Admin, Art 313 BJHR Fev 22

Brazilian Journal of Health Review 3615
ISSN: 2595-6825
Fisiopatologia e diagnóstico da nefropatia diabética: uma revisão

integrativa
Physiopathology and diagnosis of diabetic nephropathy: an integrative

review
DOI:10.34119/bjhrv5n1-313
Recebimento dos originais: 08/01/2022

Aceitação para publicação: 22/02/2022
Gabrielle Azevedo
Graduação em Biomedicina
Instituição: Departamento de Biomedicina - Centro Universitário Católica de Santa Catarina
Endereço: R. Visc. de Taunay, 427 - Centro, CEP 89203-005 - Joinville-SC
E-mail: gabrielleazevedo29@outlook.com
Juliana Rodrigues Felizardo

Instituição: Departamento de Biomedicina, Centro Universitário Católica de Santa Catarina
Endereço: Visc. de Taunay, 427 - Centro, CEP 89203-005 - Joinville-SC
E-mail: julianafelizardo.15@hotmail.com
Maria Paula Moser

E-mail: mariapaulamsr@gmail.com
Daiani Cristina Savi

Doutora em Microbiologia, Parasitologia e Patologia
E-mail: daianicsavi@gmail.com
RESUMO
A nefropatia diabética (ND) é uma das principais complicações que acomete pacientes
portadores de Diabetes Mellitus tipo 2. É uma doença de grande complexidade, decorrente de
múltiplos mecanismos, os quais agem em conjunto para a perda da função renal. Apesar da
complexidade da patologia e do grande número de paciente acometidos, o número de
marcadores para diagnóstico desse quadro ainda é limitado. Neste sentido, o objetivo deste
trabalho foi realizar uma revisão integrativa sobre fisiopatologia e novos marcadores para o
diagnóstico da ND. A hiperglicemia é a principal responsável pelas lesões renais na ND,
entretanto, o desenvolvimento da doença está relacionado a outros fatores, incluindo aspectos
genéticos, hemodinâmicos, metabólicos e ambientais, e o entendimento sobre os mesmos têm
grande valia para a compreensão e prevenção da ND. A respeito do diagnóstico da ND, novos
biomarcadores estão sendo estudados, como Molécula de dano renal - 1 e 8-Oxo-7,8-dihidro-
2-desoxiguanosina urinária, possuem grande potencial para detectar a doença ainda antes da
microalbuminúria, que é considerado padrão ouro no diagnóstico. O desenvolvimento de novos
Brazilian Journal of Health Review, Curitiba, v.5, n.1, p. 3615-3637., jan./fev. 2022
ISSN: 2595-6825
marcadores mais sensíveis, pode levar a um tratamento precoce e visando evitar complicações
mais graves da doença, além de uma melhora na elaboração terapêutica.
Palavras-chave: nefropatia diabética, revisão, marcadores, diagnóstico.
ABSTRACT
Diabetic nephropathy (DK) is one of the main complications affecting patients with type 2
Diabetes Mellitus. It is a highly complex disease, resulting from multiple mechanisms, which
act together to cause the loss of renal function. Despite the complexity of the pathology and the
large number of patients affected, the number of markers for the diagnosis of this condition is
still limited. Therefore, the aim of this study was to perform an integrative review on the
pathophysiology and new markers for the diagnosis of ND. Hyperglycemia is the main
responsible for kidney lesions in ND, however, the development of the disease is related to
other factors, including genetic, hemodynamic, metabolic, and environmental aspects, and
understanding them is of great value for the understanding and prevention of ND. Regarding
the diagnosis of ND, new biomarkers are being studied, such as renal damage molecule-1 and
urinary 8-Oxo-7,8-dihydro-2-deoxyguanosine, which have great potential to detect the disease
even before microalbuminuria, which is considered the gold standard in diagnosis. The
development of new, more sensitive markers, may lead to an early treatment and aiming to
avoid more severe complications of the disease, in addition to an improvement in therapeutic
design.
Keywords: diabetic nephropathy, review, markers, diagnosis.
1 INTRODUÇÃO
Estima-se que mais de 346 milhões de pessoas em todo o mundo tenham diabetes
Mellitus (DM) e que até 2030 esta patologia seja a sétima principal causa de morte no mundo
(1).
O diabetes Mellitus tipo 2 (DMT2) é uma doença metabólica e geralmente é acompanhada
por graves complicações, sendo uma delas é a nefropatia diabética (ND). A ND é uma doença
multifatorial, que pode ser desencadeada por uma série de eventos fisiopatológicos decorrentes
da diabetes, incluindo fatores genéticos e ambientais (2).
A ND afeta cerca de 40% dos pacientes DMT2 e é a principal causa de doença renal
crônica (DRC) e doença renal terminal (DRT) em todo o mundo (3, 4, 5). A ND é classificada em
fases, sendo o estágio 1 da doença o mais brando, e o estágio 4 o mais avançado, podendo levar
o paciente a necessidade de diálise ou transplante renal. A principal característica clínica da ND
é seu curso insidioso, onde o paciente passa pelos estágios de hiperfiltração a microalbuminúria
ao longo de anos, sem notar qualquer sintoma específico (6).
Apesar da importância clínica, poucos marcadores laboratoriais estão disponíveis para
o diagnóstico precoce da ND, principalmente nos estágios 1 e 2, os quais poderiam auxiliar em
um diagnóstico precoce, ainda na etapa reversível da doença. O padrão ouro para a avaliação
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da ND é a dosagem de microalbuminúria, no entanto esse exame estará alterado apenas no

