Caderno de Farmacotécnica Ii: Faculdade de Farmácia

FACULDADE DE FARMÁCIA
CADERNO DE FARMACOTÉCNICA II
Material pessoal de Estudo
ORGANIZADO POR @fabriciofelippe

Rio de Janeiro, 20 de outubro de 2021
1
Organizado por: @fabriciofelippe
Sumário
EMULSÕES ................................................................................................................................... 10
Introdução a Dispersões Farmacêuticas ................................................................................ 10
Árvores de decisão de veículos de Dispersões ...................................................................... 10
Tipos de Dispersão.................................................................................................................. 11
O que são emulsões? .............................................................................................................. 11
Classificação das Emulsões quanto ao tipo de cada fase ...................................................... 12
Tipo de Emulsão x Utilização .................................................................................................. 13
Vantagens e Desvantagens das Emulsões ............................................................................. 14
Componentes das Emulsões................................................................................................... 14
Características e Propriedades dos Tensoativos ................................................................... 15
Mecanismo de Emulsificação - Formas de Ação do Tensoativo ........................................... 16
Redução Tensão Superficial (interfacial) ........................................................................... 16
Interação Eletrostática ....................................................................................................... 17
Repulsão Estérica ................................................................................................................ 17
Estabilização entálpica ....................................................................................................... 17
Resumo das Teorias de emulsificação ................................................................................... 17
Sistema Equilíbrio Hidrofílico-Lipofílico (EHL ou HLB – do inglês) ........................................ 18
Preparo das Emulsões ............................................................................................................ 19
Aplicações dos Misturadores no Preparo de Emulsões ........................................................ 20
Métodos de preparo de Emulsões ......................................................................................... 20
Estabilidade das Emulsões ..................................................................................................... 20
Processos de instabilidade de emulsões ............................................................................... 22
Floculação ........................................................................................................................... 22
Sedimentação ou cremagem .............................................................................................. 22
Coalescência........................................................................................................................ 23
Inversão de fase .................................................................................................................. 23
Fatores extrínsecos que afetam a estabilidade ..................................................................... 23
Controle de Qualidade das Emulsões .................................................................................... 25
Seleção de Emulsão ................................................................................................................ 25
Seleção do tensoativo ............................................................................................................ 26
Toxicidade e potencial de irritação ..................................................................................... 26
Via de administração ........................................................................................................... 26
Equilibro hidrofílico-lipofílico (EHL)..................................................................................... 28
Determinação do EHL ............................................................................................................. 29
Exemplo Prático de Cálculo de EHL e Escolha de Tensoativo ........................................... 30
2
POMADAS E PASTAS .................................................................................................................... 33
O que são pomadas? .............................................................................................................. 33
Classificação dos tipos pomadas ............................................................................................ 33
Como escolher a base da pomada? ....................................................................................... 33
Classificação quanto ao grau de penetração cutâneo........................................................... 33
Características desejáveis das pomadas ................................................................................ 34
Excipientes das pomadas ....................................................................................................... 34
Preparo das Pomadas ............................................................................................................. 34
Preparo em Pequena Escala ............................................................................................... 35
Preparo em Larga Escala..................................................................................................... 35
Vantagens das Pomadas......................................................................................................... 35
Desvantagem das Pomadas ................................................................................................... 35
O que são Pastas? ................................................................................................................... 35
Preparo das pastas ................................................................................................................. 35
Vantagens e desvantagens das pastas................................................................................... 36
Controle de Qualidade das Pomadas e Pastas ...................................................................... 36
Exemplos de Pastas e Pomadas ............................................................................................. 37
SUSPENSÃO ................................................................................................................................. 41
O que são suspensões?........................................................................................................... 41
Características das Suspensões .............................................................................................. 41
Fórmula de uma suspensão medicamentosa ........................................................................ 41
Vias de administração ............................................................................................................ 41
Suspensões Orais .................................................................................................................... 42
Suspensões Tópicas ................................................................................................................ 42
Suspensões Injetáveis e Oftálmicas ....................................................................................... 42
Vantagens e Desvantagens das Suspensões .......................................................................... 42
Características de uma suspensão ideal ................................................................................ 43
Aspectos físico-químicos de uma suspensão ideal ................................................................ 43
Flutuação e molhabilidade das partículas no veículo ......................................................... 43
Velocidade de sedimentação ............................................................................................. 44
Cristalização ............................................................................................................................ 45
Redispersibilidade .................................................................................................................. 46
Potencial Zeta ......................................................................................................................... 46
Desejável para uma suspensão .............................................................................................. 47
Preparo de Suspensão ............................................................................................................ 48
Conservação e armazenamento ............................................................................................. 49
3
Resumo dos tipos de Suspensão ............................................................................................ 49
Resumo do Preparo das Suspensões ..................................................................................... 50
GÉIS ............................................................................................................................................. 51
O que são géis? ....................................................................................................................... 51
Fase Dispersa .......................................................................................................................... 52
Fase dispersante ..................................................................................................................... 52
Características da Fase Dispersa ............................................................................................ 52
Fenômenos nos Géis do Tipo II .......................................................................................... 53
Interfaces dos Géis Tipo II ...................................................................................................... 53
Sistema Sol .......................................................................................................................... 53
Sistema Gel ......................................................................................................................... 53
Tipos de ligação dos Sistemas Tipo II ..................................................................................... 53
Características dos Géis Tipo II............................................................................................... 53
Vias de administração ............................................................................................................ 53
Vantagens dos Géis ................................................................................................................ 53
Desvantagens dos Géis ........................................................................................................... 54
Resumo dos Tipos de Géis ...................................................................................................... 54
Natureza dos Agentes Gelificantes ........................................................................................ 54
Preparo do Gel de Natrosol ................................................................................................ 55
Exemplo de Formulações com Agentes Gelificantes específicos .......................................... 56
Fase Dispersante ..................................................................................................................... 58
Preparo e Formulação de Géis ............................................................................................... 58
Formulação Gel base .......................................................................................................... 58
Preparo dos Geís ................................................................................................................. 58
Avaliação do Gel ................................................................................................................. 59
Reologia dos Géis.................................................................................................................... 59
Classificação simplificada do comportamento reológico ...................................................... 59
FORMAS FARMACÊUTICAS CAVITÁRIAS...................................................................................... 61
O que são formas farmacêuticas cavitarias? ......................................................................... 61
Ação Mecânica ........................................................................................................................ 61
Ação local ................................................................................................................................ 61
Supositório de Ação Mecânica ............................................................................................... 62
Supositórios de Ação Local ..................................................................................................... 62
Aplicações dos Supositórios de Ação Local ........................................................................... 62
Óvulos de Ação Local .............................................................................................................. 62
Aplicações dos Óvulos de Ação Local..................................................................................... 63
4
Velas de Ação Local ................................................................................................................ 63
Aplicações das Velas de Ação Local ....................................................................................... 63
Supositórios ou Óvulos de ação Sistêmica ............................................................................ 63
Aplicações de Supositórios e Óvulos de ação Sistêmica ....................................................... 63
Vantagens das Formas Farmacêuticas Cavitárias .................................................................. 63
Desvantagens das Formas Farmacêuticas Cavitárias ............................................................ 63
Fatores que afetam a absorção de fármacos pela via retal .................................................. 64
Fisiologia do Reto ............................................................................................................... 64
Conteúdo Colônico ............................................................................................................. 64
Via de Circulação ................................................................................................................ 64
Solubilidade óleo/água ...................................................................................................... 64
Tamanho da Partícula......................................................................................................... 64
Bases de supositórios e Método de preparação ................................................................... 65
Bases Lipofílicas ou oleaginosas .......................................................................................... 65
Bases oleosas Semi-sintéticas ............................................................................................. 65
Bases hidrossolúveis ou hidromiscíveis .............................................................................. 65
Bases diversas (mistas)........................................................................................................ 66
Fatores Físico-Químicos da Base ............................................................................................ 66
Critérios para a escolha da base ............................................................................................ 66
Preparação de supositórios .................................................................................................... 67
Moldagem por Fusão .......................................................................................................... 67
Moldagem por compressão ................................................................................................ 67
Defeitos/Instabilidades dos Supositórios .............................................................................. 67
Cálculo da Quantidade de Base que será utilizada ............................................................... 68
Cálculo da Quantidade de excipiente .................................................................................... 68
Controle de Qualidade de Supositórios ................................................................................. 68
FORMAS DE ADMINISTRAÇÃO AURICULAR & NASAL ................................................................. 69
Ação Local x Ação Sistêmica ................................................................................................... 69
Anatomia e Fisiologia da via de administração nasal ........................................................... 70
Vantagens e Limitações da via Nasal ..................................................................................... 71
Propriedades físico-químicas de fármacos que afetam a absorção nasal ............................ 71
Fatores fisiológicos que afetam a absorção nasal ................................................................. 72
Depuração mucociliar (DMC) .............................................................................................. 72
Presença de atividade enzimática ....................................................................................... 72
Capacidade da região nasal ................................................................................................. 72
Alternativas para aumentar a absorção nasal de fármacos ................................................. 72
5
Formulações nasais: Propriedades da Forma Farmacêutica ................................................. 73
Características Ideais para uma formulação Nasal ............................................................... 73
Fatores a serem considerado da formulação final ................................................................ 73
Excipientes da Formulação Nasal........................................................................................... 73
Características farmacotécnicas ............................................................................................. 74
Exemplo de Formulações Nasais ............................................................................................ 74
Via de Administração Inalatória Bucal-Pulmonar ................................................................. 74
Fatores que influenciam a deposição do fármaco na administração Bucal-Pulmonar ........ 74
Relação Tamanho de Partícula x Deposição Pulmonar ......................................................... 75
Tipos de Dispositivos de Formas Farmacêuticas Pulmonares .............................................. 76
Gás propelente ....................................................................................................................... 76
Nomes dos componentes de um Sistema Aerossol .............................................................. 77
pMDI - Válvula de dose calibrada .......................................................................................... 78
Formas Físicas dos produtos Pulmonares.............................................................................. 78
Teste de Deposição Pulmonar................................................................................................ 78
Via de administração auricular .............................................................................................. 79
Aplicações da via de administração auricular ....................................................................... 79
Vantagens e desvantagens das formulações otológicas ....................................................... 80
Formulações auriculares ........................................................................................................ 80
Características desejáveis....................................................................................................... 80
FORMAS FARMACÊUTICAS OFTÁLMICAS .................................................................................... 81
O que são as formas farmacêuticas oftálmicas? ................................................................... 81
Aplicações diagnósticas e terapêuticas das Formas Farmacêuticas Oftálmicas .................. 82
Aspectos Biofarmacêuticos de Formulações Oftálmicas ...................................................... 83
Lipofilicidade e ionização da substância ativa..................................................................... 83
Concentração de substância ativa, tamanho da gota, tensão superficial........................... 84
Diluição e Drenagem ........................................................................................................... 84
Viscosidade do filme lacrimal .............................................................................................. 85
Valor de pH e capacidade tampão da solução .................................................................... 85
Valor Osmótico da Preparação............................................................................................ 85
Aspectos Farmacotécnicos ..................................................................................................... 86
Líquidos (Colírios) ................................................................................................................... 87
Escolha da substância ativa ................................................................................................. 87
Veículo ................................................................................................................................. 88
pH e capacidade tampão......................................................................................................... 88
Viscosidade.......................................................................................................................... 90
6
Conservantes ....................................................................................................................... 90
Exemplos de Conservantes e Suas Incompatibilidades....................................................... 92
Esterilidade.............................................................................................................................. 93
Osmolaridade (Isotonia) ...................................................................................................... 95
Armazenamento e estabilidade .......................................................................................... 96
Pomadas e Implantes (Inserts) ............................................................................................... 96
Vantagens e Desvantagens das Formas Farmacêuticas Oftálmicas ..................................... 97
FORMAS FARMACÊUTICAS INJETÁVEIS ....................................................................................... 98
O que são formas farmacêuticas injetáveis? ......................................................................... 98
As razões comuns para a administração parenteral de medicamentos são: ....................... 98
Desvantagens da via parenteral............................................................................................. 98
Tipos e Vias de administração parenteral ........................................................................... 100
Métodos de administração .................................................................................................. 100
Vias de Administração .......................................................................................................... 101
Aspectos Biofarmacêuticos .................................................................................................. 101
Aspectos Farmacotécnicos ................................................................................................... 102
Propriedades das preparações parenterais ...................................................................... 102
Desafios de formulação ..................................................................................................... 103
Substância ativa................................................................................................................. 104
Veículo ............................................................................................................................... 105
Conservantes ..................................................................................................................... 106
Surfactantes ...................................................................................................................... 106
Isotonia .............................................................................................................................. 106
Determinação da osmolaridade ........................................................................................ 107
Correção da osmolaridade ................................................................................................ 110
Método - Diminuição do Ponto de congelamento (Abaixamento crioscópico)................ 111
Esterilidade ........................................................................................................................... 112
Métodos destrutivos. ........................................................................................................ 112
Métodos de inativação microbiana permanente.............................................................. 113
Métodos baseados na remoção / exclusão física de microrganismos (métodos de
filtração). ........................................................................................................................... 114
Pirogênios ............................................................................................................................. 114
Detecção de pirogênio ...................................................................................................... 117
Potencial Zeta ....................................................................................................................... 118
LIPOSSOMOS ............................................................................................................................. 120
O que são lipossomos? ......................................................................................................... 120
7
Fosfolipídios .......................................................................................................................... 121
Esteróis.................................................................................................................................. 122
Antioxidantes........................................................................................................................ 123
Seleção dos componentes .................................................................................................... 123
Classificação dos Lipossomos ............................................................................................... 123
Quanto ao número de bicamadas (lamelaridade) ............................................................ 123
Quanto ao tamanho .......................................................................................................... 124
Uso dos diferentes tipos de lipossomos .............................................................................. 124
Preparo dos Lipossomos....................................................................................................... 124
Instabilidade em Lipossomos ............................................................................................... 125
Química ............................................................................................................................. 125
Física .................................................................................................................................. 125
Biológica ............................................................................................................................ 125
Desvantagens dos lipossomos ............................................................................................. 125
Conservação dos lipossomos ............................................................................................... 125
Esterilização dos lipossomos ................................................................................................ 126
Classificação dos Lipossomos de Acordo com a Interação no meio biológico ................... 126
Lipossomos Convencionais (LC) ........................................................................................ 126
Lipossomas de Longa Circulação (Stealth) ou LLC ou Peguilados ..................................... 127
Lipossomos Sítio-específicos ............................................................................................. 128
Vias de Administração .......................................................................................................... 129
TRANSDÉRMICOS ...................................................................................................................... 131
O que são formulações Transdérmicas? .............................................................................. 131
Histo-Fisiologia da Pele ........................................................................................................ 131
Tópico x Transdérmico ......................................................................................................... 132
Como os fármacos penetram a pele .................................................................................... 133
Os sistemas de liberação transdérmica (SLT) ...................................................................... 134
Vantagens do Sistema Transdérmico................................................................................... 135
Desvantagens da Via Transdérmica ..................................................................................... 135
Critérios para a escolha do fármaco transdérmico ............................................................. 136
Qual o Log P ideal para fármaco ter ação sistêmica através da pele? ................................ 137
Fatores que afetam absorção percutânea ........................................................................... 137
Propriedades físico-químicas do fármaco ......................................................................... 137
Características da formulação ........................................................................................... 137
Local de Aplicação ................................................................................................................ 138
Tecnologia dos Sistemas de Liberação Transdérmicos ....................................................... 138
8
Adesivos transdérmicos .................................................................................................... 139
Tipos de Adesivo quando o sistema de armazenamento do fármaco .............................. 139
Sistema Reservatório ........................................................................................................ 140
NANOPARTÍCULAS..................................................................................................................... 142
O que são Nanopartículas? .................................................................................................. 142
Nanociência e Nanotecnologia ............................................................................................ 142
Micro e Nanopartículas ........................................................................................................ 142
Revestimento ........................................................................................................................ 143
Classificação do Tipo de Micro/Nanopartículas .................................................................. 143
Desvantagens nas Micro/Nanopartículas ............................................................................ 144
Vias de Administração e NP comerciais ............................................................................... 144
Vantagens e Aplicações de Lipossomos e Nanopartículas .................................................. 146
9
EMULSÕES
Introdução a Dispersões Farmacêuticas
Dispersão Farmacêutica - Sistema heterogêneo no qual uma fase encontra-se dispersa

em uma segunda fase: emulsões, géis etc.
• Dispersão molecular < 1 nm (ex. Soluções)
• Dispersão coloidal 1 nm < x m 1 mcm (Leite) - Leves demais para não

precipitar, mas grandes demais para serem moleculares.
• Dispersões grosseiras > 1 mcm (Suspensões)
Árvores de decisão de veículos de Dispersões
Dispersão Liofílica - Sistema coloidal no qual a substância se dispersa

espontaneamente no dispersante. Se o dispersante for água, se observa uma de
hidrófila. Afinidade entre a fase dispersa e dispersante (Gelatina).
Dispersão liofóbica - Sistema coloidal na qual a substância não se dispersa

espontaneamente no dispersante. Não há afinidade entre a fase dispersa e dispersante.
Demanda gasto energético para a formação (ig. emulsões, cremes)
10
Tipos de Dispersão
O que são emulsões?
Emulsões são sistemas dispersos termodinamicamente instável, formado por

pelo menos duas fases contendo dois líquidos imiscíveis um disperso no outro, na forma
de gotículas.
São necessários três aspectos para sua formação:
• Imiscibilidade entre os líquidos (fase oleosa e fase aquosa)
• Aplicação de energia no sistema para dispersar um líquido no outro
• A presença de agentes tensoativos.
Em uma emulsão uma das fases é chamada DISPERSA (ou fase interna)
composta de gotículas de um líquido distribuídas em um segundo líquido que
corresponde a fase DISPERSANTE (ou fase externa ou fase contínua).
11
Classificação das Emulsões quanto ao tipo de cada fase
Vai depender do Meio dispersante (ou fase contínua) e do Meio Interno (Fase Dispersa);
Emulsão Simples
• Emulsão O/A – fase interna óleo e fase externa água, facilmente removível e
agradável ao uso
• Emulsão A/O – fase interna água e fase externa óleo, apresenta efeito oclusivo.
Emulsões Múltiplas
- Emulsão A/O/A – fase interna água --- 1a emulsificação em fase oleosa, seguido
de adição da emulsão formada em fase externa aquosa – 2a Emulsificação
- Emulsão O/A/O - fase interna óleo --- 1a emulsificação em fase aquosa, seguido
de adição da emulsão formada em fase externa oleosa – 2a Emulsificação
Existem testes para descobrir que tipo de emulsão foi formada, como por
exemplo o teste de miscibilidade em água ou óleo, teste de coloração e medida de
condutividade.
12
Tipo de Emulsão x Utilização
Emulsão Simples
• Encapsular compostos com características hidrofílicas ou hidrofóbicas

• Emulsão tradicional apresenta liberação imediata
Emulsão Múltipla
• Encapsular compostos com diferentes polaridades

• Adaptação a diferentes modos de liberação de um fármaco (sustentada,
direcionada…)
As emulsões podem ser líquidas ou semissólidas e isso impacta na via de

administração das formulações preparadas. As emulsões líquidas são administradas
preferencialmente por via oral, via endovenosa, via intramuscular, via transdérmica ou
via tópica. Já as emulsões semissólidas podem ser administradas por via tópica ou
transdérmica.
→ Emulsões O/A: Via Oral e EV (quase exclusivamente) – Geralmente 60%

→ Emulsões A/O: Dermatológicas, Parenterais do tipo SC e IM (comumente) – 30 a
40%, pois concentrações elevada podem levar a inversão de fases.
Observações
Emulsões A/O semissólidas – conhecidas como cremes oleosos
São preparações que apesar de serem gordurosas, se espalham facilmente na

pele, mas não removíveis com água. Apresentam ação oclusiva (formam filme na pele),
emoliente (previne perda de água, promovendo hidratação da pele) e favorecem a
penetração de fármacos hidrofílicos na pele. São utilizados para administração de
fármacos hidrofílicos e hidratação da pele ressecada (efeito cosmético).
Emulsões O/A semissólidas – conhecidas como cremes aquosos ou evanescentes
São preparações que se espalham facilmente na pele e desaparecem com

fricção e são facilmente removíveis com água. Apresentam ação refrescante
(evaporação da água promove sensação de frescor), não são oclusivos. Favorecem a
penetração diadérmica (base e fármaco podem ser absorvidos pela pele). São utilizados
para administração de fármacos lipofílicos e hidratação/suavização da pele (efeito
cosmético).
Verdade x Mito sobre as Emulsões
1. A ordem de adição determina se a emulsão é O/A ou AO – MITO
2. A fase que estiver em maior proporção na formulação é a fase contínua - MITO

→ A/O = Formulação mais estável contém 20 - 35% de FO
3. Emulsões cuja fase externa é oleosa são sempre mais pegajosas e

desagradáveis - MITO → Novos tensoativos permitem melhor sensação;
13
Vantagens e Desvantagens das Emulsões
Vantagens das emulsões
• Permite a administração conjunta de fármacos lipofílicos e hidrofílico

• Permite a administração de fármacos lipofílicos em veículo aquoso
• Permite a administração conjunta de fármacos lipofílicos e hidrofílico
• Facilita a ingestão de substâncias de paladar desagradável
• Permite a veiculação de fármacos irritantes na fase interna diminuindo o efeito
irritante
• Protege fármacos de possíveis degradações
• Apresenta gotículas com grande área superficial que melhora a absorção de
fármacos na pele ou no trato gastrointestinal.
Desvantagens das emulsões
• São sistemas instáveis sujeitos a separação por apresentar baixa estabilidade

• Por apresentarem grande quantidade de água são passíveis de contaminação
microbiana
• A forma de estocagem pode influenciar na estabilidade diminuindo a ainda
mais.
Componentes das Emulsões
• FASE AQUOSA: água, fármacos hidrofílicos, umectantes, espessantes da

fase aquosa, conservantes da fase aquosa, antioxidantes, corante:
- Fase Hidrofílica: Água e Solução Salina

- Adjuvantes: Corantes, conservantes, antioxidantes, quelantes e edulcorantes
• FASE OLEOSA: material graxo, antioxidantes, conservantes de fase oleosa,

fármacos lipofílicos.
• TENSOATIVOS e CO-tensoativos
14
Tensoativos
Tensoativos são moléculas anfifílicas que apresentam parte hidrofílica (polar) e

parte lipofílica (apolar) .
Localizam-se na interface dos líquidos imiscíveis diminuindo a tensão interfacial,

favorecendo a dispersão das duas fases entre si
Os tensoativos se dividem em 4 classes: NÃO IÔNICOS, ANIÔNICOS,

CATIÔNICOS E ANFÓTEROS. Esta classificação é baseada no tipo de carga iônica
presente (ou na sua ausência) na porção hidrofílica.
Características e Propriedades dos Tensoativos

• Molhantes
• Emulsificantes
• Formadores de Espuma
• Solubilizantes
• Detergentes
• Dispersantes
Tensoativos Aniônicos
• Bastante irritantes à pele

• Inúmeras Incompatibilidades
• Eficazes em pH maior que 8
• Muito utilizado na indústria cosmética
• Baixo custo
• Emulsão O/A
ig. Lauril sulfato de sódio
Tensoativos Catiônicos
• Menos irritantes que os aniônicos

• Menos incompatibilidades químicas que os aniônicos
• Formulação de cremes anti-sépticos
• Eficazes em pH de 3 a 7
• Emulsão O/A
15
ig. Brometo de Cetiltrimetilamonio
Tensoativos Anfóteros
• Maior estabilidade química

