Tecnologia Industrial Farmacêutica

Bloco 1

Aula 1: Desenvolvimento e Pré-Formulação

Felipe Carvalho

Cadeia de Inovação Tecnológica

A etapa de pré-formulação antecede a etapa de desenvolvimento e manufatura, ou seja, é uma

etapa anterior a produção do medicamento. Essa etapa é realizada pelo setor de Pesquisa &
Desenvolvimento (P&D) da indústria farmacêutica e é importante pois todas as características de um
medicamento serão estudas e delineadas, de forma que o medicamento seja ofertado para população com
determinada forma e com as características estudadas. A determinação das diversas formulações
farmacêuticas, ou seja, formas de um medicamento (comprimido, solução oral, cápsula, semissólida e etc)
é estudada também nessa etapa, bem como os excipientes.
 O novo fármaco pode ser um novo medicamento ou pode ser um fármaco já conhecido, com objetivo
de alterar a forma farmacêutica/via de administração.
 Desenvolvimento e manufatura: é a etapa com a produção propriamente dita (desenvolvimento da
formulação) e os ensaios pré-clínicos. Nessa etapa também ocorre o escalonamento (Scale-up) para
produção final. Logo após os ensaios clínicos, ocorre o registro do medicamento, seguindo para
vendas/distribuição.
 Só para reforçar, os estudos de desenvolvimento e pré-formulação são importantes para idealizar as
formulações farmacêuticas, bem como a via de administração para aquela determinada formulação.
Antes de determinar a forma farmacêutica, é determinado a via de administração (Via Adm > Forma
Farmacêutica). Com a determinação da forma farmacêutica, devem ser estudadas todas as características
do fármaco e do excipiente para possibilitar que a junção do fármaco + excipientes (medicamento) possa
dar origem a uma forma farmacêutica com as características almejadas.

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 Excipientes são INATIVOS farmacologicamente, mas NUNCA serão inertes. Eles têm características
intrínsecas que serão importantes dentro de uma formulação farmacêutica, possuindo algumas funções,
tais como: diluentes, desintegrante, conservante, lubrificante e etc.
No estudo de pré-formulação precisa-se levar em conta os atributos dos medicamentos, ou seja, o
que se espera do medicamento ao final para determinar quais são as características que esse medicamento
deve possuir e dar atenção a isso nas etapas de pré-formulação:
• Eficácia
• Segurança
• Qualidade/reprodutibilidade na produção (em termos industriais)
Eficácia e Segurança são garantidas pela combinação entre
fármacos e excipientes, determinação da via de administração e da
forma farmacêutica. Já a reprodutibilidade vai ser garantida pelas
características intrínsecas da formulação relacionadas à: quais excipientes estão sendo selecionados? Qual
a quantidade de cada excipiente nessa forma farmacêutica? Uma mistura adequada entre fármaco e
excipiente foi realizada? Esse medicamento está sendo produzido de forma a garantir a reprodutibilidade
entre os lotes (característica importante que deve ser definida durante a etapa de desenvolvimento e pré-
formulação)?
• O desenvolvimento bem-sucedido de uma forma farmacêutica depende da seleção minuciosa dos
excipientes utilizados para tornar a administração adequada, melhorar a adesão ao tratamento, promover
biodisponibilidade adequada ao fármaco e protegê-lo de degradações.
• A caracterização físico-química completa dos componentes da formulação e a compreensão das
interações de um fármaco na forma farmacêutica são partes importantes dos estudos de pré-formulação,
visando eficácia, segurança e estabilidade do medicamento.

Definição
Os estudos de pré-formulação são definidos como “o estudo das propriedades físico-químicas dos
fármacos e excipientes necessárias para o desenvolvimento das formulações”. Desse modo, a etapa de
desenvolvimento e pré-formulação é uma proposta de uma formulação farmacêutica com base nas
propriedades físico-químicas dos fármacos e dos excipientes, garantindo que esse medicamento
produzido possua eficácia, segurança e reprodutibilidade na sua produção industrial.
Quando ocorre a preocupação com caracterização de matéria-prima (considerando fármacos e
excipientes)?
• Durante o desenvolvimento de um produto novo (pré-formulação);
• Durante problemas de fabricação de algum produto;
• Na revisão de produtos, quando pode ocorrer reavaliação de custos e inserção de novo fabricante.
Ex: Determinado excipiente é comprado de um fabricante e este para de produzir esse excipiente, com
isso, esse excipiente deverá ser comprado de outro fabricante. Nesse momento, toda produção do produto
deve ser reavaliada, devendo ser realizada toda a caracterização novamente daquela matéria prima que
está sendo comprada do novo fabricante e das matérias-primas que já compõem a formulação. Tudo isso
para avaliar se é necessário realizar a troca ou alguma alteração de outra matéria-prima.

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 A finalidade de um estudo de pré-formulação é antecipar e evitar problemas durante a produção
de um produto, evitando com que haja paradas não programadas na linha de fabricação e também com
que haja algum erro nessa linha de produção, fazendo com que todo aquele produto produzido tenha que
ser descartado, podendo acontecer um reprocesso ou retrabalho. Então, os estudos de pré-formulação
evitam que isso aconteça, antecipando e evitando problemas durante a produção.

Estudos de pré-formulação
A indústria farmacêutica se depara constantemente com problemas durantes a etapa de fabricação
de um medicamento. Um termo que deve ser levado em consideração durante esses estudos é o Quality
by Design. Termo relativamente novo e que está substituindo aos poucos o Quality by Test. Qual a
diferença entre eles?
Quality by Test: ainda presente em algumas indústrias farmacêuticas, assegura a qualidade do produto
pela testagem de suas características finais após a produção. (Produção → controle de qualidade (verifica
se a qualidade está de acordo com que se almeja ao final da produção, caso não esteja, o medicamento
será reprovado no controle de qualidade e o lote será perdido, acarretando num maior custo para
indústria)
Quality by Design: objetivo é conseguir os atributos de qualidades necessários para o produto no
momento que ele está sendo desenhado/desenvolvido, na etapa de pré-formulação. Desse modo, Quality
by Design se insere na etapa de pré-formulação com um estudo grande de todas as características que o
medicamento final deve possuir e com isso, pode-se fazer o desenho do medicamento na etapa anterior a
sua produção. Na etapa do Quality by Design são definidas todas as características (também chamado de
atributos de qualidade ou atributos do processo) que serão utilizadas durante a produção do medicamento,
definindo todas as características importantes para o medicamento final e quais são as etapas importantes
durante o processo para que aquelas características finais sejam alcançadas. Isso será muito importante
para evitar que problemas possam acontecer e que só sejam verificados no final, na etapa do controle de
qualidade.
Objetivo desses estudos:
• Idealizar formulações; Após a escolha de ambos, será
escolhido os excipientes que
- Escolha do fármaco; irão compor a forma junto
- Escolha da forma farmacêutica; com o fármaco.

• Antecipação dos problemas relacionados à formulação; ex: saber todas as características da forma
farmacêutica e assim antecipar quais problemas podem acontecer durante a etapa de produção. Então a
etapa de pré-formulação, com esse estudo, consegue antecipar os problemas que podem acontecer
relacionados à formulação, tanto na etapa de produção quanto na característica final da forma
farmacêutica.
• Identificação de rotas lógicas na tecnologia farmacêutica; durante o estudo de pré-formulação, por
exemplo, é definido se um determinado comprimido será produzido por compressão direta ou granulação
e essa granulação, será via seca ou via úmida? Isso será definido durante o estudo/etapa de pré-
formulação.
• Identificar características físico-químicos dos fármacos e dos excipientes: OBJETIVO
PRINCIPAL
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A identidade de fármacos e excipientes serão caracterizadas de acordo com as:
- Características da molécula;
Moléculas → Partículas → Bulk
- Características da partícula;
- Características do Bulk; → pó farmacêutico (junção das partículas, formando o pó)

A junção de moléculas, por interações intermoleculares, vai dar origem a partículas e a junção das
partículas dará origem ao bulk. Cada uma dessas entidades isoladas vai interferir de alguma maneira na
forma farmacêutica final. Portanto, a caracterização físico-química deve ser caracterizada a nível de cada
uma.

Cronologia dos ensaios de pré-formulação

Podem ser divididos em três etapas:

1ª etapa: Caracterização dos IFAs e dos excipientes

- IFAs: insumo farmacêutico ativo, também conhecido como fármaco ou princípio ativo. Em inglês é
chamado API (Active Pharmaceutical Ingredient)
- Nessa primeira etapa é a caracterização físico-química do princípio ativo e dos excipientes, sendo uma
etapa minuciosa e trabalhosa.
2ª etapa: Estudos de compatibilidade fármaco x excipientes
- Depois de toda caracterização do fármaco e dos excipientes, nessa segunda etapa, será avaliado se os
excipientes escolhidos têm alguma interação com o fármaco de escolha.

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3ª etapa: Propostas de formulações
Estas três etapas devem ser realizadas levando em consideração os princípios do Quality by Design.

