TRANSTORNO AFETIVO BIPOLAR RESISTENTE E REVISÃO DE SEU
TRATAMENTO COM CLOZAPINA
RESISTANT BIPOLAR DISORDER AND A REVIEW OF ITS TREATMENT WITH CLOZAPINE
Érico de Castro Costa *
Gislene Valadares Miranda **
Ana Luiza Corrêa da Costa ***
Maurício Viotti Daker ****
Resumo
Os autores relatam caso de paciente portador de transtorno afeti-
vo bipolar resistente, acompanhado há cinco anos no laboratório do
Serviço de Psiquiatria do Hospital das Clínicas - UFMG. Após descri-
ção detalhada do caso e constatação da falência das terapêuticas psi-
cofarmacológicas usuais, devido a ineficácia (lítio) ou intolerância
(carbamazepina, oxcarbazepina), além da utilização de polifarmaco-
terapia com riscos de interações indesejáveis, é apresentada revisão
bibliográfica de tratamento com Clozapina e optamos pelo
emprego, bem sucedido, da clozapina do transtorno afetivo bipolar
resistente.
Palavras-chave: Transtorno de Humor Bipolar; Clozapina
Caso Clínico
AB, 51 anos, masculino, ex-comerciante, atualmente aposen-
tado, casado, três filhas, católico, natural e residente em Belo
Horizonte. Nível de escolaridade: 4ª série primária.
Primeiro atendimento no serviço em 23/11/1994. Apresenta-
va-se com humor deprimido, hipobúlico e com alterações do pen-
samento (idéias suicidas e de ruínas). Não havia qualquer altera-
ção da sensopercepção e do nível de consciência.
Na anamnese da história pregressa, esposa relata que pacien-
te já fez uso pesado de álcool até 1983. Em 1986, paciente apre-
sentou alterações de comportamento que foram relacionadas com
o plano econômico do cruzado. O paciente não se cansava de fa-
lar “a situação está difícil”, “o dinheiro não dá para nada”. Com isso
proibiu que se ligasse a televisão e/ou se acendesse a luz da casa,
a fim de poupar energia. Além disso, arrendou sua loja em conhe-
cido mercado desta capital.
A esposa relata que dois anos mais tarde (1988) o paciente fi-
cou agitado e com episódios de agressividade. Andava durante
toda a madrugada com saco de sementes nas costas e dizia que
* Residente do terceiro ano da Residência de Psiquiatria do
Hospital das Clínicas - UFMG. Doutorando na Universidade de
Bonn, Alemanha.
** Preceptora da Residência de Psiquiatria do Hospital das Clínicas
- UFMG.
*** Residente de Psiquiatria do Instituto Raul Soares, Fundação
Hospitalar do Estado de Minas Gerais.
iria plantar. Dormia pouco, falava muito. O conteúdo da fala gi-
rava em torno de dinheiro e os negócios que realizaria, que lhe
renderiam muitos “milhões de dólares”. O paciente foi atendido
por psiquiatra e não aceitou a medicação, havendo necessidade
de misturar haloperidol 50 gotas na alimentação, com remissão
do quadro. Fez uso contínuo do haloperidol até as mudanças de
comportamento que se iniciaram três semanas antes do atendi-
mento de 23/11/1994.
Foi indicada internação, sendo prescritos haloperidol 5 mg
VO à noite, imipramina 25 mg à noite e uma ampola de halope-
ridol mais uma ampola de prometazina em caso de agitação. So-
licitadas provas de função tireoidiana, TGO, TGP, bilirrubinas e
avaliação pela clínica médica. O caso foi discutido no dia
24/11/1994 pela preceptoria, que sugeriu a introdução lenta de
clonazepam e a troca do haloperidol pela clorpromazina. Com
isso, a nova prescrição do paciente passou a ser: clonazepam
3,5 mg/dia, clorpromazina 200 mg/dia e imipramina 50 mg/dia,
além de biperideno 2 mg/dia. O paciente apresentou vários epi-
sódios de insônia e agitação psicomotora diurna, o que levou ao
incremento das doses de clorpromazina até 400 mg/dia, clonaze-
pam até 6 mg/dia e imipramina 125 mg/dia.