estágio 3 da doença, quando o paciente já apresenta alterações renais significativas (6).
Com base nos dados apresentados o objetivo deste trabalho foi realizar uma revisão
integrativa sobre fisiopatologia da ND e bem como a sumarização de novos marcadores em
desenvolvimento para o diagnóstico precoce da ND.
2 MATERIAIS E MÉTODOS
Foi realizada uma revisão integrativa sobre nefropatia diabética com relação a diabetes
Mellitus tipo 2 e o desenvolvimento de biomarcadores para detecção precoce dessa patologia.
As bases de dados utilizadas foram PubMed, Science Direct, Scielo e Google Acadêmico. Os
descritores utilizados foram: Diabetes Mellitus, Diabetic Nephropathy Renal Markes,
Microalbuminuria and Diabetic Renal Insufficiency. Não houve restrição para o tipo de estudo
e foram selecionados, principalmente, trabalhos publicados nos últimos 5 anos.
3 RESULTADOS E DISCUSSÃO
3.1 FISIOPATOLOGIA DA DIABETES MELLITUS TIPO 2 E RELAÇÃO COM A
NEFROPATIA DIABÉTICA
O DM é uma condição causada por disfunções no metabolismo de carboidratos, a qual
é determinada por glicemia de jejum maior ou igual a 126 mg/dL(7). Pacientes que apresentam
DMT2 normalmente produzem insulina, porém suas células não são capazes de utilizar a
mesma adequadamente, devido à diminuição da sua ação, quadro caracterizado como
(6)
resistência à insulina (RI) . Um conjunto de fatores metabólicos é frequentemente
acompanhado na DM, denominado como síndrome metabólica, que está relacionada à
deposição de gordura, a hipertensão arterial, dislipidemia e inicialmente relacionada a doenças
cardiovasculares. Todos esses fatores podem constituir a RI (8, 9).
Neste sentido, indivíduos obesos possuem maior risco de desenvolver DMT2 e
consequente RI devido ao excesso de ácidos graxos livres (AGLs), citocinas pró-inflamatórias
e diacilglicerol (DAG), subproduto dos AGLs extra-hepáticos. Estes, em conjunto, vão inibir a
fosforilação do substrato 1 do receptor de insulina (IRS-1), que vai inibir a propagação do sinal
para translocação do transportador de glicose 4 (GLUT4) para a membrana celular. Esse
impedimento compromete a interação insulina/receptor resultando na diminuição da captação
celular de glicose por células dependentes de insulina, causando hiperglicemia e
hiperinsulinemia(3).
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Devido aos altos níveis de açúcar na corrente sanguínea, os rins aumentam sua
capacidade de filtragem, sobrecarregando o sistema, o que leva a eliminação de proteínas na
urina, principalmente albumina, um achado comum na ND (10). Clinicamente a ND é definida
como proteinúria persistente (> 0,5 g/dia) ou excreção urinária de albumina (EUA) > 200
µg/min ou 300 mg/24 horas na ausência de infeção urinária, insuficiência cardíaca ou outras
doenças renais. Diferente do observado em outras doenças renais, na ND a proteinúria continua
a aumentar à medida que a função renal diminui, assim, antes da doença renal em fase terminal
é observado proteinúria maciça na faixa nefrótica (> 4 g/dia), processo que pode ser acelerado
com a presença de hipertensão. Embora os diabéticos tipo 2, com frequência, já tenham
hipertensão devido a síndrome metabólica, a mesma piora à medida que a função renal vai se
deteriorando (11, 10).
3.2 FISIOPATOLOGIA DA NEFROPATIA DIABÉTICA

