THORNTON

Líder em Analítica de Água Pura

Confiança na Conformidade

Conformidade de Águas Farmacêuticas

com os Requisitos da Farmacopeia Global
Índice

Página

1. Normas de Pureza da Água 3 A Thornton foi fundada pelo Dr. Richard Thornton
(Professor do Instituto de Tecnologia de
2. O que é a USP? 3
Massachusetts, MIT) em 1964 e faz parte da
2.1 Condutividade e Carbono Orgânico Total (TOC) Divisão Analítica de Processo da METTLER TOLEDO
para Monitorar a Pureza da Água: 3
desde 2001. A liderança de mercado da empresa
tem sido demonstrada por instrumentos e sensores
3. Metas da USP <645> 4
analíticos inovadores especializados em aplicações
3.1 USP <645> Condutividade 4 de Água de Alta Pureza e Água Ultrapura encontradas
em diversas indústrias: Farmacêutica, Biotecnológica,
3.1.1 Vantagens dos Testes On-line 4
Microeletrônica e Geração de Energia.
3.2 Temperatura e USP <645> 5
3.3 <645> Procedimento de Condutividade 5 Os colaboradores da METTLER TOLEDO Thornton
3.3.1 Fase 1 5 atuam em várias organizações científicas,
tais como ASTM, ISPE, PDA, AIChE, SEMI e USP.
3.3.2 Fases 2 & 3 6
Amplas pesquisas foram feitas em:
3.4 Resumo dos Requisitos de Calibração da USP <645> 6
3.5 Processo Recomendado de Calibração 7 • Condutividade de Água Ultrapura
• UPW a Alta Temperatura
3.5.1 Calibração da Eletrônica de Medição ou Transmissor 7
• TOC e Ozônio (O3)
3.5.2 Calibração do Sensor 8
• Oxigênio Dissolvido e CO2
3.5.3 Métodos Típicos Usados para Verificar/Calibrar • Calibração e Compensação de Temperatura
a Constante da Célula do Sensor 8
3.5.4 Método Típico Usado para Verificar/Calibrar
a Temperatura de Sensor (RTD) 9
3.5.5 Calibração da Constante da Célula
Usando Sensores de Condutividade Digitais 9
3.5.6 Frequência de Calibração 9

4. Temperatura e USP <1644> 10

O ISM® Oferece Muito Mais Do
5. USP <643> Carbono Orgânico Total 11 Que uma Medição

5.1 Teste de Adequação do Sistema O Gerenciamento Inteligente do Sensor

(SST - System Suitability Test) 11 (ISM) é uma tecnologia comprovada
incorporada a um sensor, que produz
5.1.1 O Procedimento SST 11 um sinal digital robusto, retém dados
atuais e exclusivos de fábrica e prevê
6. Validação de Enxágue Final a necessidade de manutenção,
para Clean in Place (CIP) 12 calibração e substituição de um sensor.

7. Requisitos da EP, JP, ChP, IP

e de Outras Farmacopeias 14

8. Conformidade com a FDA 21 CFR Parte 11 e

CE GMP Anexo 11 17
8.1 Quando o 21 CFR Parte 11 é Aplicável? 17
8.2 Proteção de Dados e de Acesso ao Sistema 17

9. Contribuições da METTLER TOLEDO Thornton

para o Desenvolvimento de Normas 18

2 METTLER TOLEDO Conformidade de Águas Farmacêuticas

 1. Normas de Pureza da Água
Normas de Pureza da Água e USP

Água Purificada (PW), Água Altamente
Purificada (HPW), Água para Injetáveis (WFI)
e Vapor Puro são utilizados em processos de
fabricação de produtos farmacêuticos em todo
o mundo. Autoridades nacionais e internacionais
estabeleceram normas de qualidade de água
para Água Purificada e outros graus de água.
Estas importantes autoridades incluem:

Farmacopeia dos Estados Unidos (USP)

Farmacopeia Europeia (EP)
Farmacopeia Japonesa (JP)
Farmacopeia Chinesa (ChP)
Farmacopeia Indiana (IP)

2. O que é a USP?
A Farmacopeia dos Estados Unidos (USP) é uma autoridade não-governamental que define normas
oficiais e públicas relativas a medicamentos de prescrição e de venda livre, cosméticos e outros
produtos de saúde, fabricados ou vendidos nos Estados Unidos. A USP define também normas
amplamente reconhecidas para os ingredientes alimentícios e suplementos dietéticos. Ela também
estabelece normas para a qualidade, pureza, força e consistência destes produtos, que são críticas
para a saúde pública. As normas da USP são reconhecidas e usadas em mais de 130 países ao
redor do mundo. Essas normas têm ajudado a garantir a saúde pública em todo o mundo por cerca
de 200 anos.

2.1 C
 ondutividade e Carbono Orgânico Total (TOC)
para Monitorar a Pureza da Água

 Condutividade e Carbono Orgânico Total (TOC) são medições para o controle de impureza iônica
e orgânica em Água Purificada, Água para Injetáveis e o condensado de Vapor Puro. O capítulos
<645> Condutividade da Água e <643> Carbono Orgânico Total da Farmacopeia dos Estados Unidos
forneceram os primeiros métodos de teste para a verificação de equipamentos, controle de processos
on-line e liberação de água para produção. As especificações da USP não limitam ou impedem
tecnologias alternativas de prevenção de serem usadas, mas fornecem orientações sobre como
qualificar estes sistemas analíticos, interpretar resultados dos instrumentos e definir normas para
a instrumentação de medição utilizada para o TOC e condutividade, tais como o Teste de Adequação
do Sistema (SST), limite de detecção, resolução de instrumento e requisitos de calibração para
o sensor e transmissor ou eletrônica de medição.