No dia 12/12/1994 (22º dia de internação), foi iniciado carbo-
nato de lítio 600 mg/dia após a normalidade dos resultados das
provas tireoidianas. Após 29 dias de internação, em 22/12/1994,
o paciente recebeu alta com melhora do quadro de agitação e em
uso de: imipramina 125 mg/dia, clonazepam 4 mg/dia, clorpro-
mazina 100 mg/dia e carbonato de lítio 900 mg/dia.
Continuou acompanhado no ambulatório, em uso de carbona-
to de lítio 1.200 mg/dia, clonazepam 5 mg/dia, imipramina
50 mg/dia e clorpromazina 200 mg/dia. Mantinha-se com a litemia
em torno de 0,9 mEq/l a 1,0 mEq/l e sem alterações do humor.
Nos controles ambulatoriais mensais da psiquiatria foi obser-
vado hipotireoidismo subclínico, sendo indagado se decorrente
do lítio, já que as provas tireoidianas pré-tratamento
com lítio não apresentavam alterações (T3 = 105, T4 = 7,2,
TSH = 3,9). Ao longo do ano de 1995 o paciente se manteve es-
tabilizado em uso da medicação já citada e com a litemia sempre
em torno de 1,0 mEq/l.
Em 06/11/1995, a esposa comparece sozinha ao atendimento
relatando alterações de comportamento do paciente: heteroagres-
sividade, irritação, agitação, exaltação do humor e insônia. Foi re-
tirado o antidepressivo (imipramina). Aumenta-se a clorpromazi-
**** Coordenador da Residência de Psiquiatria do Hospital das
Clínicas - UFMG. Professor Adjunto Doutor e Chefe do
Departamento de Psiquiatria e Neurologia da Faculdade de
Medicina da UFMG.
Endereço para correspondência:
Residência de Psiquiatria - Hospital das Clínicas
Av. Prof. Alfredo Balena 110.
Casos Clin Psiquiat 1999; 1(1):27-32 27
Transtorno afetivo bipolar resistente e revisão de seu tratamento com clozapina
na para uma dose de 500 mg/dia, mantêm-se demais medicações,
pede-se litemia de urgência. Nova consulta em 17/11/1995, man-
tendo o mesmo quadro relatado pela esposa na consulta anterior.
Retirada clorpromazina e introduzidos haloperidol 15 mg/dia e
biperideno 4 mg/dia. Em 20/11/1995 o paciente se apresenta in-
quieto, humor lábil, heteroagressividade, ausência de idéias deli-
rantes. Litemia 1,0 mEq/l. Reduzido haloperidol para 7,5 mg/dia
e introduzida a prometazina 50 mg/dia. Mantém-se inquieto, hu-
mor lábil, relatando tristeza e ansiedade. Caso discutido com a
preceptoria, que sugeriu a internação.
Em uso à internação de carbonato de lítio 1.200 mg/dia e clo-
nazepam 4 mg/dia. Retirado haloperidol devido à inquietação mo-
tora desenvolvida pelo paciente. Reintroduzida clorpromazina
100 mg/dia e mantida prometazina 50 mg/dia. Em 25/11/1995 é
introduzida a carbamazepina 200 mg/dia no esquema terapêutico
do paciente, que já utilizava carbonato de lítio 1.200 mg/dia, clor-
promazina 200 mg/dia e clonazepam 2 mg/dia. Paciente manten-
do quadro de agitação, labilidade do humor e insônia. Aplicado
Mini-Mental em 27/11/1995 com um score igual a 26 pontos.
Carbamazepina elevada para 400 mg/dia. Introduzido estazo-
lam 2 mg/dia. Em 01/12/1995 mostra-se calmo, cooperativo, dor-
mindo bem, mantendo humor lábil. Aumentada carbamazepina
para 600 mg/dia. Alta hospitalar em 11/12/1995 após 19 dias de
internação. Encontrava-se calmo, cooperativo, queixando-se de
sonolência diurna e com sono noturno adequado. Medicação no
momento da alta: carbonato de lítio 600 mg/dia, carbamazepina
1.200 mg/dia, clonazepam 1 mg/dia, clorpromazina 50 mg/dia,
estazolam 2 mg/dia.