A ND é classificada em quatro estágios principais (Figura 01). O estágio 1 é
caracterizado pela hiperfiltração, ocorre um aumento da taxa de filtração glomerular (TFG),
elevação do clearance da creatinina e normoalbuminúria. A detecção da ND neste estágio é de
extrema valia, uma vez que possibilita mediante a tratamento correto a reversão da lesão,
principalmente através de rigoroso controle glicêmico (14).
O estágio 2 é chamado de microalbuminúria ou nefropatia incipiente, no qual é
observado a excreção urinária de albumina entre 20-200 µg/min ou 30-300 mg/24h. A TFG,
normalmente, encontra-se elevada no início, com tendência ao declínio quando a albuminúria
alcança valores superiores a 70 µg/min (13). O estágio 3 é caracterizado por proteinúria, ou seja,
a nefropatia clínica, a excreção urinária de albumina atinge valores superiores a 200 µg/min ou
300 mg/24h. Nesta etapa é observado queda progressiva da TFG e o aumento da hipertensão.
O estágio 4 é chamado de nefropatia terminal, nesta etapa o paciente já apresenta insuficiência
renal crônica (IRC) e estará inserido em programas de diálise e transplante renal (12).
Na ND o excesso de glicose é responsável por induzir desequilíbrio redox e inflamação
sistêmica e intrarenal(12, 13). No entanto, o desenvolvimento da ND decorre de uma interação
entre diferentes fatores, hemodinâmicos, metabólicos e quimiotáticos, em um meio
(15)
geneticamente favorável . Esses fatores atuam em conjunto para promover o
enfraquecimento da membrana glomerular, a expansão da matriz mesangial, a diminuição do
número de podócitos, glomeruloesclerose e fibrose tubulointersticial(16, 17, 10).
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3.2.1 Fatores hemodinâmicos

Os eventos hemodinâmicos iniciais são caracterizados por hiperperfusão, hipertensão
e hiperfiltração glomerular (Figura 02), os quais são responsáveis pelas alterações funcionais e
estruturais dos glomérulos que resultam em excreção urinária de albumina, aumento da TFG
com subsequente redução, após a albumina alcançar níveis específicos na tentativa de manter a
homeostase (18, 19). Na maioria dos casos, principalmente no DMT2, a hipertensão existe antes
mesmo da doença renal diabética, entretanto os distúrbios metabólicos persistentes resultam em
descontrole dos níveis pressóricos, induzindo e/ou agravando as lesões renais diabéticas (20).
O mecanismo da hipertensão na ND envolve alterações no controle do sódio devido a
reabsorção tubular de sódio, ativação anormal do sistema renina-angiotensina-aldosterona
(SRAA) e do sistema nervoso simpático. Além de, disfunção das células endoteliais e aumento
do estresse oxidativo, mediando a vasoconstrição e aumento do volume extracelular com
consequente elevação da pressão arterial (21, 22).
3.2.2 Fatores metabólicos

As lesões glomerulares presentes na ND são decorrentes, principalmente, do quadro de
hiperglicemia, sendo que diversos estudos demonstraram correlação entre controle glicêmico e
risco da ND (12). Entre os mecanismos envolvidos estão a glicação não enzimática, a utilização
da via do poliol, a glicotoxicidade e as alterações da eletronegatividade da membrana(23).
A hiperglicemia causa disfunção na barreira glomerular através do estresse oxidativo e
a geração de espécies reativas de oxigênio, que acabam por danificar o ácido
desoxirribonucleico (DNA) e proteínas. Ainda pode atuar como amplificador da sinalização
para ativar vias de estresse celular, como a via da proteína quinase C (PKC) (18), o que leva a
perda de proteínas pela diminuição da eletronegatividade presente, bem como o aumento da
pressão glomerular. Como efeito, os poros da membrana glomerular aumentam, a excreção
urinária de albumina torna-se superior, bem como a perda de seletividade da barreira de
filtração. Com o avançar da doença, a proteinúria começa a ter originalidade glomerular e
tubular, os túbulos renais perdem a sua capacidade de reabsorção das proteínas filtradas,
possibilitando assim o desenvolvimento da DRC (23).
3.2.3 Proteína quinase C (PKC)

O transporte de glicose nas células mesenquimais (CM) renais ocorre principalmente
(24)
pelos transportadores de glicose 1 (GLUT1) . Na diabetes ocorre a super-expressão de
GLUT1 o que gera uma produção excessiva de proteínas da matriz celular, mesmo quando há
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condições normais de glicemia. Além disso, o fator de crescimento transformador beta (TGF-
β) também pode aumentar a captação de glicose nas CM ativando a transcrição e tradução de
GLUT1(25). Quanto maior a expressão de GLUT1, pior é a evolução clínica da ND,
principalmente quando observada a hipertensão não controlada (24).
Estudos in vitro mostraram que em meios com alta concentração de glicose ocorre maior
síntese proteica de colágeno tipo IV e fibronectina, por meio da ativação da PKC, decorrente
(26)
do estímulo da síntese de proteínas da matriz extracelular . Estes fatores aumentam a
produção de gliceraldeído-3-fosfato e sua conversão em di-hideroxiacetona promovendo a
síntese de DAG, fator ativador da PKC e principal mediador endógeno dessa via de sinalização.
Conforme ocorre o aumento de PKC, esta estimula diversas vias de lesão nas células renais (3).
Uma das vias de lesão celular decorrentes da PKC é a ativação da enzima óxido nítrico
sintase endotelial (eNOS), que irá aumentar a disponibilidade de óxido nítrico (NO) no rim
diabético. Este aumento de NO contribui para níveis aumentados de prostaglandinas E2,
aumento da ação da Angiotensina Tipo II e ativação do fator vascular de crescimento (VEGF).
Como resultado da ativação de PKC, também ocorre a produção aumentada de fatores de
crescimento como TGF-β, que induz a ativação do fator de crescimento do endotélio
vascular (VEGF). O fator de VEGF estima a produção de colágeno tipo IV, levando ao
espessamento da membrana basal glomerular, alterações estruturais nas células renais da
(3, 15, 27)
barreira de filtração glomerular e consequentemente apoptose . Esse processo está
resumido no fluxograma da Figura 03.
3.2.4 Glicação de proteínas