Conformidade de Águas Farmacêuticas METTLER TOLEDO 3

 3. Metas da USP <645>
Metas da USP <645>

1. Garantir a integridade da qualidade da água existente

2. Substituir testes químicos por via úmida desatualizados
3. Quantificar os resultados dos testes
4. Estimular testes on-line
5. Reduzir a quantidade de testes necessários
6. Melhorar a confiabilidade dos testes

3.1 USP <645> Condutividade

Águas para fins farmacêuticos incluem Água para Injetáveis, Água Altamente Purificada, Água
Purificada e Vapor Puro. A maioria das Farmacopeias globais definiu requisitos para a produção
dessas águas. Nos Estados Unidos, os regulamentos de condutividade são abordados pela
Farmacopeia americana no capítulo de teste <645>, que está em harmonia com outras Farmacopeias
globais. O teste de condutividade é um requisito da USP para Água Purificada, Água para Injetáveis
e para o condensado de Vapor Puro. USP <645> é um método de teste em 3 fases que envolve testes
on-line ou off-line. O teste de condutividade on-line é realizado na Fase 1, enquanto as Fases 2 e 3
representam o teste off-line. Em dezembro de 2008, a USP <645> foi alterada para incentivar o uso
de testes on-line:

“O teste de condutividade on-line fornece medições em tempo real e oportunidades

de controle do processo, decisão e intervenção em tempo real. Devem ser tomadas
precauções ao coletar amostras de água para medições de condutividade off-line.
A amostra pode ser afetada pelo método de amostragem, pelo recipiente de
amostragem e por fatores ambientais, como vapores orgânicos e concentração
de dióxido de carbono no ambiente.”

3.1.1 Vantagens dos Testes On-line

Existem várias vantagens de se executar testes on-line. Uma das principais vantagens é que,
com testes on-line, os erros associados à coleta, manipulação e transporte da amostra são
atenuados ou eliminados. Além disso, como a água é produzida e consumida continuamente,
o teste on-line permite a coleta de dados em tempo real, que podem ser registrados e analisados,
fornecendo informações do processo em tempo real e um histórico completo da água.
O teste on-line fornece uma alternativa de medição simples e econômica ao teste off-line.

Conformidade Simplificada
O ISM simplifica a conformidade com as
regulamentações, armazenando
internamente dados de calibração do
sensor e reduzindo a manutenção de
registros escritos.

4 METTLER TOLEDO Conformidade de Águas Farmacêuticas

 3.2 Temperatura e USP <645>
Metas da USP <645>
A temperatura é um parâmetro importante para a observação de mudanças na qualidade da água,
porque pode ter um impacto significativo nas medições de condutividade de amostras de água.
A USP <645> descreve a importância da temperatura da seguinte forma:

“Como a temperatura tem impacto substancial sobre as leituras de condutividade

de amostras de água a temperaturas altas e baixas, muitos instrumentos corrigem
automaticamente a leitura efetiva para mostrar o valor que teoricamente é obser-
vado a 25°C. Isto é normalmente feito através do uso de um sensor de temperatura
incorporado ao sensor de condutividade e um algoritmo no circuito do instrumento.
Este algoritmo de compensação de temperatura pode não ser preciso. Os valores de
condutividade deste método são as medições de temperatura não compensadas.”

Em outras palavras, como os algoritmos de compensação de temperatura entre os fabricantes

carecem de reprodutividade, a USP <645> requer medições de condutividade que não são com
compensação de temperatura. Os instrumentos da METTLER TOLEDO Thornton permitem relatórios
de medições compensadas e não compensadas, usando o mesmo transmissor e sensores.

3.3 <645> Procedimento de Condutividade

3.3.1 Fase 1

A fase 1 é destinada a medições on-line.

Temperatura on-line e condutividade sem compensação de temperatura são medidas. O valor de

temperatura medido é arredondado para baixo até o próximo intervalo mais baixo de 5°C e a leitura
de temperatura ajustada encontra-se na tabela a seguir. Se a condutividade medida não for superior
ao limite nesta tabela, a água cumpre os requisitos da <645>.

Fase 1: Requisitos de Temperatura e Condutividade

Temperatura Condutividade Máxima Temperatura Condutividade Máxima
(°C) (µS/cm) (°C) (µS/cm)
0 0,6 55 2.1
5 0,8 60 2,2
10 0,9 65 2,4
15 1,0 70 2,5
20 1,1 75 2,7
25 1,3 80 2,7
30 1,4 85 2,7
35 1,5 90 2,7
40 1,7 95 2,9
45 1,8 100 3,1
50 1,9

Conformidade de Águas Farmacêuticas METTLER TOLEDO 5

 3.3.2 Fases 2 & 3
Metas da USP <645>
Testes off-line têm requisitos diferentes e os resultados podem ser mais difíceis de serem obtidos.
Em ambas as fases 2 e 3, a amostra é agitada (para equilibrar a amostra de água com o CO2
atmosférico) e a temperatura é ajustada para 25° ± 1°C. Se a condutividade for inferior a 2,1 μS/cm,
a água atende aos requisitos da < 645>.

Porém, se a amostra de água apresentar um valor maior que 2,1 μS/cm, o usuário prossegue para
a Fase 3. Na Fase 3, a temperatura da amostra é mantida em 25°C ± 1°C. Uma solução saturada
de cloreto de potássio é adicionada à amostra de água e o pH é determinado até a aproximação
de 0,1 pH. Se a leitura de condutividade a partir da Fase 2 não for maior do que a condutividade
referenciada para um dado valor de pH (ver Tabela 2 da USP <645>), atende aos requisitos da <645>.
Se a condutividade medida for maior que este valor ou se o pH estiver fora da faixa de 5,0 a 7,0,
a água não atende aos requisitos da <645> para condutividade.

3.4 Resumo
 dos Requisitos de Calibração da USP <645>

A condutividade da água deve ser medida com precisão usando instrumentação calibrada. A USP
<645> possui requisitos de calibração tanto para o transmissor e eletrônica de medição quanto para
o sensor. Os requisitos para transmissores ou eletrônica de medição (para sensores digitais) incluem:

• Circuito de medição de temperatura verificado.

