIDEMIOLOGIA
Em todo o mundo, 1 bilhão de mulheres têm atualmente com
50 anos de idade, 88% dos quais apresentarão a menopausa
com uma idade média de 51,4 anos.

Independentemente da etnia, localização geográfica ou

cultura, todas as mulheres que atingem a idade de 40 anos
com os seus órgãos reprodutivos intactos entrarão na
transição menopausal com uma duração entre 5 a 10 anos até
a data da última menstruação.
 Nas últimas 6 décadas a idade média
da menopausa aumentou 1,5 anos e a
expectativa de vida reprodutiva média
de 2,1 anos.
A média de idade da ocorrência da
menopausa natural é de 51 anos.

Cad Saúde Pública. Rio de Janeiro, 19(1):17-25, jan-fev,

2003.
A mulher passará
1/3 da vida
no pós-menopausa
FASES DA MENOPAUSA
FASES DA MULHER MADURA
 MENOPAUSA

A menopausa é a data da última menstruação da mulher.

Definida retrospectivamente depois que a mulher parou de
menstruar por 12 meses.

Marca o estágio final do envelhecimento

reprodutivo nas mulheres.

International Journal of Women´s Health 2022 1:1059-1072

 MENOPAUSA PRECOCE

A ocorrência de menopausa precoce significa que os

ovários não estão funcionando corretamente e pararam
de produzir óvulos anos antes da idade esperada.

Estima-se que a menopausa prematura afete 1% das

mulheres com menos de 40 anos.

Menopausa Prematura
Insuficiência Ovariana Primária (IOP)
Insuficiência Ovariana Prematura (FOP)
A Menopausa Precoce pode ocorrer naturalmente ou ser
causada por quimioterapia ou intervenções cirúrgicas, como
ooforectomia bilateral.

Pode ser causada por doenças autoimunes, causas

genéticas, infecções ou condições inflamatórias, deficiências
enzimáticas ou síndromes metabólicas.
 MENOPAUSA PRECOCE
Com base na literatura, as queixas cognitivas são mais comuns perto da
menopausa: fase marcada pela diminuição dos níveis hormonais,
principalmente de estrogênio.

Uma redução prematura do estrogênio coloca as mulheres em maior risco

de doenças cardiovasculares, parkinsonismo, depressão, osteoporose,
hipertensão, ganho de peso, diabetes na meia-idade, bem como distúrbios
cognitivos e demência, como a doença de Alzheimer.

Mulheres com Menopausa Precoce correm risco de morte prematura,

osteoporose, doença cardíaca isquêmica e infertilidade.
 CLIMATÉRIO
O climatério é o período de transição hormonal em que
a mulher
passa da fase reprodutiva para a senilidade.

Varia dos 40 aos 65 anos.

A menopausa ocorre durante o climatério.

Precoce antes dos 40 anos
Tardia após os 55 anos
GLOSSÁRIO DA MENOPAUSA
CICLOS DA VIDA DA MULHER
FEBRASGO (2010)

Menacme
CICLOS DA VIDA DA MULHER
STRAW (2015)

Nature Reviews Dis Primers. 2015 Apr 23(1):15005

FASE REPRODUTIVA
ALTERAÇÕES CEREBRAIS
ADOLESCÊNCIA
CICLO MENSTRUAL
FASE FOLICULAR FASE LÚTEA
Estudos mostram que os hormônios esteróides (estradiol e
progesterona) que variam ao longo da vida da mulher,
incluindo seu ciclo menstrual, contribuem para mudanças
estruturais e funcionais no
cérebro.
 ALTERAÇÕES CEREBRAIS
DURANTE O CICLO MENSTRUAL
• Ao contrário do que se pensava o cérebro não é uma
estrutura rígida, ocorrendo variações na sua morfologia de
acordo com a fase do ciclo menstrual, simultaneamente com
as variações hormonais.
ANTICONCEPCIONAIS E HUMOR
 A gravidez leva a reduções pronunciadas do volume de substância
cinzenta no cérebro da mãe (córtex pré-frontal medial e precuneus)
que permanecem presentes seis anos após o parto.
As alterações cerebrais aos seis anos de pós-parto estão associadas a
medidas de apego entre mãe e filho.
Ao longo da vida as mulheres experimentam flutuações hormonais que afetam o
corpo como um todo, incluindo o SNC.

Além disso, estudos mostram que os hormônios sexuais e seus metabólitos

influenciam áreas do cérebro que regulam o humor, o comportamento e as
habilidades cognitivas.
Quando começar
a se preparar para
a Menopausa?
É amplamente conhecido que a reserva ovariana é estabelecida
durante a vida pré-natal e atinge o pico entre 18 e 22 semanas
pós-concepção, quando o número de oócitos atinge 6 a 7 milhões.

A mulher nasce com um número de folículos que, após o final da

puberdade, varia de 300.000 a 400.000 em ambos os ovários.
É amplamente conhecido que a reserva ovariana é estabelecida
durante a vida pré-natal e atinge o pico entre 18 e 22 semanas
pós-concepção, quando o número de oócitos atinge 6 a 7 milhões.

A mulher nasce com um 1-2 Milhões de folículos que, após o final

da puberdade, varia de 300.000 a 400.000 em ambos os ovários.
 DOHAd – Origens
Desenvolvimentista da Saúde e da
Doença
Adaptação a longo prazo com objetivo de garantir a sobrevivência
até a fase reprodutiva

Alterações persistentes no funcionamento (epigenética)

Programação
transmissíveisMetabólica Fetal
através das gerações:
1.000 dias mais importantes da vida
Aspectos nutricionais
Metabólicos
Crescimento/desenvolvimento Plasticidade
Reprodução Cerebral
Resposta ao estresse Fertilidade
Toxinas Ambientais
Efeito do Estresse Pré-natal
mostrando o efeito na
metilação do DNA na 3ª.
Geração.
Risco Cardiovascular
Resposta ao Estresse
Depressão
Transição Menopausal
Os anos que antecedem
a última menstruação
A transição da menopausa é um processo disruptivo
que pode durar uma década, se caracteriza por um
conjunto de sinais e sintomas decorrentes da
interação dos fatores socioculturais, psicológicos e
endócrinos que ocorrem na mulher que envelhece.