• Agem dentro de amplas faixas de pH
• pH Baixo = Catiônicos
• pH alto = Aniônicos
ig. Lectina
Tensoativos Aniônicos
• Estáveis e eficazes em pH de 3 - 10
• Compatíveis quimicamente com os anteriores
• Baixa toxicidade e irritabilidade
• Emulsão O/A e A/O
• Preparações orais e parenterais
• Custo mais elevado
ig. Polissorbato
Tensoativos Naturais
• Substâncias de origem natural e seus derivados
Considerável variação lote a lote na sua composição. Susceptível ao crescimento de

bactérias ou fungos.
• Polissacarídeos: Goma Arábica

• Substâncias contendo esteróis: Cera de abelha e lanolina
• Sólidos finamente divididos: Argilas
Mecanismo de Emulsificação - Formas de Ação do Tensoativo
Redução Tensão Superficial (interfacial)
Todo líquido tem a tendência de estar na forma que apresenta menor área
superficial exposta. Logo, duas gotas tendem a se unir em uma gota única maior. Uma
gota de um líquido possui forças internas que buscam promover associação entre as
moléculas de modo a resistir a distorção dessa esfera. Se duas gotas do mesmo líquido
se aproximam, elas tendem a se unir, com área superficial menor.
16
Quando esse líquido estiver em contato com outro líquido que é insolúvel como
as emulsões, a força que faz com que faz que esse líquido resista ao fracionamento em
partículas menores, é conhecida como tensão interfacial.
Ação do Tensoativo = Redução da tensão interfacial, da força de repulsão entre

os líquidos e da atração de cada um deles por suas próprias moléculas. Fragmentação
dos glóbulos, formando outros menores com menor tendência à coalescência.
Interação Eletrostática
Interação existente entre as duplas camadas elétricas das gotículas

eletricamente carregadas e a repulsão eletrostática direta das gotículas vizinhas. Com
tensoativo, a superfície altera totalmente → Promovendo a separação das partículas.
Repulsão Estérica
Repulsão provocada pela interação das moléculas absorvidos do estabilizante.
Formação de um “filme” na partícula
Estabilização entálpica
Estabilização provocada pela perda de água de hidratação sobre a parte hidrófila

do estabilizante
Resumo das Teorias de emulsificação
A figura abaixo ilustra. Esquematicamente, como as gotículas se organizam em

um meio disperso. Para facilitar a compreensão e visualização está destacado apenas
a molécula de um tensoativo etoxilado (Fonte: adaptado de Franzol e Rezende, 2015)
17
Resumo: Para a formação de uma emulsão, existem três teorias de emulsificação:
teoria da tensão interfacial, teoria da cunha orientada e teoria da película ou filme
interfacial.
Teoria da Tensão Interfacial

A tensão interfacial é a força que existe na junção dos líquidos imiscíveis para
resistir a fragmentação de um dos líquidos em pequenas gotas. O uso de tensoativos
(por apresentarem característica anfifílica) diminui essa tensão interfacial favorecendo
a dispersão dos líquidos imiscíveis.
Teoria da Cunha Orientada

O tensoativo se orienta em torno da fase interna da emulsão formando as cunhas
orientadas. A fase que o tensoativo for mais solúvel é a fase externa do sistema.
Teoria da Película ou Filme Interfacial

O tensoativo se orienta na interface das gotículas formando um filme em volta
delas, protegendo o encontro das gotículas e mantendo a formulação estável.
REALIDADE...
É pouco provável que uma única teoria de emulsificação possa explicar a
maneira pelas quais os muitos e diversos tensoativos promovam a formação da emulsão
e sua estabilidade. É mais provável que mesmo em uma única emulsão mais de uma
dessas teorias seja aplicável.
Por exemplo: a redução da TENSÃO INTERFACIAL é importante na formação
inicial de uma emulsão, mas a formação de uma CUNHA DE MOLÉCULAS ou de um
FILME PROTETOR é importante para a manutenção da estabilidade.
Sistema Equilíbrio Hidrofílico-Lipofílico (EHL ou HLB – do inglês)
18
O Sistema Equilíbrio Hidrofílico-Lipofílico (EHL ou HLB – do inglês) representa
uma relação entre grupos hidrofílicos e lipofílicos dos tensoativos. Foi criada uma escala
(Escala de Griffin em 1949) que varia de 1 a 20.
Os tensoativos mais polares (hidrofílicos) apresentam valores de EHL alto

enquanto os tensoativos mais apolares (lipofílicos) apresentam valores de EHL baixo.
O valor do EHL está relacionado diretamente com a parte hidrófila da molécula e

conhecer o EHL auxilia na escolha do melhor tensoativo para estabilizar as emulsões.
Preparo das Emulsões
• Pequena escala – gral e pistilo, agitadores mecânicos, ultra-turax (ultra agitador

= Obtenção de emulsões de tamanho muito pequeno)
• Larga escala – homogeneizadores de alta pressão (uniformiza o tamanho de

partícula), moinho coloidal (mais grosseira), tanques ou reatores.
Pontos Críticos
• Composição - Tensoativo
• Temperatura
• Tempo de Agitação
• Tipo de Agitação
19
Emulsão Simples A/O
Sol aquosa Fármaco → Fase Oleosa → Emulsão A/O ou O/A;
Emulsão Múltipla A/O/A
Emulsão Simples A/O → Vertida em uma fase aquosa em aquecimento e agitação →

A/O/A. Alternativa para fármacos solúveis em Água.
Condições de temperatura, energia mecânica fornecida (energia de

cisalhamento), ordem de adição dos componentes, etc.
Aplicações dos Misturadores no Preparo de Emulsões
Métodos de preparo de Emulsões
• Método do sabão nascente ou sabão in situ

• Método continental ou da goma seca
• Método inglês ou da goma úmida
• Método do frasco ou de Forbes
• Método de Fusão e emulsificação – Utilizado em larga escala
Estabilidade das Emulsões
A estabilidade das emulsões pode ser influenciada pela escolha do tensoativo

(ex. permite diminuição da tensão interfacial), repulsão das duplas camadas elétricas
(ex. formulações com carga, medição por potencial zeta), tamanho das gotículas
(quanto menor o tamanho das gotículas, maior a estabilidade), aumento de viscosidade
(permite maior estabilidade) e uso de fases com densidades próximas (evitando a
separação).
20
Maiores Problemas de Estabilidade das Emulsões
• Floculação
• Sedimentação ou Cremagem
• Coalescência
• Quebra
A floculação e cremeação são processos reversíveis que podem ser contornados

com uma simples agitação do sistema antes do uso. Apesar disso, deve-se ter atenção
a formulações que apresentem esses problemas. Já a coalescência e quebra
(separação de fases) são processos irreversíveis.
O comportamento de uma emulsão é dependente do tamanho das gotículas da

fase dispersa. Nestes sistemas, a fase líquida interna é estabilizada em outra fase
líquida externa pela ação de um emulsionante.
A estabilidade em emulsão é dada por meio do tempo necessário para o início

da separação das fases o que pode levar alguns minutos ou anos. Quanto maior a
estabilidade da emulsão mais tempo levará para esta separação de fases ocorrer.
A emulsão estável é aquela que conserva as devidas proporções entre seus

constituintes e mantem a superfície interfásica, mesmo após ser exposta a tensões
decorrentes de fatores como temperatura e agitação.
A figura abaixo ilustra, esquematicamente, como as gotículas de uma emulsão

do tipo O/A se organizam.
21
Observando a imagem vemos que a porção polar dos tensoativos possuem
maior afinidade pela água, ficando dessa forma na fase externa. Já a porção apolar
apresenta maior afinidade por óleo, ficando dessa forma disperso na parte interna de
cada gota.
Processos de instabilidade de emulsões

Floculação
A floculação é um processo de desestabilização de uma emulsão relacionado à

união das gotículas da fase dispersa formando agregados. Embora a identidade das
gotículas seja mantida, cada agregado comporta-se como uma unidade.
As gotículas podem estar carregadas eletricamente (positiva ou negativamente)

em função da sua natureza química. Quando as cargas estão total ou parcialmente
neutralizadas, as gotículas dispersas agregam-se.
É um fenômeno teoricamente reversível por agitação, mas denota uma perda da

estabilidade pois as gotículas podem coalescer.
A floculação difere a coalescência sobretudo pelo fato do filme interfacial e as

gotículas permanecerem estáveis.
São razões para seu acontecimento: Heterogeneidade, contaminação

microbiana e molhabilidade
.
Sedimentação ou cremagem
Ocorre devido a diferença entre as densidades das fases interna e externa.
Se a densidade das gotículas dispersas é superior à da fase externa elas terão

a tendencia de sedimentar e se a densidade for superior, elas irão agrupar-se na parte
superior da emulsão.
Este fenômeno é consequência da ação da gravidade e é um fenômeno

reversível.
Para estudar este fenômeno de instabilidade pode-se aplicar a LEI DE STOKES.
Lei de Stokes
A equação de Stokes auxilia na avaliação dos parâmetros que controlam a

formação do sedimento/creme (sendo na parte inferior ou superior da emulsão).
Note que:
• A velocidade da formação do creme/sedimento é proporcional ao quadrado do

raio das gotículas, logo, O PROCESSO É MAIS RÁPIDO À MEDIDA QUE O
TAMANHO DAS GOTÍCULAS DA EMULSÃO AUMENTA.
22
• Uma forma de reduzir a velocidade de formação do sedimento/creme é obter
um menor tamanho de gotícula na emulsão, e isto pode ser obtido através da
escolha adequada do tensoativo e da técnica de preparo.
• Outra forma é aumentar a viscosidade da fase externa.
• A formação do sedimento/creme NÃO OCORRERÁ se a densidade da fase

interna e externa da emulsão forem iguais.
Coalescência
A coalescência envolve a ruptura do filme interfacial, ou seja, as gotículas

tendem a se aproximar uma das outras e a coalescer irreversivelmente, levando à
formação de agregados maiores, até ocorrer a separação de fases.
Fenômeno IRREVERSÍVEL diretamente relacionado a escolha errada do
sistema tensoativo
Inversão de fase
Como o próprio nome “inversão de fases” indica: uma emulsão O/A passa a ser
A/O.
Este fenômeno pode ocorrer em emulsões cuja concentração na fase dispersa
é elevada sendo derivado da adição de adjuvantes, presença de eletrólitos e ainda
aumento da temperatura.
Fatores extrínsecos que afetam a estabilidade

A Estabilidade das emulsões sofre influências de diferentes fatores, como:
• Físicos externos
• Químicos
• Microbiológicos
• Condições adversas de armazenamento
23
24
Controle de Qualidade das Emulsões
• Aspectos visuais, sensoriais
• Análise do tamanho das gotículas
• Viscosidade/ Reologia
• pH
• Testes microbiológicos
• Estabilidade acelerada (força
• congelamento/descongelamento)
Seleção de Emulsão
25
Substância Ativa → O óleo ou um fármaco?
Escolha da Fase Oleosa
• Adm VO → Óleo de Amendoim e Óleo de Fígado de Bacalhau

• NPT → Óleo de Soja, óleo de cártamos e óleo de semente de algodão
• Uso Externo → Óleo de Terebintina e benzoato de benzila
• Óleos Vegetais, animais e sintéticos
• Observar o efeito sobre a viscosidade
Escolha do Tensoativo
• Capacidade de promover a emulsificação

• Via de Adm
• Não deve ser tóxico
• Pureza
• Concentração Adequada
• Compatível com os outros componentes da formulação
• Não interferir na eficácia do fármaco
• Deve ser estável e manter a estabilidade da emulsão
• Razão tensoativo/fase interna/fase externa
• pH e presença de sais
Seleção do tensoativo
A escolha do tensoativo para estabilizar a emulsão é determinada por alguns
fatores como:
1. Toxicidade e potencial de irritação

2. Via de administração
3. Equilíbrio Hidrofílico-Lipofílico
Toxicidade e potencial de irritação
A toxicidade e potencial de irritação são determinados pelas características

iônicas (ou não-iônicas) do tensoativo, logo:
Tensoativos NÃO-IÔNICO ⇢ Ativos em pH 3 a 10
Menor potencial tóxico e irritante
Tensoativos ANIÔNICOS ⇢ Ativos em pH > 8
Concentração necessária ⇢ irritante TGI e efeito laxante
Tensoativos CATIÔNICOS ⇢ Ativos em pH 3 a 7
Tóxicos mesmo em baixas concentrações ⇢ USO EXTERNO (Condicionadores)
Via de administração
A tabela abaixo relaciona a característica iônica do tensoativo, exemplificando

os representantes mais comuns e a via de administração:
26
27
Equilibro hidrofílico-lipofílico (EHL)
Como vimos no capítulo anterior, a estabilidade das emulsões deve-se

principalmente ao uso de tensoativos na sua preparação. Os tensoativos são compostos
anfifílicos em cuja molécula existem grupamentos hidrofílicos e lipofílicos e com isso se
posicionam entre as duas fases da emulsão (aquosa e oleosa), originando a película
interfacial que diminui a tensão entre elas, estabilizando o sistema.
O balanço entre as duas porções moleculares com características opostas é

denominado EQUILIBRO HIDROFÍLICO-LIPOFÍLICO (EHL)
Cada Tensoativo tem um valor de EHL e está relacionado diretamente com a parte
hidrofílica da molécula. → Indica Polaridade:
• EHL < 10 = Lipofílico → Emulsão A/O
• EHL = 10 = Equilíbrio entre o hidrófilo e o lipófilo
• EHL > 10 = Característica hidrófila → Emulsão O/A
Tabela de EHL
28
Determinação do EHL
Baseia-se na característica da fase lipofílica da emulsão
EHL Tabelado do Tensoativo → Deve ser equivalente ao EHL Fase Lipofílica

para estabilidade.
O EHL requerido para emulsificar um óleo, em particular, pode ser determinado

pela preparação de uma bateria de emulsões com tensoativos apropriados, numa faixa
de valores de EHL conhecidos.
O valor de EHL em que foi obtida a emulsão estável será considerado como valor
de EHL do óleo.
Escolhe-se a porção do Diagrama que se desejou trabalhar e tomou-se essas

proporções. Comumente um ponto central:
29
Exemplo Prático de Cálculo de EHL e Escolha de Tensoativo
Cálculo EHL - Etapa 1
30
31
32
POMADAS E PASTAS
O que são pomadas?

Forma farmacêutica semissólida destinada à aplicação externa (pele e mucosas)
com o objetivo de tratar infecções, inflamações ou coceiras. Elas podem ou não conter
fármacos.
• Uso Externo;
• Emolientes – Gordurosas e hidratantes;
• Utiliza ceras e materiais gordurosos;
Classificação dos tipos pomadas
• Bases Hidrofóbicas ou hidrocarbonetos – geralmente à base de vaselina e lanolina,

não contém água. Apresentam efeito emoliente (retém água na pele). Agem como
curativos oclusivos e são de difícil remoção.
• Bases de Absorção – Podem ser anidras, quando são constituídas por uma mistura de
hidrocarbonetos e agentes emulsionantes que formam uma emulsão A/O quando a água
é adicionada (ex. lanolina anidra), ou do tipo bases emulsionadas A/O propriamente
ditas que permitem somente a incorporação de pequenas quantidades de material
hidrofílico (material em solução aquosa) (ex. cold cream). Apresentam efeito emoliente.
• Removíveis com água – são emulsões O/A que podem ser retiradas da pele com
auxílio de água e apresentam capacidade de absorver descargas serosas em afeções
dermatológicas. Por terem uma melhor característica sensorial, podem ser usadas para
aplicação no couro cabeludo (ex. pomada hidrofílica USP). Não são oclusivas.
• Hidrofílicas – a base de polietilenoglicois, possuem somente componentes

hidrossolúveis. A adição de água faz com que a viscosidade delas seja muito baixa, de
modo que são utilizadas para veicular componentes sólidos ou não aquosos.
Como escolher a base da pomada?
• Local de aplicação;
• Velocidade de liberação do fármaco → Fármaco precisa estar solúvel para agir,
portanto, sua solubilidade pode modular a liberação;
• Estabilidade Química do Fármaco
• Viscosidade → Alguns fármacos podem alterar;
Classificação quanto ao grau de penetração cutâneo
• Pomadas Epidérmicas – pouca ou nenhuma penetração na pele (ex: bases

hidrofóbicas, como vaselina sólida).
• Pomadas Endodérmicas – permeiam até a derme, mas não chegam à circulação

sanguínea (ex: bases de absorção, como o petrolato hidrofílico USP).
33
• Pomadas Diadérmicas – penetram na pele e atingem a circulação sistêmica (ex:
pomadas hidrossolúveis, como a de PEG).
Características desejáveis das pomadas
• Apresentar boa adesividade na pele;

• Ser facilmente espalhável;
• Não apresentar arenosidade (sensação de areia arranhando a pele);
• Amolecer ou fundir quando em contato com a pele;
• Consistência adequada para boa espalhabilidade;
• Ser quimicamente estável.
• Não deve promover irritação ou sensibilização da pele.
Excipientes das pomadas

Como escolher os excipientes para a base de pomadas?
• Precisam ser “inertes” e não causar irritação;

• Precisam ser compatíveis com Ph da pele e com os demais componentes da
formulação;
• Precisam ser estáveis;
• Precisam absorver água;
• Capacidade de interagir com substâncias hidrofílicas e hidrofóbicas.
Além disso, precisa ser levada em consideração a estabilidade do fármaco na

base, a influência do fármaco na consistência da formulação, a velocidade de
liberação desejada e se deseja efeito oclusivo ou que ocorra absorção
percutânea.
Pomadas para uso oftálmico

Pomadas oftálmicas são destinadas à aplicação ocular e são preparadas de
forma especial pois a base não pode ser irritante para o olho e elas precisam ser estéreis
(podem ser fabricados com materiais estéreis ou serem esterilizados ao final da
fabricação). Apresentam como desvantagem tornar a visão turva até a base fundir e
liberar o ativo. Esterilizar em estufa por calor seco a 150°C (não pode ser por via
úmida).
Preparo das Pomadas

As pomadas são geralmente preparadas por incorporação ou fusão.
• Por Incorporação de Sólidos – Os componentes são misturados até a
homogeneização total. Primeiro há a mistura de fármacos ou fármaco/excipiente
em pós de forma a pulverizar os pós. Em seguida, há a adição da base aos
poucos, para ir misturando o pó com a base.
OBS: Pode ser adicionado um agente levigante para auxiliar a incorporação dos pós na
base (glicerina ou propiletilenoglicol);
• Por Incorporação de líquidos – Os líquidos são adicionados diretamente na base.
34
• Por fusão: todos os componentes não voláteis ou sensíveis à temperatura são
fundidos juntos e mantidos sob agitação constante até resfriamento
(solidificação). Os fármacos sensíveis à temperatura são adicionados no
processo de resfriamento.
Preparo em Pequena Escala
Uso de gral e pistilo, caneco de inox para aquecimento, espatulação (quando

necessário), enchimento manual de bisnagas e potes.
Preparo em Larga Escala
Tanques ou reatores com aquecimento, enchimento automático de bisnagas e

potes.
Vantagens das Pomadas

• Fácil aplicação
• Hidratação
• Durabilidade
• Veiculação de fármacos suscetíveis à hidróilise
Desvantagem das Pomadas

• Sensorial gorduroso
• Difícil remoção;
O que são Pastas?

Preparações semissólidas para aplicação na pele que contêm grandes
quantidades de material sólido insolúvel (segundo a Farmacopeia Brasileira, pelo menos
25% ou 20%).
Na pasta de Lassar, por exemplo, os pós correspondem a 50% da formulação.

A base pode ser oleosa ou aquosa. Usado em lesões com exsudação.
• Menos gordurosas
• Absorvem líquidos
Dessa forma, apresentam consistência firme e espessa. São mais absorventes

e menos gordurosas que as pomadas. As pastas permanecem no local da aplicação
com pouca tendência a amolecer ou escorrer. São eficazes na absorção de secreções
serosas e preferíveis no caso de lesões agudas (ex. queimaduras). Podem ser aplicadas
em pele úmida ou seca e usadas para veicular fármacos adstringentes e antissépticos.
Não são adequadas para aplicação nas partes pilosas do corpo (ex. não recomendável
aplicação no couro cabeludo).
As pastas são preparadas de forma semelhante às pomadas, por suspensão ou

incorporação de sólidos. O agente pulverizador ou levigante é uma substância líquida
que vai ser utilizada no auxílio da incorporação da grande quantidade de sólidos.
Preparo das pastas
• Por Incorporação de Sólidos – Os componentes são misturados até total

homogeneização. Primeiro há a mistura de fármacos ou fármaco/excipiente em
35
pós de forma a pulverizar os pós. Em seguida, há a adição da base aos poucos,
para ir misturando o pó com a base. Para desfazer possíveis grumos, deve ser
feito espatulação.
OBS: Pode ser adicionado um agente levigante para auxiliar a incorporação dos pós na
base.
Vantagens e desvantagens das pastas
Dentre as vantagens das pastas temos:
• Devido ao alto teor de sólidos, as pastas são capazes de reter de umidade do

local aplicado, sendo adequadas para regiões inflamadas e com pus.
• Sua alta concentração de pós e opacidade permitem seu uso como filtro solar
físico de boa durabilidade, sendo usada por esportistas aquáticos.
• Permitem a incorporação de ativos suscetíveis à hidrólise devido ao baixo teor

de umidade.
Como desvantagens, podemos destacar:
• São de difícil remoção devido à baixa afinidade com água.
• Devido ao alto teor de pó e à opacidade, mancham roupas com muita facilidade.
• Não possuem um sensorial agradável.
Controle de Qualidade das Pomadas e Pastas

Pela RDC se enquadram em Semisólidos, logo:
✓ Descrição: Aspectos visuais, sensoriais

✓ Análise do tamanho das gotículas
✓ Espalhabilidade
✓ Penetrabilidade
✓ Viscosidade/ Reologia
✓ pH
✓ Testes microbiológicos
✓ Estabilidade acelerada (força centrífuga e ciclos
de congelamento/descongelamento)
✓ Esterilidade (pomadas oftálmicas)
36
Exemplos de Pastas e Pomadas
A. Pomada de Cânfora e Mentol
Cada grama de pomada contém:
salicilato de metila 52,5 mg
cânfora 44,4 mg
levomentol 20,0 mg
excipientes q.s.p. 1,0 g
Excipientes: terebintina, essência de mostarda, essência de alecrim, essência

de alfazema, butil-hidroxitolueno (AntiOx), parafina (Utilizando para pomada), petrolato
líquido (Utilizando para pomada) e petrolato branco (Utilizando para pomada).
B. Pasta Dágua
Óxido de zinco 25 g
Talco 25 g
Glicerina 25 mL
Água de cal 25 mL
37
Glicerina → Ajuda a na levigação para incorporar os líquidos.
C. Pasta de Carboximetilcelulose (CMC)
Carboximetilcelulose 20%
Polietilenoglicol 4000 (maior massa) 10%
Polietilenoglicol 400 (menor massa) q.s.p 100g
Mistura de massa para acertar a viscosidade. É uma pasta pela grande quantidade de
pós, mesmo que tenha base de pomada.
Método de Fusão
D. Pasta de Lassar
Óxido de Zinco 25 g
Amido 25 g
Vaselina Sólida 50 g
38
Importante ponto da pasta de lassar → Após a manipulação, devido a
característica lipofílica do produto, limpar todo o material com álcool 96°GL antes de
lavar com água e sabão. Por causa da vaselina ser muito gordurosa.
E. Pomada de Tacrolimo
Baixa quantidade de sólido
Tacrolimo 0,01 - 0,1%
Pomada Simples q.s.p. 100g
F. Pomada de Vaselina com ureia, lanolina e cera de abelha
Ureia X%
Lanolina 20%
Cera de abelha 5%
Vaselina sólida q.s.p. 100 g
39
40
SUSPENSÃO
O que são suspensões?
Suspensões são sistemas heterogêneos constituídos de duas fases, onde a fase

contínua é um líquido (veículo) e a fase dispersa é formada por partículas sólidas, que
são insolúveis na fase contínua, geralmente maiores que 1 μm (Fármaco).
Sistema bifásico
• Fase Interna: Fármaco Insolúvel

• Fase Externa: Veículo líquido contendo adjuvantes dissolvidos
Existem dois tipos de suspensões:
• Prontas para uso: onde as partículas já estão dispersas em um veículo líquido.