Outro fator metabólico associado ao desenvolvimento da ND é a glicação de proteínas
(28)
, no qual a glicose se liga por reação não enzimática aos grupos-amino das proteínas, tanto
na circulação, quanto nos tecidos. Esse processo resulta em produtos iniciais instáveis
reversíveis (bases de Schiff), que podem sofrer rearranjos moleculares formando produtos finais
estáveis irreversíveis (produtos de Amadori), também conhecidos como. AGEs, “advanced
glycated end-products”. Os AGEs se acumulam em tecidos e vasos sanguíneos renais, ligam-
se aos receptores de macrófagos induzindo a liberação de citocinas e do fator de crescimento
semelhante à insulina do tipo 1 (IGF-1). Essas citocinas ativam células do sistema imune, de
forma a intensificar o processo inflamatório, enquanto o IGF-1 é responsável por aumentar a
síntese da matriz celular mesangial (29).
Sob condições fisiológicas, a formação de AGEs ocorre de forma lenta e implica
diretamente no processo de envelhecimento do órgão. Atuam em moléculas com meia-vida
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longa, como é o caso do colágeno, que se acumula no decorrer de toda vida da parede vascular,
de maneira a aprisionar proteínas glicadas, como as lipoproteínas de baixa densidade,
imunoglobulinas e células do sistema complemento. Quando há um estresse oxidativo ou
hiperglicemia, as concentrações séricas de AGEs são elevadas e se acumulam nos tecidos e sua
concentração não retorna ao normal mesmo quando o nível de hiperglicemia volta a ser
estabelecer (29, 30, 31).
Os produtos finais da glicação de proteínas também são capazes de induzir respostas
celulares específicas ao interagirem com seus receptores e ligarem-se de forma não específica
às membranas basais, modificando propriedades químicas e estruturas biológicas, alterando a
função de proteínas (32). Por fim, todo esse processo também aumenta a deposição de proteínas
e de matriz extracelular nos mesângios e interfere na depuração glomerular por meio da oclusão
dos glomérulos pelo processo de fibrose intersticial e atrofia tubular (12, 23).
3.2.5 Fatores genéticos e epigenéticos

Fatores genéticos e epigenéticos têm impacto essencial para a compreensão das bases
moleculares no desenvolvimento de complicações da diabetes (33, 34).
Em relação a fatores epigenéticos, foi observado que modificações ocorrem através de
pequenos RNAs não codificadores, chamados de microRNAs (miRNAs) que promovem
repressão da tradução ou degradação de RNA mensageiro. Um estudo realizado por Reddy,
Zhang e Natarajan demonstrou que é através do miRNA-192 que o TGF-β participa da
regulação do colágeno desempenhando assim um papel pró-fibrótico, realizando ligações
cruzadas entre repressores presentes na região promotora do gene do colágeno. Como
consequência, há aumento na expressão do colágeno, promovendo a fibrose e prejudicando a
função renal (33).
As modificações pós-translacionais de histonas regulam a expressão gênica por meio da
acetilação da lisina (Kac), metilação e fosforilação da lisina (Kme)(34), levando há expressão de
genes inibidores do ciclo celular renal que contribuem para a patogênese, como também é o
caso do aumento de TGF-β(33). A metilação do gene UNC13B está envolvida no apoptose das
células glomerulares devido à hiperglicemia que ocorre no estágio inicial da doença renal. Além
disso, a hipermetilação do gene RASALI (RAS) aumenta a ativação do RAS nos fibroblastos,
que leva à proliferação de tecidos e fibrose (34).
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3.3 MARCADORES PARA AVALIAÇÃO DA FUNÇÃO RENAL