Dois dias após a alta o paciente é atendido no ambulatório,
apresentando-se disfórico, humor lábil, choro fácil e agitação psi-
comotora. Presença de prurido cutâneo importante com escoria-
ções nos membros superiores devido a atrito. Foi suspensa a car-
bamazepina. Elevado carbonato de lítio para 1.200 mg/dia, man-
tido clonazepam 1 mg/dia, elevada clorpromazina para
100 mg/dia. Retorna cinco dias após mantendo o quadro de agita-
ção psicomotora, humor lábil, prurido mesmo após a interrupção
da carbamazepina. Suspensa clorpromazina e reiniciada prometa-
zina 50 mg/dia, trocado clonazepam por lorazepam na dose de
3 mg/dia, mantido estazolam 2 mg/dia. Em 28/12/1995 retorna ao
ambulatório com o mesmo quadro de agitação psicomotora, lo-
gorréico, humor lábil, taquipsíquico. Caso discutido com o pre-
ceptor que sugeriu o aumento do lorazepam para 6 mg/dia, man-
tendo o carbonato de lítio 1.200 mg/dia e prometazina
50 mg/dia. Persistiu muito agitado, sendo inclusive atendido em
serviço de urgência psiquiátrica. O preceptor sugeriu a introdução
de tioridazina na dose de 200 mg/dia, redução do carbonato de lí-
tio para 900 mg/dia e manutenção do estazolam 2 mg/dia, loraze-
pam 6 mg/dia e prometazina 50 mg/dia. Foi solicitada tomografia
computadorizada de crânio, sem alterações. Houve melhora do
quadro com a introdução da tioridazina. Melhora da labilidade
emocional, porém paciente continua agitado. A tioridazina foi ele-
vada para 300 mg/dia, o carbonato de lítio reduzido
para 600 mg/dia, mantidos lorazepam 6 mg/dia, prometazina
50 mg/dia e estazolam 2 mg/dia. Em 16/01/1996 persiste a agita-
ção, apesar da melhora parcial com tioridazina. Esta foi aumenta-
da para 400 mg/dia. Lorazepam aumentado para 8 mg/dia, man-
28 Casos Clin Psiquiat 1999; 1(1):27-32
tido estazolam 2 mg/dia e reduzido carbonato de lítio para
300 mg/dia.
Paciente novamente internado em 25/01/1996 com quadro de
agitação psicomotora, insônia, humor irritável, ausência de crítica,
mesmo com uso da medicação: carbonato de lítio 300 mg/dia, lo-
razepam 8 mg/dia, prometazina 50 mg/dia, estazolam 2 mg/dia e
tioridazina 400 mg/dia. Neste dia, o médico-assistente suspende o
uso de tioridazina e introduz clonazepam 6 mg/dia, eleva estazo-
lam para 4 mg/dia, eleva prometazina 75 mg/dia e suspende o car-
bonato de lítio. Também foram administrados uma ampola de ha-
loperidol e uma ampola de prometazina IM. Após supervisão, o
médico residente introduz em 26/01/1996 oxcarbazepina
600 mg/dia, mantendo clonazepam 6 mg/dia, prometazina
75 mg/dia e estazolam 4 mg/dia. Em 30/01/1996 o paciente apre-
senta melhora parcial da agitação, da insônia, da labilidade do hu-
mor e da crítica. Aumento da dose de oxcarbazepina para
1.200 mg/dia. Melhora do quadro, embora persista queixa de in-
sônia. Mantém-se estabilizado, sem alterações do humor, sem
agitação. Em uso de oxcarbazepina 900 mg/dia, clonazepam
4 mg/dia e prometazina 75 mg/dia. Alta hospitalar em 08/03/1996,
após 44 dias de internação, com remissão total do quadro.
Retorna ao ambulatório mantendo quadro psiquiátrico com
evolução satisfatória (boa readaptação e estabilidade de humor,
bom padrão de sono e interesse em atividades diversas). Porém,
apresentou quadro dermatológico compatível com rash cutâneo
(lesões eritematosas em placa e em pápulas, pruriginosas, na re-
gião da face, dorso, peito e braços) com disseminação progressi-
va. Foram aumentados prometazina para 125 mg/dia e clonaze-
pam 6 mg/dia. Suspensa a oxcarbazepina. Evoluiu com insônia,
logorréia, falando alto. Presença de alterações de pensamento.
Idéias de grandeza e com conteúdo inapropriado relacionado ao
sexo. Indicada reinternação.