Seu diagnóstico é clínico na faixa etária das mulheres

esperada para a falência ovariana, em torno dos 35-
40 anos.
Alterações
Hormonais ao
longo da vida
da mulher
CICLOS DA VIDA DA MULHER
 O eixo reprodutivo hipotálamo-
hipófise-ovário sofre alterações
consideráveis durante a transição
menopausal, em parte,
secundárias ao declínio da função
ovariana, mas várias linhas de
evidência sugerem que o cérebro
sofre modificações funcionais
independentes que são
importantes paro envelhecimento
reprodutivo.
 De acordo com essa hipótese, a
menopausa pode refletir como na
puberdade, um momento em que um
conjunto de processos hipotalâmicos
também influencia o eixo reprodutivo.

Aumentos no FSH derivado da hipófise

podem ser identificados em mulheres
de meia-idade bem antes de declínios
estrogênicos ou irregularidades do
ciclo serem notadas.
 A insensibilidade hipotalâmica
aos estrogênios endógenos
também explica por que os
sintomas da menopausa – como
ondas de calor e suores
noturnos – geralmente ocorrem
nesta fase, quando as mulheres
têm níveis bastante altos de
estrogênios, bem como por que
os estrogênios exógenos são
eficazes na redução dos
sintomas.
 Uma fase folicular encurtada e o
aumento associado nos níveis de
FSH são característicos da transição
menopausal precoce.
Isso explica os intervalos de ciclo
mais curtos que são experimentados
por algumas mulheres neste período
da vida.
Maior Risco Cardiovascular
Pior Sono
Piores Scores de Depressão
no PHQ-9
Mais Fadiga Física e Mental
Altos Scores na escala MRS
 Pode ocorrer também o aumento
do intervalo do ciclo menstrual,
O quadro
que tambémclínico apresentado
acarreta risco pode variar entre as mulheres.
A Transição menopausal
Cardiovascular e de doençasé vivida de modo único por cada mulher.
crônicas
E algumascomo osteoporose,
mulheres porCA de
apresentarem mais sintomas e maior risco
mama devem
e doençaser
Cardiovascular.
acompanhadas/monitoradas mais de perto
Este alongamento começa em torno
de 7,5 anos antes da menopausa, a
maioria das mulheres apresentam
este alongamento 4 anos antes da
menopausa.
DO PONTO DE VISTA HORMONAL
A Transição Menopausal é caracterizada pelo aumento da variabilidade na
duração do ciclo menstrual e nos níveis de hormônios circulantes.

A ovulação ocorre irregularmente devido a flutuações nos níveis de hormônios

hipotalâmicos, hipofisários e ovarianos.

A variabilidade no meio hormonal dentro e através dos estágios da

perimenopausa é alta. Por exemplo, os níveis de hormônio folículo-estimulante
(FSH) aumentam durante alguns ciclos, mas retornam aos níveis pré-
menopáusicos nos ciclos subsequentes.

A determinação precisa dos níveis de FSH é complicada por um padrão pulsátil de

secreção; o nível de FSH estabiliza apenas no final do pós-menopausa imediato.
TRANSIÇÃO MENOPAUSAL
• GANHO DE PESO E GORDURA VISCERAL

• MUDANÇA NO PADRÃO MENSTRUAL

• SINTOMAS VASOMORORES

• PIORA DO SONO

• QUEDA NA LIBIDO

• SINTOMAS DEPRESSIVOS

• DECLÍNIO COGNITIVO

• PIORA DA VISÃO

• SINAIS DE ENVELHECIMENTO
TRANSIÇÃO MENOPAUSAL
• GANHO DE PESO E GORDURA VISCERAL

• MUDANÇA NO PADRÃO MENSTRUAL

• SINTOMAS VASOMORORES

• PIORA DO SONO
RISCO CARDIOVASCULAR
• QUEDA NA LIBIDO

• SINTOMAS DEPRESSIVOS

• DECLÍNIO COGNITIVO

• PIORA DA VISÃO

• SINAIS DE ENVELHECIMENTO
COMO IDENTIFICAMOS
ESTAS MULHERES?

• Sintomas?
Modificações Hormonais? o padrão é de irregularidade
regular com marcantes diferenças de ciclo para ciclo.

Ovulação? 65% de ciclos anovulatórios, porém 25% de ciclos

ovulatórios encontrados em pacientes com ciclo de até 60
dias de duração. RISCO DE GRAVIDEZ.
ESPECTRO DE SINTOMAS INESPECÍFICOS

Irregularidade do ciclo menstrual

Exames de sangue podem variar
Mudanças de composição corporal: massa magra,
adiposidade visceral, adiposidade SC, massa óssea
Declínio cardiometabólico
Declínio cognitivo
Alterações de humor
 “ eu não sou mais a mesma pessoa...”

“ minha cabeça não funciona mais,

não tenho memória para mais nada”

“ nunca tive tanta TPM como agora...”

O QUE “ eu vivo irritada, sem paciência e brigando com meus

filhos e marido. Eles não me suportam mais.”
ELAS NOS DIZEM? “ eu não consigo dormir, tem noites que acordo
molhada de suor ”

“ eu não era assim...”

“ eu envelheci de repente, não me reconheço no

espelho”
COMO AVALIAR CLINICAMENTE
ESTAS MULHERES?
Fogachos e sudorese noturna
SOMATÓRIO SIMPLES: VAI DE 7 A 21 SENDO QUE
Ganho de7 REPRESENTA
Peso UMA MULHER QUE NECESSITA MUITA AJUDA E INVESTIGAÇÃO
Energia E 21 UMA MULHER QUE DEVE ESTAR MUITO NO INÍCIO DA TM E
QUE MUITAS VEZES VAI SE BENEFICIAR DE PEQUENAS E SIMPLES MODIFICAÇÕES DE ESTILO DE VIDA
Libido
Humor
Secura Vaginal
Sangramento
HORMÔNIOS
ESTERÓIDES
E O CORPO
A mulher apresenta receptores de
hormonais por todo o seu corpo:

Sistema Musculoesquelético
SNC e SNP
Sistema Respiratório
Sistema Cardiovascular
Sistema Imunológico
TGI
Trato Urinário
Tecido Adiposo
Cabelos e Pele
Sintomas Vasomotores
O que de fato ocorre?
Sintomas Vasomotores

Os VMS, comumente chamados de ondas de

calor e suores noturnos, é uma forma de
disfunção de temperatura que ocorre devido a
alteração dos níveis de estrogênio durante a
menopausa e afetar vários componentes
envolvidos na manutenção da homeostase da
temperatura, incluindo o SNA com aumento
da FC e na reatividade dos vasos sanguíneos.