• Reportar condutividade ou resistividade não compensada.
• Exibir resolução de 0,1 μS/cm. Resolução de 1,0 μS/cm
não é aceitável.
• Verificar o desempenho a ± 0,1 µS/cm substituindo
o sensor por resistor de precisão rastreável (0,1%).
Por exemplo: resistor de 50 kΩ com constante de célula
de 0,1 cm-1 deve exibir 2,0 ± 0,1 μS/cm.

Requisitos de Transmissor e de Transmissores METTLER TOLEDO Thornton

Especificação USP M800 (ISM®) M300 (ISM) M300 (Analógico)
Resistores de precisão declarada
de 0,1%, rastreáveis segundo o NIST 0,05% a 0,1% rastreável pelo NIST
ou autoridade nacional equivalente
Precisão do instrumento sem o
±0,004 μS/cm (±0,3% de leitura)
sensor a 1,3 μS/cm é de ± 0,1 μS/cm
Resolução do display
0,001 μS/cm
do instrumento para 0,1 μS/cm
Deve permitir leitura de condutividade
Permite leitura de condutividade ou resistividade com
ou resistividade sem compensação
e sem compensação de temperatura
de temperatura

6 METTLER TOLEDO Conformidade de Águas Farmacêuticas


Os requisitos de calibração da USP <645> para sensores de condutividade incluem:
Metas da USP <645>
• Temperatura com uma precisão de ± 2°C.
• Constante de célula precisa e conhecida a ± 2%.
• Calibrar sensor em uma solução com condutividade estabelecida (do NIST, fornecedor químico, etc).

• Calibrar sensor em uma solução preparada para uma condutividade específica

(padrão ASTM D1125 ou água ultra pura).

• Calibrar sensor vs. outro sensor calibrado, geralmente do mesmo fabricante.

3.5 Processo Recomendado de Calibração

Em geral, um sistema completo de medição consiste de: eletrônica de medição ou transmissor,
que normalmente contêm o circuito de medição, o sensor e o cabo de ligação entre o sensor
e o transmissor. Os seguintes parâmetros devem ser totalmente calibrados para produzir um
sistema calibrado:

1. A eletrônica de medição ou o circuito de temperatura

2. O circuito de resistência da eletrônica de medição Calibrador UniCond®
3. O elemento sensor de temperatura
4. A constante de célula do sensor

Requisitos de Sensor e dos Sensores METTLER TOLEDO Thornton

Especificação USP Sensores UniCond® Sensores Analógicos
Precisão da constante de célula: Precisão da constante de célula ± 1%
± 2% utilizando solução de referência
(por exemplo, ASTM D1125 Calibração rastreável segundo a ASTM D1125,
ou outra solução de referência) D5391 e Água Ultrapura
± 0,1° C a 25°C
Precisão da temperatura: ± 2°C
Temperatura rastreável segundo o NIST

3.5.1 Calibração da Eletrônica de Medição ou Transmissor


Quando transmissores ou equipamentos eletrônicos de medição
são calibrados, é importante verificar e calibrar toda a série de
resistores e circuitos internos. Isso é tradicionalmente feito através
do uso de uma caixa de década ou dispositivo de calibração do
fabricante. Nesses dispositivos, resistores rastreáveis são usados
para simular a temperatura e a condutividade. A temperatura de
medição e condutividade são então comparadas com a temperatura
e resistividade rastreáveis. Ajustes são feitos em seguida, conforme
necessário, para calibrar os circuitos eletrônicos.
Rastreabilidade do
Transmissor

Conformidade de Águas Farmacêuticas METTLER TOLEDO 7

 3.5.2 Calibração do Sensor
Metas da USP <645>
Constante de Célula: Embora uma constante de célula do sensor
possa ter um valor nominal de, por exemplo, 0,1 cm-1, a constante
de célula exata é normalmente calibrada individualmente para
alcançar uma maior precisão. Isto é feito usando uma solução
conhecida, em comparação com outro sistema de medição calibrado.
Calibrações de fábrica de constante de célula são certificadas e
rastreáveis segundo um padrão ASTM enquanto a temperatura
é rastreável segundo um padrão NIST. Rastreabilidade do
Sensor
Sensor de Condutividade Thornton 0,1 cm-1

Desenho Conceitual da Constante de

Célula

Constante de Célula
Comprimento 0,1 cm
1 cm de Condutividade = = = 0,1 cm-1
A Área 1 cm2

Menor eletrodo interno Comprimento – distância entre eletrodos

d
1 cm 0.1 cm 0,1 cm-1 Área – área efetiva da seção transversal
do fluido entre eletrodos

3.5.3 Métodos Típicos Usados para Verificar/Calibrar a Constante da Célula do Sensor

1 cm
A

A calibração da constante de célula de um sensor pode ser feita usando-se vários métodos.
d
1 cm
0.01 cm
1. Verificação ou calibração do sensor vs. outro sensor calibrado.
2. Verificação ou calibração do sensor em uma solução com condutividade conhecida. Soluções de
condutividade para este efeito podem ser adquiridas ou preparadas a um valor de condutividade
específico usando-se os métodos do padrão ASTM ou Água Ultrapura.

Ao calibrar a constante de célula do sensor, um transmissor calibrado e um comprimento semelhante

de cabo devem ser usados.

Fácil Manuseio do Sensor

Os sensores ISM são
pré-calibrados, o que permite
uma operação sem erros com a
simplicidade do Plug and Measure.

8 METTLER TOLEDO Conformidade de Águas Farmacêuticas

 3.5.4 Método Típico Usado para Verificar/Calibrar a Temperatura de Sensor (RTD)
Metas da USP <645>
Calibrar temperatura normalmente envolve a comparação da temperatura medida com uma
temperatura de referência. Ao verificar e calibrar a temperatura, um transmissor ou eletrônica
de medição calibrados e comprimento semelhante de cabo devem ser usados, sendo que o
sistema de referência de temperatura deve ser incorporado no mesmo fluido e recipiente.