O diagnóstico precoce da ND é realizado pela quantificação da microalbuminúria,
exame que detecta a passagem de pequenas quantidades de albumina que começa a ser liberada
na urina a partir do estágio 2 da ND. Já nos estágios mais avançados da ND, pode-se identificar
elevação nos níveis sanguíneos de creatinina e ureia, bem como alteração na depuração da
creatinina e presença de proteína na urina de 24 horas (36, 37). Na Tabela 01, estão sumarizados
os marcadores renais utilizados atualmente, com suas vantagens e em que etapa da doença estão
alterados, com base na microalbuminúria.
3.3.1 Creatinina
A creatinina é um composto orgânico nitrogenado não-proteico formado a partir da
desidratação da creatina. É eliminada do plasma através da filtração glomerular e não é
reabsorvida nos túbulos renais, isso acaba resultando em uma depuração mais elevada em
comparação com a ureia (38, 39).
A dosagem sérica de creatinina é um dos métodos mais utilizados para avaliação da
função renal, mesmo que apresente limitações, como interferências relacionadas à massa
muscular do paciente e baixa sensibilidade na detecção de graus menos avançados de perda de
função renal. A creatinina sérica começa a se elevar apenas depois da perda de
aproximadamente 50% da função renal e também, não existe uma proporcionalidade entre a
perda da função e seus níveis séricos desse marcador. O valor de referência para creatinina
sérica é de 0,5 mg/dL a 1,2 mg/dL (40, 41).
Portanto, para melhor avaliar a progressão da doença renal, a avaliação da depuração
endógena da creatinina (DEC), medida em urina de 24 horas, é um exame mais específico e
também mais sensível. Como a quantidade de creatinina endógena produzida é proporcional à
massa muscular, a sua produção irá variar de acordo com o sexo e a idade da pessoa. O homem
(40,41)
não obeso excreta em torno de 1,5 g/dia e a mulher 1,2 g/dia . Entre as principais
limitações técnicas da avaliação da DEC é a coleta inadequada da urina, podendo levar a uma
subestimação do valor da depuração, e o aumento da secreção tubular de creatinina decorrente
da redução do TFG, que pode produzir valores superestimados de DEC (39).
Existem fórmulas matemáticas que fazem com que haja uma estimativa mais precisa da
TFG, sem que tenha a necessidade de coletar urina durante 24 horas, a tornando mais fácil.
Estas fórmulas, levam em consideração a creatinina sérica, idade, sexo, raça e superfície
corporal e são recomendadas pela National Kidney Foundation. Tem como vantagem superar
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as limitações da creatinina plasmática e da DEC, sem aumento de custos e tempo para avaliar
a função renal (39).
3.3.2 Ureia
A ureia é a principal forma de excreção do nitrogênio proveniente do catabolismo
proteico, principalmente vindo da dieta. Sendo que a dosagem de ureia plasmática constitui o
recurso mais utilizado para uma avaliação grosseira do estado de funcionamento renal (37). O
aumento da ureia no soro decorrente de alterações renais é detectado mais cedo do que a
creatinina, principalmente na insuficiência renal de origem pré e pós-renal. Entretanto, vários
fatores de origem não-renal, como a alimentação hiperproteica, podem aumentar a concentração
de ureia sérica, sendo esse um dos limitantes de sua utilização como marcador isolado de função
renal. Assim, a interpretação do resultado da dosagem de ureia deve ser sempre realizada
considerando o quadro clínico apresentado pelo paciente e resultados de outros exames. O valor
de referência é de 15 mg/dL e 39 mg/dL (41, 40).
3.3.3 Proteinúria De 24 Horas

A proteinúria refere-se à presença de qualquer tipo de proteína na urina em quantidades
superiores às da excreção proteica considerada normal. É definida como a excreção urinária de
proteínas superior a 150 mg/24 horas. Uma excreção proteica inferior a 150 mg/24 horas é
considerada fisiológica, sendo em média 80 mg/24 horas (14).
A presença de proteinúria baseia-se em proteínas séricas de baixo peso molecular, que
são filtradas pelo glomérulo e por proteínas formadas no trato geniturinário. A albumina é a
principal proteína sérica encontrada na urina, entretanto, mesmo que esteja em altas
concentrações no plasma, o conteúdo de albumina urinária é baixo, já que a maior parte da
albumina que passa pelo glomérulo não é filtrada e grande parte da albumina filtrada é
reabsorvida nos túbulos (43).
3.3.4 Cistatina C
A cistatina C é uma proteína não glicada com baixo peso molecular, que pertence à
família das cisteino proteases. Não há variação significativa da faixa de referência para homens
e mulheres, visto que sua produção não depende da massa muscular (44,45).
Embora filtrada livremente através do glomérulo, a cistatina C, como outras moléculas
de baixo peso molecular, é reabsorvida e metabolizada nos túbulos proximais. Assim, a
concentração sanguínea de cistatina C depende quase que inteiramente da TFG, não sendo
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afetada pela dieta, estado nutricional, inflamação ou doenças malignas (46). Aditivamente a
menor variabilidade nas determinações sanguíneas da cistatina C, sua meia-vida mais curta e o
seu menor volume de distribuição fazem da cistatina C um marcador de função glomerular com
maior sensibilidade para detectar diminuições leves da TFG na DRC do que a creatinina e outras
moléculas de baixo peso molecular. Como desvantagem tem o seu custo elevado. O valor de
referência da cistatina C para o sexo feminino é de 0,7 a 1,2 mg/dL e do sexo masculino é de
0,5 a 0,9 mg/dL(47, 48).
3.3.5 Microalbuminúria
A microalbuminúria é o marcador mais usado para o diagnóstico precoce de nefropatia
e a avaliação de risco aumentado para doença cardiovascular e morte em pacientes diabéticos e
hipertensos. A EUA, varia de 30 a 300 mg/24 horas ou de 30 a 300 mg/g de creatinina. Quando
elevada, a microalbuminúria simboliza um sinal precoce de nefropatia e um fator de risco para
doença cardiovascular em pacientes diabéticos (42).
Com a variação do valor diário de excreção de albumina (cerca de 40 a 50%), faz-se
necessário a confirmação do diagnóstico de microalbuminúria, preferencialmente, com o uso
de urina de 24 horas (49).
Muitos fatores interferem no aumento da excreção de albumina pela urina, entre eles
estão exercício físico intenso, mau controle glicêmico e pressórico, infecções do trato urinário,
insuficiência cardíaca descompensada, entre outros, não podendo ser desprezados para um
correto diagnóstico (48).
3.4 NOVOS MARCADORES BIOQUÍMICOS PARA O DIAGNÓSTICO DA NEFROPATIA