• Características da molécula • Características da partícula • Características do bulk

• CARACTERÍSTICAS DA MOLÉCULA: • CARACTERÍSTICAS DA PARTÍCULA:

- Solubilidade; - Estado polimórfico;
- Lipofilicidade; - Geometria;
- Log P (octanol/água); - Distribuição de tamanho;
- Ionização; - Carga elétrica
- Pró-fármacos; - Densidade
- Classificações biofarmacêutica;

• CARACTERÍSTICAS DO BULK: Derivam-se das propriedades das partículas

- Propriedades organolépticas; - Higroscopia
- Área superficial (volume e geometria - Fluxo
da partícula);
- Solubilidade
- Compressibilidade;
- Dissolução
- Compactabilidade;

CARACTERÍSTICAS DA MOLÉCULA:
 Solubilidade
 O solvente pode ser definido de acordo com o
estudo/ensaio a se realizar, como exemplos: água, PPS 7.4
(simulando sangue), PPS 6.8 (simulando um suco
entérico), suco gástrico simulado com pH 1.2.
 O importante é determinar o volume de solvente
necessário para dissolver 1 g de um determinado soluto.
 O soluto será um IFA ou excipiente.
 A expressão solubilidade é importante para definir como será o comportamento do soluto nos fluidos
biológicos, por exemplo. Além disso, determinar, por exemplo, se a formulação for um líquido, qual será
o melhor solvente para compor a formulação e para solubilizar o fármaco e os excipientes.

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Para determinar a expressão de solubilidade, utiliza-se o método shake flask que permite verificar a
solubilidade absoluta de uma quantidade de soluto em uma quantidade de solvente.
 Além da expressão de solubilidade
pelo método shake flask, existe outra
metodologia de solubilidade da molécula
chamada de dissolução intrínseca. Nela,
utiliza-se um aparato farmacopêico, onde
dentro dele insere-se uma „pastilha com o
fármaco‟ e posteriormente será inserido
numa cuba de dissolução. Ao longo do
tempo, o aparato com o fármaco vai
girando e o fármaco vai sendo liberado
para o meio/solvente presente na cuba e
com isso, vai se avaliando a expressão de solubilidade do fármaco ao longo do tempo. É possível
determinar a solubilidade relativa do fármaco ao longo do tempo em um determinado solvente. Existe
outro aparato que fica imóvel dentro da cuba (figura direita) enquanto a „pá‟ vai girando e o meio entra
em contato com a pastilha do fármaco, sendo possível dissolver o fármaco ao longo do tempo.

 Lipofilicidade
• Está relacionada com a solubilidade só que em meios mais lipofílicos.
• Geralmente é determinada pelo Log P (octanol/água); → P = coeficiente de partição octanol/água (é
importante saber o Log P de uma determinada molécula para avaliar a biodisponibilidade)
- Mede a hidrofobicidade da molécula;
- É considerado um dos principais parâmetros nos estudos de permeação
Log P → lipofílicidade da molécula;
Log P → solubilidade em água;
• Fármacos hidrofílicos → solubilização (em fluidos biológicos)
• Fármacos lipofílicos → absorção (pelas membranas)
• Equilíbrio lipofílico/hidrofílico adequado para assegurar a biodisponibilidade do medicamento.
A Tecnologia Farmacêutica (TF) possui diversos artifícios que permitem equilibrar um log P grande
ou uma solubilidade em água elevada de uma determinada molécula. Com a TF, consegue-se driblar essas
características físico-químicas indesejáveis da molécula, permitindo que ela, apesar de possuir, por
exemplo, log P ou solubilidade em água elevados, a biodisponibilidade seja assegurada.

 Ionização Forma ionizada → Solubilidade

Influencia:
Forma não ionizada → Absorção
• Lipofilicidade;
• Solubilidade;

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• Aspectos formulativos.
Da mesma forma que é importante o equilíbrio de hidrossolubilidade/lipossolubilidade, o equilíbrio
da forma ionizada/forma não ionizada também irá assegurar a biodisponibilidade de um fármaco.
A ionização de um fármaco pode ser determinada pelo seu pKa em um determinado pH do solvente,
levando em consideração a Equação de Henderson – Hasselbach que considera o equilíbrio entre a fração
ionizada e a fração não-ionizada.

( )

pH médio das diversas áreas do TGI em jejum e após alimentação.

• ácidos fracos: solubilidade aumenta

com o aumento do pH;
• bases fracas: solubilidade aumenta
com a diminuição do pH;

 É importante na etapa de pré-formulação saber como o fármaco irá se apresentar nos diversos
compartimentos do corpo. Dependendo do seu pKa ou pH do meio, esse fármaco estará na forma ionizada
ou na forma não-ionizada? Exemplo: se um fármaco estiver bastante ionizado num compartimento do
corpo onde almejas a absorção, isso deve ser levado em consideração, podendo-se utilizar alguns
artifícios da TF para permitir que o fármaco esteja num equilíbrio melhor entre sua forma ionizada/não-
ionizada naquele compartimento para favorecer uma maior absorção.

 Modificações para modular a solubilidade

Na TF alguns artifícios para modificar e modular a solubilidade de fármacos, sendo alguns:
Formação de sais
Fármacos básicos: Fármacos ácidos:
• Cloridrato • Sulfato • Potássio • Sódio
• Mesilato • Maleato • Lítio • Cálcio
• Fosfato • Salicilato • Magnésio • Dietanolamina
• Tartarato • Lactato • Zinco • Alumínio
• Citrato • Succinato
• Acetato
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 Alguns fármacos são comercializados na forma de sal e através da formação de sais, pode-se
modular melhor a solubilidade do fármaco em determinados pHs, produzindo o medicamento contendo o
fármaco na forma de sal ao invés da base livre, como um artifício para melhorar a sua biodisponibilidade.
Exemplo:

 Clordiazepóxido = base livre (sem ser sal)

 Diferentes sais afetam drasticamente a solubilidade de um determinado fármaco. Isso deve ser levado
em consideração durante a etapa de pré-formulação. O fármaco será na sua base livre ou na forma de sal?
Se for na forma de sal, qual melhor sal a ser utilizado? Isso irá depender do local que se deseja que tenha
maior solubilização do fármaco e sua absorção.

Pró-fármacos
Razões para utilização:
• Problemas farmacocinéticos; • Baixa estabilidade química da molécula;
• Sabor e odor desagradáveis • Dor no local da aplicação;
• Elevada toxicidade; • Dificuldade na preparação da formulação;
Exemplo:
Betametasona – solubilidade H2O: 58 μg/mL (25ºC)
1500 x mais solúvel em H2O ao
transformar em pró-fármaco.
Betametasona éster fosfato dissódico – 100 mg/mL

Complexação
• Complexos são entidades formadas por duas moléculas distintas através de ligações intermoleculares
fracas.
• A principal finalidade da utilização de complexos é a alteração das características físico-químicas do
fármaco.
• Vantagens: Reversibilidade das interações (a ligação entre o complexo e o fármaco é reversível, não
afetando a ação farmacológica do fármaco); aumento da estabilidade do sistema

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 Desvantagens: Efeito farmacológico indesejável do ligante (o ligante utilizado para melhorar a
solubilidade do fármaco não pode ter efeito farmacológico intrínseco/indesejável); necessidade do ligante
em concentração molar igual ou maior do que o fármaco (pelo fato de ser maior ou igual, está
adicionando mais um excipiente na formulação farmacêutica);
Exemplo: inclusão de fármacos em Ciclodextrinas
As ciclodextrinas são ligantes que serão
adicionadas a formulação e que irão circundar a
molécula do fármaco (está no interior da
ciclodextrina na imagem). As ciclodextrinas
possuem estruturas externas mais hidrofílicas e as
internas mais lipofílicas. Desse modo,
imaginando-se um fármaco lipofílico, consegue-se
inserir esse fármaco no interior da ciclodextrina e a
partir dessa insersão, passa-se ter um complexo
que, por possuir sua parte externa mais hidrofílica,
será mais solúvel em água.
Então, com a formação desse complexo geral de ciclodextrinas consegue-se melhorar a solubilidade
de um fármaco lipofílico em água. Como a ligação é reversível, quando o fármaco precisar realizar sua
ação farmacológica, esse complexo será desfeito, não interferindo ativamente na ação farmacológica do
IFA. Para a formação de complexos, precisa-se levar em consideração que o ligante seja INATIVO
farmacologicamente para não inteferir na ação farmacológica do fármaco.

 Classificação Biofarmacêutica de Amidon

Proposta por Amidon e colaboradores em 1995, é uma classificação dos fármacos baseados nas
características de solubilidade em água e permeabilidade em membranas biológicas. Com isso, os
fármacos foram divididos em 4 principais classes:

 Os fármacos da Classe 1 são os mais desejáveis a se trabalhar por serem de alta solubilidade em água e
alta permeabilidade nas membranas biológicas.

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 Os fármacos da Classe 2 possuem alta permeabilidade e baixa solubilidade. Com isso, é preciso levar
em consideração quais são os artifícios farmacotécnicos que podem melhorar a solubilidade do fármaco
nos fluidos.
 Os fármacos da Classe 3 possuem baixa permeabilidade e alta solubilidade. Para esses fármacos, é
preciso levar em consideração os artifícios que podem melhorar a permeabilidade desses fármacos através
das membranas.
 Os fármacos da Classe 4 possuem baixa permeabilidade e solubilidade. Esses fármacos são mais
problemáticos e requerem maior atenção, necessitando de um tratamento farmacotécnico mais cuidadoso
para permitir que esse fármaco tenha biodisponibilidade. Tentar, através da formulação farmacêutica,
aumentar a solubilidade nos fluidos biológicos e a permeabilidade nas membranas, garantindo a
biodisponibilidade adequada.
Essa classificação é importante de ser levada em consideração durante os estudos de pré-formulação
porque ao saber qual classe biofarmacêutica está o fármaco, já se sabe quais são os cuidados que se
necessitam para a formulação, afim de garantir a biodisponibilidade do fármaco. Então, na etapa de pré-
formulação, já se sabe quais são os excipientes necessários para formulação ou qual rota tecnológica que
será seguida com a formulação.