3.5.5 Calibração da Constante da Célula Usando Sensores de Condutividade Digitais

O avançado Sensor de Condutividade/Resistividade UniCond® integra o circuito de medição e o sensor

físico em uma única unidade. Sensor e circuito de medição encontram-se inseparáveis e são calibrados
em fábrica ao mesmo tempo, como um sistema, resultando em um único limite de erro, exatamente
como um sensor analógico tradicional sozinho. O transmissor digital, neste caso, não está envolvido
no circuito de medição e, assim, introduz erro zero.

Conformidade com a USP <645> requer calibração tanto da constante de célula do sensor, como do
circuito de medição. O circuito de medição é rastreável de acordo com o NIST e a constante de célula
rastreável de acordo com a ASTM. Os circuitos de medição dos sensores UniCond são calibrados
antes da montagem.

No caso do Sensor UniCond, o circuito de medição é incorporado dentro do próprio sensor e não do
transmissor, e o Módulo de Calibração UniCond é particularmente adequado para ativar a calibração
do circuito de medição quando instalado no processo.

3.5.6 Frequência de Calibração

A fim de cumprir com as diretrizes de teste da USP e as boas práticas de metrologia, a calibração
deve ser feita periodicamente. A maioria das Farmacopeias, incluindo a USP, não especifica frequência
de calibração, seguindo-se as recomendações individuais dos fabricantes. As normas da indústria
normalmente sugerem que a calibração seja realizada anualmente.

Sensor Higiênico UniCond

Conformidade de Águas Farmacêuticas METTLER TOLEDO 9

 4. Temperatura e USP <1644>
Temperatura e USP <1644>

O capítulo de teste <1644> foi liberado recentemente pela USP. Este capítulo fornece orientações té
cnicas aos usuários farmacêuticos acerca da teoria, operação, calibração e manutenção de sistemas
de medição de condutividade. Um aspecto do capítulo que requer consideração é a discussão acerca
do uso de compensação de temperatura para controle de sistemas de água farmacêutica.

A USP <1644> recomenda o uso de compensação de temperatura para todos os pontos de medição,
exceto para aqueles exigidos pela USP <645>. A USP <645> requer medições sem compensação de
temperatura para Água para Injetáveis (WFI) e Água Purificada (PW), mas apenas no ponto de teste/
relatório. Geralmente, isto é localizado no circuito de retorno ao tanque após o último ponto de uso.
A Farmacopeia Europeia (EP) tem os mesmos requisitos que a USP <645>, mas permite compensação
de temperatura em todos os pontos de medição após validação adequada.

4.1 Por que Você Deve Fazer uma Medição de

Condutividade com Compensação de Temperatura?

A resposta é: para controle de processo. A medição de condutividade é afetada pela temperatura

da água. A compensação de temperatura elimina este efeito sobre as medições de condutividade
e fornece um limite fixo para controles e alarmes. A temperatura de 25°C é reconhecida pela indústria
farmacêutica mundial como sendo a temperatura de referência padrão. Ao compensar medições
de condutividade de água pura e ultrapura para esta temperatura de referência, o sistema de água
como um todo estará sob total controle de processo.

Os transmissores da METTLER TOLEDO Thornton são flexíveis, com o potencial de mostrar a condutivi-
dade com compensação de temperatura, condutividade sem compensação de temperatura e leituras
de temperatura, todas do mesmo circuito de condutividade. Isso significa que o ponto de teste/relatório
no circuito de retorno pode relatar tanto a leitura de condutividade sem compensação de temperatura
quanto a temperatura para WFI e PW, ao mesmo tempo em que também controla o sistema usando
as medições com compensação de temperatura. Nossos transmissores oferecem um recurso exclusivo
de setpoint de alarme USP que facilita a conformidade com a USP <645> e USP <644>.

Transmissor M800 e
UniCond Sensor Higiênico

10 METTLER TOLEDO Conformidade de Águas Farmacêuticas

 5. USP <643> Carbono Orgânico Total
USP <643> Carbono Orgânico Total

Carbono Orgânico Total é uma medição de impurezas orgânicas presentes em águas farmacêuticas
medidas como carbono. Moléculas orgânicas são introduzidas na água a partir da água de origem,
de materiais de purificação, do sistema de distribuição e do biopelícula que cresce no sistema.

Existe uma série de métodos aceitáveis para analisar o TOC. O Capítulo da USP <643> não endossa
ou limita um método em detrimento do outro, mas fornece orientações sobre como qualificar essas
tecnologias e como interpretar seus resultados para o uso como um teste limite. Todos os métodos
devem distinguir entre carbono inorgânico, presente na água a partir de fontes como CO2 dissolvido
e bicarbonato, e o CO2 gerado na oxidação de moléculas orgânicas.

A USP <643> usa os seguintes critérios para estabelecer a aceitação de instrumentação de TOC:

1. Deve ter limite de detecção de <0,05 mg de carbono/L ou 50 ppb de TOC

2. Deve ser calibrada de acordo com as recomendações do fabricante
3. Deve distinguir carbonos inorgânicos, isto é, CO2, HCO3 de CO2 gerado na
oxidação de moléculas orgânicas
4. D
 eve passar pelo Teste de Adequação do Sistema (SST) periodicamente

5.1 T este de Adequação do Sistema

(SST - System Suitability Test)
Como o carbono orgânico aparece em várias formas na natureza e nos processos de tratamento de
água, uma ampla variedade de estados de oxidação e formas químicas é encontrada em amostras de
água. O objetivo do Teste de Adequação do Sistema é desafiar o instrumento de medição do TOC,
verificando se ele responde igualmente a dois tipos de produtos químicos orgânicos que desafiam
sua capacidade de medição. A USP <643> especifica estas substâncias químicas, como Sacarose e
1, 4-Benzoquinona. Devido à sua estrutura química diferente, sacarose e 1, 4-benzoquinona desafiam
a quebra de ligação e capacidade de oxidação da tecnologia de medição de TOC. A USP <643>
requer que o SST seja executado periodicamente em um instrumento calibrado.