Marcador de Risco
Doença Cardiovascular (<60a)

DOI:10.1016/j.maturitas.2023.02.004
ACÚMULO DE GORDURA VISCERAL

Alteração na composição corporal,

mesmo mantendo o peso, às custas
da perda da massa óssea e muscular.
RESISTÊNCIA À INSULINA
METABOLIZAÇÃO HORMONAL
NO TECIDO ADIPOSO

VIA COMPENSATÓRIA AO
DECLINIO HORMONAL?

DOMINÂNCIA ESTROGÊNICA?
PIORA DO HUMOR
TDPM.
Mais negligenciadas, pois os
exames mostram taxas altas
de estradiol e FSH baixo
Análises de medidas repetidas revelaram que
o consumo total de calorias e carboidratos
diários diminuiu significativamente ao longo
do tempo em mulheres que se tornaram pós-
menopausa até o ano 5 (P< 0,05) em
comparação com as mulheres na transição da
menopausa.

Nas mulheres que se tornaram pós-

menopausa no ano 5, a ingestão de gordura e
proteína diminuiu ao longo da transição da
menopausa (0,05 > p < 0,01)
A transição da menopausa está associada a um aumento da prevalência de
transtornos alimentares e imagem corporal negativa.
A menopausa, como a puberdade, pode talvez representar uma janela de
vulnerabilidade a essas condições, provavelmente por causa de mudanças
na função hormonal, composição corporal e concepções de feminilidade.

DOI: 10.1002/eat.22157
Cerca de 80% das mulheres sofrem de sintomas
relacionados à menopausa que afetam suas
atividades diárias e qualidade de vida.

A terapia hormonal da menopausa provou

ser benéfica no alívio desses sintomas.
No entanto, apenas 20-30% das mulheres
sintomáticas procuram e recebem
tratamento.
Isso resultou na negligência da educação de algumas
gerações de médicos que não aprenderam nada sobre
menopausa, acarretando uma redução na prescrição
de Terapia Hormonal na menopausa por mais de duas
décadas.
As mulheres estão pagando um por um atraso
histórico por invalidação do seu sofrimento e pela
cancerofobia após o Estudo WHI.
A barreira mais importante para os profissionais de
foi o conhecimento deficiente das verdadeiras
informações baseadas em evidências, com
treinamento inadequado sobre a eficácia e
segurança da THM personalizada e a real relação
risco/benefício no tratamento de mulheres
sintomáticas.
TRANSIÇÃO MENOPAUSAL
COMO UM ESTADO
NEUROPSIQUIÁTRICO
 Embora visto principalmente como uma
Transição Hormonal e Reprodutiva, os sintomas
da perimenopausa são em grande parte de
expressão clínica Neuropsiquiátrica.
Sintomas Neuropsiquiátricos
na Transição Menopausal

Alterações de Humor
Insônia
“Névoa Cerebral”
Ansiedade
SINTOMAS
NEUROPSIQUIÁTRICOS
Atinge 80% das mulheres

Sintomas Vasomotores
Suor Noturno
Dor
Disfunção Cognitiva
Alterações de Humor
Depressão
Ideação Suicida
Ansiedade
Insônia
RISCO DE DEPRESSÃO AO
LONGO DA VIDA
23% da amostra tinha pontuações CES-D elevadas. Uma mulher era mais
propensa a relatar CES-D ≥ 16 quando estava na perimenipausa e pós-
menopausa.

Fatores associados à Saude e Psicossociais aumentaram as chances de ter

um CES-D alto e, em alguns casos, foram mais importantes do que o
estado de menopausa.

DOI: 10.1016/j.jad.2007.01.034
O risco de depressão maior é maior para as mulheres durante e a transição
da menopausa do que quando estão na pós-menopausa.

A história pregressa de Depressão Maior foi um forte preditor de ter um

novo episódio depressivo durante todo o estudo.

DOI: 10.1017/S003329171100016X
Office Nation Statistics, UK
FATORES DE RISCO DE SUICÍDIO

TRANSIÇÃO MENOPAUSAL E PÓS-MENOPAUSA

• Abuso de Álcool
• Doenças Crônicas
• Experiência de Violência Doméstica
• Alta Carga de Estresse
• Depressão, TAB, TBP
• Tentativas Prévias
TRANSIÇÃO MENOPAUSAL
FASE MARCADA POR MÚLTIPLOS
FATORES DE ESTRESSE
Filhos pequenos, adolescentes
Filhos saindo de casa
Pais longevos com doenças graves
Luto
Maior responsabilidade Profissional
Desemprego
Conflito Conjugal
Divórcio
FASE DE MÚLTIPLOS LUTOS

Aposentadoria
Desemprego
Morte dos pais/filhos
Viuvez
Divórcio
Perda do corpo jovem e fértil
3º Desafio de Mente
1º Desafio é a constituição do EU a partir dos
estímulos sensoriais

2º Desafio é a mente elaborar o luto da perda

do corpo infantil, dos pais idealizados e
aceitar as modificações corporais com suas
características sexuais.

3º Desafio é o luto do corpo jovem, fértil e

enfrentar o envelhecimento.

Todas acontecem em meio a transformações

cerebrais
MENOPAUSA E DIVÓRCIO
Uma pesquisa realizada pela Stowe
Family Law (2021):

1. 68% dos divórcios ocorridos entre a

4ª. e a 6ª. década de vida são
iniciados pelas mulheres,

2. 77% das mulheres referiram que seus

sintomas da menopausa afetaram sua
saúde mental,
3. 65% delas referindo que os anos de transição da
menopausa afetaram negativamente seu
relacionamento.