CARACTERÍSTICAS DA PARTÍCULA

 Estado polimórfico
Polimorfismo: é a habilidade de um composto no estado sólido em existir em diferentes formas cristalinas
possuindo a mesma composição química (mesmas moléculas que podem formar partículas com
características diferentes).
Como já mencionado, as partículas são formadas por interações intermoleculares entre moléculas.
Dependendo do tipo de interação que essas moléculas possuem e do tipo de partícula formada, pode-se ter
partículas com estrutura bem definida, sendo denominada de estado cristalino, ou seja, a rede de
interação entre as moléculas é bem definida. Entretanto, há casos que a estrutura não é bem definida,
sendo denominada de estado amorfo. Além disso, a interação entre as moléculas para formação de
cristais pode ser dada de diversas formas. Dependendo da forma estruturada que as moléculas se
combinam para formar um cristal, pode dar origem a polimorfos diferentes que podem ter estabilidades e
solubilidades diferentes, podendo interferir nas características de atividade e toxicidade de uma molécula,
mas que possuem mesma composição química.
Exemplo:
Cada bolinha dessas figuras está representando
uma molécula e as ligações intermoleculares
entre elas formam-se as partículas. Como é
possível ver, elas possuem estruturas definidas
e organizadas, representando a estrutura
cristalina e a formação de um cristal.
Entretanto, apesar de serem organizadas, estão
de forma diferente (ex: cubo mais alongado), demonstrando os polimorfos diferentes. Lembrando sempre
que possuem a mesma composição química.

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 Polimorfos podem ser organizados em diversas estruturas, tais como: triclínica, monoclínica,
ortorrômbica, tetragonal, trigonal hexagonal, trigonal e cúbica. Com isso, existem diversos polimorfos
que são formados pelas mesmas moléculas, dependendo somente da forma de interação das moléculas
entre si.
• As transições polimórficas são alterações no arranjo cristalino
da molécula;
• A estrutura e a forma cristalina do fármaco causam
modificações na energia livre da molécula, alterando suas
características físico-químicas;
É possível observar na figura uma mesma molécula dando
origem a diversos polimorfos diferentes. O ponto de fusão (PF) é
uma característica da molécula, mas isso irá depender da forma
polimórfica que essa molécula adquira, podendo-se obter pontos
de fusão diferentes. Além dos PFs diferentes, é possível visualizar
que a partícula possui características diferentes. Para definir
polimorfos, basta caracterizá-los através do PF ou visualmente,
através de microscópio.
• Polimorfo: possuem diferentes arranjos e/ou conformações na rede cristalina.
• Amorfo: arranjo desordenado de moléculas. Não possui rede cristalina identificável
• Solvatos: formas cristalinas que possuem moléculas de solvente incorporadas na sua estrutura.
• Hidratos: são solvatos que possuem água na rede cristalina
 Nos estudos de pré-formulação é necessário definir se a entidade química está na forma amorfa
(partículas amorfas) ou se as partículas são cristalinas, e caso sejam cristalinas, qual polimorfo está
presente.
 Se a molécula inserida em uma estrutura cristalina for
um íon, será chamado de sal.
 Se a molécula inserida em uma estrutura cristalina for
excipiente ou outro fármaco (IFA) é chamado de co-
cristal.

É importante na TF saber com qual partícula que está trabalhando, pois, as características entre elas
serão diferentes e irão afetar o processo de produção do medicamento.

• Polimorfismo • Amorfismo
- Solubilidade - Biodisponibilidade - Maior solubilidade

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- Ponto de fusão - Morfologia - Maior taxa de dissolução
- Higroscopia - Variações dose-dose - Às vezes, melhores características de compressão
- Normalmente, menos estáveis química e
fisicamente.
 É mais fácil trabalhar com a forma amorfa, mas nem sempre é possível. Algumas vezes é preciso
trabalhar com a forma cristalina e para isso precisa-se saber qual polimorfo do fármaco está em questão.
Exemplo:
Mebendazol
- Anti-helmíntico de amplo espectro
Mesmas moléculas
- Três polimorfos: A, B e C que podem interagir
de forma diferente,
- Solubilidade: C > B > A
formando polimorfos
- Forma B: possível toxicidade diferentes e nesse
caso, trabalha-se com
- Forma A: inativa
a forma C.
Ritonavir

Forma I (metaestável) Forma II (estável)

→ Possuem estruturas diferentes
PF: 122 ºC PF: 125 ºC visualmente e diferentes PFs.
Calor específico: 78,2 Calor específico: 87,8
J/g J/g
Eritromicina
Dependendo do tipo de polimorfo (tipos de hidratos, nesse
caso), há uma porcentagem de dissolução do fármaco
completamente diferente, trocando apenas o grau de
hidratação do polimorfo. Nesse caso, a eritromicina será muito
mais solúvel na sua forma de dihidrato, seguido da
monohidrato e anidra.

Técnicas de caracterização de polimorfos

 DRX (Difração de raios-X)
Essa técnica permite que os raios X cheguem aos diversos níveis da rede cristalina ou amorfa da
partícula, permitindo que o raio X incidido seja refletido ou refratado num determino ângulo. Com a
determinação do ângulo e o padrão de difração, é possível determinar a rede cristalina. Se a partícula
possui uma rede cristalina definida, o resultado da difração do raio X será um padrão com vários picos e

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vales, relativos a uma estrutura cristalina. A partir da análise dessa técnica consegue-se determinar
polimorfos diferentes.
Exemplo:
É possível observar os padrões de difração
sobrepostos de diferentes lotes de cloridrato
de mefloquina. Observe que esses padrões de
difração são completamente diferentes entre
eles, sendo a mesma molécula, o cloridrato de
mefloquina. Conclui-se que cada um dos lotes
apresenta estruturas cristalinas diferentes,
consequentemente, polimorfos diferentes. É
possível dizer também que são estruturas
cristalinas, devido aos picos definidos. Entretanto, o último deles (azul escuro) é o que mais se assemelha
a uma estrutura amorfa (mas não é). São polimorfos diferentes com redes cristalinas diferentes e bem
definidas.Em uma estrutura amorfa de DRX, não se observa picos definidos, assemelhando-se a uma
linha reta porque pelo fato de não possuir uma estrutura cristalina, não há um padrão de difração definido.

 DSC (Calorimetria Exploratória Diferencial)

Utiliza-se um fluxo de temperatura e a variação de entalpia relacionada a amostra de acordo com a
temperatura, ou seja, com o aumento da temperatura da amostra é possível observar o fluxo de calor e
alterações endotérmicas e exotérmicas na amostra. Logo, com essa técnica é possível determinar ponto de
fusão (polimorfos diferentes podem ter PFs diferentes).
 PF é um evento endotérmico, enquanto o ponto de
cristalização é um evento exotérmico.
 Em uma substância amorfa, observa-se o evento de Tc
antes do evento de fusão (Tc → Tm)
 Tm (temperatura de melting – ponto de fusão) é uma
característica de cristais; Tc (temperatura de cristalização).

 Sempre levar em consideração o sentido do fluxo de

calor. Na imagem anterior, o PF está sendo mostrado como
um pico e nessa agora, um vale, assim como o Tc que antes
estava como um vale e agora está como um pico.
 Para essa substância o PF está sendo mostrado como
aproximadamente 180 ºC
 Para fundir tem que estar no estado cristalino.

 TGA (Análise Termogravimétrica)

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 Será utilizado associado, muita das vezes, ao DSC. É uma técnica que está relacionada com a
variação de temperatura (eixo X) com massa (%). Nessa técnica observa-se ganho ou perda de massa com
aumento da temperatura. É mais utilizada para definir, no caso de solvatos e hidratos, a perda de massa
referente a evaporação de solventes orgânicos ou de molécula de água.
• Estabelecimento da faixa de temperatura em que as substâncias adquirem composição química fixa,
definida e constante.
• Definição da temperatura em que as substâncias começam a se decompor.
• Acompanhamento de reações de desidratação, oxidação, combustão, decomposição etc.
 Microscopia Eletrônica de Varredura
Pode-se utilizar a microscopia para verificar de forma visual a diferença entre polimorfos diferentes.
Normalmente polimorfos diferentes possuem estrutura de partícula visualmente diferente e isso será
determinado por essa técnica. Além disso, ela facilita a identificação, a diferenciação entre formas
amorfas e formas cristalinas.

 Tamanho de partícula
• Influência direta nos processos de mistura;
• Influência na segregação das partículas;
• Influência no processo de enchimento volumétrico (sólidos orais);
• Influência na dissolução.
Exemplo: uma mistura com tamanhos de partículas diferentes. A partir do momento que essa mistura é
deixada em repouso, pode ser que por possuir tamanhos de partículas diferentes, tenha-se segregação
dessa mistura depois de um determinado tempo, de forma que as partículas mais densas se depositam no
fundo do recipiente enquanto as menos densas ficam na parte superior do mesmo. Isso será uma
característica negativa, principalmente quando se trata de sólidos orais (cápsulas e comprimidos), porque
dependendo dessa segregação, ao final, tem-se cápsulas/comprimidos com teor de fármaco diferente,
devido a diferença no tamanho das partículas. O ideal é possuir partículas de tamanho uniforme para
evitar a segregação e facilitar o processo de mistura.
Para permitir a homogeneização do tamanho das partículas, existem algumas técnicas, como a
técnica de micronização prévia a etapa de mistura. Nela, pega-se os fármacos e excipientes e os tritura
(micronizar) para permitir que todas as partículas tenham um tamanho mais uniforme. Caso não seja
possível submetê-los a essa técnica, pode-se utilizar a granulação por via úmida ou via seca. A técnica de
granulação permite obter grânulos com tamanhos bem definidos, impedindo a segregação ou uma
diferenciação no enchimento volumétrico de punções compressão ou enchimento de uma cápsula.
Além disso, o tamanho da partícula influencia no processo de dissolução. Uma partícula com
tamanho reduzido possui uma maior área superficial do que uma partícula com tamanho maior,
adquirindo a capacidade de se solubilizar muito mais rapidamente, afetando o processo de dissolução do
fármaco, tendo uma característica negativa (não reprodutibilidade da etapa de dissolução). Isso reforça o
fato que é necessário a padronização e a uniformização do tamanho das partículas.