• Na forma de pós: é uma mistura de pós (fármaco + excipientes), que deve ser
diluída com o veículo.
Características das Suspensões
São sistemas instáveis e as partículas sedimentam por ação da gravidade. Por

isso, é necessário agitar essas formulações, antes de usar, para obter uma dispersão
uniforme e correta do fármaco.
Fórmula de uma suspensão medicamentosa
• Fármaco ou fase dispersa

• Agente suspensor
• Agente molhante
• Agente floculante
• Veículo ou fase dispersante
Veículo ou fase dispersante
• Água: Suspensões aquosas (fármacos hidrofóbicos)

• Óleos: óleos vegetais (amendoim, girassol, e gergelim) (fármacos hidrofílicos)
• Outros veículos: glicerina, propilenoglicol, polietilenoglicol
Vias de administração
A) Gastrointestinal
B) Tópica
C) Injetáveis
D) Ocular
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Suspensões Orais
• Partículas do fármaco sofrem dissolução nos fluidos do trato gastrointestinal

absorvidas.
• Veículos: xaropes, sorbitol ou água espessados com polímeros.
1. Prontas para uso: partículas já estão dispersas em um veículo líquido.
2. Forma de pós: é uma mistura de pós (fármaco + excipientes), que deve ser diluída
com o veículo.
Ex: antibióticos betalactâmicos: Amoxicilina suspensão (antibiótico) (Amoxil®) (3x ao

dia)
Suspensões Tópicas
• Suspensão é aplicada na superfície da pele;

• As partículas devem possuir tamanho entre 1-10 µm evitar a sensação de aspereza.
• Veículos: emulsões A/O ou O/A, pastas, magmas, suspensões de argila.
Ação sobre a pele:

• Suspensão de calamina.
Suspensões Injetáveis e Oftálmicas
• Suspensões estéreis;
• Tamanho de partícula controlado (fármaco micronizado);
• Suspensão intramuscular na forma de depósito: ação lenta e prolongada;
• Suspensão oftálmica: aumento do tempo de contato do fármaco com os olhos.
Vantagens e Desvantagens das Suspensões
Vantagens
• Aumentam a estabilidade de fármacos instáveis na forma de solução, mas

estáveis na forma suspensão;
• Mascarar sabor e odor desagradável;
• Fácil deglutição, por isso indicada para crianças e idosos;
• Permite administrar altas doses de fármaco;
• Permite ajuste da dose pelo volume;
• Injeções intramusculares com liberação prolongada do fármaco;
• Adição de edulcorantes, flavorizantes, etc.
Desvantagens:
São formas farmacêuticas instáveis, onde as partículas sofrem sedimentação, devido

às forças da gravidade, exigindo agitação para resuspensão uniforme das partículas
antes do uso.
42
Características de uma suspensão ideal
• Eficácia terapêutica;
• Estabilidade química: fármacos e adjuvantes devem manter sua estabilidade
química (estrutural, manter sua potência e sem interação)
• Estabilidade física:
• Partículas pequenas e uniformes (1-10 µm);
• Sedimentação lenta (partículas pequenas e viscosidade adequada);
• Fácil redispersão com agitação (doses uniformes): Não formar sedimento
compacto.
• Tamanho de partícula pequeno;
• Viscosidade ajustada;
• Preparação atrativa; - com odor e sabor agradável (flavorizantes, edulcorantes,
corantes), e aspecto homogêneo sem grumos, flóculos e cristais
• Fácil redispersão com agitação;
• Aspecto homogêneo.
Aspectos físico-químicos de uma suspensão ideal
Flutuação e molhabilidade das partículas no veículo
Situação 1: As partículas do fármaco têm afinidade pela fase dispersante e são

facilmente molhadas, penetram no líquido não sofrendo problemas de flutuação.
Ângulo de contato (alfa) partícula-solvente é baixo (Alfa <30)
Situação 2: As partículas do fármaco não têm afinidade pelo meio dispersante,

há grande tensão interfacial entre partícula - líquido, não são molhadas, aglomeram-se
formando grumos que flutuam na superfície do líquido.
Quanto maior o ângulo de contato. pior a molhabilidade
43
Agentes Molhantes
Agente molhante: para melhorar a molhabilidade do pó.
✓ Solventes (glicerina, álcool, propilenoglicol);
✓ Tensoativos; Polímeros. Exemplos de Agentes Molhantes:
✓ Polímeros;
I. Solventes: penetram nas partículas, expulsam o ar dos sulcos, diminuindo a tensão

interfacial.
Ex: álcool, glicerina, sorbitol, propilenoglicol.
II. Tensoativos: recobrem as partículas diminuindo a tensão interfacial das partículas -

líquido.
Ex: Não iônicos: Tweens e Spans (uso oral), Pluronic® (parenteral).

Iônicos: LSS, DSS (Tóxicos, uso externo).
III. Polímeros: adsorvem na superfície da partícula facilitando o contato entre partícula

– líquido.
Ex: carboximetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, gomas, alginatos.
Velocidade de sedimentação
Lei de Stokes – o entendimento da Lei de Stokes ajuda no controle da velocidade de

sedimentação das partículas.
44
Ex: redução do tamanho das partículas e aumento da viscosidade reduz a velocidade
de sedimentação e melhoram a estabilidade da suspensão
Ajustes de Velocidade de Sedimentação
I. Tamanho da partícula: Quanto menor o tamanho, menor a velocidade de

sedimentação, maior a estabilidade da suspensão.
Métodos mais utilizados para redução do tamanho de partícula:
a. Trituração: gral e pistilo ou moinhos coloidais (> 10 µm);

b. Micronização: micronizadores (1-10 µm);
c. Spray-drier: produz partículas extremamente pequenas (1 µm).
II. Viscosidade do Líquido: Quanto maior a viscosidade, menor a velocidade de

sedimentação, maior a estabilidade da suspensão.
→ Há um limite para o aumento da viscosidade porque a preparação pode tornar-se

semi-sólida de difícil resuspensão por agitação.
Agente suspensor
Exemplo: Argilas, polissacarídeos, polímeros sintéticos (carbopol).
O ajuste da viscosidade pode ser feito por Agentes Suspensores.
Argilas (Silicatos: material inorgânico)
• Podem ser utilizadas no preparo de suspensões aquosas ou oleosas.
• Ex: Bentonita (Veegun®): 2 – 3 % em suspensão de uso tópico, calamina; Hectorita

(Laponite®): suspensões de uso interno.
Polissacarídeos
• Ex: Gomas naturais: arábica, adragante, xantana, alginatos.
Derivados da celulose (semi-sintéticos)
Metilcelulose, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose. Carbômeros (Carbopol®):
Polímero Sintético
• Em água forma soluções líquidas, ácidas e pouco viscosas e após o ajuste do pH 6-7,
aumentam a viscosidade da preparação.
Cristalização
Pode causar instabilidade na suspensão e formação de cristais do fármaco.
Tamanho das partículas pode aumentar quando sua concentração em solução

é maior que sua solubilidade.
Causas prováveis:
45
a) Polimorfismo do fármaco em suspensão
b) Variação de temperatura (armazenamento)
c) Diferentes tamanhos de cristais
Problemas da formação de cristais!!!
- Irritação de tecidos (pele, mucosas, músculo, olho);

- Resuspensão não uniforme e doses irregulares.
Redispersibilidade
Problemas de redispersão estão relacionados com as forças de atração ou

repulsão entre as partículas.
As partículas da fase interna tendem a sedimentar com ação da gravidade e esse

processo pode ocorre de duas formas:
• Isolada: sedimento compacto caking (não ressuspende)

• Aglomerada: sedimento floculado (ressupende)
Na sedimentação, há a interação de forças que atuam sobre as partículas:
• De atração: London Van der Waals que tendem a aproximar as partículas em

agregados. São forças fracas. → Floculadas
• De repulsão: resultantes da carga eletrostática superficial das partículas. Forças
iônicas. → Cake
Problemas de redispersibilidade estão relacionados com as forças de atração ou de

repulsão entre as partículas.
Potencial Zeta
Carga superficial das partículas
- Ionização das moléculas na superfície
- Adsorção de íons no meio líquido
Quando o potencial Zeta é importante?
• Potencial zeta é utilizado para prever e controlar a estabilidade de suspensões

e emulsões coloidais.
• Quanto maior o potencial zeta mais estável é a suspensão, pois as partículas
carregadas se repelem e essa força supera a tendência natural à agregação
(Mas tem um limite).=
- Suspensão Defloculada: Quando a força de repulsão entre as partículas for maior que
a força de atração, não há agregação entre as partículas e nem a formação de flóculos,
originando uma suspensão defloculada.
46
1. Partículas se sedimentam lentamente;
2. Meio dispersante turvo;
3. Sedimento pouco volumoso e compacto “caking”.
Problemas: Redispersibilidade não é homogênea e as doses não são uniformes
- Suspensão Floculada: Quando a força de atração entre as partículas for maior que a
força de repulsão, e as partículas se agregam em flóculos grandes e pesados, que
sedimentam por ação da gravidade, originando uma suspensão floculada (flóculos
grandes).
1. Fase dispersante límpida;

2. Sedimento volumoso e frouxo de fácil ressuspensão com agitação.
Problemas: Velocidade de sedimentação é muito rápida. Redispersibilidade não

homogênea e doses não uniformes
.
Desejável para uma suspensão
Sistema de floculação controlada.
Floculação controlada: processo que agrega as partículas em flóculos frouxos

de tamanho ideal.
Importante: agitação quebra os flóculos permitindo a redistribuição homogênea

das partículas tornando as doses uniformes.
Agentes Floculantes
Responsáveis pela floculação controlada.
a. Eletrólitos;
b. Polímeros;
c. Tensoativos.
A) Eletrólitos: A adição de eletrólitos na suspensão neutraliza as cargas ao redor das

partículas com carga (diminuição do potencial zeta).
Partículas formam flóculos frouxos e sedimento de fácil redispersão.
47
Ex: acetato de sódio, fosfato dibásico de potássio, cloreto de alumínio. Floculação
controlado com eletrólitos
B) Polímeros: Apresentam cadeias longas que adsorvem na superfície de mais de uma

partícula agregando-as em flóculos frouxos.
Polímeros para floculação controlada:
a) Derivados da celulose: metilcelulose, carboximetilcelulose,

hidroxipropilmetilcelulose.
b) Carbômeros (Carbopol®)
C) Tensoativos
Iônicos (LSS, DSS, Cloreto de cetilpiridineo): atuam semelhante ao eletrólitos.
Não iônicos (Tweens e Spans): atuam semelhante aos polímeros.
Preparo de Suspensão
48
Conservação e armazenamento
- Envase: Frascos de vidro âmbar de boca larga para facilitar o escoamento da

preparação.
- Frascos: Devem ser bem tampados para evitar evaporação de água, concentração de
fármaco e cristalização.
- Acondicionamento: Ambiente protegido da luz, calor, umidade e congelamento.
- Rótulo: Agite antes de usar (garantir doses uniformes) Uso interno ou uso externo.
Espaço livre no frasco permite movimento do líquido e redispersão homogênea.
Resumo dos tipos de Suspensão
49
Resumo do Preparo das Suspensões
50
GÉIS
O que são géis?
Gel é uma forma farmacêutica semissólida de um ou mais princípios ativos que

contém um agente gelificante para fornecer firmeza a uma solução ou dispersão coloidal
(um sistema no qual partículas de dimensão coloidal – tipicamente entre 1 nm e 1 μm-
são distribuídas uniformemente através do líquido).
Esses sistemas consistem em uma dispersão constituída por pequenas

partículas inorgânicas (silicatos minerais ou argilas) ou macromoléculas orgânicas
(polímeros) ligadas ou interpenetradas por líquido, sendo, portanto, caracterizado como
sistemas bifásicos com uma rede tridimensional de materiais estruturais, intercalada por
uma quantidade adequada de líquido de modo a formar uma estrutura de rede rígida
que imobiliza a fase líquida.
O aprisionamento pode resultar no aumento da viscosidade da fase dispersa =

Semissólidos.
51
Fase Dispersa
Partículas inorgânica (Silicatos) ou Orgânicas, como os Polímeros. Os polímeros

podem fazer dois tipos de ligações:
(I) Físicas entre suas cadeias e a fase dispersante, ligações mais fracas
e reversíveis
(II) Entre cadeia entre cadeia que são covalente irreversíveis. Podem ser
provenientes de fontes naturais (algas) ou semi sintéticos (derivados
da celulose) ou sintético (como os carbômeros)
Fase dispersante
Pode ser organogel quando o solvente é orgânico e hidrogel quando é aquoso.
Características da Fase Dispersa
→ Sólidos Dispersos
ig. Al(OH)3, bentonita
Interações de Van der Waal ou Eletrostáticas - Se ligam na fase dispersante. São

sistemas liofóbicos, não tem afinidade pela fase dispersante, logo não aumentam muito
a viscosidade da fase dispersante. Sistema bem fluido.
Gel de Hidróxido de Alumínio
→ Partículas Orgânicas (Polímeros)
Polímeros hidrofílicos → Dispersos em meio aquoso
• Tipo I ou ligações químicas: Sistema irreversível formado por rede tridimensional

por ligação covalente entre os polímeros: Exemplo 2-hidroxietil-metacrilato
(hidrogel) e Copolímeiro do Polimetacrilato de metila .
• Tipo II ou ligações físicas: Sistemas reversíveis onde a interação ocorre via

ligações de hidrogênio entre os polímeros. Polímeros hidrofílicos e fase
dispersante aquosas
52
Fenômenos nos Géis do Tipo II
• Tixotropia = Ocorre destruição temporária das ligações com aplicação de um

estresse e formulação muda seu fluxo.
• Fenômeno de reversão = O sistema de gel muda para o sistema mais fluido sol.
• Gelificação = Ligações intermoleculares do tipo pote de hidrogênio e/ou

interação eletrostática entre polímero e água, restringindo os movimentos das
moléculas aumentando a viscosidade.
Interfaces dos Géis Tipo II

Sistema Sol
• É uma mistura coloidal de pequenas partículas sólidas dispersas em um líquido
• Fase dispersa tem atração pela dispersante
Sistema Gel
• Quando se adiciona mais moléculas ao sol, a viscosidade aumenta e transforma-
se em semissólido
• Entrelaçamento da fase dispersa que retém o meio de dispersão
Tipos de ligação dos Sistemas Tipo II

• Ligação de hidrogênio
• Interações eletrostáticas
• Interações dipolo-dipolo
• Forças de Van der Waals
• Interações hidrofóbicas entre as cadeias
Características dos Géis Tipo II
Formulações livres de gordura “oil free”, alto teor de água na sua composição, materiais
viscosos ou semissólidos, fluido pseudoplástico.
Vias de administração
Gel Transdérmico, Gel ocular, gel nasal, gel vaginal e gel tópico.
Vantagens dos Géis
São formulações transparentes, possui aparência atrativa, sensorial leve e agradável,

fácil aplicação, fácil remoção, alta capacidade de fixação (cabelo).
53
Desvantagens dos Géis
Propicia o crescimento microbiano, limite no uso de aditivos; ação mais superficial, baixa
penetrabilidade percutânea, hidroalcoólicos ressecam a pele.
Resumo dos Tipos de Géis
1. Géis inorgânicos: são dispersões de partículas inorgânicas que interagem entre si

formando uma matriz que aprisiona a fase dispersante (água). São considerados
coloides liofóbicos, pois as partículas inorgânicas têm baixa afinidade pela fase
dispersante, formando géis pouco viscosos.
2. Géis Orgânicos: são dispersões de macromoléculas (polímeros) em uma fase

dispersante (água), onde essas macromoléculas tem afinidade pela fase dispersante. O
processo de gelificação ocorre por meio das ligações intermoleculares do tipo ponte de
hidrogênio e/ou interação eletrostática entre as macromoléculas, que são coloides
liofílicos, pois tem afinidade pela fase dispersante, e a água, formando uma rede
tridimensional, restringindo os movimentos entre as moléculas e aumentando a
viscosidade do sistema.
Os géis orgânicos se dividem em:
Géis tipo I: são sistemas irreversíveis com rede tridimensional formada por ligações
covalentes entre as macromoléculas.
Géis tipo II: são sistemas reversíveis mantidos por ligações intermoleculares fracas.
Natureza dos Agentes Gelificantes
• Partículas Inorgânicas: argila (bentonita), hidróxido de alumínio.
• Polímeros Naturais: goma arábica, goma acácia, goma xantana, alginato de

sódio, cálcio (Alginatos usados em curativos pois absorvem os esuxdatos) e
quitosana (Quitosana usada para sistema de liberação controlada dos
fármacos)
• Polímeros semi-sintéticos: derivados da celulose

(carboximetilcelulose,hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, etc), amido, etc.
Hidroxietilcelulose → Mais utilizada
Nome comercial: Natrosol
• Polímero não iônico, solúvel em água e solução hidroalcoólica (30%)

• Álcool entra como clarificante do gel e por algum motivo facilitar a dispersão
• Boa estabilidade em presença de eletrólitos (dentifrícios)
• Gel Não-iônico
54
Preparo do Gel de Natrosol
Quando se usa uma levigação do natrosol se aumenta a temperatura;
• Polímeros sintéticos: carbopol® (carbômeros), polioxietilenos (Pluronic®),

álcool polivinílico.
Géis tem aspectos mais agradáveis, mais transparentes, melhor sensorial e melhor
espalhabilidade.
Carbômeros (0,5-1,5%)
Carbopol ® (nome comercial)
Polímeros sintéticos derivados do ácido acrílico (resíduo de ácido carboxílico)

Géis oftálmicos, vaginais retais, tópicos
55
Exemplo de Formulações com Agentes Gelificantes específicos
1. Carbômeros: Os carbômeros são polímeros sintéticos, derivados do ácido poliacrílico

e solúveis em água, conhecidos, comercialmente por carbopol. Sendo largamente
utilizados na preparação de géis.
A dispersão aquosa destes polímeros é de baixa viscosidade, porém, após

neutralização, adquire consistência adequada, típica dos géis. Esta neutralização é
obtida, em geral, pela adição de uma solução de hidróxido de sódio ou trietanolamina.
É importante considerar que os carbopóis são sensíveis às variações de pH do

meio, sendo a viscosidade adequada obtida na faixa de pH de 5,5 a 7,0 e, ainda que
estes são incompatíveis com eletrólitos, que provocam uma redução na viscosidade do
gel. A concentração usual do polímero é de 0,5 - 1,5%.
Etapas Críticas no gel de carbopol
• Dispersão = etapa prévia (24h), caso não ocorra pode gerar aglomeração
• Aglomeração = Dificuldade de dispersão = Pode gerar pouca homogeneidade
de viscosidade
• Aeração = Pouca transparência
2. Hidroxietilcelulose: A hidroxietilcelulose é um polímero derivado da celulose, sendo

do tipo não iônico, conhecido comercialmente como Natrosol ou, ainda, CELLOSIZE .
As vantagens deste polímero sobre o carbopol são a menor sensibilidade ao pH do meio
e sua compatibilidade com eletrólitos.
56
3. Polioxietilenos (Pluronic ® ou Poloxamer ®): Géis termo-reversíveis (20-40%):
líquidos a frio (abaixo de 5ºC) (adicionados dos farmacos a frio) e gelificar na
temperatura ambiente ou corporal, possibilitando sistemas de liberação controlada.
• Polioxietileno = Hidrofílico
• Polioxipropileno = Hidrofóbico
Polioxietileno (Formam geis micelares capazes de incorporar fármacos hidrofílicos e

hidrofóbicos)
4. Gel de Pluronic Organogel (PLO)
Pluronic ® F-127 ou Polaxamer ® 407 - (20 a 40%) - Fase Aquosa

Solução de lecitina e palmitato de isopropila (25%) - Fase lipofílica
PLO é uma utilizada para Administração de fármacos via transdérmica
Busque penetrar a derme para que chegue nos capilares
5.Aristoflex ® AVC
• Excelente espalhabilidade
• Sensorial hydrafresh
• Estável em pH 4 a 9
• Estabilidade (incorporação de óleos): estabiliza emulsões com até 10% óleo
• Concentração: 0,5 a 5% de Aristoflex ® AVC
57
Desvantagem de alguns polímeros naturais e semi-sintéticos frente aos sintéticos =
Não suportam a incorporação de grandes quantidades de materiais lipofílicos.
Fase Dispersante
Organogel: É um sistema bi contínuo formado por um agente geleificane (pequenas

moléculas) e um solvente apolar;
Hidrogel: É um sistema bi contínuo formado por um agente geleificante (polímeros) e

um solvente polar (água)
Preparo e Formulação de Géis

Formulação Gel base
• Fase dispersante (Água);
• Polímero formador de gel (Metilcelulose, Carboximetilcelulose, Natrosol,
Carbopol, Pluronic);
• Fármaco;
• Umectante (Glicerina e Propilenoglicol);
• Solubilizantes: Dispersão de fármacos hidrofóbicos (Tensoativos: Tween,
Span);
• Conservantes (Parabenos, Imidazolinidil uréia);
• Antioxidantes (BHT, BHA);
• Sequestrantes (EDTA);
• Corantes e essências.
Preparo dos Geís

1. Tamisar o pó do polímero
2. Pode levigar com um não solvente miscível em água: propilenoglicol e
álcool
3. Dispersar na água sob agitação constante
58
Avaliação do Gel
1. pH
2. Conteúdo do fármaco
3. Viscosidade
4. Espalhabilidade
5. Liberação in vitro
6. Estabilidade
Reologia dos Géis
É o estudo do fluxo e das deformações dos materiais, quando submeidos a uma

tensão
O que é viscosidade: Resistência de um material após a aplicação de uma força
Classificação simplificada do comportamento reológico
Gel - Materiais com fluxo pseudoplástico
Não-newtonianos
Géis do Tipo II ligados por ligações físicas e reversíveis

Fluem a partir do momento da aplicação da tensão, a viscosidade diminui e o material
escoa
Gel de CMC, Carbopol e Pluronic ®
59
A - Em repouso: molécula do polímero estão ligadas entre si formando uma estrutura
que aprisiona a água (alta viscosidade)
B - Aplicando-se uma tensão ocorre quebra da estrutura e liberação das moléculas de

água (queda da viscosidade)
60
FORMAS FARMACÊUTICAS CAVITÁRIAS
O que são formas farmacêuticas cavitarias?
São FF sólidas, de forma cônica ou ogival, destinadas a aplicação retal, vaginal
ou uretal, onde exercem efeitos locais ou sistêmicos.
• Supositórios: São formas farmacêuticas sólidas destinadas à inserção nos

orifícios corporais onde se fundem, amolecem ou se dissolvem, exercendo
efeitos locais ou sistêmicos. (Via Retal). Tamanho médio de 32 mm de
comprimento, cilíndricos, com uma ou ambas as extremidades afuniladas. Peso
varia de 1 a 1,5g (uso pediátrico) e 2 a 3g (uso adulto);
• Óvulos: são “preparações farmacêuticas

sólidas, consistentes de forma ovóide,
destinadas à aplicação vaginal, obtidas por
solidificação ou compressão em moldes de
massa adequados encerrando substâncias
medicamentosas. Em geral destinado à ação
local, sendo os antibióticos, anti-parasitários,
anti-sépticos, entre outros, os fármacos mais
utilizados em óvulos. (Vaginal). Comumente
apresentam um aplicador para facilitar a
administração. Pesam de 3 a 5g.
• Velas: Formas farmacêuticas de administração Uretal. Formato característico de

um lápis (Mais finas). Geralmente de efeito local.
- Vela Uretral Feminina: 5 mm de diâmetro, 50 mm de comprimento e 2g de peso

- Vela Uretral Masculina: 5 mm de diâmetro, 125 mm de comprimento e 4g de peso
Quando inserido na cavidade retal, a base do supositório se funde, amolece, ou se

dissolve, distribuindo o fármaco nos tecidos locais. Esse fármaco pode ficar retido na
cavidade e exercer efeito local ou pode ser absorvido e exercer efeito sistêmico.
Ação Mecânica
• Supositório, ao ser introduzido no reto, mesmo sem fármaco, promove uma ação
local. Como é o caso de supositórios de glicerina que promovem a evacuação -
laxante
Ação local
• Supositórios destinados à ação local são usados para aliviar constipação, dor,
irritação, prurido e inflamação associada a casos de hemorroidas ou outras
condições anorretais.
Ex: Supositórios de glicerina – promovem a laxação por meio da irritação local das
membranas mucosas, provavelmente por um efeito desidratante sobre as mesmas.
• Óvulos vaginais destinados a exercer efeitos locais são empregados como

contraceptivos, antissépticos e como agentes específicos no combate de
agentes patogênicos.
61
• Velas
Ação sistêmica: As membranas mucosas do reto e da vagina permitem a absorção de

muitos fármacos para a obtenção de efeito sistêmico: Supositórios e Velas. Anti-
térmicos para crianças, por exemplo, e hormônios.
Supositório de Ação Mecânica
Objetivo: Despertar o reflexo de defecação

Excipientes Hidrofílicos (glicerina) - i.g. Supositório de Glicerina
Os excipientes promovem
Efeito Desidratante → Irritação da mucosa retal → peristaltismo → Efeito Laxante
Supositórios de Ação Local
Base do Supositório → Funde, Amolece, Dissolve → Fármaco retido na cavidade →