4. 50% das mulheres temiam que a falta de sexo,

em decorrência do desejo sexual reduzido levasse
ao fim do relacionamento.

5. 76% das mulheres entrevistadas referiram que

seu parceiro não tinha o conhecimento ou os
recursos para apoiá-las adequadamente durante
esta fase.
Síndrome do Ninho Vazio
Saída dos filhos mais velhos de casa, pode ser um fator
deflagrador de episódio de depressão, principalmente
naquelas mulheres que passaram a maior parte da sua
vida se dedicando à educação e aos cuidados dos
filhos.

Nesta situação podem sentir que a sua vida perdeu o

sentido e não encontram mais uma razão para viver,
principalmente se não tiverem suporte do seu cônjuge
ou estarem enfrentando uma crise conjugal
concomitante.
Síndrome do Coração Partido
Cardiomiopatia de Takotsubo

A carga emocional associada a eventos como perda

de entes queridos, divórcios, ou mudanças drásticas
na vida pode desencadear respostas físicas intensas.

O corpo reage ao estresse liberando hormônios como

o cortisol, que, em excesso, pode ter efeitos adversos
sobre o sistema cardiovascular associada à maior
ativação do Sistema Nervoso Autonômico Simpático.
 Exaustão Materna
Com a maternidade sendo postergada
para o final da terceira e começo da
quarta década de vida, atualmente
muitas mulheres têm filhos pequenos
durante a transição menopausal.

É muito comum nesta fase que muitas

destas mulheres enfrentem
simultaneamente sintomas da
menopausa associados aos sintomas
de exaustão materna.
 ESTRESSE DA CUIDADORA

Cuidar de pais longevos envolve uma série de

demandas físicas e emocionais.

A atenção às necessidades de saúde dos pais, a

gestão de consultas médicas, medicações e as
responsabilidades diárias podem ser esgotantes em
um contexto onde ela está atravessando uma série
de sintomas que impactam o seu funcionamento
no dia a dia.

A pressão de equilibrar a própria saúde com a

responsabilidade do cuidado de um genitor com
doença grave pode levar à exaustão.
IMPACTO DA MENOPAUSA NA VIDA PROFISSIONAL

Nesta fase as mulheres estão no auge de suas carreiras.

Alta demanda e responsabilidade no cargo que ocupam.

Fase de desemprego ou de reposicionamento profissional.

Sintomas cognitivos são de longe os mais incapacitantes

15% um episódio de adversidade no trabalho devido aos
sintomas da menopausa.

Esta perda da produtividade pode custar cerca de 8,9bilhões

para as mulheres e 769 bilhões às empresas.
DOI:10.1016/j.mayocp.2023.02.025
Couple-Pause ou Pausa do Casal

É muito comum, inclusive, que ambos estejam

passando juntos pelas mudanças hormonais que
marcam o envelhecimento e que isto afete o
relacionamento ao gerar quadros como a
depressão que pode ocorrer tanto na menopausa
como na andropausa, o que pode inevitavelmente
aumentar os conflitos existentes, prejudicando
ainda mais a conexão entre o casal e culminar em
divórcio agravando ainda mais a carga de estresse.
FADIGA
EXAUSTÃO
O estresse potencializa os sintomas,
pois o cérebro já está em sistema de
exaustão pela modificação hormonal
e metabólica desta fase da vida.
A transição menopausal está associada a um
aumento substancial da vulnerabilidade a
quadro depressivo clinicamente.
São fatores de risco história pregressa de
TDM assim como estresse psicossocial como
desemprego, dívidas, falta de suporte social e
eventos estressantes próximos à transição
menopausal.
Ensaio randomizado duplo-cego e controlado por placebo de
outubro de 2010 a fevereiro de 2016.
43 mulheres na perimenopausas e pós-menopausa imediato da
comunidade, com idades entre 45 e 60 anos.
Intervenções estradiol transdérmico (0,1 mg/d) ou placebo
transdérmico por 12 meses. A progesterona micronizada oral (200
mg/d por 12 dias) também foi administrada a cada 3 meses a
mulheres que receberam TE ativa, e pílulas de placebo idênticas
foram administradas a mulheres que receberam placebo

DOI: 10.1001/jamapsychiatry.2017.3998
 RESPOSTA AO ESTRESSE E MENOPAUSA

O Estradiol atua como “amortecedor” na resposta

biológica ao estresse e faz com que o corpo
aumente a sua capacidade de retornar ao estado
de repouso, estado de recuperação.

Com a queda do Estradiol na Transição

Menopausal e no pós menopausa, este efeito
amortecedor se reduz, resultando em uma reposta
mais dramática ao estresse (alto nível de
ansiedade, insônia, sintomas disautonômicos e
agitação psicomotora) e maior dificuldade de
retorno ao estado de repouso, aumentando o
tempo de recuperação.
ESTRADIOL
REGULADOR MESTRE DA
BIOENERGÉTICA CEREBRAL
ESTRADIOL MODULADOR DE FATORES
TRÓFICOS

REGULA O FLUXO SANGUÍNEO

CEREBRAL

PREVINE ATROFIA DOS

NEURÔNIOS COLINÉRGICOS

NEUROPROTETOR

REGULADOR MESTRE DA
BIOENERGÉTICA CELULAR
O Estradiol regula o sistema bioenergético
para sustentar as demandas energéticas das
células neurais pelo aumento da
disponibilidade de glicose.

Participa da transcrição (DNAm) de proteínas e

enzimas necessárias a produção de ATP.
Durante a transição menopausal, o declínio do estrogênio
circulante coincide com o declínio da bioenergética
cerebral e a mudança para um fenótipo metabólico
comprometido.

Adaptações bioenergéticas compensatórias, ou a falta

RESISTÊNCIA À INSULINA
delas, à perda de estrogênio podem determinar o risco de
Doenças Cárdio e Cerebrovasculares.