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Técnicas de medição de tamanho das partículas
 Peneiras classificadoras (+ usual)
• Para pós grosseiros (850-428 μm); Essa técnica consiste numa sequência de peneiras, umas em
cima das outras, com tamanhos de poros diferentes. A
• Medianos (425-250 μm) medida que o aparelho vibra, as partículas vão ficando
• Pós finos (125-180 μm) retidas em cada peneira, de acordo com o tamanho da
malha.
 Espalhamento dinâmico da luz (Dynamic light scattering - DLS)
Nessa técnica utiliza-se um equipamento
que incide uma luz laser na amostra,
demonstrando um tamanho de partícula
definido para a amostra. Está relacionado
com a % (eixo y) por tamanho (eixo x),
onde é possível ver a distribuição do
tamanho das partículas, ou seja, é uma
tradução digital da técnica a cima. O objetivo desta técnica é observar a distribuição homogênea das
partículas.

 Geometria da partícula
• Influência direta no fluxo; - Mistura X segregação; - Processo de fabricação
• Partículas esferoides – melhor fluxo; - Divisão do Material;
 Partículas com geometrias diferentes → possuem fluxos diferentes → segregação → divisão do
material → influenciando no processo de fabricação
 Partículas esféricas deslizam bem mais fácil numa rampa para transferência entre equipamentos do que
partículas em formato agulha → segregação do pó (o fluxo entre essas partículas será diferente) →
diferença de doseamento do medicamento no final (algo indesejável)
 Também é preciso ter uma uniformização da geometria da partícula, conseguido através da
micronização ou granulação.
 Pode ser verificada através de técnicas de microscopia

CARACTERÍSTICAS DO BULK (pó farmacêutico)

 São derivadas das propriedades das partículas
 Propriedade importante do Bulk é o fluxo que deriva das características da partícula, como o tamanho e
a geometria.

 Propriedades de Fluxo
• Permite o empacotamento uniforme das partículas durante a alimentação das máquinas compressoras e
encapsuladoras;

15
• Reprodutibilidade de enchimento da matriz das compressoras e das cápsulas; → garantir a uniformidade
de dose no produto final.
• Transferência entre equipamentos é favorecida;
• Fluxo irregular pode resultar em excesso de ar retido nos pós, gerando descabeçamento dos
comprimidos;
• Fluxo irregular também pode gerar atrito entre as partículas de tamanhos diferentes, ocasionando
problemas na lubrificação.
 É importante garantir um fluxo uniforme na etapa de pré-formulação, influenciando drasticamente na
produção do pó. Para garantir esse fluxo adequado nessa etapa, basta controlar a geometria e o tamanho
das partículas.
• Fluxo da mistura de pós: derivam-se da partícula
- Carga elétrica; - Umidade absorvida (higroscopia); - Tamanho da partícula
- Densidade; - Geometria
 Se o pó é muito higroscópico, terão grumos sendo formados e o fluxo será prejudicado. Partículas com
carga elétrica neutra e cargas opostas, há a formação de grumos entre elas, entretanto partículas com
cargas elétricas semelhantes tendem a se repelir, tendo um melhor fluxo. Em relação a geometria, quanto
mais esférica melhor e ao tamanho, mais uniforme possível. Já a densidade é uma forma de caracterizar o
fluxo do pó.

Predição do fluxo
 Para predição do fluxo a densidade do pó é levada em
consideração.
Densidade bruta: densidade do pó colocada em uma proveta (volume
que a massa ocupa).
Densidade de compactação (ou de batida): após a batida da proveta,
verifica-se a variação de volume na proveta.
Ao se comparar ambas as densidades, verifica-se o quanto o pó
consegue compactar a partir de uma movimentação, por exemplo, nos
equipamentos de produção, a fim de saber se ele pode se aglomerar,
demonstrando é uma característica indesejável. Espera-se, desse
modo, que a densidade de compactação seja mais semelhante possível
a densidade bruta, para se obter um bom fluxo do material.
• Volúmetro de Jolting (compactação mecânica – empacotamento do pó): equipamento que utiliza e
permite a compactação mecânica do pó para verificar a densidade compactada. De modo geral, o pó é
colocado em 2 provetas e o equipamento faz uma batida, e com uma massa determinada de pó, verifica-se
o volume antes e depois da batida a fim de verificar a densidade bruta e a densidade compactada.
Com essa densidade bruta e a densidade compactada, é possível calcular o Índice de Carr e a Razão
de Hausner que são duas características que irão predizer o fluxo do pó. O Índice de Carr também
chamado de Índice de Compressibilidade, é calculado em porcentagem com uma equação:

16
 ( )

 Quanto menor o Índice de

Carr, melhor será o fluxo do pó
(densidade bruta é semelhante a
densidade compactada).
 Densidade compactada não
tem como ser menor que a
densidade bruta.

→ Valores inferiores a 1,11 para proporção de Haunser indicam

fluxo excelente (United States Pharmacopeia, 2006).
 Quanto menor a Razão de Hausner, melhor será o fluxo do pó (densidade bruta é semelhante a
densidade compactada). Quanto maior a razão da densidade de Hausner, maior será a densidade
compactada em relação a densidade bruta → pior característica de fluxo.
Ângulo de repouso
Nessa metodologia coloca-se um pó dentro de um funil e o deixo escoar (nessa etapa já é possível
observar o grau de escoamento do pó, ou seja, se apresenta características de formação de “pontes” ou
“buracos de rato – rat hole”). Ao escoar, forma-se uma pirâmide de pó e espera-se que conforme melhor
for o fluxo do pó, menor será a altura da pirâmide, pois o pó irá escoar de forma uniforme. Caso o pó
possua um fluxo ruim, a altura da pirâmide será maior.

Quanto menor for o ângulo de repouso, melhor será o fluxo. Se o ângulo formado for grande, o fluxo será
ruim pois significa que a altura foi maior e pó não escoa bem.

17
 RESUMO:

Estudos Reológicos: outra técnica de predição de fluxo de pó

Utiliza-se o aparelho reômetro que irão dar a função de fluxo (ffc). Essa função de fluxo será
determinada por uma razão entre uma força de consolidação por uma força de quebra, onde consegue-se
verificar o fluxo do pó. Ao contrário das três técnicas anteriores (Índice de Compressibilidade, Razão de
Hausner e Ângulo de repouso), a função de fluxo quanto menor terá um pior fluxo e quanto maior, será
um melhor fluxo.
Equipamentos: para calcular função de fluxo
• Schulze
reômetros
• Brookfield
• FT4

 Compactabilidade e Compressibilidade
• Compactabilidade: é a capacidade do pó em diminuir o tamanho sob pressão.
• Compressibilidade: é a capacidade do pó em ser comprimido, gerando uma formulação com dureza e
friabilidade adequadas.

18
 Para formar um comprimido, espera-se que o pó tenha características de compactabilidade e
compressibilidade.

 Deformação Plástica e Elástica

• Deformação plástica: ocorre deformação do material após compressão, com modificação da sua forma.
• Deformação elástica: recuperação da forma do material após alívio da carga da compressão (não ocorre
variação de volume).

Deformação
elástica

Deformação
plástica

 É importante definir ambas características porque irá interferir principalmente na formação de

comprimidos.
 Após a pressão exercida pelos punções
superior e inferior na matriz (com o pó)
para a formação do comprimido, espera-se
que o pó tenha uma deformação plástica,
ou seja, que ele continue com o tamanho
reduzido que foi exercido pela pressão do
punção. Não se espera que o pó volte
tamanho original, apresentando um
comportamento elástico ao mesmo tempo
que não se deseja que seja de caráter
destrutivo.
 Dependendo da característica do
fármaco, caso ele possua característica
muito elástica, será necessário adicionar a formulação farmacêutica, excipientes com características
plásticas para se obter o resultado desejado (deformação plástica).
 Se o fármaco apresenta característica destrutiva, é preciso acrescentar na formulação excipientes com
características elásticas para que essa combinação forneça a deformação plástica desejada.
 Portanto, existem excipientes com características elásticas e plásticas e é na etapa de pré-formulação
que se define qual tipo de excipiente que será adicionado à formulação para se obter a deformação
plástica.

19
 Higroscopicidade
• Em excesso (>3,0%) – adesão aos punções • 0,5 – 3,0%) – efeito de lubrificação
• Resistência a consolidação • Incrementar processo de consolidação
 Espera-se que o bulk tenha uma umidade/higroscopia de até 3%, mais do que isso diz-se que há
umidade em excesso, podendo levar adesão aos punções/a matriz de compressão, dando uma
característica indesejável. Além dessa característica, higroscopia em excesso pode gerar grumos, pela
presença de água, afetando no fluxo do pó.
 Até 3% possui efeito desejável de lubrificação, incrementando o processo de lubrificação.
• Metodologia para análise da higroscopia do pó: perda por secagem (massa do pó → estufa → verificar a
massa novamente).