5.2 O
Procedimento SST
1. Medir TOC da água usada para preparar as soluções, Rw
(Rw não deve ultrapassar 0,1 mg C/L (100 ppb))
2. Medir TOC de 0,50 mg C/L (500 ppb C como sacarose), Rs
3. Medir TOC de 0,50 mg C/L (500 ppb C como p-benzoquinona), Rss
4. A resposta deve estar entre 85 e 115%

Resposta = 100 x
( )
Rss - Rw
Rs - Rw

Analisador 5000TOCi

Conformidade de Águas Farmacêuticas METTLER TOLEDO 11

 6. Validação de Enxágue Final para
Validação de Enxágue Final

Clean in Place (CIP)

O desafio: a qualidade da água de enxágue final deve ser igual à qualidade da água usada na
produção e o usuário deve validar o enxágue final e restaurar rapidamente o sistema de produção.
A diretriz para limpeza e enxágue é que o enxágue final usado para equipamentos, recipientes,
fechamentos e tanques deve ter a mesma qualidade da água usada no estágio final de fabricação
de um ingrediente farmacêutico ou excipiente de um produto medicinal.

A validação do enxágue final para CIP tem sido um gargalo significativo para empresas farmacêuticas
que usam testes off-line. Quando o enxágue final precisa ser validado em um laboratório ou em
um local externo, pode haver atrasos no ciclo de produção. Para muitas empresas farmacêuticas,
os requisitos de enxágue não são claros e simplesmente não testam nada ou enxáguam em múltiplos
ciclos, desperdiçando água farmacêutica cara e de alta qualidade. Abaixo são apresentadas as
orientações para o enxágue CIP final e as regulamentações da farmacopeia para Água para Injetáveis
(WFI) e Água Purificada (PW). As orientações de limpeza se concentram no enxágue final e não nas
etapas de limpeza envolvidas, portanto, a validação deve ser da qualidade da água do enxágue final
propriamente dito, e não do processo CIP.

O analisador 450TOC da METTLER TOLEDO Thornton é uma unidade portátil capaz de monitorar
o TOC e a condutividade simultaneamente de forma a garantir que o enxágue final atenda às
regulamentações da farmacopeia para WFI e PW.

Objetivos do Usuário para CIP:

• Monitorar a qualidade da água durante o enxágue final
para verificar qualidade
• Verificar a limpeza antes da colocação em produção
• Restaurar o sistema à produção o mais rápido possível

Por que Medição de TOC Portátil?

TOC C

• Verificação simultânea de TOC e condutividade
• Resultados em segundos, não horas
Testes de Tanques para Enxágue CIP Final
• Eliminação de erros de amostragem da coleta de amostras
• Redução do tempo de parada com validação no próprio local

12 METTLER TOLEDO Conformidade de Águas Farmacêuticas

Validação de Enxágue Final
Orientações para Enxágue CIP Final
Limpeza/Enxágue de Equipamento, Tipo de Produto Qualidade Mínima da Água Aceitável
Recipientes, Fechamentos
Usar a mesma qualidade de água usada
Enxágue final API
na Fabricação API
Água purificada ou usar a mesma
Enxágue final incluindo CIP do Produtos
qualidade de água usada na fabricação
equipamento, recipientes e farmacêuticos - não
de produtos medicinais, se a qualidade
fechamentos, se aplicável estéreis
for superior à da Água Purificada
Enxágue inicial incluindo CIP do
equipamento, recipientes e Produtos Estéreis Água Purificada
fechamentos, se aplicável
Água purificada ou usar a mesma
Enxágue final incluindo CIP de
Produtos estéreis qualidade de água usada na fabricação
equipamento, recipientes e
não parenterais de produtos medicinais, se a qualidade
fechamentos, se aplicável
for superior à da Água Purificada.
Enxágue final incluindo CIP de
Produtos estéreis
equipamento, recipientes e WFI
parenterais
fechamentos, se aplicável

Regulamentações da Farmacopeia para WFI e PW

Método de Produção Água para Injetáveis Água Purificada
(WFI) (PW)
Método de Produção Destilação Processo Adequado
Água potável nos
E.U.A, União Europeia, Água potável nos E.U.A, União Europeia,
Água Fonte Japão Japão e da
e da Organização Organização Mundial da Saúde
Mundial da Saúde
Aeróbicos Totais (cfu/100 mL)2 10 NA
Aeróbicos Totais (cfu/mL)2 NA 100
1,3 (fase 3) a 25°C
Condutividade (μS/cm a 25°C) 1,3 (fase 3) a 25°C
EP 5,1 (fase 1)
TOC (mg/L) 0,5 0,5
Endotoxinas bacterianas (EU/mL) 0,25 NA
Nitratos (ppm) - apenas EP 0,2 0,2
Endotoxinas bacterianas (EU/mL) NA < 0,1 mL 0,02 KMnO4
4

Analisador Portátil 450 TOC

Conformidade de Águas Farmacêuticas METTLER TOLEDO 13

 7. Requisitos da EP, JP, ChP, IP e de outras
Requisitos da Farmacopeia Global

Farmacopeias

O propósito da farmacopeia de qualquer país é fornecer um compêndio jurídico das normas

exigíveis para a identidade, pureza e força do produto, ou seja, a sua qualidade. A fim de
comercializar produtos em um país específico, os compêndios daquele país deverão ser cumpridos.
Há mais de 40 compêndios em todo o mundo, com muitos compêndios utilizados por vários países.
Como resultado, os produtores de produtos que se destinam a ser vendidos em vários países terão
de cumprir os compêndios de vários países.