Efeito Local
Aplicações dos Supositórios de Ação Local

• Aliviar a dor
• Irritação
• Prurido
• Inflamação
• Constipação
• Anestésicos locais
• Analgésicos
• Antiinflamatórios
• Emolientes
• Vasoconstritores
i.g. Proctyl - Supositórios anti-hemorroidais
Óvulos de Ação Local
Supositórios Vaginais ou òvulos

São FF destinadas a serem introduzidas na vagina, onde devem se dissolver para
exercerem uma ação local
62
Aplicações dos Óvulos de Ação Local
• Contraceptivos
• Antissépticos
• Anti Infecciosos
• Antifúngicos
• Antibacterianos
Tamponados para pH 4,5 (Ácido) → Desfavorece o crescimento de organismos

patogênicos.
Velas de Ação Local
Supositórios Uretais ou Velas

Mais finos e afunilados
Aplicações das Velas de Ação Local

• Infecções locais
• Substâncias antibacterianas
• Anestésicos locais
Exames Uretrais
i.g. Microssupositório de Alprostadil
Supositórios ou Óvulos de ação Sistêmica

Absorção pela mucosa do reto e da vagina
Aplicações de Supositórios e Óvulos de ação Sistêmica

• Antipiréticos
• Antiinflamatórios
• Anlagésicos
• Antieméticos
• Antiasmáticos
• Hormônios (progesterona)
Vantagens das Formas Farmacêuticas Cavitárias

1. Fármacos inativados pelo pH ou pela ação de enzimas do estômago ou
intestino não são expostos a esse meio;
2. Fármacos irritantes para o estômago podem ser administrados por essa via;
3. Fármacos destruídos pelo fígado desviam da circulação porta após a absorção
retal;
4. É uma via conveniente para a administração de fármacos em pacientes
incapazes de engolir a medicação;
5. É uma via eficiente no tratamento de pacientes com vômitos.
Desvantagens das Formas Farmacêuticas Cavitárias

1. Inconveniente
2. Lesões na mucosa
3. Absorção irregular e incompleta
4. Incômodo
63
Fatores que afetam a absorção de fármacos pela via retal
1. Fatores fisiológicos: Os fatores fisiológicos que afetam a absorção de fármacos no

reto são – conteúdo colônico (ausência ou presença de fezes), via de circulação, pH,
ausência de capacidade tamponante dos fluidos retais.
2. Fatores físico-químicos do fármaco: solubilidade relativa do fármaco em óleo e

água e tamanho da partícula de fármacos dispersos.
3. Fatores físico-químicos da base do supositório: natureza da base.
Fisiologia do Reto
• Possui cerca de 15 a 20 cm de comprimento
• 2 a 3 mL de fluido (vazio)
• pH de 6,8 a 7,2
• Sem vilosidades
Mucosa retal: Fina e Vascularizada (sanguínea e linfática) = Facilita a absorção.
Conteúdo Colônico
Ef. Sistêmico: Enema Evacuante → Reto Vazio → Fármaco maior contato com a
superfície de absorção do reto.
pH e ausência de capacidade tamponante dos fluidos retais. São fluidos neutros e

consequentemente o fármaco não será alterado pelo pH do meio.
Via de Circulação
Absorção do fármaco no reto, evita parcialmente o efeito de 1ª passagem
• Veia Hemorroidária Superior - Drena para veia porta do fígado

• Veia Hemorroidais Inferior e média - Drena para circulação geral
Fármaco na porção inferior do reto
Solubilidade óleo/água
• Fármaco lipofílico [baixa] + Base lipofílica = Menor Liberação do fármaco para

o fluido aquoso
• Bases Hidrofílicas (PEGs) = Dissolvem nos fluidos ano retais = Dissolve nos
fluidos ano retais = Libera Fármaco Hidrofílico e Lipofílico
Tamanho da Partícula
Importante para o fármaco em suspensão: Menor tamanho de partícula → Dissolução

mais rápida → Maior velocidade de absorção.
64
Bases de supositórios e Método de preparação
Bases Lipofílicas ou oleaginosas
São formadas por ácidos graxos hidrogenados de óleos vegetais (óleo de

semente de algodão), compostos lipofílicos contendo grupamentos gliceril ligados a
ácidos graxos de alto peso molecular (ácido palmítico e esteárico), manteiga de cacau.
Liberação por fusão do supositório à temperatura retal.
Exemplos
1a. Manteiga de cacau é definida como uma gordura obtida a partir da semente torrada
do Thebroma cacao.:
Polimorfismo:
- Cristais alfa (PF=22°C) fundida e resfriada rapidamente (dificultam o preparo)
- Cristais beta (PF=34 a 35ºC) cristais estáveis.
Aquecida de forma lenta para preservação de cristais beta. Libera os fármacos

hidrossolúveis (efeito sistêmico) e lentamente os lipossolúveis (efeito local).
Bases oleosas Semi-sintéticas
Mistura de triglicerídeos com ácidos graxos saturados (monoestearato de glicerila,

monopalmitato de glicerila).
Bases hidrossolúveis ou hidromiscíveis
Bases de gelatina glicerinada e de polietilenoglicóis. As bases de gelatina glicerinada

são utilizadas com mais frequência para o desenvolvimento de óvulos vaginais. A base
de polietilenoglicol é utilizada tanto para o desenvolvimento de supositório quanto de
óvulos. Ocorre a dissolução do supositório no reto
Exemplos
2a. As bases de gelatina glicerinada
• Ideal para liberação de fármacos lipossolúveis

• Gelatina + glicerina + Água = Gelatina Glicerinada
Gelatina (20%) + Glicerina (70%) + Água ou solução/suspensão do fármaco (10%) →

Gelatina glicerinada → Óvulos com ação local prolongada
Gelatina (60%) + Glicerina (20%) + Água ou solução/suspensão do fármaco (20%) →

Supositórios Uretais (Maior Rigidez para introduzir na ureta).
Não utilizada como supositório retal pois tem a capacidade de exercer desidratação
local, promovendo o efeito laxante.
65
2b. Bases de Polietilenoglicóis
São polímeros do óxido de etileno, com diferentes comprimentos de cadeia

Ex.: PEGs: 300, 400, 600,1000, 1500, 4000, 6000
• Não tóxicas
• Desidratação da mucosa
• Não se fundem na temperatura do corpo, mas se dissolvem nos fluidos =
liberação mais lenta
• Armazenamento sem refrigeração.
Bases diversas (mistas)
Bases que misturam materiais oleaginosos e solúveis ou miscíveis em água. Podem ser
emulsões pré-formadas, geralmente do tipo óleo-em-água, ou capazes de dispersar-se
nos fluidos aquosos. Podem conter tenstoativo como o estearato de polioxila 40.
Fatores Físico-Químicos da Base
• Devem fundir, amolecer ou dissolver liberando o fármaco

• Devem permanecer sólidas em temperatura ambiente (FC para base de
Manteiga de Cacau)
• Não devem interagir com os fármacos
• Devem liberar os fármacos de maneira apropriada e no tempo desejável
• Ausência de efeitos tóxicos e/ou terapêuticos
Critérios para a escolha da base
66
Preparação de supositórios
Os supositórios podem ser preparados por 3 métodos:
1. Moldagem por fusão:

2. Moldagem por compressão:
3. Rolamento e moldagem manual:
Moldagem por Fusão
O método mais utilizado é a moldagem, que envolve: fusão da base, incorporação da

substância ativa, colocação da base no molde, resfriamento da base e congelamento
do supositório, e remoção do supositório do molde.
• Manteiga de cacau, PEG , gelatina…

• Nível Magistral (moldes) e industrial equipamentos
Enchimento dos moldes com excesso → Contração da base após arrefecimento.
Moldagem por compressão
Forçar a passagem da mistura da base + fármaco por orifícios apropriados de uma

máquina → Atrito amolece a base
Vantagens → Produção de supositórios contendo: Substâncias ativas termolábeis e/ou

insolúveis na base.
Desvantagem → Máquina especial
Defeitos/Instabilidades dos Supositórios
67
Cálculo da Quantidade de Base que será utilizada
Fator de Deslocamento
100 (𝐸 − 𝐺)
𝐹= +1
(𝐺 ∗ 𝑋)
E: Peso dos supositórios contendo somente a base

G: Peso dos supositórios com X% da substância ativa
ou
F = Massa do Fármaco * (Peso do Supositórios - Pesos do Supositório com

Fármaco) + Massa do Fármaco
Exemplo de Cálculo
Cálculo da Quantidade de excipiente
𝑀 = 𝐹 − (𝑓 ∗ 𝑆)
M = quantidade total de excipiente a utilizar (g)

F = capacidade do molde para o número de supositórios a serem fabricados (g)
f = fator de deslocamento do PA em um determinado excipiente
S = quantidade de fármaco para o número de supositórios a serem fabricados
Controle de Qualidade de Supositórios

• Controle organoléptico (odor, cor, forma e condição de superfície)
• Uniformidade de massa
• Resistência Mecânica
• Desintegração
• Dissolução
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FORMAS DE ADMINISTRAÇÃO AURICULAR & NASAL
A via intranasal tem sido explorada para administração de fármacos com os
seguintes objetivos (MARTINS; LANSLEY, 2013):
Ação Local x Ação Sistêmica

Ação local: Dentre as diversas patologias que acometem a região nasal,
podemos destacar a sinusite, que é a inflamação dos seios paranasais, e as doenças
causadas por alérgenos. Normalmente, nesse caso, a medicação local consiste no uso
de descongestionantes, anti-histamínicos e corticosteroides, que visam controlar de
maneira rápida e eficiente os sintomas localizados. Quanto a forma farmacêutica, eles
se apresentam sob qualquer forma líquida (spray ou gotas), e ainda como
cremes/pomadas. A via de liberação pulmonar: resultados positivos no tratamento de
asma e DPOC. Atualmente, é considerada a via de 1ª escolha para esses casos. Baixo
início de ação, baixa Atividade metabólica no local, capacidade de evitar 1ª passagem
e menos RAM.
Ação Sistêmica: Recentemente, o uso da via nasal para tratamento sistêmico

tem sido também explorado. Isso acontece normalmente nos casos em que as vias de
administração mais comuns, a oral e a parenteral, apresentam algum inconveniente. Por
exemplo, no caso de fármacos que sofrem intensa metabolização hepática. Como
exemplo de fármacos com esse intuito temos: a) hormônios polipeptídeos como a
Calcitonina e a Desmopressina; b) agonistas 5HT1 como o Sumatriptano; e, alcalóides
como a Nicotina. O sangue que sai do pulmão, rico em O2 leva o medicamento para o
restante do corpo. Ou seja, faz a distribuição até a biofase. No alvéolo, se observa uma
fina camada de epitélio, o que favorece a absorção do fármaco, além de ser altamente
vascularizada.
O corpo, tem reflexos de para impedir a inalação de partículas estranhas e

constituintes não desejadas. Como, por exemplo, mecanismos de depuração. O que se
torna um desafio no preparo de formulações que busquem essa VA.
Liberação de vacinas: A apresentação de um antígeno, em combinação com um

adjuvante aceitável para o tecido linfoide associado à mucosa nasal, pode promover
tanto resposta imune celular quanto humoral. Apesar dessa utilização, a vacina nasal
não precisa ser restrita a infecções das vias respiratórias e respostas imunes sistêmicas
são observadas após a introdução de antígenos apropriados a esta via. É especialmente
interessante para infecções associadas ao trato respiratório, como a vacina contra
Influenza.
Possível liberação “nose-to-brain”: Atualmente, existe um grande interesse nas

pesquisas que visam a apurar se a região olfativa, posicionada na parte mais alta da
cavidade nasal oferece um meio potencial, em humanos, de contornar os obstáculos
impostos pela barreira hematoencefálica para o acesso de inúmeros fármacos a partir
do sangue para o cérebro.
Essa região contém uma ligação fisiológica direta entre o ambiente e o sistema
nervoso central (SNC). Assim, acredita-se que tal via pode ser estabelecida para o
fornecimento de quantidades terapêuticas de fármacos para o tratamento da doença de
Alzheimer, tumores cerebrais, epilepsia, dor e transtornos do sono.
69
Anatomia e Fisiologia da via de
administração nasal
Dentre as características da cavidade
nasal podemos destacar:
• Área superficial total de 160

cm2
• Volume total de 15 microlitros
• pH 5,5 – 6,5
Como a faringe pertence tanto ao TR

quanto ao TGI, é impossível que
ocorram as duas administrações
concomitantes. Por exemplo, as bombinhas, é uma via inalatória bucal, ao passo que
sprays, utilizam uma via inalatória oral. Espaçadores são usados buscando uma
administração mais lenta do fármaco pela via inalatória bucal de forma que o fármaco
não acumule em locais como bochecha, gengiva e língua.
Comumente se prefere a via inalatória bucal para a administração de fármacos

que atuem no pulmão. Pois o efeito local ou sistêmico precisa que o fármaco alcance
as vias inalatórias inferiores. No Nasal ocorre uma perda de 50% do fármaco no nariz
(fica retido na forma de meleca). Para garantir que seja inalada, devem ser considerados
alguns aspectos. Tais como: velocidade de liberação do dispositivo, e característica do
próprio medicamento.
Fossas Nasais
• Duas cavidades paralelas que começam nas narinas e terminam na faringe. São
separadas uma da outra por uma parede cartilaginosa chamada septo nasal
• Em seu interior há dobras, chamadas de conchas ou cornetos nasais, que tem
a função de umidificar e regular a temperatura do ar inalado
• No teto das fossas nasais encontram-se células sensoriais que são as
responsáveis do olfato.
70
Epitélio de Revestimento
• Células calciformes secretoras de muco

• Células ciliadas e não ciliadas
• Células basais
• Funções do epitélio de revestimento: filtrar, aquecer e umidificar o ar inalado.
Depuração Nasal
Partículas (poeira, pólen, poluentes e microrganismos) com tamanho de 5-10
mm dentro da corrente de ar inalado, têm o potencial de se depositar sobre a camada
mucosa que reveste as paredes da concha nasal. Os cílios presentes nas células
ciliadas impulsionam o muco e por consequência, as partículas depositadas para a
nasofaringe, que depois são engolidos ou expectorados. Esse mecanismo de defesa do
organismo é chamado de depuração mucociliar.
Vantagens e Limitações da via Nasal

A via Nasal apresenta algumas vantagens na sua utilização, destacando-se:
• Rápida absorção, maior biodisponibilidade, portanto, doses mais baixas;

• Rápido início de ação terapêutica;
• Evita o metabolismo de primeira passagem no fígado;
• Evita do metabolismo pelo trato gastrintestinal;
• Não-invasivo, portanto, redução do risco de infecção;
• Facilidade de conveniência e de automedicação;
• Melhoria da adesão do paciente;
Algumas limitações da via nasal são:
• Fármacos insolúveis
• Volume de administração (25 - 200 uL)
• Alguns fármacos podem ser irritantes para a mucosa nasal
• Outros fármacos podem sofrer degradação metabólica
• Não é favorável para administração de fármacos para doenças crônicas
• Não indicado para fármacos que necessitam de uma liberação sustentada
Propriedades físico-químicas de fármacos que afetam a absorção nasal
Dentre os as propriedades físico-químicas do fármaco que afetam a absorção nasal de

fármacos temos:
• Massa molecular e tamanho do fármaco: Quanto maior a massa molecular e o

tamanho do fármaco administrado, menor a quantidade de fármaco absorvida
através da mucosa nasal.
• Solubilidade e constante de dissolução: Quanto maior a lipofilicidade do fármaco,
maior a capacidade de ultrapassar a o epitélio nasal e ser absorvido.
• pKa e coeficiente de partição: Quanto maior o grau de dissociação, menor a
capacidade de ultrapassar o epitélio nasal e ser absorvido.
71
Fatores fisiológicos que afetam a absorção nasal
Depuração mucociliar (DMC)

A DMC remove poeira, alérgenos e partículas consideradas estranhas para o
organismo. Este é um mecanismo inespecífico de defesa fisiológica que pode, também,
eliminar fármacos administrados. O tempo normal de trânsito mucociliar em humanos é
de aproximadamente 12 a 15 minutos. Esse tempo é suficiente para a absorção de
fármacos lipofílicos, de baixo peso molecular ou que já estão em solução. No entanto,
para partículas que ainda precisam se dissolver ou moléculas grandes e polares, a DMC
reduz significativamente sua absorção.
Presença de atividade enzimática

A cavidade nasal possui enzimas capazes de afetar a estabilidade do fármaco.
Proteínas e peptídeos, por exemplo, podem sofrer degradação por proteases e amino-
peptidases dentro da cavidade nasal. Enzimas do citocromo P450 também estão
presentes nessa região. No entanto, a atividade metabólica ainda é menor que a do
trato gastrointestinal.
Capacidade da região nasal

A cavidade nasal tem capacidade limitada e a administração de concentrações ou
volumes muito altos podem impactar negativamente na absorção do fármaco e, em
alguns casos, gerar dano à mucosa nasal. Assim, o volume para administração nasal
deve ser relativamente baixo (cerca de 150 μL).
Alternativas para aumentar a absorção nasal de fármacos
A tabela abaixo apresenta alternativas para algumas dificuldades encontradas para a

absorção de fármacos pela via nasal:
Baixa permeabilidade Adição de adjuvantes que aumentem a solubilidade

(cossolventes, por exemplo)
Depuração mucociliar Adição de agentes mucoadesivos à formulação (para

(DMC) aumentar o tempo de retenção na mucosa nasal)
Presença de atividade Proteção por meio de tecnologias de encapsulamento

enzimática (nanocápsulas, por exemplo).
72
Formulações nasais: Propriedades da Forma Farmacêutica
"O desenvolvimento de uma formulação adequada para um determinado fármaco é de

vital importância. Um bom fármaco pode ser inutilizado ou ineficaz através da escolha
de uma formulação inadequada. Por outro lado, escolhendo uma formulação ótima,
um fármaco medíocre pode ser convertido num produto mais eficaz e bem sucedido".
As formas farmacêuticas utilizadas para aplicação nasal incluem:
• SOLUÇÕES: gotas ou sprays

• SUSPENSÕES: preparações líquidas contendo ativos insolúveis
• GEL E POMADAS: preparações semi-sólidas
• EMULSÕES
• Sistemas ESPECIALIZADOS (micropatículas, nanopartículas, lipossomos)
Características Ideais para uma formulação Nasal

• Geralmente líquidas
• Não devem ser agressivas para a mucosa
• Deve ser confortável para o paciente
• Deve se manter na cavidade nasal pelo maio tempo possível
Fatores a serem considerado da formulação final

• Tamanho de partícula (Deve ser pequeno o suficiente para evitar a DMC e
grande o suficiente para não ir para o pulmão)
• Volume administrado
• pH (não deve ser irritante à mucosa, não deve ser adequado para a proliferação
bacteriana e deve preferencialmente manter o fármaco em sua forma não
ionizada)
• Osmolaridade (necessária a isotonia)
• Viscosidade (formulações um pouco mais viscosas tendem a ficar mais tempo
retidas na mucosa nasal)
• Excipientes (o mínimo de excipientes possível para evitar irritações. Podem ser
usados isotonizantes, conservantes, reguladores de pH, entre outros)
Excipientes da Formulação Nasal
Menos é mais → Menos excipientes → Menos Ras
73
Características farmacotécnicas
• Possuir pH entre 5,5 a 7,5
• Ser isotônico para que não venha a interferir com a motilidade dos cílios
• Não alterar a viscosidade normal da mucosa nasal
• Apresentar capacidade tampão. Em preparações Nasais normalmente utiliza-
se Tampão Fosfato
• Ser compatível com a atividade dos cílios e com os constituintes iônicos da
secreção nasal
• Apresentar estabilidade
Exemplo de Formulações Nasais
Cloreto de benzalcônico → Conservante
Via de Administração Inalatória Bucal-Pulmonar
• AEROSSOL: Fina dispersão de materiais sólidos e/ou líquidos contendo uma

ou mais substâncias ativas
Fatores que influenciam a deposição do fármaco na administração Bucal-

Pulmonar
• Tamanho Geométrico x Tamanho Aerodinâmico

• Tamanho aerodinâmico é uma característica muito importante sobre a
absorção de fármacos por essa via.
74
O tamanho geométrico só considera o diâmetro. Contudo, uma partícula que vai ser
administrada dispersa em um gás, outros aspectos devem ser levados em
consideração. Tais como a forma e a densidade, além do diâmetro. Considera, o tempo,
caminho dessa partícula no ar. Propriedades aerodinâmicas diferentes, vão apresentar
tempos de deposição diferentes, localizações e formas de deposição diferente.
• Velocidade de Inalação: Quanto maior a velocidade das partículas inaladas,

menor será a capacidade de deposição pulmonar.
• Tipo de Dispositivo
• Padrão Respiratório do Paciente - Como o paciente está respirando no momento
• Condição da região pulmonar - Por exemplo, inflamações mudam o pH
pulmonar.
Relação Tamanho de Partícula x Deposição Pulmonar
• Maiores que 10 mcg → Vão via TGI
75
Tipos de Dispositivos de Formas Farmacêuticas Pulmonares
• pMDI → Inaladores pressurizados doseáveis; Gás suspenso em um gás

propelente, liberado a partir da ativação de uma válvula. (O desodorante pode
ser administrado direto, neste sistema, tem uma válvula calibrada que permite a
liberação correta)
• Nebulizador → Úteis para formulações líquidas dispersas em uma fonte externa;
• SMI → Inaladores de névoa Suaves; Pouco usado no Brasil, gera uma nuvem
de liberação mais lenta com duração maior;
• DPI Unidose → Inaladores de pó seco; Liberam o fármaco na forma de pó. Não

tem o gás propelente do pMDI, depende da inalação da pessoa.
• DPI multidose → Inaladores de pó seco
Gás propelente
76
Nomes dos componentes de um Sistema Aerossol
77
pMDI - Válvula de dose calibrada
Formas Físicas dos produtos Pulmonares

Dependendo da formulação do produto, do tipo de válvula e da pressão do propelente
utilizado.
Podem ser em forma de:
• Fina Neblina
• Dispersão grosseira úmida ou seca
• Espuma
Teste de Deposição Pulmonar

Mimetiza a região das vias superiores e inferiores
78
Via de administração auricular
• A região auricular pode ser dividida em externa, média e interna.
• Os incômodos mais comuns geralmente atingem o canal auditivo externo e

médio.
• O ouvido médio está conectado à faringe nasal pela tuba auditiva (ou trompa de
Eustáquio) e ao ouvido interno pela janela redonda e janela oval.
• O ouvido interno é formado por uma região auditiva, chamada de cóclea, e por
uma região responsável pelo equilíbrio, que é o sistema vestibular (labirinto).
• O cerúmen, ou cera de ouvido, é uma substância secretada para limpar e

lubrificar a região auricular.
• Em condições normais, ele é expelido naturalmente para fora do canal auditivo,

sem a necessidade de intervenção. No entanto, em algumas situações, esse
processo de expulsão não ocorre de forma adequada e a limpeza se faz
necessária, com o uso de medicamentos e/ou remoção mecânica por um
profissional.
Aplicações da via de administração auricular
A inflamação da região auricular é chamada de otite. De acordo com a parte do

canal auditivo atingida, podemos chamá-la de otite externa (OE), média (OM) ou interna
(OI). Para as duas primeiras recomenda-se a utilização de soluções auriculares tópicas.
Já para a OI e outras patologias na região interna, geralmente opta-se por um
tratamento sistêmico, ou por procedimentos mais invasivos, como a administração
intratimpânica (direto no tímpano) ou intracoclear (direto na cóclea), feita por meio de
injeção no ouvido médio.
79
A remoção de cerúmen também é uma das aplicações das formulações
otológicas. Neste caso geralmente utiliza-se uma formulação no ouvido externo, capaz
de amolecer o cerúmen e facilitar sua retirada. Dependendo da gravidade, a remoção
mecânica por um profissional se faz necessária.
OBS: A utilização frequente de hastes flexíveis é contraindicada pois elas podem

empurrar o cerúmen para a parte mais interna do ouvido.
Vantagens e desvantagens das formulações otológicas

Dentre as vantagens da via de administração auricular tem-se:
• Fácil aplicação
• Menor resistência a antibióticos
• Menor risco de efeitos adversos
• Atinge concentrações locais mais altas que por via sistêmica
Dentre as desvantagens tem-se:
• Não é recomendado o uso por períodos prolongados