1. Análises Térmicas
2. Perfil cromatográfico Irão garantir que o excipiente está compatível com o
3. Espectroscopia de infravermelho fármaco.
4. Difração de raios X
5. Microscopia
 Caso nessa segunda etapa dos estudos de pré-formulação seja detectado alguma incompatibilidade
entre fármacos x excipientes, será necessário voltar a etapa anterior.

Estudos de compatibilidade entre fármacos x excipientes

• Embora os excipientes sejam farmacologicamente inativos, eles podem interagir com o fármaco e afetar
a estabilidade da forma farmacêutica, alterando aspectos físicos e químicos.
 Quando o excipiente reage quimicamente com o fármaco há incompatibilidade na forma farmacêutica.
Entretanto quando há interações físicas, ocorrem alterações de parâmetros físico-químicos da forma
farmacêutica.
• Não há consenso de um protocolo aceito universalmente para realização destes estudos. Cada estudo
pode ser desenhado de acordo com suas particularidades. O estudo mais utilizado é aquele que utiliza a
mistura física do excipiente e do fármaco na proporção 1:1, com objetivo de maximizar possíveis
interações. Essa mistura física, nessa proporção, será caracterizada de acordo com as técnicas já faladas
(Infravermelho, DRX, DSC, TGA e HPLC).
• As técnicas de análise térmica (DSC e TGA) são as mais comumente utilizadas.

Vantagens: rápidas, versáteis e pequenas quantidade de amostra

Desvantagens: interações são detectadas em temperatura diferente àquela de armazenamento;
interações dos sólidos podem não significar incompatibilidade.

20
 São necessárias técnicas complementares confirmatórias: FTIR, DRX, CLAE, MEV e RMN.

1. Seleção da forma farmacêutica

2. Seleção dos excipientes
3. Seleção da técnica de preparo
4. Estudos de estabilidade preliminar
 Nesta etapa, depois da definição dos três primeiros tópicos (1,2 e 3), é necessário verificar se a
formulação farmacêutica proposta apresenta estabilidade nas condições de armazenamento. Caso não
apresente, deverá voltar as etapas anteriores (caracterização e seleção de excipientes deve ser realizada
novamente) até chegar ao final com uma formulação farmacêutica que apresente todos os atributos de
qualidade desejados, como segurança, eficácia e reprodutibilidade na produção industrial.

Aula 2: Água para uso farmacêutico

Letícia Melo

Consideramos como água para uso farmacêutico os diversos tipos de água empregada em:
 Síntese de fármacos;
 Na formulação e produção de medicamentos;
 Em laboratórios de ensaios;
 Diagnósticos;
 Demais aplicações relacionadas a área da saúde;
 Principal componente na limpeza de utensílios, equipamentos e sistemas.
Na tabela da sexta edição da Farmacopeia Brasileira, publicada em 2019, podemos observar quatro
tipos de água (Figura 1).

21
 A água potável que é usada na limpeza geral e alimentação de sistemas de tratamento para obtenção
da água para uso farmacêutico e são basicamente de três tipos: água purificada, água para injetáveis e
água ultrapurificada.
A água purificada é a mais utilizada, pois é empregada na síntese de fármacos, formulação e
produção de medicamentos, desde que não haja nenhuma recomendação de pureza superior, como em
formas farmacêuticas não parenterais e manipulações magistrais.

Impurezas
O objetivo de purificação da água para uso farmacêutico consiste em:
 Eliminação de impurezas físico-químicas, biológicas e microbianas até se obterem níveis
preestabelecidos em compêndios oficiais aprovados pelas autoridades sanitárias, como apresentado na
tabela anterior, nas monografias da farmacopeia.
 Controle de qualidade microbiológico é prioridade.
Dentre as impurezas citadas, temos os contaminantes químicos, contaminantes microbiológicos e
particulados.

 Contaminantes químicos:
o Orgânicos e inorgânicos
o Endotoxinas bacterianas (G-) que podem ser detectadas por métodos de determinação do
carbono orgânico total – COT e condutividade.
 Contaminantes microbiológicos:
o Bactérias e outros (mais frequentes são bastonetes Gram negativos)
o Ausência de coliformes totais e termotolerantes (micro-organismos patogênicos de origem
fecal), além de enterovírus, cistos, oocistos de protozoários, como Giardia sp e Cryptosporidium sp.
Extremamente importante a ausência de coliformes totais e termotolerantes!
 Contaminantes particulados:
o Sílica, resíduos da tubulação ou coloides. Essas impurezas podem provocar entupimentos e
prejudicar gravemente o processo de purificação.

Purificação de água para uso farmacêutico

- Produção de AP x API x AUP

22
 Os projetos, instalações e operações de sistemas para purificação de água purificada (AP), água
para injetáveis (API) e água ultrapurificada (AUP) possuem componentes, controles e procedimentos
similares. O que diferencia é a presença de parâmetros de endotoxinas bacterianas na água para injetáveis
e nos seus métodos de preparação, especificamente no último estágio.
Essas similaridades de parâmetros de qualidade possibilitam estabelecer uma base comum para o
projeto de sistemas destinados a obtenção desses tipos de água, sendo pontos críticos diferenciais o grau
de controle do sistema e os estágios finais de purificação necessários para remoção de bactérias,
endotoxinas bacterianas e redução da condutividade.
Os sistemas de tratamento de água empregam operações unitárias sequenciais, os estágios de
purificação, que são empregados com o objetivo de remover os contaminantes e proteger os estágios
de purificação subsequentes.
Dentre as tecnologias utilizadas para obtenção de água purificada estão:
 Deionizadores
 Osmose reversa
 Ultrafiltração
 Eletro-deionização
 Combinação das tecnologias
Para obtenção de água para injetáveis, são utilizadas:
 Destilação
 Osmose reversa
 Ultrafiltração

Filtração, adsorção e aditivos

Na pré-filtração, temos filtros de areia ou combinação de filtros. Essa etapa tem a função de
remover contaminantes particulados na faixa de tamanho entre 5 µm e 10 µm, principalmente para
proteção de tecnologias subsequentes.
A etapa de adsorção por carvão vegetal ativado é empregada para remoção de compostos
orgânicos ou contaminantes, como as cloraminas. Além disso, remove-se agentes oxidantes por redução
química, como cloro livre, que afeta outras tecnologias baseadas em membrana, como osmose reversa ou
a ultrafiltração.

23
 A etapa de tratamentos com aditivos químicos é destinada a ajustar o pH ou remover carbonatos e
amônia, para proteção de outras tecnologias subsequentes, entre elas, a osmose reversa. Como aditivos
químicos, podemos empregar o ozônio para controle de microrganismos ou o metabissulfito, um redutor
de cloro livre. Os aditivos químicos devem ser removidos em um estágio posterior de purificação, não
podendo deixar resíduos na água final.
Essa etapa de desinfecção pode gerar produtos secundários, como trihalometanos, cloraminas ou
ainda deixar resíduos dos próprios desinfetantes. As cloraminas, em particular, podem danificar
irreversivelmente um equipamento de decloração integrante de um sistema de purificação, além de
apresentarem risco de formação e liberação de amônia.

Resinas de troca iônica

Dentre as resinas de troca iônica, temos os abrandadores, os deionizadores e os

eletrodeionizadores. O tratamento com abrandadores é necessário quando a água de alimentação é dura.
Essa tecnologia emprega resinas regeneráveis de troca iônica que capturam os íons de cálcio e magnésio e
liberam íons de sódio na água. O abrandamento é necessário na proteção de tecnologias sensíveis à
incrustação, como a osmose reversa. É necessário controlar a contagem microbiana com regeneração
frequente, recirculação ou outras formas de redução de contagem microbiana para evitar a formação de
biofilme.
A deionização e a eletrodeionização contínua são tecnologias eficazes para remoção de sais
inorgânicos dissolvidos. Os sistemas de deionização, também conhecidos como a deionização
convencional, produzem água purificada de uso rotineiro, por meio de resinas de troca iônicas específicas
para cátions ou para ânions, que são polímeros orgânicos, geralmente sulfonados na forma de pequenas
partículas. As resinas catiônicas capturam os íons liberados na água, o H+ e as aniônicas liberam OH-. As
resinas de deionização são regeneráveis com ácidos e bases. Esse processo isolado não produz água de
alta pureza, por haver fuga de alguns pequenos fragmentos da resina, facilidade de crescimento
microbiano e por haver baixa remoção de compostos orgânicos.
O processo de eletrodeionização contínua combina resinas catiônicas e aniônicas com membranas
semipermeáveis e a aplicação de um campo elétrico, além da aplicação de um campo elétrico,
promovendo a remoção de íons de forma contínua, sem necessidade de parada para regeneração.