Durante as últimas duas décadas, a USP tem trabalhado em estreita colaboração com a Farmacopeia
Europeia (EP) e com a Farmacopeia Japonesa (JP) como parte do Grupo de Discussão da
Farmacopeia (PDG). Este grupo desenvolve um caminho para a “Harmonização” de monografias
e capítulos gerais. A definição de Harmonização é: “um capítulo geral da farmacopeia ou outro
documento da farmacopeia é harmonizado quando uma substância farmacêutica ou produto testado
pelo procedimento harmonizado do documento produz os mesmos resultados, e a mesma decisão de
aceitar/rejeitar é alcançada.” O objetivo da Harmonização é desenvolver especificações consistentes,
testes/procedimentos e critérios de aceitação para substâncias farmacêuticas e medicamentos.
O benefício para a indústria farmacêutica é a criação de um conjunto consistente de testes, sem
divergências, de modo que o conjunto de testes satisfaça os requisitos de identidade, pureza e
força em cada país, reduzindo e simplificando os testes de valores não agregados.

Harmonização é um processo contínuo e a sua aplicação às águas farmacêuticas está em curso

desde 2000. Os principais esforços para harmonizar águas farmacêuticas têm se voltado para
Água Purificada e Água para Injetáveis, as formas mais comuns de água utilizada na fabricação
de produtos farmacêuticos. Como essas águas são produzidas e usadas em todos os fabricantes
de produtos farmacêuticos, existe um grande incentivo da indústria para apoiar um conjunto
harmonizado de testes para Água Purificada e Água para Injetáveis. Desde 1996, a USP lidera os
esforços para substituir os antigos testes químicos por via úmida com condutividade e os testes
limite de TOC, juntamente com as especificações de instrumentação adequada. Em 2000, a EP
passou a adotar condutividade semelhante e testes de TOC, embora não idênticos à USP, e no
final da década de 2000, a JP também começou a adotar igualmente estes testes analíticos.

Os detalhes específicos das farmacopeias individuais variam, mas as “Big 3” das Farmacopeias
passaram de uma não Harmonização nos anos 90 a um grau muito alto de Harmonização.
Por exemplo, os testes de pureza química (condutividade e TOC) e microbiana para a WFI são
harmonizados completamente, embora os métodos admissíveis de produção variem. Por outro
lado, os métodos admissíveis de produção para Água Purificada são consistentes entre as três
regiões, mas os limites de condutividade da EP são maiores que os limites de condutividade
da USP e da JP.

14 METTLER TOLEDO Conformidade de Águas Farmacêuticas

 À medida que o mundo se torna menor e a fabricação industrial passa a ser mais global, outras
Requisitos da Farmacopeia Global
farmacopeias, como a indiana (IP) e a chinesa (ChP), para citar apenas duas, estão se tornando
cada vez mais relevantes. Embora não sejam membros oficiais do PDG, as farmacopeias destes
países seguem as outras farmacopeias. Estas e outras farmacopeias estão adotando o mesmo tipo
de normas de pureza química que foram e estão sendo desenvolvidas sob liderança da USP.
Embora alguns testes químicos permaneçam, condutividade e TOC são os indicadores primários
de pureza química e controle de processo do sistema de água.

*Os testes ou especificações descritos acima estão sujeitos à mudança. Use a farmacopeia relevante e atual para determinar
as especificações correntes.

Água Purificada e Água para Injetáveis

Atributo USP EP JP ChP IP
Água de Origem Água potável nos Consumo Especificação Água Potável Água Potável
para PW e WFI E.U.A, União humano japonesa da água ou Água ou Água
Europeia, Japão e Purificada Purificada
Organização
Mundial da Saúde
ÁGUA PURIFICADA
Método de Produção Processo Adequado Processo Destilação, troca Destilação, Destilação,
Adequado de íons, UF ou troca de íons troca de íons
combinação dos ou processo ou processo
processos adequado adequado
Aeróbicos Totais (cfu/mL) 100 100 100 100 100
Condutividade 1,3 (Fase 3) 5,1 1,3 on-line ou 2,1 5,1 (Fase 1) 1,3 (Fase 3)
(μS/cm a 25°C) (Fase 1) off-line
TOC (mg/L) 0,5 0,5 0,5 (0,3 para 0,5 0,5
(opcional) controle)
Nitratos (ppm) 0,2 0,2 Necessário
Acidez/Alcalinidade Necessário
Amônio (ppm) 0,2 Necessário
Substâncias Oxidáveis Necessário
ÁGUA PARA INJETÁVEIS
Método de Produção Destilação ou Destilação Destilação, Destilação Destilação
processo adequado Osmose Reversa
com Ultrafiltração
a partir de Água
Purificada
Aeróbicos Totais 10 10 10 10 10
(cfu/100 mL)
Condutividade 1,3 (Fase 3) 1,3 (Fase 1,3 on-line ou 2,1 1,3 (Fase 3) 1,3 (Fase 3)
(μS/cm a 25°C) 3) off-line
TOC (mg/L) 0,5 0,5 0,5 (0,3 para 0,5 0,5
controle)
Endotoxinas Bacterianas 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25
(EU/mL)
Nitratos (ppm) 0,2 0,2 Necessário
Metais Pesados Necessário
Acidez/Alcalinidade Necessário
Amônio (ppm) 0,2
* Caixas sombreadas – teste não necessário
Conformidade de Águas Farmacêuticas METTLER TOLEDO 15
 Requisitos da Farmacopeia para Calibração e
Requisitos da Farmacopeia Global

Teste para Condutividade

ELETRÔNICA DE CONDUTIVIDADE (MEDIÇÃO DE RESISTÊNCIA)
• Calibração necessária, frequência não especificada, determinada pelo proprietário, calibração anual aceita.
• Circuito de medição de temperatura a ser verificado.
• Instrumento permite leitura de condutividade ou resistividade não compensada.
• Exibe resolução de, no mínimo, 0,1 μS/cm. Resolução de 1,0 μS/cm é inaceitável.
• Verificar o desempenho a ±0,1 µS/cm substituindo o sensor por resistor de precisão rastreável (0,1%).
Por exemplo: resistor de 50 kΩ com constante de célula de 0,1 cm-1 deve exibir 2,0 ± 0,1 μS/cm.
SENSOR DE CONDUTIVIDADE
• Constante de célula conhecida a ± 2%.
• Calibrar sensor em uma solução com condutividade estabelecida (do NIST ou solução certificada).