• Existe risco de alergia de contato
• Risco de ototoxicidade
Formulações auriculares
As formulações auriculares podem ser:
• Líquidas (as soluções são as formulações mais comuns)

• semissólidas
• sólidas
Os ativos mais utilizados em formulações auriculares são os corticoides (para

inflamações) e os antimicrobianos (para infecções) e os agentes cerumenolíticos (que
auxiliam na remoção do cerúmen).
Características desejáveis
• Viscosidade: Formulações mais viscosas são interessantes pois permitem a
manutenção do produto por mais tempo no canal auditivo.
• pH: Valores de pH mais baixos podem ajudar no tratamento da otite externa (já
para o ouvido médio, o ideal que o pH fique em torno de 6 a 8).
80
FORMAS FARMACÊUTICAS OFTÁLMICAS
O que são as formas farmacêuticas oftálmicas?
A biodisponibilidade de fármacos nas formas farmacêuticas oftálmicas é baixa
devido à função de barreira eficiente da córnea, lacrimejamento, retorno das lágrimas e
drenagem. O veículo e os excipientes selecionados devem melhorar a permeação das
substâncias ativas no olho ou a residência no saco conjuntival e consequentemente os
efeitos terapêuticos, mas também minimizar a irritação.
A tolerância na preparação é de extrema importância, e as formulações devem

levar em consideração as restrições citadas acima.
Ao formular preparações oftálmicas aquosas, deve-se dar atenção à

osmolaridade, pH, solubilidade, interações químicas, estabilidade da substância ativa,
juntamente com a viscosidade e a escolha de um conservante.
A esterilidade é de importância crítica e, portanto, o método de esterilização mais

apropriado deve ser escolhido.
Além dos fatores farmacêuticos, a correta administração do colírio é um fator

importante. Portanto, são essenciais instruções claras aos pacientes sobre a instilação
do colírio e o armazenamento correto do medicamento. Isso contribuirá para o sucesso
da assistência farmacêutica e da adesão do paciente.
As preparações farmacêuticas oftálmicas destinam-se a uso local tópico ou

interno.
O colírio e as preparações semissólidas são geralmente aplicados topicamente,

no saco conjuntival inferior. A absorção de substâncias ativas nos vasos sanguíneos
oculares e na circulação sistêmica ocorre na conjuntiva e na mucosa nasal. Devido à
absorção, efeitos colaterais sistêmicos podem aparecer após a instilação.
Após a penetração através da córnea, as substâncias ativas alcançam a câmara

anterior e posteriormente a câmara posterior e o vítreo. Nos casos de infecções
externas, a absorção não deve ocorrer, pois a substância ativa precisa estar presente
em concentrações terapêuticas na córnea e na conjuntiva.
81
A sensibilidade do olho exige uma formulação com parâmetros críticos no que
se refere à composição e a esterilidade. Uma formulação inadequada pode causar
irritação ou perturbação dos mecanismos responsáveis pela proteção do olho. As
preparações oftálmicas contaminadas podem, especialmente no caso de uma lesão
ocular, causar infecções ou agravar a infecção.
O olho apresenta relativamente isolado do acesso sistêmico pelas barreiras

hematorretiniana, hematoaquosa e hematovitrea. Sendo a córnea, a principal barreira
para aplicação tópica.
Medicamentos oftálmicos também são empregadas para fins diagnósticos, para

auxílio em cirurgia ou ainda considerados produtos para saúde.
• Ex1. As combinações de fluoresceína com oxibuprocaína, proxymetacaina ou

lidocaína são aplicadas para a medição da pressão intraocular com tonometria,
diagnóstico de defeitos corneanos e escolha do tamanho e controle de lentes de
contato duras.
• Ex2. Tiras com fluoresceína são usadas para examinar a integridade do filme
lacrimal. Em alguns países, eles são considerados dispositivos médicos.
•
• Ex3. Os colírios de hialuronato de sódio, e outros colírios que aliviam os sintomas
de secura dos olhos aumentando a viscosidade da película lacrimal ou as
preparações para os olhos no contexto das lentes de contacto são geralmente
considerados produtos para saúde.
Aplicações diagnósticas e terapêuticas das Formas Farmacêuticas Oftálmicas
82
Aspectos Biofarmacêuticos de Formulações Oftálmicas
Após a administração, as substâncias ativas devem atingir o seu tecido alvo.
Portanto, os colírios devem cumprir certos requisitos.
As seguintes propriedades são importantes:
• Lipofilicidade da substância ativa

• Concentração de substância ativa
• Diluição pelo fluido lacrimal e drenagem
• Viscosidade do filme lacrimal
• Valor de pH e capacidade tampão da preparação
• Valor osmótico da preparação
Lipofilicidade e ionização da substância ativa
A córnea consiste em várias camadas e a permeação das substâncias ativas

através dela ocorre pelas vias transcelular ou paracelular.
As moléculas lipofílicas não ionizadas se difundirão pela via transcelular,

enquanto as moléculas ionizadas e hidrofílicas passam pelo espaço paracelular
(junções estreitas).
O tamanho dos poros na superfície da córnea é de cerca de 6 nm (60 A )̊ . O

epitélio lipofílico impede a passagem de 90% da dose da substância ativa hidrofílica,
mas apenas 10% no caso de uma substância ativa lipofílica. A maioria das substâncias
ativas oftálmicas são sais de bases fracas, que são completamente dissociadas em um
valor de pH baixo. O contrário é verdadeiro no caso da maioria dos AINEs.
A permeação do pilocarpino e de alguns midriáticos é maior quando a molécula

não está dissociada, resultando em um efeito terapêutico maior em comparação com a
molécula protonada.
O grau de lipofilicidade e ionização da substância ativa determina a extensão da

permeação da córnea. No entanto, pesquisas recentes comprovaram a presença de
vários transportadores na córnea e conjuntiva, como aminoácido / peptídeo,
nucleosídeo, aniônico orgânico e catiônico orgânico. Esses sistemas influenciam a
absorção de moléculas ativas. Além disso, as bombas de efluxo da substância ativa na
83
superfície celular podem restringir a penetração da substância ativa nos tecidos
oculares.
Concentração de substância ativa, tamanho da gota, tensão superficial
A quantidade de substância ativa aplicada no olho depende não apenas da

concentração, mas também do tamanho da gota, que é influenciado pela tensão
superficial da solução.
O design, as dimensões da ponta do conta-gotas, a área da superfície da seção

transversal na qual a gota é formada e o ângulo de dispensação no qual o paciente
manipula o frasco influenciam no volume da gota instilada.
Substâncias ativas como a antazolina e a tetracaína reduzem a tensão

superficial. Os colírios com tensão superficial abaixo de 35 mN / m (a tensão superficial
normal do fluido lacrimal é 40-46 mN / m) são dolorosos e desconfortáveis
Diluição e Drenagem
O volume máximo de solução que o saco conjuntival inferior pode acomodar é

de cerca de 30 microlitros. Após a instilação, o volume normal do filme lacrimal pré-
córneal (7–10 microlitros) é estabelecido novamente devido à drenagem do volume
extra de líquido presente.
A taxa de drenagem é diretamente proporcional ao volume da solução oftálmica

instilada. Uma alta porcentagem de substâncias ativas hidrofílicas é eliminada e perdida
para o olho. A substância ativa drenada atinge, via ducto nasolacrimal, a mucosa nasal
e, após absorção, entra na circulação sistêmica. Como as substâncias lipofílicas são
absorvidas muito mais rapidamente, esses efeitos sistêmicos são menos proeminentes.
Se for tomada a decisão de administrar volumes muito pequenos (1–10

microlitros) de soluções concentradas de substância ativa para compensar a diluição no
filme lacrimal, a irritação torna-se um problema.
Consequentemente, ocorrerão lacrimejamento excessivo, drenagem e lavagem,

resultando em baixa disponibilidade da substância ativa. Para evitar irritação, a tensão
superficial, osmolalidade, o pH e a capacidade do tampão devem estar dentro de certos
limites.
A tolerância e a disponibilidade de preparações oftálmicas estão intimamente

relacionadas.
A administração de mais de um colírio não faz sentido. A segunda gota ou uma

gota de volume duplo será drenada quase imediatamente. A disponibilidade só pode ser
melhorada com o aumento do tempo de permanência do preparo no saco conjuntival
inferior.
O fechamento da punção aplicando pressão com o polegar ou dedos, mas

também fechando as pálpebras por aproximadamente três minutos, aumenta o tempo
de residência e diminui a drenagem da solução oftálmica para a mucosa nasal.
Experimentos com animais avaliando o tamanho da gota e a porcentagem de

substância ativa drenada demonstraram que após a instilação de uma solução de 50
microlitros, mais de 50% foi perdido. Quando três gotas de flurbiprofeno (0,3 mg / mL)
84
foram instiladas em coelhos, uma gota a cada 30 minutos, uma concentração 2–3 vezes
maior foi medida apenas nos tecidos da córnea.
Viscosidade do filme lacrimal
Para melhorar o efeito terapêutico de um medicamento, deve-se tentar aumentar

a absorção da substância ativa.
As pomadas e os cremes permanecem muito mais tempo no saco conjuntival e

na superfície ocular do que os colírios (solução). Consequentemente, a substância ativa
é administrada ao olho por um longo período de tempo.
Por isso, as pomadas ou cremes podem ser considerados como formas de
dosagem de liberação prolongada (preparações de depósito) para uso oftálmico.
Colírios viscosos podem aumentam o tempo de residência no olho, mas

geralmente têm menos sucesso. O uso de géis oftálmicos viscosos está em discussão.
Os polímeros formadores de xerogel, como os derivados de celulose, são teoricamente
capazes de bloquear, por exemplo, pontos nas pálpebras e canalículos quando usados
em alta concentração e após dessecação.
O carbômero, que não forma xerogéis, utilizado na concentração de 2 mg / mL,

melhora a disponibilidade e a atividade prolongada de algumas substâncias ativas. E
não causam visão turva foi relatada.
Valor de pH e capacidade tampão da solução
O valor do pH do fluido lacrimal é cerca de 7,4. Devido à evaporação do CO2 do

filme lacrimal quando os olhos estão abertos, o valor do pH aumenta para 8 e valores
ainda maiores.
Três sistemas tampão estão presentes no fluido lacrimal: bicarbonato-carbonato,

fosfato monodibásico e proteínas anfotéricas; a capacidade tampão é baixa. A
capacidade de neutralização de ácido do fluido lacrimal de um olho é igual a cerca de
8–10 microlitros de NaOH 0,01 M.
O valor do pH influencia a disponibilidade da substância ativa de uma preparação

oftálmica de duas maneiras:
• Um valor de pH fora da faixa fisiológica causa lacrimejamento e reduz o tempo

de residência do ativo substância na superfície ocular.
• O valor do pH influencia a permeação do ativo substância através da córnea.
Soluções com valores de pH abaixo de 5,0 e acima de 8,5 são desconfortáveis

e não são bem toleradas. A intensidade e a duração da sensação de dor após a
instilação estão relacionadas com a acidez (pH) e a capacidade tampão do colírio.
Valor Osmótico da Preparação
O colírio deve ser isoosmótico principalmente com fluido lacrimal, o que significa
concentração de NaCl 9 mg / mL ou aproximadamente 0,9% (280 mosmol / L). Este
valor corresponde ao fluido lacrimal de pacientes com conjuntivite.
85
Em pessoas saudáveis, a osmolaridade do fluido lacrimal é igual a 290–310
mosmol / L, mas varia durante o dia. Lágrimas de ceratoconjuntivite seca e pacientes
com síndrome de Sjögren mostram valores mais elevados (343 mosmol / L). Portanto,
esses pacientes recebem bem os colírios hipotônicos.
Quase nenhuma sensação de dor ocorre dentro da faixa de NaCl 0,5–2%.

Soluções hipoosmóticas fortes podem danificar o epitélio da córnea. Isso não deve
acontecer durante a aplicação normal do colírio, porque um minuto após a instilação de
água destilada, a osmolaridade basal do filme lacrimal é restaurada.
Aspectos Farmacotécnicos
Os medicamentos usados para o tratamento de doenças oftálmicas podem ser

administrados por diferentes vias.
A escolha de uma via de administração ocular do medicamento depende de

vários fatores:
• Propriedades físico-químicas do medicamento

• Natureza da doença
• Tecido ocular específico.
Entre as rotas mais comumente utilizadas para a administração ocular estão:
• Tópica
• Subconjuntival
• Intravítrea.
As vias convencionalmente tópica e subconjuntival são usadas para tratar as

doenças do segmento anterior do olho. A via intravítrea é usada principalmente para as
doenças do segmento posterior.
As formulações utilizadas incluem soluções aquosas, suspensões aquosas,

pomadas e implantes.
Todo produto oftálmico deve ser estéril em sua embalagem final para evitar
contaminação microbiana do olho. Conservantes são adicionados à formulação para
manter a esterilidade após a abertura do recipiente. As formulações oftálmicas também
requerem que o pH, a capacidade tampão, a viscosidade e a tonicidade da formulação
sejam cuidadosamente controladas.
86
Líquidos (Colírios)
Escolha da substância ativa
Uma substância ativa solúvel é preferida quando os colírios estão sendo

formulados. A escolha do sal poderá influenciar diretamente não somente na
solubilidade, mas consequentemente na dose terapêutica (comumente elevada em
formulações oftálmicas), haja vista os fenômenos de absorção que são alterados. É
importante frisar que a comodidade terapêutica também poderá variar de acordo com o
sal, conforme o exemplo abaixo.
Quando a substância ativa prescrita não é (ou não suficientemente) solúvel em

água, será preparada uma suspensão. Nesses casos, as substâncias ativas utilizadas
em colírios em suspensão são geralmente micronizadas.
Ex. O colírio de hidrocortisona é um exemplo de formulação de suspensão, onde

é usada matéria-prima micronizada.
Em esteroides, a potência do hidrofóbico é maior que a do sal hidrossolúvel.
A estratégia da floculação não controlada não é utilizada em suspensões

oftálmicas, Haja vista a necessidade do tamanho da partícula ser inferior a 10 mcm.
Para aumentar a estabilidade deve ser alterada a viscosidade.
Pode ocorrer precipitação ou opalescência quando a concentração de um dos

componentes da formulação estiver próxima do limite de solubilidade ou devido a uma
87
incompatibilidade entre dois componentes da formulação. A escolha apropriada de
excipientes pode resolver esses problemas.
O polissorbato 80 ou 20 pode ser usado para umedecer as substâncias ativas

em pó.
Povidona é usada principalmente como agente umectante para uma dispersão

eficaz do acetato de hidrocortisona. Isso melhora o comportamento de sedimentação
Veículo
Normalmente, os colírios são formulados como uma solução aquosa.

Se um óleo for empregado, triglicerídeos de cadeia média (TCM) são adequados
como um veículo junto com óleo de rícino refinado, óleo de amendoim refinado, óleo de
gergelim refinado ou misturas de triglicerídeos
pH e capacidade tampão
A capacidade tampão do filme lacrimal é baixa. Consequentemente, a

capacidade tampão dos colírios deve ser a mais baixa possível.
Quando o valor do pH de um colírio desvia de 7,4, levará algum tempo para que
o pH normal seja restaurado no fluido lacrimal. Quanto maior for a capacidade tampão,
mais tempo levará. Portanto, não é aconselhável usar solução tampão fora da faixa de
pH 6,5–8,5.
A fim de obter colírios bem tolerados, o pH da solução de substância ativa é

medido e, se necessário, é adicionada uma combinação de excipientes para ajustar o
valor necessário
A adição dos excipientes normalmente utilizados para produzir as soluções

tampão borato, acetato, fosfato, aumenta o valor osmótico da preparação. Devido à
incompatibilidade ou ao alto valor osmótico da solução da substância ativa, essas
substâncias nem sempre podem ser empregadas para ajuste de pH. Nestes casos, uma
solução diluída de HCl ou NaOH é recomendada. A desvantagem é que uma quantidade
de solução em vez de pó sólido deve ser pesada ou medida.
88
A capacidade de neutralização de ácido do fluido lacrimal de um olho é de cerca
de 8–10 microlitros de NaOH 0,01 M.
A fim de evitar irritação nos olhos, é usada a seguinte regra prática: o volume de
NaOH 0,01 M necessário ajustar o pH do filme lacrimal para 7,4 deve ser inferior a 25
microlitros de NaOH 0,01 M por dose.
Às vezes, mesmo o equivalente a 10-15 microlitros de NaOH 0,01 M pode ser

desconfortável.
O volume de NaOH 0,01 M necessário depende dos ingredientes ácidos,

incluindo o tampão. Em casos simples, o conhecimento do valor de pKa e da
concentração molar da substância ativa ou das substâncias tampão permite estimar o
pH da solução
Ex.
Soluções de pilocarpina HCl, fenilefrina HCl e lidocaína HCl em concentrações
superiores a 10 mg / mL possuem uma capacidade tampão tão alta que durante a
administração ocorre dor substancial, resultando em lacrimejamento e lavagem do
colírio.
Isso se deve às suas altas concentrações terapêuticas e seus valores de pKa na

faixa neutra ou levemente ácida. Portanto, o valor do pH desses colírios deve ser
ajustado o mais próximo possível para 7,4.
Contudo, a estabilidade química do fármaco e seu estado de protonação devem

ser levados em consideração. A estabilidade do fármaco pode ser alterada de acordo
com o pH da formulação, no gráfico abaixo, se observa a maior estabilidade quando a
constante cinética tem seu menor valor (cerca de pH =2,0). O pH, ao influenciar no
estado de protonoação do fármaco, logicamente influenciará em nas características
absortivas deste fármaco, onde maior a polaridade, maior a dificuldade de absorção
89
Viscosidade
A viscosidade média do fluido lacrimal está entre 1,3 e 5,9 mPas. Como
mencionado anteriormente, aumentar a viscosidade do colírio aumenta o tempo de
residência no saco conjuntival. Não apenas a viscosidade, mas também as propriedades
tensoativas, a adesão na superfície ocular e as interações com as mucinas
desempenham um papel no aumento do tempo de residência. Além de auxiliar no
controle de gotejamento, auxiliam no aumento da estabilidade física de suspensões.
Agentes incrementadores de viscosidade destinados ao uso em colírios devem

cumprir vários requisitos.
• Seus produtos químicos e físicos características devem ser estáveis durante e

após esterilização.
• A esterilização pode reduzir a viscosidade de maneira significativa importante
para alguns polímeros.
• Soluções poliméricas viscosas devem ser livres de partículas, incolores,
opticamente claros e ter um índice de refração comparável ao fluido lacrimal (η20
1⁄4 1,336–1,338).
• A concentração usada não devem causar desconforto e irritação.
Alguns medicamentos autorizados contêm outros agentes de aumento da

viscosidade, como dextrano, hidroxietilcelulose, ácido hialurônico e goma de
hidroxipropilguar (HP-guar; Systane®), poli(ácido acrílico), poli(álcool vinílico) - PVA e
hidroxiproilmetilcelulose (HPMC).
O ácido hialurônico possui boas propriedades adesivas. Os sistemas de

gelificação in situ, são usados para aumentar o tempo de residência pré-córnea do
colírio e para obter uma liberação sustentada da substância ativa.
Atualmente, o interesse em poloxâmeros aumentou pois em alguns casos, é

possível promover o aumento da viscosidade da solução com a temperatura corporal,
no entanto poloxâmeros não são adicionados com frequência às lágrimas artificiais.
Contudo, o aumento excessivo da viscosidade pode causar obstrução dos ductos
lacrimais.
Conservantes
90
Durante o desenvolvimento de uma preparação oftálmica cuja formulação
contenha um conservante antimicrobiano, a necessidade e a eficácia do conservante
escolhido devem ser demonstradas. O conservante selecionado reduz a escolha de
outros excipientes necessários para ajustar o pH e os valores osmóticos.
Se o colírio não contiver conservantes antimicrobianos, os mesmos devem ser

fornecidos em recipientes de dose única ou em frascos multidose, evitando a
contaminação microbiana do conteúdo após a abertura.
Os produtos oftálmicos comerciais sem conservantes são mais populares devido

à sua melhor tolerância e menor potencial de irritação.
Características ideias do conservante:
• Permanecer eficaz durante todo o período de uso pelo paciente.

• Ser quimicamente estável, mesmo após esterilização por calor.
• Ser fisicamente estável durante a preparação e armazenamento.
• Ser compatível com os demais ingredientes da preparação, filtros e
embalagem.
Os conservantes antimicrobianos devem ser omitidos nos colírios destinados ao uso em

procedimentos cirúrgicos. O uso de conservantes não é possível quando o paciente é
sensível ou alérgico ao conservante ou se o colírio for administrado imediatamente
antes, durante ou após a cirurgia, devido à sua toxicidade.
O cloreto de benzalcônio é o conservante mais usado em produtos oftálmicos.

No entanto, seu uso está em discussão, devido à sua toxicidade no tratamento crônico
Portanto, novos conservantes são usados no desenvolvimento de produtos licenciados
A preferência é dada à combinação de cloreto de benzalcônio e edetato de sódio
(EDTA). Quando a combinação ( cloreto de benzalcônio e edetato) não pode ser usada
devido a incompatibilidades, pode-se usar tiomersal de sódio.
Obs. O edetato é adicionado para melhorar a atividade do cloreto de benzalcônio contra
Pseudomonas aeruginosa.
A clorexidina na forma de acetato de clorohexidina ou digluconato de clorexidina em

uma concentração de 0,1 mg / mL, também é utilizada. No entanto, induz muitas
incompatibilidades químicas.
A eficácia de um conservante depende do pH. Portanto, o valor do pH da solução

oftálmica determina a escolha do conservante. O ácido sórbico e o ácido benzóico
presentes em outras formas de dosagem são ativos a um valor de pH inferior a 5 e,
portanto, inadequados na maioria das soluções oftálmicas.
A adsorção significativa de alguns conservantes em certos materiais pode reduzir a

eficácia antimicrobiana parcial ou completamente.
Ex.
• Derivados fenilmercúricos orgânicos e tiomersal são conhecidos por sua forte

adsorção em borracha e vários plásticos, como polietileno de baixa densidade
(LDPE).
• O cloreto de benzalcônio e a clorexidina também são adsorvidos em plásticos e
borracha, mas em menor grau.
• O clorobutanol não é recomendado devido à forte adsorção e permeação através
do material de embalagem, degradação pelo calor, taxa de dissolução
relativamente baixa e instabilidade química da matéria-prima.
91
A clorexidina degrada durante o aquecimento, mas não a tal ponto que a
autoclavagem seja impossível. Como produto de degradação 4-cloranilina e substâncias
relacionadas são formados. A degradação é fortemente dependente do pH da solução.
Quanto mais baixo o pH, menor a decomposição, com estabilidade máxima em pH 5-6.
Para soluções de lentes de contato, a temperatura de armazenamento também

influencia a preservação. À temperatura ambiente, uma solução de bórax, ácido bórico
e edetato exibe uma atividade antimicrobiana eficaz, mas não a 4 °C.
O colírio de pilocarpina-hipromelose não preservado pode ser usado por um

período mais longo quando armazenado em temperatura ambiente, em comparação
com o armazenamento no refrigerador.
Exemplos de Conservantes e Suas Incompatibilidades
A) Sais de Amônio Quaternários: Conservantes catiônicos incompatíveis com agentes

terapêuticos, ou de diagnóstico aniônicos
Exm. Cloreto de benzalcônico, Cloreto de Benzetônico e Cloreto de Cetilpiridina.
B) Ésteres do ácido p-hidróxibenzóico: Podem causar hipersensibilidade
Exemplo. Metilparabeno e proprilparabeno
C) Derivados orgânicos mercuriais: Há relatos do depósito de sais fenilmercúricos no

cristalino quanto estes foram adicionados a formulações de uso crônico. (ex. glaucoma).
Assim, estes devem ser usados em formulações oftálmicas como última alternativa.
Exemplo: Acetato de Fenilmercúrio (AF), Nitrato de fenilmercúrico (NF) e Timerosal
92
O Acetato de fenilmercurio (AF) e o Nitrato de fenilmercúrio precipitam na presença de haletos,
tensoativos aniônicos, agentes suspensores e fluoresceína.
d) Álcoois e Fenóis substituídos
Exemplo: Clorobutanol e álcool fenetílico.
O clorobutanol é incompatível com nitrato de prata, sais de sulfonamidas, polissorbato 80, PVP,
e se hidrolise em pH > 7,0.
O álcool fenetílico, além de ser volátil, tem baixa solubilidade aquosa, e gera partição em
embalagens de poliolefina (polietileno).
Esterilidade
A esterilidade é o requisito mais importante em relação às preparações