Aumentado clonazepam para 10 mg/dia. Mantida prometazi-
na em 125 mg/dia. Discutida em supervisão a reintrodução do
carbonato de lítio. Realizada interconsulta dermatológica, sendo
estabelecida hipótese diagnóstica de farmacodermia por oxcarba-
zepina, com prescrição de hidrocortisona tópica. Manteve-se agi-
tado à internação, logorréico, sem crítica, insone, coprolálico, em
que pese a medicação. Prescrito sulpiride 200 mg/dia por suges-
tão da preceptoria. Persistiu agitado, insone e com humor lábil.
Aumento de sulpiride para 250 mg/dia. Reduzido clonazepam
para 6 mg/dia e prometazina para 100 mg/dia. Suspenso o
sulpiride 17 dias após seu início, devido ao relato de inquietação
após a elevação progressiva dessa droga, que chegou a dose de
300 mg/dia. Prescrito estazolam 4 mg/dia.
Prescrito verapamil 120 mg, em 09/04/1996. No dia seguinte
à suspensão do sulpiride. Manteve-se insone, agitado, logorréico.
Mantido o uso de clonazepam 4 mg/dia, a prometazina fora sus-
pensa quatro dias antes. Aumento da dose de verapamil para
160 mg/dia e, a seguir, para 200 mg. Alta hospitalar em
15/05/1996, após 57 dias de internação, em uso de verapamil
200 mg/dia, clonazepam 4 mg/dia, estazolam 4 mg/dia e prome-
tazina 50 mg/dia.
Nos 15 dias seguintes a alta hospitalar, o paciente voltou a
apresentar quadro maniforme. Problemas com vizinhos por ligar
o rádio em alto volume, retorno da agitação psicomotora e insô-
nia. O caso foi discutido com a preceptoria e se optou pela reti-
rada do verapamil. Paciente mantendo ciclagens rápidas do hu-
mor. Introduzida levomepromazina 30 mg/dia, mantidos clonaze-
pam 4 mg/dia, prometazina 50 mg/dia e estazolam 4 mg/dia. Em
04/06/1996 apresenta melhrora da exaltação do humor, manten-
do-se estável e em uso de levomepromazina 50 mg/dia e demais
medicações acima. Persiste bem em 29/06/1996. Em 29/07/1996
não compareceu ao atendimento.
Retorna em 23/09/196 com labilidade do humor e agitação
psicomotora durante alguns dias, segundo o relato da esposa. Au-
mentado clonazepam para 6 mg/dia, levomepromazina para
150 mg/dia, prometazina para 75 mg/dia, além de usar estazolam
2 mg/dia. Em 31/10/1996 a esposa relata episódios de agitação,
havendo necessidade de incremento da dose de levomepromazi-
na. O médico, porém, faz a seguinte anotação no prontuário
“opto por não modificar dose atual das medicações em função da
dificuldade do manejo do quadro”. Persistem eventuais agitações,
mas sem maiores intercorrências. Observa-se que o paciente está
muito sedado.
Em 27/02/1997 a acompanhante relata que o paciente voltou
a ficar insone e as agitações psicomotoras mais frequentes. Au-
mentado o clonazepam para 8 mg/dia e a levomepromazina para
200 mg/dia. Mantidos estazolam 4 mg/dia e prometazina
75 mg/dia. Introduzido ácido valpróico 1.500 mg/dia. Em
06/03/1997 se apresenta sedado, com a voz arrastada e bradipsi-
quisimo. Iniciada a retirada de prometazina e levomepromazina.
Em 03/04/1997 hipotímico, hipobúlico, chorando muito. Conti-
nua queixando-se da insônia, relata dormir mais ou menos três a
quatro horas/noite. Suspensas prometazina e levomepromazina.
Introduzida clorimipramina 75 mg/dia. Mantido ácido valpróico
1.500 mg/dia. Apresenta-se eutímico em 07/08/1997, em uso
de: clonazepam 6 mg/dia, estazolam 4 mg/dia, clorimipramina
75 mg/dia, ácido valpróico 1.500 mg/dia. Dosagem plasmática
de ácido valpróico 75 mg/ml.