• Calibrar sensor em uma solução preparada para uma condutividade específica (padrão ASTM D1125

ou água ultrapura).
• Calibrar sensor vs. outro sensor rastreável calibrado – executado em linha ou em laboratório ou retornar

ao fabricante.
• Precisão de temperatura a 2 ± °C.

Calibração e Requisitos da Farmacopeia para TOC

REQUISITOS DE TOC
• Instrumento deve ter um limite de detecção de 0,050 mg C/L (50 ppb TOC).
• Calibrar conforme as recomendações do fabricante.
• Deve distinguir carbono inorgânico, ou seja, CO2, HCO3 , de carbono orgânico.
• Deve atender ao Teste de Adequação do Sistema (SST) periodicamente.
TESTE DE ADEQUAÇÃO DO SISTEMA (SST)
• Medir TOC da água utilizada para preparar estas soluções, Rw. Não deixar ultrapassar 100 ppb.
• Medir TOC da solução preparada para concentração de 0,50 mg carbono/L (como sacarose), RS.
• Medir TOC da solução preparada para a concentração de 0,50 mg carbono/L (como p-benzoquinona), RSS.
• A frequência aceita para testes depende da mudança da lâmpada UV.
• A resposta deverá estar entre 85 e 115%.

Resposta = 100 x
( )Rss - Rw
Rs - Rw

16 METTLER TOLEDO Conformidade de Águas Farmacêuticas

 8. Conformidade com a FDA 21 CFR Parte 11 e
21 CFR Parte 11 e CE GMP Anexo 11

CE GMP Anexo 11
Em 1997, a FDA emitiu as regulamentações 21 CFR Parte 11 para fornecer critérios para a aceitação
de registros eletrônicos no lugar de registros impressos com a intenção de permitir o uso mais amplo
possível de tecnologia eletrônica, atendendo, ao mesmo tempo, aos requisitos da FDA. Depois que
a Parte 11 entrou em vigor, houve muitas discussões na Agência e na indústria farmacêutica acerca
da possível interpretação errônea das regulamentações. Devido à confusão, a FDA determinou que
as regulamentações 21 CFR Parte 11 deveriam ser revistas e esclarecidas. Em 2003, a FDA publicou
as “Orientações para a indústria”:

“Sob a estrita interpretação do escopo da parte 11, com relação aos registros
que necessitam ser mantidos sob regras estabelecidas ou submetidos à FDA,
quando as pessoas escolhem usar registros em formato eletrônico ao invés
de registros impressos, a parte 11 é aplicável. Por outro lado, quando as
pessoas usam computadores para gerar impressões de registros eletrônicos e
esses registros impressos atendem a todos os requisitos das regras aplicáveis
estabelecidas e as pessoas confiam nos registros impressos para realizar suas
atividades regulamentadas, a FDA, em geral, não iria considerar que as pessoas
estariam “usando registros eletrônicos ao invés de registros impressos”…”

8.1 Quando o 21 CFR Parte 11 é Aplicável?

As regulamentações aplicam-se apenas a instrumentos que armazenam dados de medição.
Portanto, não se aplicam aos transmissores METTLER TOLEDO Thornton, uma vez que estes apenas
transmitem os dados de medição para o PLC, SCADA, etc. Se o instrumento ou sistema de um
fabricante de fato armazenar dados que são usados como um registro e são suscetíveis a acesso
não autorizado, modificações ou eliminação, a 21 CFR Parte 11 é aplicável e numerosos critérios
acerca da validação, segurança e qualificação de tais registros devem ser abordados. Observe que
a 21 CFR Parte 11 não se aplica a todas as medições, mas apenas àquelas nas quais é mantido
um registro de qualidade. Além disso, o custo de propriedade para manter um instrumento ou sistema
que usa registros eletrônicos é maior do que o custo daqueles que não o fazem, devido aos custos
de validação, segurança e qualificação de registro exigidos para atender a 21 CFR Parte 11.

8.2 Proteção de Dados e de Acesso ao Sistema

A FDA 21 CFR Parte 11 e a CE GMP Anexo 11 requerem proteção contra acesso não autorizado
e alterações de dados. Os transmissores METTLER TOLEDO Thornton têm senha de vários níveis
para evitar acesso não autorizado aos dados de entrada de medições (fatores de calibração de sensor)
e aos dados de saída do transmissor (setpoints, saídas analógicas e saídas digitais).

Os transmissores e instrumentos de medição geralmente não armazenam nenhum registro eletrônico
ou dados de medição que possam ser acidentalmente modificados ou deletados, e, portanto,
os transmissores atendem aos requisitos estabelecidos de proteção de dados da 21 CFR Parte 11.

No entanto, para quaisquer dados transmitidos por transmissores e instrumentos, através de um
dentre diversos protocolos de comunicação, a um PLC, SCADA ou Sistema de Coleta de Dados
(DCS) usado para se manter um registro eletrônico ao invés de um registro impresso, os requisitos
da 21 CFR Parte 11 se aplicariam ao dispositivo de registro (o PLC, SCADA ou DCS) do sistema de
água e não ao transmissor/instrumento propriamente dito.
Conformidade de Águas Farmacêuticas METTLER TOLEDO 17
 9. Contribuições da METTLER TOLEDO Thornton
Contribuições da METTLER TOLEDO Thornton

para o Desenvolvimento de Normas

Quando foi proposta a substituição de métodos de testes químicos por via úmida por condutividade
e TOC em 1991, a METTLER TOLEDO Thornton já estava na vanguarda da liderança na indústria e do
desenvolvimento de normas. Os métodos da ASTM para condutividade foram baseados em trabalhos
realizados pelo Dr. Thornton, nosso fundador, em 1989 e anos anteriores. A liderança técnica da
empresa continuou com artigos publicados em 1994 pelos Drs. Morash e Bevilacqua e, em 2004,
pelos Drs. Licht, Light, Bevilacqua e Morash na revista científica especializada com revisão por pares
“Electrochemical and Solid-State Letters”.