oftálmicas. Um olho doente ou ferido é extremamente sensível a infecções com
consequências catastróficas.
Pseudomonas aeruginosa é o organismo mais temido por causar úlceras

corneanas graves e de difícil tratamento, que podem resultar em perda rápida da visão.
Outras bactérias, como Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus e Haemophilis
influenzae, bem como leveduras e bolores, como Aspergillus fumigatus, espécies de
93
Fusarium e Candida albicans (ou não albicans) são responsáveis por infecções oculares
graves.
As preparações oftálmicas devem ser estéreis ao serem dispensadas ao
paciente e essa esterilidade deve ser garantida durante o armazenamento. Ao usar
embalagens de dose única para colírios, não devem ocorrer problemas de esterilidade.
Quando a embalagem multidose é escolhida, o risco de contaminação deve ser reduzido
pelas seguintes medidas:
• Preservação
• Projeto adequado de embalagem primária
• Instruções adequadas ao paciente a respeito de técnica de aplicação e higiene
• Tempo de armazenamento limitado, uma vez que o recipiente é aberto
• Refrigeração assim que o recipiente for aberto
A probabilidade de eventual crescimento de bactérias contaminando a

preparação depende de:
• Presença de um conservante
• Valor de pH da preparação
• Propriedades antimicrobianas adequadas da substância ativa ou os excipientes
• Presença de água e atividade de água
• Temperatura
Seguem as formas de esterilização, além da necessidade de produção utilizando

técnicas assépticas:
94
Em pomadas e géis, deve tomar cuidado com o aquecimento para que não gere
problemas na base:
Osmolaridade (Isotonia)
O valor osmótico das soluções oftálmicas deve estar na faixa equivalente a 0,5–
2% da solução de cloreto de sódio para evitar a sensação de dor.
No entanto, na prática, o limite superior deve ser definido como NaCl a 1,6%
para garantir que o colírio seja bem tolerado por todos os pacientes.
A isotonia do colírio é obtida pela adição de ácido bórico, bórax ou uma

combinação dos mesmos. Caso seu uso não seja possível devido a incompatibilidades
químicas, pode-se utilizar solução de cloreto de sódio.
95
Armazenamento e estabilidade
A hidrólise e a oxidação desempenham um papel importante na estabilidade das

preparações oftálmicas. A degradação pode ser mantida dentro de limites aceitáveis
quando um pH apropriado é selecionado e pela adição de antioxidantes, se necessário.
E também por uma temperatura de esterilização mais baixa, uma temperatura

de armazenamento mais baixa ou uma vida útil mais curta.
Os colírios aquosos não preservados e esterilizados em autoclave podem ser

armazenados em recipientes fechados por no máximo 1 ano em tubos plásticos e 2
anos em frascos conta-gotas. Após a abertura do recipiente, o armazenamento não
deve exceder 28 dias no caso de soluções conservadas, colírios com propriedades
antimicrobianas adequadas conferidas pela substância ativa e colírios oleosos. Mas
para uso em enfermarias, 1 semana é considerada mais apropriada.
O armazenamento de colírios preparados assepticamente sem conservante

pode durar no máximo 6 meses a –15 °C. Se não houver freezer disponível, a
preparação deve ser armazenada apenas por 1 semana na geladeira.
Após a abertura do recipiente não há armazenamento no sentido mais restrito,

pois o colírio não preservado deve ser acondicionado em recipientes descartáveis. Isso
deve ser estritamente observado, sem exceção, quando a aplicação em diferentes
pacientes não puder ser excluída ou com colírios imunossupressores.
Na prática, o armazenamento e a aplicação no mesmo paciente dentro de

algumas horas após a abertura do recipiente ocorrem com frequência e são amplamente
aceitos. Quando o olho do paciente é ferido ou infectado, um limite de tempo mais curto
deve ser considerado.
Pomadas e Implantes (Inserts)
Em um esforço para manter um contato mais longo entre o fármaco e o tecido

ocular, pomadas e Implantes (Inserts) têm sido usadas.
As pomadas oftálmicas tendem a manter o fármaco em contato com o olho por

mais tempo do que as suspensões líquidas. A maioria das bases de pomadas oftálmicas
é uma mistura de óleo mineral e vaselina branca e tem um ponto de fusão próximo à
temperatura corporal.
Às vezes, a lanolina anidra é usada para absorver um ingrediente que foi

dissolvido em uma pequena quantidade de água para afetar a dissolução. A solução
96
aquosa é incorporada à lanolina e, em seguida, a lanolina é misturada com os demais
ingredientes da base de pomada. As bases para pomada devem ser não irritantes e
isentos de granulação, portanto a forma micronizada dos ingredientes é necessária.
As pomadas estéreis são preparadas esterilizando-se primeiro todos os

ingredientes individuais e depois combinando-os sob condições assépticas. Após
preparada é então embalada em um recipiente estéril. A maioria das pomadas tende a
turvar a visão do paciente, pois permanecem viscosas e não são removidas facilmente
pelo fluido lacrimal. Assim, devem ser geralmente usadas à noite como terapia
adjuvante aos colírios usados durante o dia.
Os tubos de pomada oftálmicos são tipicamente pequenos, contendo

aproximadamente 3,5 g de pomada e equipados com pontas de calibre estreitas que
permitem a extrusão de faixas estreitas de pomada.
Os implantes oculares não podem ser manipulados. Um exemplo é o Ocusert®

é um dispositivo não erodível projetado para administrar pilocarpina por vários dias no
tratamento do glaucoma.
Alguns implantes são projetadas para se dissolver no fluido lacrimal. São feitas
de soluções poliméricas secas que foram moldadas em um filme ou barra. Um exemplo
desse tipo de inserção é o Lacrisert® usado para tratar a síndrome do olho seco
moderado a grave.
Esses dispositivos são colocadas no fundo de saco entre o globo ocular e a

pálpebra. A maior desvantagem é sua tendência a flutuar no globo ocular,
especialmente pela manhã ao levantar.
Vantagens e Desvantagens das Formas Farmacêuticas Oftálmicas
97
FORMAS FARMACÊUTICAS INJETÁVEIS
O que são formas farmacêuticas injetáveis?
Os produtos parenterais são preparações estéreis destinadas a serem injetadas
por via intravascular, administradas nos tecidos do corpo ou nas cavidades viscerais.
A via de administração parenteral é frequentemente escolhida para substâncias

ativas que são pouco absorvidas por via oral ou quando são necessários efeitos e
disponibilidade sistêmica rápida, ou ambos.
Os medicamentos parenterais podem ser formulados como soluções, emulsões

ou suspensões. O conhecimento desses tipos de produtos é prerrogativa para a boa
educação dos pacientes e cuidadores no uso dos produtos.
Vantagens e desvantagens da via parenteral
As razões comuns para a administração parenteral de medicamentos são:

• A necessidade de atingir rapidamente as concentrações terapêuticas e os efeitos
das substâncias ativas.
• Uma baixa biodisponibilidade quando administrado por via oral.
• A concentração plasmática da substância ativa deve ser cuidadosamente
controlada para evitar subdosagem ou sobredosagem.
• O paciente está inconsciente ou resiste à cooperação, ou quando a via enteral
não é possível (após uma grande cirurgia abdominal ou uma doença crítica).
• Alguns medicamentos são administrados por via parenteral por uma combinação
dessas razões.
Desvantagens da via parenteral

• A produção é cara.
• Sempre existe o risco de infecção.
• Uma injeção é uma forma de administração inconveniente para a maioria dos
pacientes.
• Há uma chance de dano ao tecido na área da injeção. Possíveis erros na via
de administração.
• Os efeitos colaterais ou reações alérgicas podem aparecer rapidamente,
requerem ação imediata e causar danos maiores em comparação com outras
vias de administração.
• O ar injetado acidentalmente pode produzir uma embolia.
• A administração requer conhecimentos e habilidades específicas de uma
pessoa autorizada e qualificada.
• Uma infusão traz problemas específicos como:
• Oclusão do conjunto de infusão
• Formação de um biofilme na linha de infusão que aumenta o risco de infecção
98
A infusão não é amigável para o paciente, porque a mobilidade do paciente é reduzida
e a inserção e manutenção da linha de infusão é agravante. A inserção e manutenção
da linha de infusão exige muito trabalho.
Produtos parentais mal preparados ou administrados podem causar danos ao

paciente, como formação de trombos, reações de hipersensibilidade graves e infecção.
Devido às desvantagens da via parentérica, outras vias de administração são preferidas.
A via parenteral só é considerada quando outras vias não podem ser utilizadas
ou quando a substância ativa só pode ser administrada por via parenteral. Este é
frequentemente o caso de pacientes hospitalizados e especialmente de pacientes em
terapia intensiva e outros pacientes em estado crítico.
Definições: A Farmacopeia Europeia (Ph. Eur.) O Ph. Eur. define preparações

parenterais como “preparações estéreis destinadas à administração por injeção, infusão
ou implantação no corpo humano ou animal”.
Eles são categorizados como:
• Injeções (soluções, emulsões ou suspensões)

• Infusões (soluções aquosas ou emulsões com água como fase contínua,
principalmente isotônicas com sangue, destinadas à administração em grande
volume)
• Concentrados para injeções ou infusões (destinados a serem administrados
por injeção ou por infusão após diluição)
• Pós para injeções ou infusões (sólidos estéreis que resultam em uma solução
quando misturados com a quantidade certa da solução de reconstituição
recomendada; a esta categoria pertencem as preparações liofilizadas)
• Géis para injeções (liberação prolongada da substância ativa após a injeção)
• Implantes (formas sólidas de administração que liberam a substância ativa por
um período prolongado)
Nos países europeus, volumes maiores que 10 mL são raramente administrados

por injeção. Mas é difícil definir um limite estrito para os volumes a serem injetados ou
infundidos.
De acordo com a Farmacopeia dos Estados Unidos (USP), a formulação
parenteral pode ser dividida em duas categorias:
• Produto Parenteral de Pequeno Volume (SVP) até um volume de 100 mL

• Produto Parenteral de Grande Volume (LVP) com um volume> 100 mL.
99
Tipos e Vias de administração parenteral
A forma e local apropriado de administração de forma farmacêutica parenteral
deve atender às necessidades médicas do paciente.
Os critérios que devem ser considerados são: início e duração da atividade

farmacológica, local de ação terapêutica, o volume a ser administrado, internamento ou
ambulatorial.
As características farmacocinéticas e farmacodinâmicas da substância ativa

determinam principalmente se uma injeção em bolus (1⁄4 uma grande quantidade de
uma vez) ou uma administração contínua por infusão ou bomba de injeção é
apropriada.
Uma substância ativa com longa duração de ação ou meia-vida longa pode ser
administrada por injeção em bolus.
Substâncias com curta duração de ação ou meia-vida curta devem ser

administradas continuamente se uma ação contínua for necessária.
A via de administração de parenterais depende também do tipo, isto é, solução,

emulsão, suspensão.
• Soluções aquosas e emulsões do tipo O / A (tamanho de partícula da fase

dispersa <1 μm) podem ser administradas por via intravenosa. Os volumes de
injeção geralmente chegam a 5–10 mL. Volumes maiores de soluções aquosas
ou emulsões são geralmente administrados por infusão em intervalos de tempo
de 15 minutos até continuamente.
• Alguns medicamentos tóxicos (antineoplásicos, vasoconstritores) ou que

causam lesões nos tecidos só podem ser administrados por via intravascular.
• As suspensões parenterais e os produtos à base de óleo devem ser

administrados por via subcutânea ou intramuscular.
• O volume da injeção subcutânea normalmente é de 1 mL. Para aumentar o

volume aplicável no local da aplicação subcutânea, pode-se adicionar
hialuronidase à formulação. O volume de injeção intramuscular também é
pequeno, geralmente 1–3 mL ou até 10 mL em doses divididas.
Métodos de administração
Os produtos parenterais podem ser administrados por:
• Injeção direta (bolus)

• Infusão por gravidade
• Injeção / infusão por bomba
• Durante a circulação extracorpórea.
Diferentes tipos de veias podem ser perfurados para serem usados para
administração intravenosa:
• Pequenos vasos venosos (por exemplo, veias no antebraço)

• Vaso venoso de tamanho médio (por exemplo, veia braquial)
• Grandes veias centrais (por exemplo, veia jugular ou veia subclávia)
100
Uma infusão também pode ser administrada por via subcutânea. No entanto, o
volume a ser administrado é limitado a 20–30 mL por 24 h.
Durante os procedimentos de circulação extracorpórea, como a hemodiálise, um

líquido parenteral pode ser administrado por meio de portas nos dispositivos de diálise.
Vias de Administração
As vias de administração parenteral
comumente usadas são:
• Intravenosa
• Subcutânea
• Intracutâneo
• Intramuscular
As injeções intravenosas são injetadas na veia, portanto, na direção do coração para

diminuir a chance de sangramento no local da punção (como ocorreria facilmente se
fosse injetada por via intra-arterial). Por esta via, a substância ativa se espalha muito
rapidamente pelo sistema circulatório.
As injeções subcutâneas são injetadas no tecido conjuntivo subcutâneo do braço, parte

superior da perna, abaixo ou acima da cintura ou na parte superior das nádegas. A
absorção das substâncias ativas ocorre através da parede vascular dos pequenos vasos
do tecido conjuntivo. Heparinas e insulinas são geralmente injetadas por via
subcutânea.
A injeção intracutânea é feita na camada derme da pele, que é o tecido localizado sob
a epiderme. É frequentemente feito como uma medida diagnóstica, como para teste de
tuberculose (teste de triagem para tuberculose conhecido como teste de dente) e teste
de alergia (colocar quantidades muito pequenas do antígeno ou alérgeno suspeito em
uma solução sob a pele).
As injeções intramusculares são administradas no músculo deltóide do braço ou

músculos vasto lateral na face anterolateral do meio ou da coxa. Outras vias mais
específicas são empregadas para a administração da substância ativa diretamente no
local terapêutico.
Para administração no sistema nervoso central, é usada a via de injeção intra-
tecal, epidural ou intracisternal.
A injeção intratecal é uma injeção no canal espinhal, mais especificamente no

espaço subaracnóideo, de modo que alcance o líquido cefalorraquidiano e é útil em
aplicações de anestesia espinhal, quimioterapia ou tratamento da dor. Essa via também
é usada para o tratamento de infecções com antibióticos, principalmente pós-
neurocirúrgica. Os medicamentos administrados por via intratecal não devem conter
nenhum conservante.
Aspectos Biofarmacêuticos
A taxa de absorção da substância ativa e a subsequente duração da ação serão

determinadas por:
101
• Natureza do veículo
• Características físico-químicas da substância ativa
• Interação da substância ativa com veículos, tecidos e fluidos corporais
A ação rápida é requerida em casos de emergência, por ex. parada cardíaca,

choque anafilático ou asma grave. Soluções aquosas administradas por via intravenosa
são adequadas para um rápido início de ação.
Enquanto a ação prolongada é alcançada por uma via de administração diferente

e por diferentes formulações. Em geral, por exemplo, as suspensões parenterais têm
um início tardio e uma atividade prolongada em comparação com as soluções
parenterais.
Administração intramuscular resulta em um início de ação retardado porque a

substância ativa tem que ser absorvida no músculo, passar através das paredes dos
capilares para ser transportada através da corrente sanguínea para chegar ao local de
ação. Como a maioria dos capilares é fenestrado, todas as substâncias, sejam
lipossolúveis ou não, cruzam a parede capilar a taxas extremamente rápidas em
comparação com suas taxas através de outras membranas corporais. Além disso, a
natureza da formulação afeta a taxa de absorção dos medicamentos administrados por
via intramuscular.
Efeitos colaterais e toxicidade

A administração parenteral pode estar associada a dor e efeitos colaterais
adicionais e reações tóxicas. Estas reações podem ser mais rápidas e intensas do que
na administração oral ou cutânea e podem necessitar de intervenção rápida. Os tipos
relevantes de reações adversas são hipersensibilidade a proteínas, (trombo) flebite, dor,
extravasamento e danos por partículas estranhas.
Aspectos Farmacotécnicos
Propriedades das preparações parenterais
Como qualquer outra forma farmacêutica, os produtos parenterais devem

atender aos padrões de qualidade descritos nas farmacopéias e serem seguros para
os fins a que se destinam.
Essas preparações geralmente são fornecidas em recipientes de vidro ou

plástico de dose única ou, mais frequentemente, em seringas ou canetas pré-cheias
para facilitar o uso.
Devem atender aos seguintes critérios compendiais mínimos:
• Ser estéril
• Livre de pirogênio
• Ser transparente ou praticamente isento de partículas visíveis e estar livre de
partículas invisíveis (conforme exigido pela EP, USP e JP)
• Não mostrar evidências de separação de fases (emulsões) ou formação de
agregados (dispersões aquosas, como preparações de anticorpo monoclonal
injetável).
Em suspensões, o uso de um tamanho de partícula apropriado de modo que

qualquer sedimento se disperse prontamente após a agitação para fornecer uma
102
formulação estável e garantir que a dose correta possa ser retirada e injetada é
fundamental.
A esterilidade pode ser alcançada usando uma série de técnicas de esterilização

adequadas à formulação.
Se nenhum processo de despirogenação for usado durante a preparação dos

medicamentos estéreis, o uso de ingredientes farmacêuticos livres de pirogênios
(substâncias medicamentosas ou ingredientes farmacêuticos ativos e excipientes) serão
necessários.
As preparações parenterais podem exigir o uso de excipientes biocompatíveis

que são selecionados de acordo com a aplicação específica e incluídos na concentração
mínima eficiente.
A funcionalidade desses excipientes é a seguinte:
• Tornar a preparação isotônica em relação ao sangue (glicose / dextrose,

manitol, cloreto de sódio)
• Ajustar o pH aos níveis fisiológicos (minerais ou ácidos orgânicos ou sais)
• Prevenir a degradação das substâncias medicamentosas (estabilizador)
• Garantir ou aumentar a solubilidade da substância medicamentosa
• Fornecer preservação antimicrobiana adequada (aplicável apenas a
preparações multidose).
Deve-se enfatizar que os excipientes não devem afetar adversamente a ação

medicamentosa pretendida do medicamento, nem na concentração usada causar
toxicidade ou irritação local indevida.
Desafios de formulação
O principal desafio com as formas de dosagem parenteral é atingir a

compatibilidade do fármaco e do excipiente (ou seja, eliminar a formação de impurezas
por degradação do fármaco ou a formação de uma nova entidade química entre o
fármaco e os excipientes), bem como evitar a lixiviação / questões de adsorção entre a
preparação e o recipiente principal.
No que diz respeito às soluções, as substâncias medicamentosas devem ser

solúveis e permanecer solúveis durante todo o prazo de validade do medicamento.
Quando os fármacos são pouco solúveis, a dissolução pode ser conseguida

usando co-solventes, surfactantes ou um pró-fármaco solúvel, ou um intensificador de
solubilidade como uma ciclodextrina, que formará um complexo de inclusão.
O valor do pH é um dos aspectos críticos das preparações parenterais, que deve

estar o mais próximo possível dos níveis fisiológicos. Em certos casos, no entanto, pode
ser necessário encontrar um meio-termo entre garantir a estabilidade da substância
medicamentosa (como para peptídeos que precisam de um pH alcalino ou proteínas
que requerem um pH próximo ao seu ponto isoelétrico) e o pH fisiológico.
Em todas as situações, as preparações de grande volume (LVPs), definidas

como superiores a 100 mL, não devem conter tampão de pH; o sangue fornece um
efeito tampão que pode competir com o medicamento injetado.
103
A estabilidade da substância medicamentosa é outra questão crítica que os
formuladores enfrentam durante o desenvolvimento do medicamento. Substâncias
medicamentosas instáveis levam à formação de impurezas que comprometem o uso
seguro da preparação.
Quando o uso de um estabilizador for justificado (como o uso de manitol como

eliminador de radicais livres ou cisteína em uma solução injetável de paracetamol), ele
deve ser incluído na concentração mínima demonstrada ser eficiente na liberação e
durante todo o prazo de validade.
Com pós para injeção ou infusões derivadas de um processo de liofilização, o

uso de um agente de volume (como o manitol) e / ou um crioprotetor pode ser necessário
se a(s) substância(s) ativa(s) sozinha(s) forem incapazes de formar um " bolo."
Finalmente, o processo de esterilização deve ser selecionado de acordo com as

características da preparação parenteral (esterilização a vapor para soluções aquosas
e calor seco para soluções não aquosas) e a natureza do recipiente primário.
Árvores de decisão são utilizadas para a seleção do processo de esterilização

apropriado para produtos aquosos ou soluções não aquosas, incluindo produtos
semissólidos e em pó seco. A eficiência do processo de esterilização deve ser
demonstrada por meio de estudos de validação, utilizando indicadores biológicos
apropriados.
Substância ativa
A via parenteral é usada para tanto para a administração de moléculas

"pequenas", bem como para moléculas "grandes" (proteínas, anticorpos monoclonais,
vacinas, imunoglobulinas).
A solubilidade da substância ativa pode ser melhorada por modificações

químicas (mudança de pH, uso de tampão, derivatização, complexação, formação de
sal) e outras técnicas (uso de excipientes como surfactantes, solubilizantes,
ciclodextrinas e fosfolipídios).
• Tampões e ajuste de pH: Para substâncias que são ionizáveis, a solubilidade

aquosa pode ser aumentada pelo ajuste do pH.
• Formação de Sal: Sais de substâncias ativas ácidas e básicas apresentam, em
geral, maior solubilidade do que suas correspondentes formas ácidas ou
básicas.
Ex. Haloperidol é quase insolúvel em água (<0,1 mg / mL), mas o cloridrato de

haloperidol se dissolve até 3 mg / mL. A formação de sal de haloperidol com ácido lático
ou tartárico resulta em aumento da solubilidade em água e permite a produção de
solução injetável de haloperidol (Haldol®) com concentração de até 5 mg / mL.
Por outro lado, a diminuição da solubilidade de uma substância e a formulação

como suspensão podem ser vantajosas.
Ex. A duração da ação da insulina é aumentada pela formação de sais com protamina
e zinco com menor solubilidade e menor taxa de dissolução da insulina.
• Complexação: A solubilidade aquosa de uma substância ativa com baixa

solubilidade em água pode ser aumentada por complexação molecular com
ciclodextrinas, polividona e macrogóis.
104
Veículo
Água para injetáveis é o veículo preferido para o preparo de soluções parenterais