Em 09/10/1997 atendido fora da data programada a pedido
da esposa, apresentando-se agitado, agressivo, logorréico, taquip-
síquico e insone. Introduzidas risperidona 1,5 mg/dia e clorpro-
mazina 200 mg/dia. Mantidos ácido valpróico 1.500 mg/dia e clo-
nazepam 6 mg/dia. Suspensa a clorimipramina. Eutímico em
20/11/1997, dosagem de ácido valpróico 67,5 mg/ml.
Em 18/12/97 hipotímico, hipobúlico, chorando e com idéias
de suicídio. Reintroduzida clorimipramina 75 mg/dia. Em uso,
ainda, de risperidona 2 mg/dia, clorpromazina 100 mg/dia, clo-
nazepam 6 mg/dia e ácido valpróico 1.500 mg/dia.
Em 14/05/1998 persistem flutuações do humor. Após revisão
na literatura e discussão com a preceptoria, optou-se pela introdu-
ção de clozapina, já que o paciente ainda não se mantinha estabi-
lizado, em que pesem todas as medidas terapêuticas psicofarmaco-
lógicas anteriores. Enquanto se aguardava liberação da medicação
pela Secretaria de Saúde, o paciente mantinha flutuações do hu-
mor. Introduzida a clozapina 25 mg/dia em 14/12/1998. Iniciada
retirada das demais medicações. Em 21/12/1998 retorna em uso
de clozapina 100 mg/dia e ácido valpróico 1.000 mg/dia. Retira-
dos risperidona, clomipramina, clonazepam, clorpromazina.
Queixas de sialorréia. Em 04/01/1999 em uso de clozapina
200 mg/dia e ácido valpróico 500 mg/dia. Em 11/01/1999 se apre-
senta eutímico em uso de clozapina 300 mg/dia e ácido valpróico
250 mg/dia. Permanece eutímico em 25/01/1999 com clozapina
300 mg/dia, retirado ácido valpróico. Hemogramas semanais sem
alterações. Sialorréia.
Em 19/03/1999, quinze semanas após a introdução da cloza-
pina, não apresenta qualquer alteração do humor, embora se
queixe de sialorréia e tenha havido ganho de peso de seis quilos.
Paciente sendo ainda acompanhado semanalmente.
Para um apanhado geral das diversas prescrições, ver a
Tabela 1.
Hipótese diagnóstica: Transtorno afetivo bipolar, atualmente
em remissão. F-31.7 (CID 10)
Discussão
A experiência clínica acumulada nas últimas três décadas in-
dica que 20% a 40% dos pacientes com quadros agudos do
transtorno afetivo bipolar não respondem ao lítio e que 72% a
82% dos pacientes com o subtipo de ciclagem rápida também são
resistentes.1,2 Com isso é necessário manter o uso do neurolépti-
co como tratamento de manutenção para um melhor controle dos
sintomas psicopatológicos, mesmo com o risco desses pacientes
desenvolverem discinesia tardia.3
Vários trabalhos demonstram que quanto mais grave for o
quadro afetivo bipolar, menor é a resposta terapêutica ao lítio e a
outros moduladores do humor - carbamazepina, ácido valpróico
- usados rotineiramente.4,5 Dados epidemiológicos demonstram
que pacientes portadores de transtorno afetivo bipolar sem trata-
mento adequado perdem em média nove anos de vida, 12 anos de
boa qualidade de vida e 14 anos de função social efetiva.6 Com
isso, vários pesquisadores iniciaram estudos na tentativa de en-
contrar novas substâncias com ação terapêutica no transtorno
afetivo bipolar.