Estes artigos técnicos, em conjunto com a liderança da Thornton em sistemas de medição de

condutividade/resistividade para a indústria de microeletrônica, abriu caminho para as contribuições
à USP. Estes artigos foram focados em medições de condutividade para a demanda de águas de ultra
alta pureza para a indústria de microeletrônica. Esta necessidade da indústria de grandes volumes de
água deionizada verificável estava bem estabelecida, assim como a liderança da Thornton na ciência
da química da água ultrapura. Posteriormente, a revisão da literatura científica produzida por Thornton
levou a indústria farmacêutica e a USP a buscarem instrumentação analítica e a competência da
Thornton em purificação de água.

Conformidade facilitada com o Gerenciamento

Confiança no
Sistema

O ISM ajuda a garantir

o controle do processo
de produção para a
desejada consistência
em qualidade e
rendimento do produto.
Transmissor M800
• Transmissor multicanal (2 ou 4) com flexibilidade
de medição multiparâmetros
• Gerenciamento Inteligente do Sensor (ISM)
• Simplicidade com recurso Plug and Measure
• iMonitor – manutenção preditiva
• Indicador Dinâmico de Vida Útil
• Gráficos de tendência para todos os sensores
• Conformidade garantida com regulamentações
da farmacopeia
Operação de menu simples com precisão
e desempenho inigualáveis
Transmissor M300
• Transmissor multicanal (2) com flexibilidade
de medição de parâmetros múltiplos
• Gerenciamento Inteligente do Sensor (ISM)
• Simplicidade com recurso Plug and Measure
• Medições disponíveis segundos após a conexão
• Atende aos Requisitos de Calibração de todas
as farmacopeias
Instalação fácil e rápida devido às capacidades
Plug & Measure do sensor

18 METTLER TOLEDO Conformidade de Águas Farmacêuticas

 Em 1994, nossos esforços começaram com a conversão de testes químicos em um teste limite de
Contribuições da METTLER TOLEDO Thornton
condutividade relevante, ou seja, se passasse no teste de condutividade, necessariamente passaria
em todos os seis testes químicos existentes. A adoção deste teste de condutividade tem, desde então,
substituído esses seis testes químicos. Da mesma forma, com os desafios técnicos colocados pela
compensação de temperatura, a Thornton desenvolveu uma metodologia para criar um conjunto de
limites de condutividade on-line, dependentes de temperatura, permitindo, assim, que se fizessem
medições de condutividade à temperatura do processo sem compensação de temperatura.

Em 2000, a USP criou o Comitê de Especialistas em Águas Farmacêuticas, um recém-formado

comitê de especialistas com a responsabilidade de desenvolver e manter definições jurídicas para
monografias sobre água e seus capítulos de testes relacionados. A USP elegeu um atual membro da
equipe METTLER TOLEDO Thornton como seu Presidente, por um prazo de 5 anos, e depois o reelegeu
para mais 5 anos, de 2005 a 2010. Este comitê de especialistas, como um grupo autônomo, foi já
concluído, mas a responsabilidade de “supervisão de água” conta agora com a mesma competência
da METTLER TOLEDO Thornton no Comitê de Especialistas em Análise Química da USP.

O trabalho feito pela METTLER TOLEDO Thornton e pela liderança da USP levou à expansão dos
testes de condutividade e TOC da USP. Estes testes, conhecidos como <643> Carbono Orgânico
Total e <645> Condutividade de Água, levaram à adoção desses mesmos testes limites analíticos
na EP, JP e em outras farmacopeias ao redor do mundo. Hoje, estes testes específicos, feitos para
farmacopeias globais, têm como premissa o trabalho do Dr. Thornton e seus sucessores ao longo
de mais de 50 anos.

Inteligente do Sensor (ISM®) da METTLER TOLEDO Thornton

5000TOCi com ISM UniCond® com ISM Ozônio com ISM

• Controle do processo completo e
tendência de dados precisa
• Funcionalidade Plug and Measure
• Notificação instantânea de desvios
• Manutenção simplificada de registros
para SST e CAL
• Manutenção sem problemas
• Design robusto e confiável,
praticamente isento de peças móveis
• Compatível com todas as farmacopeias
Oferecendo o poder de um analisador
com a comodidade de um sensor.
• Dados de calibração de condutividade de
fábrica armazenados internamente no sensor
• Funcionalidade Plug and Measure
• Circuito de medição integrado de
alto desempenho
• Sinal de saída digital robusto
• Calibração completa para conformidade
farmacêutica
Calibração rastreada pelo iMonitor (M800)
para garantir conformidade
• Resposta rápida e precisa
• Fácil manutenção com membrana
de inserção rápida
• Funcionalidade Plug and Measure
• Detecção positiva do zero
• Conformidade garantida com regra
de “substância não adicionada”
Monitorar com confiança a sanitização
completa e confirmar destruição
de ozônio.

Conformidade de Águas Farmacêuticas METTLER TOLEDO 19

Perguntas sobre Águas Farmacêuticas?
Pergunte ao nosso Especialista Industrial.

Visite-nos on-line para visualizar as perguntas mais frequentes sobre águas

farmacêuticas relacionadas a regulamentações, aplicações e calibração.

4www.mt.com/jim-knows-best

www.mt.com/ism-pharma

Mettler-Toledo Thornton, Inc.

900 Middlesex Turnpike, Bldg. 8
Billerica MA, 01821 USA
Telefone 11 4166-7400
Fax 11 4166-7401
Ligação gratuita +1 800 510 PURE
(somente EUA e Canadá)
processo@mt.com

Sujeito a alterações técnicas

© 03/14 Mettler-Toledo Thornton, Inc.
58 087 004 Rev C 03/14