(injeções e infusões). Quando a substância ativa é pouco ou não solúvel em água,
podem ser utilizados co-solventes ou veículos não aquosos, ou podem ser utilizadas
formas de dosagem, tais como lipossomas ou microesferas.
Co-solventes: diminuem a tensão superficial da água, resultando no aumento

da solubilidade de substâncias ativas pouco solúveis em água. Os co-solventes mais
usados em injeções licenciadas são etanol, glicerol, propilenoglicol e macrogóis.
A combinação de propilenoglicol e etanol é comumente usada para dissolver

substâncias ativas lipofílicas. Após diluir o concentrado para perfusão ou injeção com
uma solução aquosa ou com sangue, a substância ativa pode precipitar. Isto é devido à
diluição concomitante do(s) co-solvente(s) e soluções supersaturadas.
A ocorrência ou não de precipitação em misturas de água e co-solventes pode

ser calculada em analogia ao cálculo da chance de precipitação na água.
Soluções supersaturadas de compostos fracamente solúveis em água são

inerentemente propensas a recristalização com o tempo. Se os princípios de formulação
e processos de produção apropriados forem utilizados, tais sistemas podem representar
uma opção de formulação para injeção de substâncias ativas pouco solúveis em água.
No entanto, a cristalização não é previsível. Sérios problemas clínicos foram

relatados quando precipitados causaram bloqueios venosos.
Solventes Lipofílicos: Óleos vegetais como óleo de semente de algodão, óleo de

amendoim e óleo de soja podem dissolver substâncias muito lipofílicas. Também
produtos lipofílicos semi-sintéticos, como miristato de isopropila e triglicerídeos de
cadeia média, são usados em líquidos parenterais licenciados. Eles são estáveis e
incolores.
As formulações oleosas injetáveis são administradas apenas por injeção

intramuscular, proporcionando um depósito para a administração sustentada do
fármaco.
Ex1. Um bom exemplo é o produto de injeção de liberação prolongada à base
de óleo que contém haloperidol esterificado em um decanoato dissolvido em óleo de
gergelim. O volume a ser injetado é depositado profundamente no músculo glúteo e
forma um depósito de onde é lixiviado ao longo de um período de 1 mês para a corrente
sanguínea de acordo com seu coeficiente de partição óleo / água. Este fenômeno,
juntamente com o tempo necessário para que as enzimas circulantes hidrolisem o éster
na base ativa, é responsável pelo prolongado tempo de ação dessa formulação.
Ex2. Outro exemplo de formulação de ação prolongada é a injeção intramuscular

de fulvestranto, dissolvido em óleo de rícino e solventes orgânicos. É administrado uma
vez por mês para tratar o câncer de mama.
Para administração intravenosa ou intramuscular, os ativos solúveis em óleo

podem ser formulados como uma emulsão óleo-água. Quando administrado por via
intravenosa, é essencial que o tamanho da gota seja aproximadamente do mesmo
tamanho que as partículas lipídicas que circulam no sangue, os quilomícrons (0,2–3
µm).
105
Uma emulsão típica contém 10–20% de óleo de soja, 2% de glicerol e 1% de lecitina de
ovo. Essas emulsões não podem ser autoclavadas. A coalescência das gotículas da
fase interna é um sinal típico de instabilidade.
As misturas de nutrição parenteral total all-in-one são um exemplo típico de

emulsão administrada por via parenteral.
Conservantes
Surfactantes
Esses excipientes reduzem a tensão superficial e aumentam a solubilidade das

substâncias ativas lipofílicas em meio aquoso;
Lecitina, vários fosfolipídios, polissorbato (Tween®) e óleos de rícino de

polioxietileno, como Cremophor® EL, podem ser usados em injeções.
Isotonia
Osmolaridade é a propriedade que em grande parte determina a aceitabilidade

fisiológica de uma variedade de soluções usadas para fins terapêuticos e nutricionais.
A consideração farmacêutica e terapêutica dos efeitos osmóticos tem sido, em

grande parte, relacionada com os efeitos colaterais dos medicamentos oftálmicos e
parenterais. Mais recentemente, essa consideração foi estendida à nutrição parenteral
total (central), à hiperalimentação enteral (alimentação por “tubo”) e às fórmulas infantis
com líquido concentrado. Além disso, nos últimos anos, a importância da osmometria
de soro e urina no diagnóstico de muitas condições patológicas foi reconhecido.
106
Geralmente, é aceito que os efeitos osmóticos têm um papel importante na
manutenção da homeostase (o estado de equilíbrio no corpo vivo, no que diz respeito a
várias funções e à composição química dos fluidos e tecidos, por exemplo, temperatura,
frequência cardíaca , pressão arterial, teor de água ou açúcar no sangue). Esses efeitos
ocorrem dentro ou entre células e tecidos, onde não podem ser medidos. Um dos
problemas mais críticos na medicina clínica é a manutenção de fluidos corporais
adequados e o equilíbrio adequado entre os volumes de fluido extracelular e intracelular
em pacientes gravemente enfermos.
O fluido corporal oscila continuamente em torno de um estreito ponto de ajuste

determinado geneticamente na faixa normal de 280–295 mOsmol / L.
A osmolaridade é um aspecto importante em injeções parenterais, seus efeitos

dependem de fatores como o grau da tonicidade, a concentração, o local da injeção, o
volume injetado, a velocidade da injeção e a rapidez de diluição e difusão.
As soluções hipotônicas e hipertônicas devem ser administradas lentamente,

em pequenos volumes, ou em uma grande veia como a subclávia, onde a diluição e
distribuição ocorrem rapidamente. Soluções que diferem do soro em tonicidade
geralmente causam irritação do tecido, dor na injeção e alterações eletrolíticas, os
efeitos dependendo do grau de desvio da tonicidade, variam:
• A infusão excessiva de fluidos hipotônicos pode causar inchaço dos glóbulos

vermelhos, hemólise e invasão de água das células do corpo em geral. Quando
isso está além da tolerância do corpo, resultam em intoxicação por água, com
convulsões e edema, como edema pulmonar.
• A infusão excessiva de fluidos isotônicos pode causar um aumento no volume

de fluido extracelular, o que pode resultar em sobrecarga na circulação.
• A infusão excessiva de fluidos hipertônicos leva a uma ampla variedade de

complicações.
Por exemplo, uma grande administração IV de fluido hipertônico, rico em glicose,

pode ocasionar: hiperglicemia, glicosúria e desidratação intracelular, diurese osmótica,
perda de água e eletrólitos, desidratação e coma.
Determinação da osmolaridade
Quando os produtos parenterais são hipotônicos, geralmente podem ter

tonicidade ajustada pela adição de glicose ou cloreto de sódio. Enquanto que as
soluções hipertônicas não podem ser ajustadas. Nesse caso, uma alternativa é prepará-
107
las a partir de um pó seco, que pode ser reconstituído em um volume de solvente
diferente.
A necessidade de determinação experimental da osmolalidade é estabelecida.
Em relação a isso, existem quatro propriedades de soluções que dependem apenas do
número de partículas na solução:
• Elevação da pressão osmótica

• Elevação do ponto de ebulição,
• Diminuição da pressão de vapor
• Diminuição do ponto de congelamento.
Essas são chamadas de propriedades coligativas e, se uma delas for conhecida,

as outras podem ser calculadas a partir de seu valor. A elevação da pressão osmótica
é a mais difícil de medir de forma satisfatória.
A elevação do ponto de ebulição pode ser determinada, mas os valores são

bastante sensíveis às mudanças na pressão barométrica. Além disso, para uma solução
aquosa, a elevação do ponto de ebulição molal é consideravelmente menor do que a
depressão do ponto de congelamento. Portanto, é menos preciso do que o método do
ponto de congelamento.
A determinação da redução da pressão de vapor é muito fácil, rápida e

conveniente, pode ser realizada através da utilização de um osmômetro de pressão de
vapor, que pode ter precisão de 2 mOsmol / kg.
Outro método comumente usado é o da diminuição do ponto de congelamento,

que pode ser determinado facilmente com um grau razoável de precisão.
Os resultados dos estudos de Lund et al., indicam que o ponto de congelamento

do sangue humano normal e saudável é de –0,52 ° C. Visto que a água é o meio no
qual os vários constituintes do sangue são suspensos ou dissolvidos neste método,
presume-se que qualquer solução aquosa congelada a -0,52 ° C é isotônica com o
sangue.
É raro que uma solução aquosa simples do agente terapêutico a ser injetado por
via parenteral tenha um ponto de congelamento de –0,52 ° C, e para obter este ponto
de congelamento é necessário adicionar algum outro soluto terapeuticamente inativo se
a solução for hipotônica (ponto de congelamento acima de –0,52 ° C) ou para diluir a
solução se for hipertônica (ponto de congelamento abaixo de –0,52 ° C).
108
A prática usual é adicionar cloreto de sódio ou glicose para ajustar as soluções
parenterais hipotônicas à isotonicidade. Certos solutos, incluindo cloreto de amônio,
ácido bórico, ureia, glicerina e propilenoglicol, causam hemólise mesmo quando estão
presentes em uma concentração que é isosmótica, e tais soluções obviamente não são
isotônicas e não agem como um solvente.
De maneira semelhante, as soluções destinadas ao uso oftálmico podem ser

ajustadas para ter um ponto de congelamento idêntico ao do fluido lacrimal, ou seja, –
0,52 °C. Soluções oftálmicas com pontos de congelamento mais altos geralmente são
ajustados à isotonia pela adição de ácido bárico ou cloreto de sódio.
Se a solução for hipertônica, deve-se diluir para o preparo de uma solução

isotônica, mas deve-se lembrar que algumas soluções não podem ser diluídas sem
prejudicar sua atividade terapêutica. Por exemplo, as soluções a serem usadas no
tratamento de varizes requerem uma alta concentração do ingrediente ativo (soluto)
para tornar a solução eficaz. A diluição para concentração isotônica não é indicada em
tais casos.
Na prática, em laboratórios onde o equipamento necessário está disponível, o

método geralmente seguido para ajustar as soluções hipotônicas é determinar a
depressão do ponto de congelamento produzida pelos ingredientes de uma determinada
receita ou fórmula e, em seguida, adicionar uma quantidade de um soluto inerte
adequado calculada para diminuir o ponto de congelamento a –0,52 ° C, seja a solução
para injeção parenteral ou aplicação oftálmica. Uma determinação final da depressão
do ponto de congelamento pode ser feita para verificar a precisão do cálculo.
A observação do comportamento dos eritrócitos humanos quando suspensos em

uma solução é o procedimento final e direto para determinar se a solução é isotônica,
hipotônica ou hipertônica.
Se ocorrer hemólise ou alteração acentuada na aparência dos eritrócitos, a

solução não é isotônica com as células. Se as células retêm suas características
normais, a solução é isotônica.
• A hemólise pode ocorrer quando a pressão osmótica do fluido nos eritrócitos é

maior do que a da solução em que as células estão suspensas, mas a
reatividade química específica do soluto na solução muitas vezes é muito mais
importante na produção de hemólise do que é o efeito osmótico. Não há
nenhuma evidência certa de que qualquer mecanismo de ação isolado cause
hemólise. O processo parece envolver fatores como pH, lipossolubilidade,
tamanhos moleculares e iônicos das partículas de soluto e, possivelmente,
inibição da colinesterase nas membranas celulares e ação desnaturante nas
proteínas da membrana plasmática.
Alguns pesquisadores testam a tonicidade das soluções injetáveis observando

as variações do volume de glóbulos vermelhos produzidos por essas soluções.
Este método parece ser mais sensível a pequenas diferenças na tonicidade do
que aqueles baseados na observação de um efeito hemolítico. Muitas
informações úteis sobre o efeito de vários solutos sobre os eritrócitos foram
obtidas por este procedimento.
109
Correção da osmolaridade
Existem vários métodos para ajustar a tonicidade de uma solução aquosa,

desde, é claro, que a solução seja hipotônica quando o medicamento e os aditivos forem
dissolvidos.
Os métodos mais comuns são:
• Método da depressão do ponto de congelamento (abaixamento crioscópico)
Obs: Ácido Bórico não é compatível com a via endovenosa;
110
• Método do equivalente de cloreto de sódio
• Método do valor V da solução isotônica.
Os dois primeiros métodos seguem basicamente três etapas, com base em cloreto de
sódio.
1. Identifique uma solução de referência e o parâmetro de tonicidade associado.

2. Determine a contribuição do (s) medicamento (s) e aditivo (s) para a tonicidade
total.
3. Determine a quantidade de cloreto de sódio necessária subtraindo a
contribuição da solução real da solução de referência.
O resultado da terceira etapa também indica se a solução real é hipotônica,

isotônica ou hipertônica. Se a solução real contribui menos para a tonicidade total do
que a solução de referência, então a solução real é hipotônica.
Se, no entanto, a solução real contribui com uma quantidade maior para a
tonicidade do que a solução de referência, a solução real é hipertônica e pode ser
ajustada para isotonicidade apenas por diluição. Isso pode não ser possível por motivos
terapêuticos.
A quantidade de cloreto de sódio resultante na terceira etapa também pode ser
convertida em uma quantidade de outros materiais, como glicose, para tornar a solução
real isotônica.
Método - Diminuição do Ponto de congelamento (Abaixamento crioscópico)
111
Os dados do ponto de congelamento muitas vezes podem ser empregados na
solução de problemas de ajuste de isotonicidade.
Obviamente, a utilidade de tais dados é limitada às soluções em que o soluto

não penetra na membrana do tecido (por exemplo, glóbulos vermelhos) com o qual está
em contato.
A diminuição do ponto de congelamento de uma solução de um eletrólito não é

absolutamente proporcional à concentração, mas varia de acordo com a diluição;
por ex., uma solução contendo 1 g de cloridrato de procaína em 100 mL tem uma
depressão de ponto de congelamento de 0,12 ° C, enquanto uma solução contendo 3 g
do mesmo sal em 100 mL tem uma depressão de ponto de congelamento de 0,33 ° C ,
não 0,36 ° C (3 × 0,12 ° C).
Como os ajustes típicos de isotonicidade não precisam ser absolutamente

exatos, são feitas aproximações. No entanto, os ajustes à isotonicidade devem ser tão
exatos quanto praticáveis ou confirmados experimentalmente.
Esterilidade
A esterilidade pode ser definida como "a qualidade ou condição de ser estéril",
enquanto a a esterilização se refere a qualquer processo que elimina, remove, mata ou
desativa todas as formas de vida presentes em uma região específica, como um
medicamento ou meio de cultura.
Embora a esterilização pareça ser um conceito absoluto, a realidade é que não

é possível garantir a absoluta esterilização em nenhum sistema real por meio de
processos de esterilização acidental, devido à presença inicial de um enorme número
de microrganismos que devem ser tipicamente inativados e as condições
excessivamente severas que deveriam ser alcançada uniformemente no material a ser
esterilizado para atingir a esterilidade total.
Na verdade, a maioria dos compêndios oficiais afirmam que "esterilidade é

interpretada como a liberdade de microrganismos contaminantes viáveis. Por outro lado,
o que é possível é implantar processos de esterilização que garantam que a
probabilidade de sobrevivência de microrganismos indesejados, tipicamente bactérias,
seja reduzida a um nível arbitrário, mas predefinido extremamente baixo.
Uma maneira de classificar os métodos de esterilização é examinar o método pelo qual
a inativação microbiana é alcançada.
Os métodos de esterilização podem ser classificados como:
Métodos destrutivos.
Esses métodos alcançam a obliteração completa da biomassa microbiana,

transformando os componentes das células biológicas (proteínas, aminoácidos, ácidos
nucléicos, etc.) em água, dióxido de carbono e espécies químicas inorgânicas. Isso pode
ser alcançado apenas pela imposição de temperaturas extremas sobre a biomassa,
como as encontradas em incineradores, por circuitos de inoculação diretamente
flamejantes no laboratório ou pelo uso de ácidos oxidantes altamente concentrados.
Este tipo de abordagem tem uso muito limitado, uma vez que muitos produtos podem
112
ser submetidos a um tratamento extremo sem danos. Portanto, esses métodos não são
comumente usados industrialmente, exceto para a incineração de resíduos.
Métodos de inativação microbiana permanente.
Esses métodos dependem do uso de tratamentos físicos ou químicos para

alterar componentes-chave da máquina biológica da célula para tornar as células,
incluindo os endosporos, inviáveis. Como resultado, no final do tratamento, a
conformação básica das células possivelmente ainda pode ser observada sob um
microscópio, mas a bioquímica das células foi tão gravemente perturbada que as células
não são mais capazes de conduzir qualquer processo biológico (ou seja, as células não
são mais viáveis).
Esses processos são muito comumente usados industrialmente e incluem o seguinte:
a. Métodos de esterilização térmica, como esterilização a vapor (úmido) e

esterilização por calor seco, consistindo em manter os microrganismos a uma
temperatura suficientemente alta por um período de tempo suficientemente longo. A
esterilização térmica é baseada nos efeitos disruptivos da temperatura na química da
vida e, portanto, é o método de esterilização mais antigo, confiável e comum. Além
disso, é o método mais importante usado industrialmente para esterilizar líquidos de alto
volume, incluindo meios de fermentação, e muitas vezes é um dos mais econômicos.
b. Métodos de irradiação e esterilização de alta energia, baseados no uso de

radiação de alta energia (por exemplo, radiação gama) ou estado físico de alta energia
(plasma). As radiações ionizantes penetrantes de alta intensidade, como os raios gama
emitidos pelo decaimento de materiais radioativos, têm um efeito esterilizante
significativo. Eles são agora usados em muitas aplicações industriais, incluindo todos
aqueles casos em que a esterilização térmica não é aplicável devido à instabilidade
térmica do produto (por exemplo, droga) ou dos dispositivos (por exemplo, seringas) em
esterilização. Além disso, os emissores de radiação de intensidade mais baixa são
frequentemente utilizados na manutenção da assepsia (ou seja, o estado contínuo de
exclusão de organismos prejudiciais) em áreas específicas, como laboratórios,
gabinetes estéreis, circuitos de água para injeção e equipamentos. A radiação
ultravioleta (UV) é especialmente útil para este propósito. Devido ao seu poder de
penetração limitado, a luz UV é usada especialmente para manter a esterilidade no ar,
em paredes e em outras superfícies planas, sem criar condições de trabalho
extremamente perigosas.
c. Métodos de esterilização química, consistindo em exposição os

microorganismos a alguns líquidos altamente tóxicos ou, muito mais frequentemente,
gases esterilizantes. Os produtos químicos gasosos esterilizantes mais comumente
usados são cloro, óxido de etileno, óxido de propileno, peróxido de hidrogênio, ozônio e
dióxido de cloro. Eles são usados principalmente para esterilizar equipamentos ou
suprimentos médicos. Suas principais desvantagens são que têm uma eficácia de
penetração relativamente baixa, podem não ser particularmente eficazes contra esporos
e seus resíduos podem interferir nos processos subsequentes ou no produto. Além
disso, sua reatividade química os torna um perigo potencial para a saúde dos
operadores, e precauções especiais devem ser tomadas para evitar ou minimizar a
exposição humana. Isso, por sua vez, apresenta problemas de manuseio. Os
esterilizantes químicos também são amplamente usados como desinfetantes em
laboratórios, salas limpas e outras instalações fixas em que o objetivo principal é uma
redução significativa da contagem microbiana (desinfecção) em vez da completa
inativação de todos os microrganismos (esterilização). Líquidos tóxicos, como soluções
113
de cloro dissolvido, formaldeído, sais de amônio quaternário, ozônio, peróxido de
hidrogênio e ácido peracético, são usados principalmente para desinfecção.
Métodos baseados na remoção / exclusão física de microrganismos (métodos de

filtração).
Esses métodos se baseiam na utilização de algum tipo de filtro, como os de

profundidade e, principalmente e mais importante, os filtros membranesterilizantes,
permitindo a passagem do líquido ou do gás esterilizado, mas evitando que os
microorganismos passem. A filtração estéril é obtida usando filtros de membrana com
tamanhos de poro uniformemente pequenos (0,22 ou 0,11 μm) capazes de bloquear até
mesmo a menor bactéria conhecida, Brevundimonas diminuta. Claramente, tanto o filtro
quanto o sistema a jusante dele, como um recipiente ou aparelho receptor, devem ter
sido previamente esterilizado usando um dos outros métodos de esterilização. A
filtração é amplamente utilizada para a esterilização de gases (especialmente ar) por
causa dos grandes volumes de fluido envolvido, baixa contagem inicial de bactérias e
menor consumo de energia e custos associados a ela. A filtração de líquidos, e
especialmente a filtração estéril, encontra aplicações importantes, especialmente na
fabricação de biofarmacêuticos, mas impõe demandas intensas sobre o elemento de
filtragem (por exemplo, a capacidade de suportar diferenças de alta pressão em todo o
elemento filtrante, área de alta filtração, resistência ao método de esterilização
convencional, como esterilização térmica, para esterilizar o filtro). Além disso, a prova
absoluta em processo da eficácia da filtração é difícil de estabelecer, apesar das muitas
melhorias feitas na fabricação dos filtros (por exemplo, distribuição de tamanho de poros
bem definida, diferenciais de pressão previsíveis, compatibilidade química melhorada).
A escolha de um dos métodos de esterilização e, a partir deste, a seleção do processo
de esterilização específico a ser usado em cada caso dependerá do tipo de material a
ser esterilizado, seu uso pretendido, o efeito do método de esterilização no produto, e
os equipamentos e os custos operacionais. Nas indústrias farmacêutica e de
biotecnologia, diferentes métodos de esterilização são aplicados a materiais,
equipamentos e produtos de diferentes composições químicas e características físicas.
Os correspondentes métodos de esterilização mais adequados dependerão de tais
propriedades e, especialmente, do efeito do método de esterilização no produto. Em
resumo, quase todos os processos de esterilização atualmente usados na prática
industrial se enquadram em uma das seguintes categorias:
• Processos de esterilização térmica

• Processos de esterilização por radiação
• Processos de esterilização química
• Processos de filtração estéril
Pirogênios
No final do século 19 e particularmente no início do século 20, depois que a
importância da esterilidade foi avaliada e o potencial das terapias injetáveis foi
investigado, o fenômeno da febre da injeção foi comumente relatado. A natureza do
agente causador da febre (ou pirógeno) não era conhecida, mas foi reconhecido que
resistia à esterilização.
Este pirogênio era endotoxina.
A endotoxina é um potente modificador da resposta biológica, com uma ampla

gama de efeitos, incluindo febre, choque e morte.
114
A contaminação por endotoxinas de medicamentos parenterais é particularmente
preocupante porque esses produtos são administrados diretamente no corpo,
contornando as barreiras protetoras da pele e da parede intestinal.
Consequentemente, esse tipo de contaminação deve ser estritamente

controlada para prevenir efeitos deletérios.
Em contraste, a contaminação por endotoxinas em terapias administradas por

via oral e tópica geralmente não é uma preocupação devido à eficácia da pele e da
parede do intestino na prevenção da entrada de endotoxinas no sangue e em outros
tecidos.
O teste de endotoxinas bacterianas (TEB) é um dos dois testes de liberação

microbiológica críticos mais comuns aos produtos parenterais, sendo o outro o teste de
esterilidade.
Esse teste é obrigatório devido aos efeitos nocivos causados pela endotoxina.
A alta potência da endotoxina é ilustrada por uma comparação com produtos

terapêuticos. A dose mínima de endotoxina esperada para provocar uma resposta febril
em humanos em uma única administração (a dose pirogênica limite) é de cinco unidades
de endotoxina por quilograma de peso corporal (5 EU / kg) (1), que é equivalente a
aproximadamente 0,5 ng / kg de Endotoxina de Escherichia coli.
Essa ordem de magnitude é menor do que as doses da maioria dos

medicamentos, que normalmente têm doses na faixa do miligrama por quilograma.
A endotoxina é claramente uma substância muito potente e seus efeitos são

predominantemente deletérios. E está quase universalmente presente no ambiente
natural, é resiliente e persistente.
Protocolos restritos e específicos devem ser obedecidos para garantir que os

produtos parenterais não sejam significativamente contaminados com endotoxinas, seja
de materiais componentes ou por introdução durante o processo de fabricação.
Os produtos parenterais acabados não devem conter quantidades de endotoxina

que excedam os limites especificados nas monografias dos compêndios ou nas
submissões aprovadas. Baixos níveis de endotoxina, abaixo desses limites, são
tolerados por humanos (e outras espécies).
A endotoxina é um componente estrutural do envelope celular das bactérias

gram-negativas, que consiste em uma membrana interna e outra externa. A membrana
interna (citoplasmática) é uma membrana biológica típica que consiste em uma
bicamada fosfolipídica com proteínas incorporadas e é semelhante em estrutura à
membrana citoplasmática de células gram-positivas. A membrana externa compreende
um folheto fosfolipídeo interno (camada) e um folheto externo, cujo principal
componente é o lipopolissacarídeo (LPS), e não o fosfolipídeo. Essencialmente, LPS é
endotoxina.
O tamanho ou peso molecular da subunidade individual de um LPS particular

depende de sua estrutura. LPSs com longas cadeias de oligossacarídeos de repetição
são significativamente maiores do que aqueles com cadeias mais curtas ou sem
oligossacarídeos. Dito isto, o peso molecular de uma subunidade LPS típica é de cerca
de 10.000 Da, mas pode ser menor (até alguns milhares de daltons) ou mais,
115
dependendo do comprimento da cadeia de oligossacarídeo de repetição. No entanto, a
endotoxina raramente ocorre como subunidade individual.
A partir da discussão da estrutura, fica claro que o LPS é anfifílico. Ou seja, uma
extremidade da estrutura é hidrofóbica (o lipídeo A) e a outra (o polissacarídeo) é
hidrofílica. Consequentemente, em solução aquosa, a tendência é que o lípido A se
agregue enquanto o oligossacárido repetido é exposto ao meio aquoso. A conformação
das agregações de LPS depende dos detalhes da estrutura do lipídio e da natureza
química do meio. As estruturas incluem bicamadas e fitas micelares, hexagonais,
lamelares e arranjos cúbicos.
A endotoxina nativa (de ocorrência natural), que é o contaminante potencial de