Conforme referido anteriormente, muitos pacientes portado-
res de distúrbio afetivo bipolar resistente são tratados com
antipsicóticos típicos associados aos estabilizadores devido a bai-
xa resposta destes últimos em monoterapia.7 Sernyak et al em
1994, demonstraram que 95% dos pacientes internados que rece-
beram medicação antipsicótica para o tratamento dos quadros de
mania, continuavam a receber altas doses (o equivalente a 643 mg
de clorpromazina em média por dia), seis meses após a alta hos-
pitalar.8
Com a demonstração da maior incidência de discinesia tardia
nos pacientes com transtornos afetivos3 do que nos pacientes por-
tadores de esquizofrenia9 e/ou síndromes mentais orgânicas,10 os
antipsicóticos atípicos tornaram-se uma opção muito boa para o
tratamento dos transtornos afetivos bipolares resistentes em asso-
ciação aos moduladores do humor. Trabalhos com clozapina de-
monstraram sua eficiência não somente para a esquizofrenia, mas
também para pacientes portadores dos distúrbios esquizoafetivo e
bipolar resistente aos tratamentos usuais.11-17
Em 1990, Hippius publicou a experiência européia com a clo-
zapina.17 Essa revisão focalizava os pacientes tratados no Hospi-
tal Psiquiátrico da Universidade de Munique no período com-
preendido entre 1978 e 1989 e comparava esses resultados com
os de outros estudos europeus com relação aos benefícios e riscos
do uso da clozapina. O grupo constava de 503 pacientes, sendo
368 esquizofrênicos e 135 com outros diagnósticos. Dentre o gru-
po de 135 pacientes, encontravam-se 29 pacientes com depressão
Casos Clin Psiquiat 1999; 1(1):27-32 29
Transtorno afetivo bipolar resistente e revisão de seu tratamento com clozapina

Tabela 1 - Medicações e doses em miligramas nos diversos atendimentos

Data A/ I/ Ia H I Cn Cp B CL P Cb E L T O S V D Lp AV Ci R Cz
23.11.94 I 5 25
24.11.94 I 50 3,5 200 2
12.12.94 I 125 6 400 600
22.12.94 Ia 125 4 100 900
Ano 95 A 150 5 200 1200
06.11.95 A 150 5 500 1200
17.11.95 A 15 5 4 1200
20.11.95 I 7,5 5 4 1200 50
21.11.95 I 4 100 1200 50
25.11.95 I 2 200 1200 50 200
27.11.95 I 2 200 1200 400 2
01.12.95 I 2 200 1200 600 2
11.12.95 I 1 50 600 1200 2
14.12.95 A 1 100 1200 2
19.12.95 A 1200 50 2 3
28.12.95 A 1200 50 6
02.01.96 A 900 50 2 6 200
09.01.96 A 600 50 2 6 300
16.01.96 A 300 2 8 400
25.01.96 I [5] 6 75 [25] 4 8
26.01.96 I 6 75 4 600
30.01.96 I 6 75 4 1200
08.03.96 Ia 4 75 900
13.03.96 A/I 6 125
20.03.96 I 10 125
22.03.96 I 10 125 200
02.04.96 I 6 100 250
05.04.96 I 6 75 300
08.04.96 I 6 4
09.04.96 I 4 4 120
27.04.96 I 4 4 160
30.04.96 I 3 4 120 40
10.05.96 I 4 200 40
15.05.96 Ia 4 50 4 200
25.05.96 A 4 50 4 30
04.06.96 A 4 50 4 50
23.09.96 A 6 75 2 150
31.10.96 A 6 75 4 150
16.01.97 A 6 75 4 150
27.01.97 A 8 75 4 200 1500
06.03.97 A 8 50 2 100 1500
03.04.97 A 8 4 1500 75
07.08.97 A 6 4 1500 75
09.10.97 A 6 1500 75 1,5
08.12.97 A 6 2 1500 75 2
14.12.96 A 4 1000 25
21.12.96 A 1000 50
04.01.99 A 500 100
11.01.99 A 250 200
25.01.99 A 300
A = atendimento ambulatorial; I =Internação; Ia = Alta da internação; H = haloperidol; I = imipramina; Cn = clonazepan; Cp = clorpromazina; B = biperideno; CL = carbonato de lítio;
P = prometazina; Cb = carbamazepina; E = estazolan; L = lorazepam; T = tioridazina; O = oxcarbazepina; S = sulpiride; V = verapamil; Lp = levomepromazina; AV = ácido
valpróico; R = risperidona; Ci = clorimipramina; Cz = clozapina; [ ] = intramuscular (demais medicações via oral).