DIABÉTICA
Devido às limitações descritas acima para os marcadores bioquímicos utilizados na
avaliação da função renal, e consequentemente ND, vários estudos estão sendo desenvolvidos
no intuito de identificar novas moléculas que poderiam serem utilizadas na clínica de forma
mais sensível e específica. Na Tabela 02, estão sumarizados os novos marcadores renais, com
a etapa da doença em que começam a ser detectados, se baseando na microalbuminúria e as
vantagens de cada um.
3.4.1 Lipocalina associada à gelatinase de neutrófilos (NGAL)

A lipocalina associada à gelatinase de neutrófilos (NGAL) é uma proteína que pertence
à família das proteínas lipocalina. Está presente em células epiteliais do túbulo proximal e nos
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grânulos dos neutrófilos. Em situação homeostática existe uma secreção pequena desse
marcador, já após algum distúrbio renal, como na ND, seus níveis se elevaram poucas horas
depois, sendo um bom marcador precoce no diagnóstico (50).
A NGAL pode ser usada como um marcador sensível na detecção de ND, pois os níveis
aumentados de NGAL na urina em pacientes diabéticos indicam dano tubular precoce. Os níveis
urinários de NGAL aumentam em pacientes diabéticos com níveis normais ou aumentados da
albuminúria, sugerindo que lesões tubulares e glomerulares podem ocorrer no estágio inicial da
doença renal diabética. Assim, a dosagem de NGAL urinária pode ser um marcador precoce de
disfunção renal em pacientes diabéticos sem evidência de nefropatia (51).
3.4.2 Proteínas ligada a ácidos graxos: fração hepática (L-FABP)

A proteína ligada a ácidos graxos: fração hepática é uma proteína transportadora
intracelular de ácidos graxos livres, ela é expressa tanto no fígado, quanto nos rins. No rim, a
expressão de L-FABP está predominantemente localizada nos túbulos proximais. Os altos
níveis de L-FABP urinário foram previamente sugeridos como associados com dano
tubulointersticial renal, uma vez que a reabsorção excessiva de ácidos graxos livres nos túbulos
proximais induz dano nesse tecido (52).
Em pacientes com DMT1 e DMT2 a excreção urinária de L-FABP derivada dos túbulos
proximais pode ajudar a monitorar a disfunção renal na DRC. Níveis aumentados foram
associados a microalbuminúria e macroalbuminúria em DMT1. A L-FABP é também um
biomarcador útil para DRC precoce em pacientes com DMT2 sem albuminúria. Além disso, o
declínio da função renal na DRC se correlaciona com os valores desse biomarcador (53).
3.4.3 Molécula de dano renal - 1 (KIM)

A molécula de dano renal - 1, chamada de Kidney Molecule Injury - 1 (KIM), é uma
glicoproteína transmembranar tipo 1 e pertence à família da imunoglobulina mucina-1 das
células T (TIM-1). Esta molécula é geralmente indetectável em rins saudáveis, porém a sua
expressão é aumenta nas membranas apicais das células do túbulo proximal após dano (54). A
(54)
excreção urinária de KIM (uKIM) é elevada em diabéticos , mesmo em paciente com
albuminúria normal. Isso destaca a importância do uso de KIM-1 na triagem de pacientes
diabéticos para ND durante o início da fase tubular da lesão renal (55).
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3.4.4 transferrina
A transferrina é uma proteína de baixo peso molecular e baixa carga iônica, que é filtrada
facilmente através da barreira glomerular. Como o aumento da transferrina urinária foi
encontrado em pacientes com DMT2 normoalbuminúricos, antecedendo a microalbuminúria,
ela poderia ser considerada um biomarcador de ND precoce (48, 56).
3.4.5 Fator de necrose tumoral-α (TNF-α)