24
Membranas

As tecnologias de membrana podem ser por ultrafiltração, filtração com carga eletrostática e
microfiltração, para retenção de microrganismos. A ultrafiltração é realizada utilizando uma
membrana especial com a propriedade de reter moléculas conforme o seu peso molecular e
estereoquímica. Denomina-se “corte nominal de peso molecular” (cutoff) a faixa utilizada para separação
de partículas. Na remoção de endotoxinas são utilizados filtros na faixa de 10.000 Da. Essa tecnologia
pode ser utilizada em uma etapa final ou intermediária do sistema de purificação.
Na filtração com carga eletrostática, emprega-se cargas positivas na superfície das membranas e
destina-se a reduzir os níveis de endotoxinas que possuem natureza elétrica negativa. Apresentam uma
capacidade marginal de redução de microrganismos, porém sua maior eficiência é devido a remoção de
endotoxinas.
Na microfiltração para filtração de microrganismos, são utilizadas membranas microporosas
(poros de 0,2 ou 0,22 µm). Devem ser validadas quanto a retenção por meio de um teste bacteriológico.
Essa filtração também é utilizada para filtração de gases ou ventilação de tanques de armazenamento.
Ainda em filtrações por membrana temos a osmose reversa, que é uma tecnologia de purificação
baseada em membranas semipermeáveis e com propriedades especiais de remoção de íons,
microrganismos e ainda toxinas bacterianas. Remove de 90 a 99% dos contaminantes. Existem diversos
fatores que são interferentes, como o pH, pressão diferencial ao longo da membrana, temperatura, tipo do
polímero da membrana e a própria construção dos cartuchos de osmose reversa podem afetar
significativamente essa separação. Existe também alguns fatores críticos, como a formação de
incrustações provenientes de sais de cálcio, magnésio e outros, além da formação de biofilme nas
membranas de osmose reversa.
Temos também tecnologias como a radiação ultravioleta (UV) que também podem ser utilizadas
nos sistemas de purificação. São utilizados dois comprimentos de onda:
 185 nm ;
 254 nm.
Esses comprimentos são utilizados para oxidação de compostos orgânicos e, consequentemente,
redução de suas concentrações na água. O comprimento de onda de 254 nm também tem ação germicida
nos diversos pontos da sequência de purificação, para redução da contagem microbiana.

25
Destilação
A destilação é outra tecnologia muito importante para a produção de água para injetáveis. Em
instalações industriais pode haver destiladores simples, de múltiplos efeitos e de compressão de vapor,
que são usados em geral para sistemas de produção de grandes volumes. A água de alimentação para
esses equipamentos requer controles diferentes dos utilizados na osmose reversa.
É muito importante o controle da água potável de entrada. No caso da destilação, a concentração
de silicatos é bastante crítica, como em qualquer sistema de geração de vapor. Outro aspecto importante é
possibilidade de carreamento de compostos voláteis no condensado. Isso é especialmente importante no
que se refere a impurezas orgânicas, como os trihalometanos já citados como resíduos de desinfecção e
gases dissolvidos na água, como dióxido de carbono e amônia. Assim é fundamental o controle da água
potável de entrada, conforme mencionado sobre a água de alimentação para sistemas de purificação.

Água para injetáveis (API) – Tecnologias

A obtenção de API é limitada a destilação ou outro processo equivalente ou superior na remoção
de contaminantes químicos, bem como microrganismos e seus componentes. A tecnologia de destilação é
consagrada pelo seu longo histórico de confiabilidade e pode ser validada para a produção de água para
injetáveis. Porém, outras tecnologias ou combinação de tecnologias podem ser igualmente efetivas e
validadas. Para produzir API, há novas e promissoras aplicações validáveis devido ao desenvolvimento de
novos materiais para tecnologias, como osmose reversa e ultrafiltração, que permitem operar e sanitizar
em temperaturas mais elevadas, possibilitando uma redução microbiana mais efetiva.
Em relação aos materiais utilizados nos sistemas de tratamento de água, existem características
importantes a serem cumpridas, como:
 Compatibilidade dos materiais com relação a sanitização;
 Prevenção de vazamento;
 A resistência a corrosão – Tanto a água purificada quanto a água para injetáveis são altamente
corrosivas. O ácido inoxidável, por exemplo, possui uma camada passiva que é capaz de protegê-lo da
corrosão;
 Acabamento interno liso;
 Cuidado em relação a soldagem;
 Desenho de flanges ou juntas, que podem acumular materiais e microrganismos.

26
 Nas fases de distribuição e armazenamento da água produzida, é importante:
 Evitar a contaminação microbiológica, físico-química ou biológica;
 Evitar a re-contaminação da água após o tratamento;
 Ter um monitoramento em linha em laboratório para garantir que a especificação apropriada da água
seja mantida, além de ter um controle de proliferação de contaminantes.
O desenho do sistema de distribuição deve levar em consideração a recirculação constante da água
purificada e da API, e a manutenção da temperatura da água contida no tanque.

Armazenamento
Com relação ao armazenamento, é importante que o tanque seja capaz de reservar a água de curto
prazo para caso de falhas dos equipamentos. As condições de estocagem devem ser adequadas a
qualidade da água.
A água ultrapurificada não deve ser armazenada por um período superior a 24h. A diretriz
fundamental do armazenamento da água purificada, da água ultrapurificada e da água para injetáveis é
ponderar que, quanto maior o grau de purificação da água, mais rapidamente ela tende a se recontaminar.
Em especial, mas não exclusivamente, os reservatórios de API devem ser encamisados para
manter a água circulante em temperatura superior a 80°C, o que restringe significativamente o
crescimento bacteriano.

Distribuição
O desenho do sistema de distribuição deve levar em consideração a recirculação constante da água
purificada para injetáveis e a manutenção da temperatura da água contida no tanque. Tubulações,
válvulas, instrumentos e outros dispositivos devem ter construção e acabamento sanitário, de forma a não
contribuir para a contaminação microbiana e serem sanitizados. Não devem ser utilizados filtros de
retenção microbiológica na saída ou no retorno dos sistemas de distribuição, pois são repositórios de
microorganismos retidos e, portanto, uma fonte crítica para a formação de endotoxina.
Os pontos de usos devem ser projetados de forma a evitar volumes mortos e possibilitar que a
água recircule totalmente neles quando estiverem fechados. Segundo a RDC 301/2019 de boas práticas de
fabricação, Art. 111, a tubulação de água purificada e água para injetáveis e, se for o caso, de qualquer
outro tipo de água, deve ser sanitizada de acordo com o procedimentos escritos que contenham detalhes
sobre os limites de contaminação microbiológica, bem como as medidas a serem adotadas.

Tecnologias de sanitização
Diversos são os métodos de sanitização dos sistemas de produção, armazenamento e distribuição.
É comum utilizar temperaturas de 65 ou 80°C, com circulação contínua de água. No entanto, para impedir
a formação de biofilmes, é normalmente empregado uma combinação de calor e agentes químicos de
sanitização. O procedimento de sanitização deve ser devidamente validado. Como agentes químicos são
normalmente utilizados oxidantes, como compostos halogenados, peróxidos de hidrogênio, ozônio ou a
combinação desses. A radiação ultravioleta também é um sistema de sanitização de tubulações e sistemas
de distribuição.

27
 A validação assegura a confiabilidade de um sistema de purificação de água, envolvendo sua
obtenção, armazenamento, distribuição e qualidade no ponto de uso.

Aula 3: Tecnologia de Produção de Estéreis

Ana Paula Prado

Definição
Formas farmacêuticas estéreis são produtos que, essencialmente, devem estar livres de
contaminação microbiológica. São produzidas a partir de dois tipos de processamentos: esterilização
terminal ou processamento asséptico.

Esterilização terminal

Os componentes A, B e C, os quais estão na sua forma não-estéril, são coprocessados, gerando

então uma formulação, que passará por um processo de esterilização, resultando na formulação estéril ao
final do processo. Envolve técnicas de esterilização e, segundo a IN 35 da ANVISA, elas podem ser:
calor úmido, calor seco, radiação ionizante ou óxido de etileno (raríssima exceção no meio farmacêutico,
mas passível de utilização se as demais não forem recomendadas para a formulação em questão). De
acordo com o Art. 114: Sempre que possível, a esterilização por calor deve ser o método preferencial para
a produção de medicamentos estéreis.

Processamento asséptico
Os componentes A, B e C, que estão na sua forma
não estéril, sofrem uma esterilização prévia - por algum dos
métodos já relacionados anteriormente - ou então já são
previamente adquiridos na sua forma estéril. Em seguida,
após todos os componentes estarem na forma estéril, ocorre
o processamento desses materiais (de acordo com técnicas
e equipamentos preparados) de forma asséptica, resultando
na formulação estéril.

28
• Art. 150 da IN 35: Se o produto não puder ser esterilizado no recipiente final, soluções ou líquidos
devem ser filtrados através de um filtro estéril de tamanho de poro nominal de 0,22 micrômetros ou
menor, ou com propriedades de retenção de microrganismos minimamente equivalentes, em um
recipiente previamente esterilizado. Em seu §2º, diz: deve-se considerar a possibilidade de o processo de
filtração ser complementado por um certo grau de um tratamento térmico. O Art. 151 continua: Devido
aos potenciais riscos adicionais do método de filtração quando comparado com outros processos de
esterilização, uma segunda filtração por meio de um filtro esterilizado de retenção de microrganismos
adicional, imediatamente antes do envase, pode ser aconselhável. No Art. 153: A integridade do filtro
esterilizado deve ser verificada antes do uso e deve ser confirmada imediatamente após o uso, por meio
de métodos apropriados, tais como ensaio de ponto de bolha, fluxo difusivo ou teste de retenção de
pressão (isso serve para verificar se o filtro está rompido – antes da sua utilização – e para verificar se o
filtro sofreu alguma ruptura durante o processo de filtração).