endógena, 18 pacientes com mania, 15 pacientes com psicose or- tinham sido tratados com até oito antipsicóticos diferentes duran-
gânica, 51 pacientes com discinesia tardia, 18 pacientes com ou- te algum tempo; 36% dos pacientes iniciaram o uso de clozapina
tros transtornos do movimento e quatro pacientes com outros devido à ineficácia farmacológica dos outros tratamentos e 64%
diagnósticos. Antes do tratamento com clozapina, os pacientes já devido aos efeitos colaterais tradicionais com essa classe de medi-

30 Casos Clin Psiquiat 1999; 1(1):27-32

camentos. Os resultados demonstraram que 65% dos pacientes
esquizofrênicos melhoraram, com 90% de melhora dos sintomas
positivos e 43% de melhora dos sintomas negativos. Dentro des-
se subgrupo, o subtipo esquizoafetivo foi o que apresentou os
melhores índices de melhora. Já no subgrupo de pacientes com
outros transtornos, o que inclui os pacientes maníacos, houve
uma melhora em torno de 70% dos casos.
Em dezembro de 1991, uma carta para a revista Journal of Cli-
nical Psychopharmacology relatava a utilidade da clozapina nos ca-
sos de transtorno afetivo bipolar do tipo ciclador rápido, refratá-
rios ao lítio e com boa resposta inicial aos anticonvulsivantes em
monoterapia ou associados aos antipsicóticos clássicos, mas cuja
eficácia piorava ao longo do tempo.21
Também em 1991, McElroy et al.11 publicaram os resultados
de estudo com 85 pacientes em uso de clozapina. Nesse grupo ha-
via 39 pacientes com diagnóstico de esquizofrenia, 20 pacientes
esquizoafetivos do tipo bipolar, cinco pacientes esquizoafetivos
do tipo depressivo, 14 pacientes com transtorno bipolar com sin-
tomas psicóticos e sete pacientes com outros transtornos. 41%
dos pacientes receberam clozapina como monoterapia, 59% em
associação com antipsicóticos clássicos, antidepressivos, benzo-
diazepínicos, lítio e anticonvulsivantes. Epidemiologicamente,
90% dos pacientes esquizofrênicos eram resistentes aos trata-
mentos padrões e 10% eram intolerantes aos efeitos colaterais,
76% dos esquizoafetivos eram resistentes e 24% intolerantes e no
grupo de pacientes com transtorno afetivo bipolar 86% eram re-
sistentes e 14% intolerantes. Quanto à eficácia, observou-se que
85% dos pacientes esquizofrênicos apresentaram alguma melho-
ra, mas somente 10% apresentaram melhora acentuada. Já nos
grupos de esquizoafetivos e portadores de transtorno afetivo bi-
polar, 95% e 93% apresentaram alguma melhora e 35% e 43%
melhora acentuada, respectivamente.
Em 1992, Suppes e McElroy19 demonstraram que 12 dos 14
pacientes com transtorno afetivo bipolar resistente no trabalho
citado anteriormente11 apresentavam o diagnóstico de mania dis-
fórica, que pela CID-10 corresponde aos quadros de transtorno
afetivo bipolar misto. Todos os pacientes apresentaram melhora
da sintomatologia nas primeiras semanas, com redução no núme-
ro de rehospitalizações, com melhora das funções psicosociais
como retorno à escola e/ou manutenção do emprego. Do ponto
de vista farmacológico, eram pacientes de difícil manejo, e em uso
de polifarmacoterapia.
Kimmel et al. publicaram em 1994,20 que a eficácia da cloza-
pina não era restrita somente aos pacientes resistentes aos trata-
mentos de esquizofrenia. Com isso, apresentaram um artigo com
a revisão dos trabalhos restrospectivos e prospectivos desenvolvi-
dos com a clozapina no tratamento dos transtornos do humor.
Em 1995, Zarate et al.14 demonstraram que a clozapina em
monoterapia é modulador do humor com redução do número de
episódios e rehospitalizações em pacientes com transtorno afeti-
vo bipolar resistente.