O Estradiol coordena o metabolismo cerebral e corporal,

de modo que o estado metabólico periférico pode indicar
o estado bioenergético do cérebro.
TRANSIÇÃO MENOPAUSAL
MODIFICAÇÃO METABÓLICA

Estradiol é reconhecido como o

regulador mestre da bioenergética
celular atuando em todo o processo:

Transporte de Glicose
Metabolismo da Glicose
Respiração Mitocondrial
Produção de ATP
 ESTRADIOL–
REGULADOR MESTRE DA BIOENERGÉTICA
Participa da transcrição de proteínas e enzimas
(DNA mitocondrial) necessárias em todas as
etapas:

-Glicólise - hexoquinase (HK), piruvato

desidrogenase (PDH)
-Ciclo do Ácido cítrico conitase (Aco2), alfa
cetoglutarato desidrogenase (aKGDH),
succinato desidrogenase (SDH)
-Complexos I, III , e IV da cadeia de
transporte de elétrons.

DOI 10.1038/nrendo.2015.82
ESTRADIOL
E O CÉREBRO
Participa de uma série de funções neurológicas:

Coordenação Motora
Aprendizado
Funções Cognitivas
Regulação do Humor e Emoções
Sensibilidade à dor
Sistema de Alerta
Integração Neurossensorial
Regulação da Temperatura
Regulação do Apetite
Regulação do Sono
ESTRADIOL E A CÉLULA
 PERDA DO FOCO

NÉVOA CEREBRAL CONCENTRAÇÃO

MEMÓRIA
Brain Fog
 MENOPAUSA E COGNIÇÃO

Muitos estudos investigaram o comprometimento cognitivo em

mulheres na pós-menopausa, o que parece ser um problema
em até 70% delas.

Os resultados de um estudo de Woods e Mitchell (2000)

mostraram um declínio notável nas funções cognitivas após a
menopausa.

As queixas mais comuns foram problemas de memória,

especialmente dificuldade em lembrar palavras ou números.
 MENOPAUSA E COGNIÇÃO

Betti et al. (2001) apresentou déficits nas funções de memória

em mulheres italianas durante o período da menopausa.

Com base no estudo de Schaafsma et al. (2010), o problema

mais comum entre as mulheres na menopausa são os déficits
de atenção e tempo de reação e os comprometimentos da
memória verbal.
 MENOPAUSA E COGNIÇÃO

Essas condições podem resultar de uma diminuição do nível

de estrogênio.

As deficiências cognitivas foram relacionadas ao estresse e à

depressão neste período e se manifestaram precocemente
(geralmente no primeiro ano após o último período menstrual -
Pós-Menopausa Imediato.
 MENOPAUSA E COGNIÇÃO

O estudo SWAN (2011) descobriu que o desempenho cognitivo foi

temporariamente reduzido durante a Perimenopausa e que durante
esse período o aprendizado e a memória verbal não melhoraram com
testes repetidos.

Altos níveis de depressão e ansiedade estiveram diretamente

relacionados ao baixo desempenho cognitivo, mas na análise
multivariada, a depressão e a ansiedade não influenciaram o efeito
negativo da Perimenopausa na aprendizagem e na memória.

DOI 1 0.1016/j.ogc.2011.05.007
 Declínio cognitivo subjetivo é uma das queixas mais frequentes de
mulheres submetidas à transição da menopausa, com uma prevalência de
44% a 62% estimada em estudos de base populacional.

Relatos de problemas de memória estão associados ao período da

Perimenopausa em comparação com os períodos pré ou pós-menopausa.
 A incidência de CCL foi de 4,5% e 1,6% desenvolveram demência de
qualquer tipo em 6.376 mulheres no pós-menopausa avaliadas por 5,4
anos no Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS).

DOI 1 0.1111/j.1532-5415.2010.03233.x
MENOPAUSA PRECOCE
SAÚDE CARDIOMETABÓLICA

Além disso, a menopausa prematura

tem sido associada:

Hipertensão
Ganho de peso
Diabetes na meia-idade

Que são fatores de risco

cardiovascular também associados a
distúrbios cognitivos e demência.
MENOPAUSA E
COMPROMETIMENTO COGNITIVO LEVE
Os sintomas estão relacionados ao estresse e à
depressão desse período e se manifestam precocemente
(geralmente no primeiro ano após a última
menstruação).

A depressão pode estar presente no CCL e é difícil

determinar se é a depressão que está causando
disfunções de memória ou se as mulheres com CCL
correm maior risco de sofrer de depressão.
 MENOPAUSA E
COMPROMETIMENTO COGNITIVO LEVE
No entanto, foram apresentadas evidências de que a depressão
pode ser a primeira manifestação do declínio cognitivo.

Em algumas mulheres com CCL, a demência nunca ocorre e a

condição cognitiva até melhora com o tempo.

No entanto, aquelas que recebem terapia de reposição parecem

melhorar sua memória quando o tratamento é iniciado antes do
último ciclo menstrual.
 MENOPAUSA PRECOCE

Uma redução prematura do estrogênio < 40 anos coloca

as mulheres em maior risco de doenças
cardiovasculares, parkinsonismo, depressão,
osteoporose, hipertensão, ganho de peso, diabetes na
meia-idade, bem como distúrbios cognitivos e demência,
como a doença de Alzheimer.
ESTROGÊNIO
CÉLULAS DO HIPOCAMPO
Na via clássica:
o estrogênio se liga ao ERα e ao ERβ no citoplasma. Os
complexos receptor de estrogênio interagem então
com o genoma, induzindo a transcrição gênica de
proteínas e sinalizadores para o funcionamento celular.

Não clássica:
Os receptores induzem sinalização celular, resultando
na tradução de proteínas, alterações epigenéticas ou
expressão gênica.

Esses processos moleculares são cruciais para a

formação da memória no hipocampo.
 MENOPAUSA CIRÚRGICA
As consequências mentais dependem, porém, do momento da
cirurgia.

O estudo de coorte de ooforectomia e envelhecimento da Mayo

Clinic provou que o risco de comprometimento cognitivo e
demência aumenta em mulheres que fazem ooforectomia em
idades mais jovens.

Quando a ooforectomia unilateral foi realizada antes dos 41 anos,

o risco quase dobrou, e quando foi realizada antes dos 34 anos,
esse risco foi mais de quatro vezes maior.
DOI10.1212/01.wnl.0000276984.19542.e
 MENOPAUSA CIRÚRGICA

O estudo mostra que o risco aumentado entre essas mulheres

estava restrito àquelas que não tomaram estrogênio após a
cirurgia até pelo menos os 50 anos de idade.