O fator de necrose tumoral-α (TNF-α) é um mediador chave da inflamação e um
componente importante na patogênese da lesão renal. Promove a inflamação, apoptose e o
acúmulo de matriz extracelular, faz com que diminua a TFG e aumente a permeabilidade à
albumina. Apesar dos macrófagos ativados serem a principal fonte de TNF-α, as células renais
intrínsecas também são capazes de expressar TNF-α e contribuir para a lesão renal. O aumento
na excreção urinária de TNF-α foi observado em pacientes com diabetes tipo 2 e foram
associados à excreção urinária de albumina, correlacionando com a gravidade da ND (57). Em
uma comparação entre pacientes com microalbuminuria com o normoalbuminúria, foi
observado um aumento de 90% na excreção urinária de TNF-α presente em pacientes diabéticos
tipo 2 já com microalbuminúria. No entanto, entre os marcadores de inflamação, apenas TNF-
α foi identificado como um biomarcador candidato para a detecção de ND em estágio inicial
(58)
.
3.4.6 8-Oxo-7,8-dihidro-2-desoxiguanosina urinária (8-oHdG)
O estresse oxidativo é um fator importante no desenvolvimento das complicações
diabéticas, incluindo a ND, ele está relacionado com alterações metabólicas e hemodinâmicas
nos rins, sendo que as duas alterações têm efeitos sinérgicos adversos (59).
A 8-OHdG é consequência do dano oxidativo causado ao DNA em uma clivagem
enzimática específica, após espécies reativas de oxigênio induzirem a 8-hidroxilação da base
de guanina no DNA mitocondrial e nuclear. 8-OHdG pode ser um marcador sensível de dano
oxidativo ao DNA e do estresse oxidativo sistêmico total. Sendo que diversos estudos
observaram que pacientes com ND têm maior excreção de 8-OHdG na urina (48, 60).
3.4.7 Marcador de lesão de podócitos

Os podócitos são células epiteliais especializadas que têm um papel essencial na barreira
de filtração glomerular. As lesões podocitárias fazem com que haja perda da integridade da
barreira e progressão para doença renal crônica (61). Nos estágios iniciais da ND ocorre uma
diminuição no número de podócitos decorrente do apoptose ou necrose de podócitos. Deste
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modo, os podócitos urinários e seus produtos proteicos específicos podem ser considerados
biomarcadores potenciais de lesão podocitária(62).
A nefrina é uma proteína transmembranar da família das globulinas, sendo um
componente fundamental do diafragma de fenda de filtração glomerular entre podócitos
adjacentes. Sendo que sua expressão está alterada em várias doenças proteinúricas humanas,
entre elas, a diabetes (57). A podocalixina é uma sialoglicoproteína, principal constituinte do
glicocálice dos podócitos e responsável pela carga superficial fortemente negativa dos
podócitos. Os níveis altos de podocalixina urinária são observados na maioria dos pacientes
normoalbuminúricos, indicando que a podocalixina urinária pode ser um biomarcador útil para
detectar lesão podocitária precoce em pacientes diabéticos (57).
Assim, apesar do diagnóstico inicial da ND ser realizado baseado na elevação da
microalbuminúria, a análise de níveis urinários de Transferrina, IgG, NGAL e TNF-α podem
ser usados em conjunto como biomarcadores para o diagnóstico da ND em estágio inicial em
pacientes com DMT2(57). Entretanto, a combinação desses biomarcadores só tem uma
sensibilidade e especificidade maior quando usados em conjunto. Esses marcadores estão
envolvidos em dano glomerular, lesão tubular e inflamação, respectivamente, os quais
representam diferentes aspectos da patogênese da ND (58), e fornecem um panorama melhor do
quadro do paciente.
4 CONCLUSÃO
A ND é uma das complicações mais graves recorrentes da DMT2 e a principal
responsável pela causa de doenças crônicas do mundo. A ND se devidamente e precocemente
diagnosticada pode impedir o avanço da doença e evitar desfechos mórbidos. A melhora no
controle glicêmico e da pressão arterial são fundamentais para tentar reduzir a ND, mesmo na
presença de fatores genéticos.
O presente estudo revisou diferentes aspectos da fisiopatologia da ND, evidenciando o
caráter multifatorial na evolução da doença, e ainda sumariza diferentes marcadores clássicos
e em desenvolvimento que poderiam serem utilizados no diagnóstico precoce da ND, mesmo
antes da elevação da microalbuminúria e instalação da nefropatia clínica. Diversos tipos de
marcadores podem ser utilizados para detectar os mecanismos patogênicos da ND de forma
precoce, como marcadores de dano glomerular, lesão tubular, inflamação e estresse oxidativo.
Assim, esses marcadores apresentam um parâmetro melhor para o diagnóstico quando usados
em conjunto, mais do que individualmente. Entretanto, a microalbuminúria continua sendo o
ISSN: 2595-6825
marcador padrão-ouro, enquanto estudos mais conclusivos dos novos marcadores precisam ser
feitos.
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ISSN: 2595-6825
ANEXOS
ISSN: 2595-6825
ISSN: 2595-6825
TABELAS
Tabela 01 - Marcadores renais clássicos de avaliação da função renal e que são utilizados no diagnóstico ou
monitoramento da nefropatia diabética.
Marcador Etapa da doença Vantagens Desvantagens Referência
Creatinina Depois da elevação Marcador específico Interferências com a massa (DUSSE, et

da de lesão renal em muscular, baixa al., 2016)
microalbuminúria geral sensibilidade, se elevando
apenas após a perda de
50% da função renal
Ureia Depois da elevação Elevação da ureia no é Alimentação hiperproteica, (REZENDE,