Esterilização terminal x Processamento asséptico

A garantia de esterilidade é mais facilmente obtida para os produtos esterilizados terminalmente em
relação aos produzidos assepticamente, ou seja, aqueles sem esterilização terminal. Isso significa que o
processamento asséptico possui mais variáveis críticas do que a esterilização terminal (isso não quer dizer
que esterilização terminal seja melhor do que o processamento asséptico). Produtos processados de forma
asséptica devem apresentar maior rigor nos controles em processo e na validação de processos. De 1980 a
200, quase todos os recalls realizados por conta de falhas de esterilização, foram com produtos
processados assepticamente (relatado pelo FDA).
Produtos esterilizados terminalmente não possuem as mesmas recomendações, em seu
processamento, dos produtos processados assepticamente, no que diz respeito às instalações, áreas de
produção, monitoramento ambiental etc. A classificação de áreas limpas é um dos principais fatores que
diferencia os dois tipos de processamento.

Salas limpas
As áreas limpas utilizadas na fabricação de produtos estéreis são classificadas em quatro graus diferentes,
sendo eles:
• Grau A: A zona para as operações de alto risco como, por exemplo, a zona de envase, onde estão os
reservatórios de tampas, ampolas abertas e frascos-ampolas e onde são feitas conexões assépticas.
Normalmente, essas condições são fornecidas por uma estação de trabalho com fluxo de ar unidirecional
ou isolador. Os sistemas de fluxo de ar unidirecional devem fornecer uma velocidade de ar homogênea na
faixa de 0,36 a 0,54 m/s (valor de referência) medida na posição de trabalho das estações de trabalho com
fluxo de ar unidirecional abertas. A manutenção do padrão de fluxo de ar unidirecional deve ser
demonstrada e validada. Um fluxo de ar unidirecional e com velocidades mais baixas pode ser usado em
isoladores e sistema de barreira glovebox.
• Grau B: O ambiente circundante da área Grau A, ou seja, a zona que circunda as preparações e o
envase assépticos.
• Graus C e D: Áreas limpas para a realização de etapas menos críticas da fabricação de medicamentos
estéreis.

29
Para alcançar os graus B, C e D, o número de trocas de ar deve ser apropriado ao tamanho da sala, os
equipamentos nela existentes e ao número de pessoas que nela trabalhem. O número de trocas totais do ar
da área deve ser no mínimo de 20 trocas/hora em uma sala com padrão de fluxo de ar adequado e com
filtros de alta eficiência de retenção de partículas (filtros HEPA – high efficiency particule air).
As áreas limpas para a fabricação de produtos estéreis são classificadas de acordo com as suas
condições ambientais. Cada etapa de fabricação requer uma condição ambiental apropriada “em
operação”, para minimizar o risco de contaminação microbiológica e por partículas do produto ou dos
materiais utilizados.
A condição “em repouso” é definida como aquela onde a instalação está finalizada, os
equipamentos de produção instalados e em funcionamento, mas não existem pessoas presentes. A
condição “em operação” é definida como aquela em que a área está em funcionamento para uma operação
definida, e com um número especificado de pessoas presentes. A condição “em operação” para o grau
A deve ser mantida nos arredores imediatos do produto sempre que ele estiver exposto ao
ambiente. Pode haver dificuldade na demonstração de conformidade à classificação de ar no ponto de
envase durante esta operação, devido à formação de partículas/gotículas provenientes do próprio produto.
Devem ser estabelecidos limites de alerta (pico de partículas em determinado dia) e de ação (continuidade
desses picos, ou seja, uma tendência – necessidade de ação imediata) para o monitoramento
microbiológico e de partículas. Caso os limites sejam excedidos, ações corretivas devem ser tomadas, de
acordo com o descrito nos procedimentos operacionais.
As salas limpas e os equipamentos que fornecem ar
limpo devem ser classificados de acordo com a versão
vigente da norma ISSO 14644-1 seguindo os métodos de
ensaio da ISSO 14644-3. A classificação deve claramente
distinguir-se do monitoramento ambiental das operações em
processo. A classificação “Em operação” pode ser
demonstrada durante as operações de fabricação, operações
simuladas ou durante as simulações de processo asséptico,
visto que o pior cenário é requerido durante estas.
Para o Grau A, a classificação de partículas ≥ 0,5 µm é ISO Classe 5 e para partículas ≥ 5 µm é ISO
M (20; 5 µm) tanto em repouso como em operação.
Para o Grau B, a classificação para partículas no ar ≥ 0,5 µm é ISO Classe 5 em repouso e ISO
Classe 7 em operação, para partículas ≥ 5 µm é ISO M (29; 5 µm); LSAPC em repouso e ISSO Classe 7
em operação.
Para o Grau C, a classificação de partículas no ar é ISO Classe 7 em repouso e ISO Classe 8 em
operação, para ambos os tamanhos de partículas.
Para o Grau D, a classificação de partículas no ar é ISO Classe 8 em repouso, para ambos os
tamanhos de partículas. Não há definição de valores em operação.

Áreas funcionais na produção de estéreis

 Aquisição e armazenamento
 Preparação e Formulação
 Filtração (asséptica) – em produtos e etapas onde seja necessária.
 Enchimento (asséptico) – processamento asséptico.
 Tampamento/Fechamento
 Liofilização (se necessário) – sólidos estéreis
 Embalagem

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 Rotulagem
 Esterilização terminal – em casos de processamento não-asséptico.
 Quarentena.

Quando tenho uma esterilização terminal, já que
o produto irá sofrer uma esterilização ao final do meu
processo, a preparação de soluções pode ser feita em
áreas de graus C e D, por exemplo.

Lista de equipamentos em salas limpas na produção de estéreis

Equipamentos de limpeza, muitas vezes
acoplados aos sistemas, para que se tenha o mínimo
de intervenção possível de operadores (carreadores
de sujidades para o interior da produção
Tanques para armazenamento temporário de
materiais. Liofilizadores para obtenção de pós.
Sistemas isoladores que impedem o contato direto do
operador com o sistema em processamento.
Embaladoras e rotuladoras: equipamentos
que geram uma embalagem final. Importante
destacar que o produto estéril dentro de um frasco-ampola não está embalado ainda. Só considero que foi
embalado a partir do momento em que o meu frasco-ampola está dentro de uma caixa.
Detectores de partículas: importantes, visto que todas as unidades de produção devem ser
monitoradas quanto à presença de partículas.

Configuração – Salas limpas

A sala limpa deve ter material liso, resistente e impermeável à umidade e outros danos; cantos
arredondados e superfícies livres de ranhuras, fissuras e fendas. São mais limpas do que o ambiente
externo devido ao diferencial de pressão, que é uma zona limpa de alta pressão de ar, onde o ar flui de
dentro para fora (pressão positiva em relação à área externa). Uma área limpa é uma área de alta pressão.
Em ISO 6, temos uma área de produção de
fármacos não-tóxicos, com pressão positiva em
relação à antecâmara.
À esquerda, em ISO 7, temos uma sala
limpa destinada à produção de fármacos tóxicos,
que não podem ser positivados em relação ao
corredor. Isso faz com que a antecâmara possa
jogar ar para dentro da sala limpa e esse material
seja esgotado através de uma cabine de

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segurança biológica ou sistema isolador, onde esse ar será tratado previamente à sua exaustão ao exterior.
• Pass through: janela/câmara nas paredes, destinada à transferência de materiais pessoa-pessoa ou então
transferência de materiais da área limpa para fora, garantindo maior segurança nos processos.
• Interfones/alto-falantes/telefones: fundamental, evitando o contato direto entre as pessoas, facilitando
o processo de comunicação dentro da área limpa.
• Visibilidade entre áreas: importante uma visibilidade plena para que se possa ter uma comunicação
facilitada.
• Aberturas e fechamento de portas: acionamento touch, abertura de portas de uma forma não
simultânea para evitar queda de pressão, ou seja, abertura de portas deve ser controlada.
• Sistemas de alarmes: em relação à queda de pressão; em relação ao funcionamento de equipamentos,
em geral.
• Sistema HVAC (Heating, Ventilation, Air Conditioning): sistema vital para a manutenção da qualidade
do ar; sistema que distribui o ar de forma diferente para diferentes salas.
• Filtros HEPA (High-efficiency particulate arrestance): filtros de alta retenção de partículas.
• Pré-filtros: garantem a durabilidade dos filtros HEPA.
• Sistemas de monitoramento ambiental: para monitorar umidade, temperatura e presença de partículas
(viáveis e não-viáveis).

Formas farmacêuticas: Sólidos estéreis (pós)

Sólidos estéreis são aqueles que, geralmente são envasados, em frasco-ampolas. Ou então esse
sólido pode ser obtido através do enchimento prévio de um líquido em um frasco ampola que passa,
então, por um processo de liofilização.
Temos inicialmente, em uma zona de grau A, o
processo de enchimento do material. Esse material, então,
completa um determinado nível dentro do recipiente,
havendo uma selagem parcial. Em seguida, é encaminhado
para a liofilização (freeze drying), isto é, congelamento do
material seguido de sublimação da água presente nele (há
necessidade da selagem parcial prévia para que possa haver
a saída de água para o ambiente). Após esse processo, o
material é encaminhado para a selagem final, onde o batoque será pressionado através de uma prensa
hidráulica e, então, será selado hermeticamente (o material não terá mais contato com o meio externo).

Processo de liofilização
Transformação do líquido em sólido. Para que o sólido seja alcançado, é necessário um
congelamento inicial da amostra e, então, a pressão do ambiente em que esse material está, é reduzida
drasticamente, fazendo com que saia do estado sólido para o gasoso. Então, eu tenho a água congelada
saindo do estado sólido e indo para o estado gasoso, restando apenas a fração sólida do material, o qual
será selado, gerando o material liofilizado dentro da embalagem final.