Zarate et al.13 também publicaram, em 1995, estudo no qual
revisam todas as publicações referentes ao tratamento com cloza-
pina do transtorno afetivo bipolar resistente e do transtorno es-
quizoafetivo. Foram encontrados um total de 30 trabalhos na lite-
ratura: dois estudos duplo-cego, oito ensaios clínicos abertos, 10
estudos retrospectivos CID-10, 10 relatos de casos. Dos 30 artigos
em que a clozapina foi usada no tratamento do transtorno afetivo
bipolar e do transtorno esquizoafetivo, somente 10 apresentaram
informações suficientes da eficácia da clozapina e da proporção
de pacientes que responderam à terapêutica. Nos 10 estudos ana-
lisados, foram tratados com clozapina 315 pacientes portadores
de transtornos psicóticos e/ou transtornos do humor. Destes pa-
cientes, 94 eram portadores do transtorno afetivo bipolar e 221
eram portadores do transtorno esquizoafetivo em fase maníaca ou
com predominância de sintomatologia esquizofreniforme. Um
terço dos pacientes não respondeu adequadamente, ou não tole-
rou tratamentos prévios com lítio, carbamazepina, ácido valprói-
co, antipsicóticos clássicos ou outras drogas. setenta e um por
cento dos 94 pacientes bipolares e 69,6% dos 221 pacientes es-
quizoafetivos responderam com sucesso à terapia com clozapina,
como monoterapia ou associada, por um período entre 49 dias a
quatro anos. Pacientes esquizofrênicos de sete estudos foram usa-
dos como grupo de comparação. Pacientes maníacos ou com pre-
dominância de sintomatologia esquizofreniforme do transtorno
esquizoafetivo ou bipolar apresentaram melhor resposta à cloza-
pina do que os pacientes esquizofrênicos (71,2% de 315 pacien-
tes e 61,3% de 692 pacientes, respectivamente). Apesar de vários
estudos apresentarem deficiências metodológicas (retrospectivos,
não-cegos, critérios diagnósticos e critérios de seleção não especí-
ficos e por não serem projetados para avaliação específica dos
transtornos do humor), a combinação de resultados sugere que as
fases maníacas do transtorno bipolar respondem bem à clozapina.
Esses achados são relevantes já que a grande maioria dos pacien-
tes era considerada refratária aos tratamentos.
Devido a provável associação vantajosa entre clozapina e an-
ticonvulsivantes em transtornos bipolares, revimos o risco de cri-
se convulsiva com a clozapina e seu manejo. Esse risco é dose de-
pendente, sendo maior do que com os outros antipsicóticos que
giram em torno de 1%.21 Haller et al, em 1990,21 demonstraram
que a prevalência das crises convulsivas com o uso de clozapina é
1% a 2% com doses menores que 300 mg/dia, 3% a 4% com
doses entre 300 e 599 mg/dia e 5% com doses entre 600 e
900 mg/dia. Devido ao alto risco de crises convulsivas com doses
acima de 600 mg/dia, Kando et al22 sugerem a terapia anticonvul-
siva profilática. O ácido valpróico é o anticonvulsivante mais in-
dicado por interferir menos na farmacocinética da clozapina. O
uso concomitante dos dois fármacos aumenta o nível plasmático
da clozapina em apenas 6%.23
Conclusão
Os resultados do tratamento com clozapina nos transtornos
afetivos bipolares resistentes, como nos subtipos de ciclagem rá-
pida, quadros mistos e transtorno esquizoafetivo são animado-
res.11,13,14,17,21-23 Nesse grupo de pacientes em que a polifarma-
coterapia é constante, o tratamento com clozapina em monotera-
pia, como antipsicótico e estabilizador do humor, parece ser uma
alternativa efetiva.14
O uso de clozapina nesses casos pode levar a melhora expres-
siva dos sintomas psiquiátricos e das funções sociais.19 Mas são
necessárias mais pesquisas comparativas para se confirmar essa
impressão, já que no trabalho conduzido por Zarate et al13 só fo-
ram encontrados dois trabalhos duplo-cegos na literatura atual.
Casos Clin Psiquiat 1999; 1(1):27-32 31
Transtorno afetivo bipolar resistente e revisão de seu tratamento com clozapina
Summary
The authors report a case of resistant bipolar disorder followed in
the last five years at the Psychiatric Service of the Hospital das
Clínicas - UFMG. Many treatments were indicated, such as lithium,
carbamazepine, oxacarbamazepine, valproate, verapamil, benzodi-
azepines, traditional antipsychotics and polipharmacotherapy.The use
of clozapine, which was succesful, was chosen due to many data in
the literature showing it as an alteranative treatment for bipolar dis-
order.
Key-words: Bipolar Disorder; Clozapine
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Trabalho apresentado como poster e premiado entre os cinco
melhores no IX Congresso Mineiro de Psiquiatria e II Jornada
Sudeste de Psiquiatria, junho de 1999, Associação Médica de
Minas Gerais, Belo Horizonte.