da mais precoce do que a desidratação, infecção, VIANA,
microalbuminúria creatinina depleção de sódio, se eleva VIDIGAL,
após a perda de 30% da 2009)
função renal
Proteinúria de 24 Depois da elevação Marcador de filtração Coleta de duração

horas da glomerular. prolongada e alterações
microalbuminúria podem decorrer de uma (MORALES,
coleta mal cronometrada 2016)
Cistatina C Depois da elevação Não é afetada pela Tem um alto custo e acaba (FERNANDO;
da massa muscular, dieta, não sendo muito utilizada POLKINGHOR
microalbuminúria doenças malignas, NE, 2019)
estado nutricional
Microalbuminúri Quando elevada, Marcador mais Exercício físico intenso, (REZENDE,

a simboliza um sinal utilizado para o mau controle glicêmico, VIANA,
precoce ND. diagnóstico precoce infecções do trato urinário, VIDIGAL,
Padrão ouro de nefropatia feito doença aguda, hematúria, 2009)
através de urina de 24 gestação, entre outros
horas
ISSN: 2595-6825
Tabela 02 - Novos marcadores em desenvolvimento para análise de função renal e para nefropatia diabética
Marcador Etapa da doença Vantagens Referência
Lipocalina Associada Eleva antes da Elevada em pacientes diabéticos com níveis

à Gelatinase de microalbuminúria. normais ou aumentados da albuminúria, (FISEHA;
Neutrófilos (NGAL) sugerindo lesões tubulares e glomerulares. TAMIR, 2016)
Proteínas Ligadas à Eleva antes da Aumenta precocemente em pacientes com

Ácidos Graxos: microalbuminúria. DMT2 sem albuminúria (MARKETOS, et
Fração Hepática (L- al., 2017)
FABP)
Molécula de Dano Eleva antes da Elevada em pacientes com

Renal - 1 (KIM) microalbuminúria. normoalbuminuria, além estar presente antes (COELHO,
do declínio da TFG. 2016)
Transferrina Eleva antes da Possui baixo peso molecular, assim é filtrada

microalbuminúria. facilmente através da barreira glomerular, (GLUHOVSCHI,
sendo detectada mais facilmente em et al., 2016)
comparação a outros marcadores
Fator de necrose Eleva depois da Mediador chave da inflamação e um

tumoral-α (TNF-α) microalbuminúria. componente importante na patogênese da (LEE, CHOI,
lesão renal 2016)
8-Oxo-7,8-dihidro-2- Eleva antes da Marcador sensível para monitoramento da

desoxiguanosina microalbuminúria. progressão da ND (PAN, YE,
urinária (8-OHdG) ZHANG, 2019).
Marcador de lesão de Eleva antes da Níveis altos são observados na maioria dos
podócitos microalbuminúria. pacientes normoalbuminúricos (LEE, CHOI,
2016)

Admin, Art 313 BJHR Fev 22

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Brazilian Journal of Health Review 3615

Fisiopatologia e diagnóstico da nefropatia diabética: uma revisão

Physiopathology and diagnosis of diabetic nephropathy: an integrative

Recebimento dos originais: 08/01/2022

Juliana Rodrigues Felizardo

Maria Paula Moser

Daiani Cristina Savi

Palavras-chave: nefropatia diabética, revisão, marcadores, diagnóstico.

Keywords: diabetic nephropathy, review, markers, diagnosis.

da ND é a dosagem de microalbuminúria, no entanto esse exame estará alterado apenas no

3.2 FISIOPATOLOGIA DA NEFROPATIA DIABÉTICA

3.2.1 Fatores hemodinâmicos

3.2.2 Fatores metabólicos

3.2.3 Proteína quinase C (PKC)

3.2.4 Glicação de proteínas

3.2.5 Fatores genéticos e epigenéticos

3.3 MARCADORES PARA AVALIAÇÃO DA FUNÇÃO RENAL

3.3.3 Proteinúria De 24 Horas

3.4 NOVOS MARCADORES BIOQUÍMICOS PARA O DIAGNÓSTICO DA NEFROPATIA

3.4.1 Lipocalina associada à gelatinase de neutrófilos (NGAL)

3.4.2 Proteínas ligada a ácidos graxos: fração hepática (L-FABP)

3.4.3 Molécula de dano renal - 1 (KIM)

3.4.5 Fator de necrose tumoral-α (TNF-α)

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Creatinina Depois da elevação Marcador específico Interferências com a massa (DUSSE, et

Ureia Depois da elevação Elevação da ureia no é Alimentação hiperproteica, (REZENDE,

Proteinúria de 24 Depois da elevação Marcador de filtração Coleta de duração

Microalbuminúri Quando elevada, Marcador mais Exercício físico intenso, (REZENDE,

Lipocalina Associada Eleva antes da Elevada em pacientes diabéticos com níveis

Proteínas Ligadas à Eleva antes da Aumenta precocemente em pacientes com

Molécula de Dano Eleva antes da Elevada em pacientes com