Assim, sugere-se que o tratamento com estrogênio após a

ooforectomia proteja contra o risco aumentado de
comprometimento cognitivo ou demência. Também foi observado
maior risco de parkinsonismo e demência associada, que
aumentou em pacientes mais jovens submetidas à ooforectomia.
EFEITO DA IDADE
NA MEMÓRIA
NEUROESTERÓIDES
Os neurônios têm sua produção
própria de esteróides tanto pela
metabolização da testosterona
circulante pela Aromatase P450,
como através da síntese de novo a
partir do colesterol.

Os níveis de neuroesteróides
também declinam no climatério.

DOI 10.1016/j.mce.2013.12.018
 AROMATASE P450
A Aromatase P450 está presente em neurônios em regiões
como Tálamo, Hipotálamo, Amígdala, Hipocampo, Córtex e
Cerebelo.

Os astrócitos também expressam esta enzima em condições

de lesões cerebrais.

No pós-menopausa observa-se aumento no hipocampo.

Estudos post mortem mostram menor expressão em

cérebros com DA.

DOI: 10.1016/j.mce.2013.12.018
 NEUROESTEROESTEROIDOGENESE
Ocorre tanto no SNC como no SNP tanto nos
neurônios como nas células da Glia.

- Predomínio nos neurônios

- Astrócitos em caso de lesões

Colesterol é transportado para a membrana

externa mitocondrial pela Enzima Reguladora
da esteroidogênese (StAR).

Após é transportado pela Proteína translocadora

de 18kDA (TSPO)

Através da CYP 11A1 é clivada em Pregnanolona. DOI 10.3389/fnagi.2018.00124

DOI 10.1016/S0065-227X(03)8002-3
 ESTRADIOL, PROGESTERONA E
NEUROTRANSMISSORES

Os neuroesteróides participam da regulação e modulação dos

sistemas de neurotransmissores e da excitabilidade neuronal.

Desempenham papel importante na regulação de quatro

neurotransmissores principais: Glutamato, Ácido gama-
aminobutírico (GABA), Serotonina (5-HT) e Dopamina.
O Glutamato é o principal
neurotransmissor excitatório no
cérebro.

As sinapses glutamatérgicas
podem ser encontradas:
córtex pré-frontal até as áreas do
tronco cerebral, corpo estriado,
núcleo accumbens, tálamo,
hipotálamo e hipocampo.

Está envolvido em processos

cognitivos como memória e
aprendizagem
O GABA é o neurotransmissor inibitório
mais abundante no cérebro.

As sinapses GABAérgicas são

encontradas no estriado, substância
negra, tronco cerebral, tálamo,
hipocampo, gânglios da base e
cerebelo.

Papel fundamental no equilíbrio da

atividade das células cerebrais,
alterações nessas vias podem causar
ansiedade, também contribui para o
controle motor e diminui as taxas de
disparo neuronal no SNC
A Serotonina tem um papel
importante no sistema límbico.

As vias serotoninérgicas estendem-se

dos núcleos da rafe a todas as áreas
do prosencéfalo, incluindo o córtex
frontal, corpo estriado, tálamo,
amígdala, hipotálamo e hipocampo.

Modulam funções autonômicas

(digestão), o ciclo sono-vigília,
comportamento sexual, emoções,
humor e funções cognitivas
A dopamina é conhecida como o
neurotransmissor de recompensa,
regulando o prazer, o vício, a
tomada de decisões, a motivação, o
controle motor e o aprendizado.

As áreas dopaminérgicas incluem a

área tegmental ventral, núcleo
accumbens, hipocampo, amígdala,
córtex pré-frontal, substância negra,
estriado, hipotálamo e glândula
pituitária.
NEUROESTRADIOL

Os Neuroesteróides , principalmente o Estradiol, influenciam inúmeras

funções das mitocôndrias: produção de energia, regulação do estresse
oxidativo, homeostase do cálcio, proliferação celular ou apoptose.

A produção de energia e a regulação do estresse oxidativo pelas

mitocôndrias são críticas para a vida celular e particularmente no cérebro,
que tem uma alta taxa metabólica e uma maior sensibilidade a danos
oxidativo.
ESTRADIOl –
REGULADOR
MESTRE
Regula o sistema bioenergético
para sustentar as demandas
energéticas das células neurais
pelo aumento da
disponibilidade de glicose e da
produção de ATP.

Participa da transcrição de
proteínas e enzimas necessárias
a produção de ATP.
DOI 10.1038/nrendo.2015.82
 ESTRADIOL E
MITOCÔNDRIA
Além da Bioenergética

Transcrição de genes neurotróficos

BDNF e antiapoptóticos BCL2
(recaptação de Cálcio)

Expressão de enzimas que reduzem

os radicais livres da célula como
SOD, Catalase e Glutationa
Peroxidase.

DOI 10.3389/fpubh.2018.00141
 ESTRADIOL E
MITOCONDRIA
MANUTENÇÃO E SOBREVIVÊNCIA CELULAR

Produção de energia e de ROS na célula.

Prejuízo no funcionamento desta organela

é a marca central do processo de
Envelhecimento celular.

DOI 10.3389/fnagi.2018.00124
 O Estradiol e o Neurônio
O Estradiol potencializa a liberação de glutamato
e atua nas membranas pós-sinápticas através da
modulação positiva do receptor NMDA
ionotrópico, mecanismo através do qual ele gera
alterações morfológicas de plasticidade, como
aumento na densidade da coluna no hipocampo,
amígdala e córtex pré-frontal (PFC).

As mudanças na plasticidade têm sido associadas

ao papel que o estrogênio tem na melhoria do
aprendizado, da memória e de outras funções
cognitivas.
PROGESTERONA
MODULA FATORES TRÓFICOS E
PLASTICIDADE

REGULA A MIELINIZAÇÃO

MODULA A REGENERAÇÃO
CELULAR

NEUROPROTETORA

REGULA BIOENERGÉTICA
CELULAR
 PROGESTERONA E NEURÔNIOS
MIELINIZAÇÃO

A alopregnanolona, ​através dos receptores GABA,

promove a produção de GABA, que induz a
proliferação das células de Schwann.
Através destes mecanismos, a progesterona e seus
metabólitos modulam os processos de mielinização
e remielinização no SNP.