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 Sólidos estéreis também podem ser obtidos através da técnica de cristalização estéril, seguida do
enchimento de pós-estéreis em frascos-ampola. Nessa situação, o preparo do pó é feito de forma estéril e
não o preparo do líquido para envase. Como ocorre? Tenho um sistema de dissolução e esse fármaco é
filtrado, através de membranas de diferentes porosidades até atingir filtração dupla em 0,22 µm; após essa
filtração esterilizante, obtém-se o material asséptico, sendo possível encaminhá-lo para uma área de
processamento asséptico, onde ocorre a cristalização do sólido. O sólido, então, será recolhido, isolado,
seco e obtido de forma asséptica. A partir do momento em que o material passou pela etapa de filtração,
todo o processamento foi asséptico.

Enchimento de sólidos estéreis x líquidos estéreis

Enchimentos de líquidos em recipientes apresenta menor número de problemas do que o
enchimento de sólidos, devido à fluidez do material. Para o enchimento de sólidos, é desejável um
produto cristalino; sólidos amorfos apresentam dificuldades de enchimento pois geralmente são pouco
densos e apresentam problemas de fluxo de pós. Se houver possibilidade de cristalização, o enchimento
de pós torna-se viável e uma alternativa à liofilização de líquidos. Por que, então, não utilizar sempre a
liofilização de líquidos? Nem sempre a liofilização rende um liofilizado com características adequadas
para a ressuspensão. O processo de liofilização é agressivo ao material - há congelamento em
temperaturas muito baixas, pressões muito baixas - e isso pode fazer com que o material tenha dificuldade
de se redispersar após o contato com o líquido.

Processos executados dentro da rotina de produção de estéreis:

 Sanitização e esterilização de equipamentos: etapa fundamental para a preparação da área.
 Filtração de soluções
 Processamento da forma farmacêutica
 Limpeza de recipientes (ampolas, frascos-ampola etc)
 Enchimento em recipientes estéreis
 Tampamento (completo ou parcial – liofilização)
 Liofilização
 Esterilização terminal (*há casos em que há processamento asséptico e esterilização ao final, visando
garantir a esterilidade de produtos de fácil contaminação).
 Tampamento e selagem final

Paramentação
Necessária uma paramentação completa do operador; pequena ou nenhuma fração do corpo
exposta.

Limpeza e desinfecção
Responsável pelo sucesso na produção; existem procedimentos específicos para que a limpeza seja
reprodutível e apresente o mesmo grau de desinfecção. A sanitização das áreas limpas é um aspecto
particularmente importante na fabricação de produtos estéreis. Essas áreas devem ser limpas e sanitizadas
frequentemente, de acordo com um programa específico aprovado pela Garantia da Qualidade. As áreas
devem ser monitoradas regularmente para a detecção do surgimento de microrganismos resistentes.
Tendo em vista a limitada eficácia da radiação UV, esta não deve ser utilizada como substituta nas
operações de desinfecção química.
Os desinfetantes e os detergentes devem ser monitorados para detectar possível contaminação
microbiana; sua eficácia deve ser comprovada; as diluições devem ser mantidas em recipientes
previamente limpos e não devem ser guardadas por longos períodos, a menos que sejam esterilizadas. Os

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recipientes parcialmente esvaziados não devem ser completados. Os desinfetantes e detergentes utilizados
nas áreas grau A e B devem ser esterilizados antes do uso ou ter sua esterilidade comprovada.
Deve ser realizado um controle microbiológico das diferentes classes das áreas limpas durante a
operação. Quando forem realizadas operações assépticas, o monitoramento deve ser frequente e os
métodos, tais como placas de sedimentação, amostragem volumétrica de ar e de superfícies (ex. swab e
placas de contato) devem ser utilizados. As áreas não devem ser contaminadas pelos métodos de
amostragem utilizados. Os resultados de monitoramento devem ser revisados para fins de liberação do
produto terminado. Superfícies e pessoal devem ser monitorados após a realização de operações críticas.

Devem ser estabelecidos limites de

alerta e de ação para a detecção de
contaminação microbiológica e para
monitoramento de tendência da qualidade
do ar nas instalações. Esses limites estão
organizados de acordo com as técnicas
utilizadas.

Envase asséptico

Tipos de ampola
Podem ser abertas (as quais podem ser limpas na minha instalação, tendo total controle sobre esse
processo) ou fechadas (diminuição da deposição de sujidades durante o transporte; posso efetuar a
abertura e limpá-las, mas podem ser adquiridas previamente esterilizadas). Existem ainda os frascos-
ampola e vials; de forma geral, temos a necessidade de vedação com material de borracha/silicone e esse
material depois recebe uma selagem através de um anel metálico.

Linha de enchimento (imagem ao lado)

Sistemas pinhole são utilizados para detecção de
microfissuras em materiais de vidro.

Lavagem e Sopro
Mecanismos que podem gerar a imersão do material
dentro de um grande tanque onde se tem a solução de
desinfecção ou pode ter jatos que são colocados diretamente
dentro dos recipientes, tanto na parte interior quanto na parte exterior do material. Devem ser utilizadas
WFI (Água para injetáveis). O ideal: lavagem interna e externa. A utilização de ultrassom gera melhores
resultados. O sopro deve utilizar filtros absolutos de 0,22 µm.

Esterilização e Despirogenação
Realizada em estufa ou túnel (calor seco). Submissão do material a um túnel, com uma esteira
rolante (encaminha o material por dentro desse túnel). Há uma zona de pré-aquecimento seguida por uma
zona de esterilização (temperaturas superiores a 220 °C) e, em seguida, uma zona de resfriamento para
que não haja o risco de trincas do material para que não ocorram problemas durante a exposição desse
material em temperatura ambiente.

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Enchimento asséptico
Deve ser feito sob fluxo laminar. Enchedora com maior parte das peças em inox e de fácil limpeza.
Sistemas de nitrogenação podem ser utilizados para retirar resíduos de oxigênio presentes nas adjacências
do local de enchimento, facilitando a estabilidade do material. Sistemas precisos e sem geração de
partículas são necessários para essa etapa.

Fechamento
Fechamento de ampolas através de chamas ou através de tampas.

Codificação
As ampolas apresentam código de anéis e os frascos apresentam tampa flip-off. Deve existir grande
preocupação com misturas entre o envase e a rotulagem (área limpa). É necessário identificar o produto
em casos de mistura.

Inspeção visual
Conferência de partículas suspensas em uma solução dentro de ampolas. Necessária inspeção de
100% das ampolas. Pode ser feita de forma manual ou automática. Finalidade: detectar partículas,
provenientes da solda ou pedaços de vidro; verificar o nível de enchimento; se há rachaduras, bolhas ou
sujeira no corpo do material e detectar o fechamento das tampas. Existem sensores que podem identificar
todos esses tipos de problemas. A fonte luminosa gera um feixe de luz através do material, havendo uma
detecção em determinado nível; quando há partícula, ocorre um bloqueio parcial da luz e o nível é menor,
fazendo com que o equipamento dispare um sinal de alerta para aquela ampola específica. Além disso,
para evitar a sedimentação de partículas, há necessidade de gerar uma movimentação através do giro das
ampolas em torno de seu próprio eixo. A inspeção manual exige treinamento severo, “gargalo” da
produção (velocidade de inspeção bem menor em comparação à realizada no equipamento), não é feita
por amostragem (ou seja, 100% das unidades devem ser analisadas); por outro lado, apresenta baixo custo
de implementação, mas com alta utilização de mão de obra e baixa precisão.

Teste de vazamento – leak-test

O teste de azul de metileno (mais antigo e bastante empregado) é um processo demorado e que
apresenta risco de contaminação do produto; submete o material a pressões dentro de câmaras repletas de
azul de metileno e, caso existam rachaduras/fissuras, o produto automaticamente ganhará coloração
azulada. Uma outra abordagem mais atual é a inspeção eletrônica de fissuras através do sistema Pinhole:
as ampolas passam por baixo de um sensor elétrico (aplica uma corrente elétrica na superfície do vidro); a
partir do momento em que você tem uma fissura nesse vidro, ocorre uma variação na detecção da corrente
que é aplicada sobre o material, sem a possibilidade de contaminação do produto e muito mais veloz.

Embalagem e Rotulagem
A ampola com seu líquido dentro configura meu produto a granel, que não foi embalado ainda. A
partir do momento em que tenho a rotulagem e a colocação do produto no meu case ou numa caixa
individual/ampola, aí sim tenho a embalagem primária estabelecida. A rotulagem pode ser feita por
tecnologia de impressão direta no vidro (gera melhor visualização) ou através da aplicação de adesivos
(com cautela para que não tampe a visão em relação ao conteúdo).

Controle de qualidade
As amostras coletadas para o ensaio de esterilidade devem ser representativas da totalidade do lote
e/ou sub-lote, devendo ser dada atenção especial às partes do lote que representem maior risco de
contaminação, como por exemplo:

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 Produtos que tenham passado por processo de envase asséptico: as amostras devem incluir os
recipientes do início e do fim do lote, e ainda após qualquer interrupção significativa do trabalho;
 Produtos que tenham sido esterilizados por calor em sua embalagem final: as amostras devem incluir
recipientes das zonas potencialmente mais frias de cada carga.
O teste de esterilidade realizado no produto final deve ser considerado apenas como uma das
últimas medidas de controle utilizadas para assegurar a esterilidade do produto. A esterilidade dos
produtos terminados é assegurada por validação do ciclo de esterilização, no caso de produtos
esterilizados terminalmente. Para produtos fabricados assepticamente, a esterilidade deve ser assegurada
por meio de simulação com meios de cultura (“media fill test”).

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