DOI 10.3389/fpubh.2018.00141
A Progesterona e a Alopregnanolona
estão associadas à adaptação ao
estresse, e o aumento da produção
de progesterona no cérebro pode
fazer parte da resposta das células
neurais à lesão.

Os receptores de progesterona (PR)

estão amplamente distribuídos por
todo o cérebro, mas seu estudo tem
sido limitado principalmente ao
hipotálamo e às funções
reprodutivas.
DOI 10.3389/fnagi.2018.00124
 ALOPREGNANOLONA

A alopregnanolona, ​potencializa as sinapses

GABAérgicas através da ativação do receptor GABA
A, aumentando a abertura dos canais de cloreto
controlados pelo GABA e inibindo assim a
transmissão sináptica.Por esta razão, a
alopregnanolona foi atribuída como tendo efeitos
ansiolíticos.

Além disso, a diminuição dos níveis circulantes de

alopregnanolona está associada à depressão em
humanos, e o tratamento antidepressivo está
associado a um aumento neste metabólito.

DOI 10.3389/fnagi.2018.00124
ANALÓGOS DA ALLOPREGNANOLONA

Brexanolona Zuranolona

DEPRESSÃO PÓS PARTO

DEPRESSÃO REFRATÁRIA? Em nova fase III (Zuranolona)
Como a redução do
Estradiol aumenta o risco
para Transtornos Mentais e
Doenças neurodegenerativas?
QUEDA NO
METABOLISMO
GLICOSE
É um importante marcador biológico
do climatério.

O estado hipometabólico cerebral leva

ao prejuízo no funcionamento dos
circuitos neurais e consequente
surgimento dos sintomas
neuropsiquiátricos característicos
desta fase.
DOI 10.1038/nrendo.2015.82
SINTOMAS
NEUROPSIQUIÁTRICOS
▪ Falha na integração neurossensorial
▪ Declínio Cognitivo
▪ Desregulação Emocional
▪ Episódios de Depressão/Mania
▪ Crises de Ansiedade
▪ Insônia
FATORES QUE ACENTUAM A QUEDA
DO FUNCIONAMENTO MITOCONDRIAL

▪ Resistência à insulina
▪ Sedentarismo
▪ Disbiose
▪ Obesidade
▪ Privação do Sono
▪ Uso de álcool e drogas
DOI 10.16/B978-0-12-39486-8.00010-6
DOI 10.1186/s12974-020-01998-9
TEORIA DO
INFLAMASSOMA
O INFLAMASSOMA é o
mediador central no qual o
estresse físico e psicológico
pode contribuir para o
desenvolvimento da
Depressão e Doenças
Sistêmicas.

DOI 10.1016/j.bbi2012.12.009
Menopausa e
Doenças neurodegenerativas
 Mulheres na perimenopausa e na pós-menopausa exibem um endofenótipo de
DA caracterizado por aumento da deposição de beta-amiloide (Aβ) cerebral,
hipometabolismo e perda de volume neuronal e redução do volume de
substância cinzenta nas regiões parietal e temporal, incluindo o córtex temporal
medial, em comparação com os homens.
Volume Substância Cinzenta
Foram observadas alterações no giro temporal
inferior, precuneus e giro fusiforme do
hemisfério direito (Fig. 1a).

Na análise post-hoc, o cluster temporal refletiu

menor volume no grupo PÓS em comparação ao
grupo PRÉ (Fig. 1b).
A Substância Cinzenta estabilizou e recuperou-
se seletivamente no precuneus, uma área
cortical associativa envolvida em processos
sociais, memória episódica e integração de
informações.
Volume Substância
Branca
Quanto a substância branca as alterações foram
observados na corona radiata anterior e
posterior, o que refletiu menor volume nos
grupos PÓS versus PRÉ e PERI (fig. 1c, d).
Metabolismo da Glicose
As alterações foram observadas nos giros
supramarginais, giros temporais médio e inferior
(Fig. 2a).

Na análise post-hoc, todos os clusters refletiram

menor CMRglc no grupo PÓS em comparação
com os grupos PRE e PERI, e menor CMRglc no
giro temporal médio direito do PERI em
comparação com o grupo PRÉ (fig. 2b).
Fluxo Sanguíneo

Os efeitos do estágios da menopausa foram observados no

giro supramarginal, giro temporal médio e superior, giro
frontal superior e inferior de ambos os hemisférios, que na
análise post-hoc refletiram maior FSC no POST versus PERI
(Fig. 2c, d ).

Figura 2e exibe a sobreposição regional dos efeitos CMRglc e

CBF.
Envelhecimento Cerebral
Há diferença entre os sexos?
 O estudo examinou o impacto da transição da menopausa nas alterações dos
biomarcadores da doença de Alzheimer (DA) [carga de β-amilóide cerebral via
PET 11 C-PiB e neurodegeneração via PET 18 F-FDG e ressonância magnética
estrutural] e desempenho cognitivo na meia-idade.

Foram examinados 59 participantes cognitivamente normais, de 40 a 60 anos de

idade, com exames clínicos, neuropsicológicos e de imagem cerebral com pelo
menos 2 anos de intervalo
CONCLUSÃO DOS ESTUDOS

Os biomarcadores cerebrais estabilizaram amplamente a pós-

menopausa e o volume de substância cinzenta (GMV) recuperou-se em
regiões cerebrais essenciais para o envelhecimento cognitivo.
Notavelmente, a recuperação do GMV e a produção in vivo de ATP nas
mitocôndrias cerebrais correlacionaram-se com a preservação do
desempenho cognitivo pós-menopausa, sugerindo processos
compensatórios adaptativos.
CONCLUSÃO DOS ESTUDOS

Paralelamente ao processo adaptativo, a deposição de β-amilóide foi

mais pronunciada em mulheres na peri-menopausa e pós-menopausa
portadoras do genótipo da apolipoproteína E-4 (APOE-4), o principal fator
de risco genético para a doença de Alzheimer de início tardio, em relação
ao genótipo masculino pareado.
CONCLUSÃO DOS ESTUDOS

As alterações nos biomarcadores precederam qualquer evidência de

sintomas clínicos de DA e foram independentes de outros fatores de risco
de DA, como idade, genótipo APOE4 e comorbidade vascular.
Estes resultados longitudinais sugerem que: 1) alterações
neurodegenerativas podem surgir mais cedo nas mulheres do que nos
homens; nomeadamente, durante a transição menopausal;
CONCLUSÃO DOS ESTUDOS

2-)A deposição de Aβ afeta mulheres e homens de meia-idade, embora

tenha sido restrita ao Córtex Cingulado Posterior em homens e afetando
tanto o córtex Cingulado Posterior quanto o córtex Frontal em mulheres
no pós-menopausa, sugerindo uma distribuição mais generalizada neste
último grupo;
3) o endofenótipo de DA específico para mulheres identificado é de
declínio metabólico progressivo superior à deposição de Aβ e atrofia do
hipocampo;
CONCLUSÃO DOS ESTUDOS

4) O córtex Frontal, região cerebral conhecida por ser

metabolicamente vulnerável ao envelhecimento e à DA é afetado
preferencialmente em mulheres, sugerindo que a transição
menopausal pode atuar como um acelerador do envelhecimento
cerebral.
Metabolismo da Glicose
Somente as alterações
hormonais do climatério são
responsáveis pelo aumento do
risco para Transtornos Mentais?
ESTRESSE AO LONGO DA
VIDA DA MULHER
Determina um baixo limiar
inflamatório pela formação e
ativação do Inflamassoma.

A cada novo “hit” de estresse

leva a uma assinatura
fisiopatológica (expossoma)
que define os transtornos
mentais ao longo da vida.
DOI 10.1016/j.bbi2018.06.010
Por que os estudos são
discrepantes quanto
aos resultados da THM
e função cognitiva?
 Doença de Alzheimer é a causa mais comum
de Demências, sendo a 6ª causa de morte no
mundo Ocidental.

60% dos casos são mulheres no pós

menopausa, um efeito que não é apenas
explicado pela maior expectativa de vida das
Doença de Alzheimer mulheres.

A fase prodrômica na mulher coincide com a

transição menopausal.

O reconhecimento desta fase prodrômica

permite o desenvolvimento de programas de
prevenção primário e secundário, em
paciente de alto risco, antes que a disfunção
e a perda neuronal ocorram.
ESTUDOS SOBRE THM E DEMÊNCIAS
Estudos Controlados Randomizados
WHIMS que são os únicos disponíveis
até o momento.
Demonstraram risco dobrado para
Demência no grupo que recebeu CEE +
MPA, mas não teve significância
estatística.
*Limitação foi a inclusão de mulheres
65+ que estavam fora da janela de
eficácia da THM.
Estudos Auxiliares WHIMS
WHIMS-Y.
Kronos Early Estrogen Prevention
Cognitive and Affective Ancillary
Study (KEEPs-Cog).
Early versus Late intervention Trial
with Estradiol-Cognitive Endpoint
(ELITE-Cog).
Efeitos neutros quanto a THM é feita
logo após a menopausa.
ESTUDOS SOBRE THM E DEMÊNCIAS

Estudos Coorte Estudos Caso-Controle

Estudo prospectivo na Korea avaliou Estudo na Finlândia com

4.6M de mulheres encontrou redução Ooforectomia bilateral e/ou
de 22% de DA e 19% Demência com histerectomia após idade da
THM com uso superior a 5 anos menopausa conferiu riscos leves
(Yoo et al, 2020) (Imtiaz et al., 2017)

Estudo no Reino unido não

encontrou risco com THM de
duração por mais de 10 anos (ET).
(Vigradova et al 2021).
Cenário atual em 2024:

Apesar da literatura pré clinica demonstrar o efeito neuroprotetivo

(estudos experimentais) do Estradiol, o uso da Terapia Hormonal na
Menopausa (THM) tem sido controverso quando à redução do risco da
Doença de Alzheimer.
ALELO APOE4
cromossomo 19
Maior fator de risco para Doença de
Alzheimer , aumenta em 3x (homozigotos
12x) o risco nos 14% da população que tem
este alelo.
Atua no metabolismo dos lipídios e envolvida
na formação das placas amilóides no cérebro
 Analisou uma coorte de 1074 mulheres, 399 portadoras do alelo
APOE4. As portadoras do APOE4 tiveram maiores respostas a
THM com volumes maiores do córtex entorrinal e amigdala, além
de maior pontuação no índice de memória retardada RBANS.
Quanto mais cedo a THM maior o volume do hipocampo
(somente nas portadoras).
Por que os estudos são discrepantes
quanto aos resultados da THM
e risco de Doença de Alzheimer?
Estudos mostram resultados divergentes quanto às vantagens da
THM sobre a cognição, porém, observa-se diferenças no estado
de saúde cardiometabólica das mulheres participantes.

Os mecanismos pelos quais o Estradiol atua nas áreas cerebrais

associadas á cognição divergem sob condições de saúde e
doença.
FATORES QUE INTERFEREM NOS RESULTADOS

▪ Abordagem tamanho único (CCE + MPA) do WHIMS

▪ Heterogeneidade dos estudos observacionais
▪ Vários fatores influenciam na eficácia e segurança da THM

Saúde Cardiometabólica
SAÚDE
CARDIOMETABÓLICA,
TRH E CÉREBRO
O estradiol atua tanto nos
circuitos neurais da memória
(hipocampo e córtex) quanto nos
sistemas cardiovascular e
metabólico, que por sua vez
impactam o cérebro.
O comprometimento da saúde cardiometabólica e a
obesidade comprometem o sistema
ubiquitina/proteossoma no hipocampo comprometendo o
sistema de regulação dos receptores de estrogênio alfa
(levando a maior degradação destes receptores).
PROGRAMAÇÃO METABÓLICA

Dias da Vida da Mulher

“O Generalista pensa no todo,
o Especialista pensa no detalhe
e o Nexialista pensa na conexão
entre os dois.”
Walter Longo
 Obrigada.

Contato: (13) 99750-3666

Email: adr_per@hotmail.com