produtos de saúde, não é uma preparação de LPS altamente purificada. A conformação
da endotoxina nativa, com suas proteínas associadas e outros fragmentos de membrana
não LPS, difere novamente e tende a ser menos ordenada, mas normalmente estará
presente como agregados.
Os fatores ambientais que influenciam o estado de agregação da endotoxina

incluem temperatura, pH, sais (particularmente cátions divalentes), surfactantes, sais
biliares e proteínas. Mudanças na bioatividade da endotoxina foram relatadas com
mudanças no estado de agregação (conforme medido pelo coeficiente de
sedimentação).
A noção de que a agregação da endotoxina é necessária para sua atividade,

incluindo a endotoxicidade, e sustentada por alguns autores, enquanto outros
sustentam que são as subunidades individuais é que são a forma ativa.
É importante ressaltar, que nem o estado de agregação da endotoxina nem sua

atividade são fixos. Ambos podem mudar com as condições químicas e com a entrada
ou remoção de energia.
É bom que aqueles que estão realizando TEBs tenham isso em mente. Além
disso, diferentes endotoxinas podem não se comportar da mesma maneira quando as
condições mudam. Aqueles que realizam testes de endotoxina podem encontrar
diferenças entre o comportamento da endotoxina nativa em uma amostra e o da
endotoxina purificada (LPS) da preparação padrão.
Quando isso ocorrer, será necessário determinar as condições de teste nas

quais ambas as endotoxinas se comportam de maneira semelhante. Além de ser
anfifílica, a endotoxina carrega uma carga negativa líquida, pelo menos em soluções
aquosas de pH 4 ou superior. A carga negativa evita o grau de agregações que poderiam
ocorrer à medida que cargas semelhantes se repelem, contrariando a tendência da
porção lipídica hidrofóbica da estrutura de se agregar. Isso explica, pelo menos em
parte, o mecanismo pelo qual os cátions no meio permitem formações de agregações
maiores. Os cátions neutralizam as cargas negativas e a tendência dos LPS de se
repelirem. Os cátions divalentes podem neutralizar as cargas negativas de duas
subunidades adjacentes e formar pontes catiônicas ligando as duas, promovendo ainda
mais a agregação.
Finalmente, a endotoxina é muito estável e não é destruída facilmente. As

condições normais de esterilização geralmente não são suficientes para destruir a
endotoxina. Isso se aplica não apenas ao calor seco e esterilização a vapor, mas
também ao óxido de etileno (EtO) e à radiação-gama.
116
Detecção de pirogênio
Quando o objetivo é verificar o conteúdo de endotoxinas que existem em uma
amostra, o LAL (Limulus Amebocyte Lysate) método substituiu amplamente o teste de
pirogênio que costumava ser conduzido através do uso de coelhos, não apenas no
experimentos que são conduzidos em pesquisa, mas também na indústria farmacêutica
e alimentar, bem como outras indústrias.
Existem várias razões pelas quais o método LAL é usado para o detecção de
endotoxinas bacterianas como método preferível ao de coelhos.
O teste de pirogênio em coelhos é baseado na medição do aumento da

temperatura do coelho ao ser injetado um produto que pode conter um contaminante do
tipo pirogênico.
Os pirogênios, como o próprio nome sugere, referem-se a todas as substâncias

que causam o aumento da febre, também conhecidas como pirexia. Ao entrar em
contato com os pirogênios, os coelhos apresentam aumento de temperatura, assim
como os humanos. Por esse motivo e por se tratarem de animais utilizados em
laboratórios para diversos fins, foram escolhidos para realizar este teste.
As desvantagens do teste de pirogênio utilizando coelhos para a determinação

de endotoxinas bacterianas são numerosas: É um teste longo e, portanto, a temperatura
do animal deve ser medida durante as 3 horas após a injeção, em intervalos de
aproximadamente 30 minutos. 3 animais precisam ser usados para cada dissolução a
ser testada. É necessário que esses animais não tenham apresentado aumento de
temperatura nas duas semanas anteriores e os mesmos animais não devem ser
utilizados até decorridos dois dias após o teste.
Além disso, vários animais que apresentam temperatura estável devem ser
escolhidos para o grupo controle, por isso é necessário ter uma grande quantidade de
coelhos para realizar o teste, principalmente em indústrias com grande volume de
produção. Portanto, pode ser considerado um teste trabalhoso. Se se pensa que muitas
outras substâncias endógenas e exógenas podem estar causando o aumento da
temperatura dos coelhos, isso pode se revelar um fator altamente limitante para usar
este teste para a determinação de endotoxinas em uma amostra.
Embora seja difícil que este teste dê um falso positivo como resultado devido às
substâncias endógenas devido ao grande número de assuntos usados para o teste, é
muito comum ver que ele fornece resultados errados quando as amostras estão
contaminadas com um vírus, fungo ou qualquer outro tipo de substância que possa
causar febre em todos os animais utilizados no teste. É um método inadequado para
determinar os pirogênios em medicamentos, como os esteroides, os que são usados na
quimioterapia e outros que pertencem a um grande grupo de substâncias, que, quando
administradas, podem fazer com que os organismos respondam com mecanismos que
levam a aumento da temperatura, sendo este mais um dos fatores altamente limitantes
deste teste quando são feitas pesquisas com medicamentos ou quando se trata de
controle de endotoxinas na indústria farmacêutica. Uma desvantagem muito importante
é o fato de que o conteúdo de endotoxinas presentes em uma amostra não pode ser
quantificado por meio desse teste, que oferece apenas um resultado qualitativo. Existem
produtos, como os que contêm plasma sanguíneo, em que as endotoxinas se encontram
na forma inativa que não provoca febre ao serem inoculadas, mas que, com o passar
do tempo, devido aos processos metabólicos pelos quais passa o plasma no organismo,
torna-se tóxico. Nessas ocasiões, o método do pirogênio em coelhos dá um resultado
falso negativo.
117
O método LAL leva o nome do fato de ser realizado com a hemolinfa do
caranguejo-ferradura, cujo nome científico é Limulus Polyphemus. A hemolinfa desse
caranguejo passa por um processo de coagulação na presença de endotoxinas
bacterianas, que é o pirógeno que tem maior probabilidade de ser encontrado como
contaminante de material de laboratório e reagentes. A coagulação da hemolinfa no
caranguejo Limulus foi descoberta na década de 60 e, após vários anos, a mesma
equipe de pesquisadores desenvolveu um teste para a determinação qualitativa e
quantitativa de endotoxinas usando um lisado de amebócito do caranguejo-ferradura.
Este teste passou rapidamente a ser utilizado como método de determinação de
endotoxinas bacterianas, oferecendo as vantagens de possuir baixo limite de detecção,
melhor especificidade, menor custo, menor variabilidade dos resultados e possibilidade
de quantificação do teor de endotoxinas.
Embora esse teste também utilize animais, devido às suas consequências éticas, a
extração da hemolinfa não afeta a vida dos caranguejos.
O teste LAL é o método atualmente recomendado pelas principais empresas

farmacêuticas e organismos internacionais que regulamentam o controle de qualidade
de medicamentos e alimentos. Há casos, como é o caso da vacina contra hepatite B,
em que o teste de pirogênio em coelhos ainda continua a ser usado para detecção de
endotoxinas. Porém, tem-se estudado que, ao se realizar o teste LAL com o método gel-
coágulo e preparar as amostras de vacina de maneira adequada, é mais conveniente
utilizar o método LAL também nas amostras onde há interferência que provoca falsa
resultados.
Embora o teste LAL seja específico para endotoxinas e não detecte outras
substâncias pirogênicas, as endotoxinas são os pirogênios mais comuns e prejudiciais
em muitos medicamentos, razão pela qual um resultado negativo do teste LAL é
suficiente para determinar que a amostra é adequada para uso. Desde o início da
procura de reagentes e kits para a realização do teste LAL, diferentes empresas em
todo o mundo têm trabalhado nesta área.
Potencial Zeta
Causa instabilidade em sistemas coloidais;
118
Uma partícula tem uma carga, no exemplo (-). Essa partícula atrai contra-íons
de carga oposta (+) – Camada de Stern. Quando a partícula se move, as partículas
carregadas entre a camada de Stern e a camada difusa se movem: plano de
cisalhamento. O Potencial Zetal é o potencial entre a camada difusa e a de
cisalhamento. As partículas estão em movimento Browniano, e o que acontece: por
terem um plano de carga, os vetores de aproximação ou repulsão direcionaram sua
movimentação. Ao adicionar mais eletrólitos no meio, maior aumenta a densidade de
cargas em torno da camada de cisalhamento. Quando isso ocorre, comprime a camada
de cisalhamento, diminuindo ou alterando o potencial. Isso interfere no vetor de repulsão
ou aproximação do sistema – pode promover agregação. Por esse motivo – Lisossomas
não podem ser resuspensos com salina, apenas com glicose isotônica – 5%. Pois
geraria instabilidade no sistema.
119
LIPOSSOMOS
O que são lipossomos?

Ao longo da história dos medicamentos, as formas e os formatos dos
medicamentos foram-se modificando muitas deixaram de existir. Outras continuaram
com modificações, como é o caso das pomadas, xaropes, colírios, etc. Outras ainda
deixaram de ter a projeção de outros tempos como é o caso das pílulas.
Com o mundo industrial farmacêutico surgiram e consolidaram-se outras formas

farmacêuticas muito relacionadas com a produção industrial dos medicamentos, como
cápsulas, comprimidos, injetáveis e nos finais do século XX e no século XXI podemos
falar das novas formas farmacêuticas.
As modificações realizadas nas formas farmacêuticas ao longo da história têm a

ver com as necessidades de antigas e novas patologias e funcionamento do organismo
humano, com novas descobertas científicas e tecnológicas, com a descoberta o
melhoramento de novos materiais (tecnologia dos polímeros). A investigação em novas
formas farmacêuticas constitui uma área de significativo investimento científico,
tecnológico, econômico e de recursos humanos.
Várias das novas formas farmacêuticas proporcionam uma significativa melhoria

terapêutica em doenças que necessitam de um tratamento continuado, o que
proporciona uma melhoria do tratamento e da esperança de vida. Exemplos de novas
formas farmacêuticas: sistemas osmóticos; sistemas matriciais; sistemas gastro-
retentivos; sistemas transdérmicos; micro e nanoemulsões; nanopartículas lipídicas;
formas farmacêuticas de libertação modificada (por ativação de pró-fármacos, por
inclusão do fármaco em ciclodextrinas, por ativação externa) e por fim, o assunto desta
aula: os Lipossomos.
Os lipossomos são veísulas esféricas uni ou multilamelares. Com diâmetro de

0,25 a 5 mcm. Formada por fosfolipídeos e adjuvantes. Dispersos em meio aquoso.
Sendo os componentes estruturais:
1. Principal Componente: Fosfolipideos;
2. Esteróis: Adjuvantes;
3. Anti-oxidantes: Adjuvantes;
4. Água ou Tampão: Veículo
120
Fosfolipídios
Podem ser naturais ou semi-sintéticos, como por exemplo: Fosfatidilcolina
(Gema de ovo ou óleo de soja – uma lecitina (união de glicero fosfato com colina).
Fosfatidiletanolamina. São os componentes das estruturas das membranas biológicas.
Um fosfolipídeo é uma molécula anfótera que apresenta uma porção polar e uma
porção apolar. Conforme a figura abaixo:
Dois ácidos graxos, esterificados com glicerol, ligado a um fosfato e uma colina
polar.
Os fosfolipídeos podem se organizar em formas distintas, a depender da sua

concentração em solução:
• Micelas
• Bicamadas
• Vesícula lipossomal (Lipossomo)
A concentração Micelar crítica é a concentração de fosfolipídios para formar

micelas. Qualquer valor que ultrapasse, passe a formar uma bicamada linear.
121
Portanto, o lipossomo aprenta bicamada (camada dupla de fosfolipídeos)
semelhantes as membranas biológicas. Apresentam capacidade de encapsular drogas
hidrossolúveis, lipossolúveis e anfifílicas.
A vesícula lipossomal apresenta a seguinte distribuição dos fármacos pela

vesícula de acordo com a polaridade de cada componente:
As bicamadas dos lipossomos também são denominadas lamelas. Que

apresentam a distribuição compartimental da imagem abaixo:
Esteróis
Colesterol: Presente em membranas animais. O Colesterol se encaixa nos
espaços vazios entre as moléculas de fosfolipídios, ancorando-as mais firmemente a
estrutura. Isso ocorre pois o anel de colesterol é um componente rígido e apresenta uma
cauda de hidrocarboneto que é o seu componente flexível
com rotação.
Desta forma, a adição de colesterol promove:
• Reduz fluidez: Pois aumenta ordenamento da

bicamada fosfolipídica – Torna a bicamada menos
fluida e menos permeável.
• Reduz a permeabilidade
• Melhora a estabilidade da membrana nos fluidos
biológicos
122
Devido a menor interação com proteínas plasmáticas – quando injetado - e causa
menor vazamento conteúdo do lipossomo.
• A bicamada do lipossomo sem colesterol tem maior fluidez e menos ordenada.

Com colesterol intercalado entre os fosfolipídeos se torna menos fluída e mais
ordenada.
Antioxidantes
Essenciais para evitar a oxidação da estrutura. E portanto mantém a a estabilidade da
formulação. Como por exemplo a vitamina E (Alfa-tocoferol) que possui porções
lipofílicas e hidrofílicas a permitindo compor a estrutura
Outros anti-oxidantes como o BHA, BHT previnem oxidação das ligações saturadas dos
fosfolipideos da estrutura, conduzindo manutenção da estabilidade da estrutura.
O veículo costuma se água ou tampão;
Seleção dos componentes
• Não existe uma fórmula padrão, depende do uso e tipo de lipossomo que se quer
obter. Um exemplo seria: Fosfatidilcolina/fosfatidilglicerol/colesterol em razão
6:1:3, mistura lipídica a 30 nM em 4mL.
Classificação dos Lipossomos
Quanto ao número de bicamadas (lamelaridade)
LUV – Vesícula unilamelar
MLV – Vesícula multilamelar
123
Quanto ao tamanho
Menores que 100 nm: SUV – Vesículas pequenas unilamelares (25 nm)
Maiores que 10 nm
- LUV: Vesículas grandes unilamelares (250 nm)
- MLV: Vesículas grandes multilamelares (2500 nm)
Uso dos diferentes tipos de lipossomos
Preparo dos Lipossomos

O procedimento gerla costuma ser o método do filme: Solução de lipídeos do solvente
com evaporação do solvente formando um filme lipídico. Esse filme é hidratado com
solução aquosa e agitação mecânica, comumente formando MLV. Se o fármaco por
lipofílico ele entra na solução lipídica, se for hidrofílico, na resuspensão com água.
124
Instabilidade em Lipossomos
Química
Depende da composição lipídica
1) Hidrólisa: Aumenta a permeabilidade das vesículas. Prevenção: manter

pH 6,0 mantém a estabilidade;
2) Oxidação: Das cadeias insaturadas dos lipídeos. Prevenção: Usar
lipídeos saturados. Conversar em atmosfera de N2 e argônio. Usar
antioxidantes e liofilização.
Física
Fusão/agregação das vesículas, rompimento das vesículas, vazamento do material
encapsulado.
1) Prevenir fusão: Adição de lipídeos com carga (estarilamina por exemplo) para
ter repulsão entre as vesículas;
2) Prevenir extravasamento: Adição de colesterol para diminuir a permeabilidade
da membrana.
Biológica
1) Vesículas lipossomas devem circular no organismo e reter o fármaco por tempo
suficiente para interação com alvo (sangue, capilares e células)
2) Está vinculada a via de administração
3) Via IV: Lipossomos convencionais são eliminados rapidamente no sangue pelo
sistema de reconhecimento fagocitário mononuclear.
Desvantagens dos lipossomos

• Baixa taxa de encapsulação
• Dificuldade de Aumento de Escala
• Uso de solvente orgânico
• Instabilidade Física, Química e Biológica
Conservação dos lipossomos

Liofilização – Auxilia a evitar instabilidade física
• Congela a amostra em nitrogênio líquido

• Liofilizador por 12h para que ocorra a sublimação da água coletando apenas
lipossomos
• Preparação extemporâneas: Lipossomos congelados ou liofilizados que sofram
hidratação na hora do uso
125
Esterilização dos lipossomos
Para via de administração parenteral a esterilidade é necessária. E ocorre pelo método

de esterilização por filtração. Lipossomos < 0,22 mcm. No caso de lipossomos grandes,
a obtenção deve ocorrer por meios de condições assépticas de produção.
Classificação dos Lipossomos de Acordo com a Interação no meio biológico
A) Lipossomos convencionais
B) Lipossomos de Longa Circulação
C) Lipossomos Sítio-específico
Lipossomos Convencionais (LC)

Composição: Fosfolipídios neutro ou aniônicos ou catiônicos. Colesterol e água ou
tampão como veículo.
Características:
- Injetados (IV): Captação rápida pelos macrófagos do SER (Sistema Imune);
- São destruídos antes de atingir o local de ação
- Meia-vida de circulação curt
Usos:
- Uteis para alvo no SER: Parasita de macrófago (Laishmaniose)
- Anticâncer (Doxorrubicina)
- Doenças Infecciosas
Exemplo A: Lipossomo para tratar Leishmaniose (Doença parasitária causada por

protozoário flagelado) os quais são fagocitados por macrófagos, no interior dos quais
estes se tornam amastigotas – formas de multiplicação livres.
126
Os lipossomas via IV contendo antimoniais pentavalentes são captados pelos
macrófagos do fígado, baço e os circulantes. Dessa forma ocorre um
DIRECIONAMENTO PASSIVO para tais alvos. Macrófagos do fígado e do baço levam
o fármaco para por exemplo, tumores nesses órgãos ou os circulantes para o parasita.
Diminuição do acúmulo em locais = Diminuição de efeitos colaterais em outros órgãos,

tais como coração, rins, TGI, cérebro, músculo e pele;
Aumenta o índice terapêutico do fármaco, a eficácia e diminui RA.
Exemplo B: Myocet ® (Doxorrubicina), Utilizado para o tratamento de Câncer Ovariano,

Câncer múltiplo de medula óssea e Sarcoma de Kaposi. Este fármaco tem alta
toxicidade cardíaca, conduto, com o uso do lipossomo, não ocorre acúmulo no coração.
Exemplo C: Ambisome ®(Anfotericina). Este fármaco é utilizado para infecções fúngicas

séricas, utiliza lipossomos convencionais reduzindo os efeitos adversos nefrotóxicos e
que causam anemia. Reduz o acúmulo do fármaco nos rins.
Outros exemplos contra infecções:
Lipossomas de Longa Circulação (Stealth) ou LLC ou Peguilados
• Superfície coberta com polímero hidrofílico (PEG) e derivados contendo

fosfatidiletonalamina (PEG-PE), polaxamers, polissacarídeos etc.
Baixa opsonização e portanto baixa captação pelo RES e menor acúmulo lipossomo no
fígado, baço e medula;
• Meia-vida de de circulação longa (±40h)
• Prolongando a meia-vida, aumenta a probabilidade de saírem do plasma para
as fendas das paredes dos vasos e se depositarem nas áreas alvo (tumores tem
mais fendas)
127
Resumindo: Menor captação por macrófagos, menor clerance e aumento nas áreas
tumorais;
Exemplo A: Doxil ® (Doxorrubicina) utilizado no câncer ovariano. Evita o efeito

cardiotóxico e tem maior acúmulo na área tumoral.
Outros exemplos:
Lipossomos Sítio-específicos
Também chamados de lipossomos tagert. Ligantes na superfície do lipossomo
reconhecendo moléculas específicas: DIRECIONAMENTO E VETORIZAÇÃO ATIVA.
Composição: Anticorpos anexados ou sequências de reconhecimento
• Realizam ligação célula específica (Target)
• Pode liberar o conteúdo extracelular próximo ao tecido alvo
128
• Ex. Lipossomo de Antimiosina para prevenção de infarte;
Vias de Administração
Principalmente intravenosa, mas pode ser intramuscular buscando efeito sustentado
minimizando alguns efeitos adversos, ou até mesmo Espinal, Epidural ou Peridural. Até
mesmo tópica com penetração cutânea dos fármacos, podendo ser transdérmica e até
mesmo pulmonar.
129
130
TRANSDÉRMICOS
O que são formulações Transdérmicas?
Formas farmacêuticas transdérmicas são aquelas elaboradas de modo que,
quando aplicadas sobe a pele integra, são capazes de atravessar a barreira epidérmica
liberando substâncias ativas até a circulação sistêmica. A ideia de promover a
permeação de um determinado medicamento através da pele é antiga.
O manuscrito egípcio papiro de Ebers, elaborado em torno de 1550 a.C., já

menciona o uso do extrato da mamona, Ricinus communis L., sobre a pele para tratar
dores de cabeça.
Com o advento do materialismo, a ideia de que a pele seria permeável se perdeu,

de forma que em 1877, Fleischer chegou a publicar um estudo científico que
comprovava a partir de experimentos e avaliação crítica a total impermeabilidade deste
órgão. Essa teoria foi invalidada em 1905 quando Malkinson e Fergunson executaram
o primeiro experimento comprovando a absorção percutânea em seres humanos.
Em 1975, Idson demonstrou que a epiderme seria o fator limitante à permeação,

e que uma vez que a substância atravessasse o estrato córneo, a absorção sistêmica
estaria garantida. O primeiro sistema transdérmico foi oficialmente aprovado em 1979
pelo FDA (Food and Drug Administration) e tem o nome Transderm Scop. Este
medicamento tem como função prevenir náusea e vômito associados a viagens, em
especial as marítimas.
Desde então, esta forma de administração tem se consolidado na indústria

farmacêutica, e em 2007 estimou-se a produção de um bilhão de medicamentos
transdérmicos no mundo. Atualmente, os
transdérmicos são um sistema bem aceito
como uma forma de conseguir a liberação
de medicamentos para o sistema
circulatório através da pele, sendo
utilizados na medicina convencional para
tratar hipertensão, angina pectoris,
síndrome do climatério, distúrbios de
movimento, dores crônicas, dependência
a nicotina, entre outros.
Histo-Fisiologia da Pele
Pele tem funções:
- Proteção
- Manto ácido
- Termoregulação
- Auxiliar nas sensações;
- Secreção
131
Partes da Epiderme: Mais superficial que começa com o extrato córneo; 150 mcm;
Extrato córneo – “Parede de tijolos”, composto queratina, água e lipídeos com 10-15
mcg de espessura. Corresponde barreira a penetração e fármacos, tem essa estrutura
de tijolos que são os corneócitos (queratina e água). Entre os corneócitos, se observa o
que une os corneócitos: matriz lipídica dos lipídeos da pele: colesterol, ácidos graxos
como (oleico, palmítico, sulfato de colesterila e ceramidas)
Granulosa – Células pouco mais achatas e dão coesão;
Espinhosa – 4-6 camas de queratinócitos, dão coesão e resistência mecânica.
Basal – Contato com a derme, faz regeneração da epiderme;
A Derme é mais expessa que a epiderme (~2 mm > 150 mcm), derme tecido conjuntivo
em que se apoia a epiderme. O suprimento de sangue fazem com que as moléculas
que chegam nessa camada da pele, alcance a circulação sistêmica, por intermédio dos
capilares.
Tópico x Transdérmico
• Tópico possui ação local, como por exemplo tratamentos dermatológicos. Ideal
para pele (Alta eficácia) e baixa atividade sistêmica. Conceito de Penetração
cutânea (Ação local)
• Transdérmico visa a pele como uma alternativa para a via sistêmica. Ideal para
alta atividade sistêmica e baixa local. É composta por um dispositivo do modelo
reservatório + filme adesivo. Se aborda o conceito de absorção transcutânea
(Ação Sistêmica)
132
Como os fármacos penetram a pele
3 caminhos:
1 – Pelos folículos pilosos, apesar da pequena área para penetração, apesar da

pequena área superficial que tem disponível para penetração e baixa área de absorção,
é importante para íons e grandes moléculas polares passarem;
2 – A via epidérmica (EC) , é a principal via de absorção dos fármacos, haja visto que
as glândulas sudoríparas e folículos pilosos, terão uma área superficial muito pequena
em relação a pele.
133
A via epidérmica é a de maior importância.
Via Intercelular → Considera que o fármaco

estará no ambiente lipídico.
Via Transecular → Via que se considera pouco

provável, pois o fármaco deverá ter
características tanto hidrofílicas quando
lipofílicas. Deverá superar várias vezes as
membranas e o meio do citoplasma.
Outros conceitos pertinentes
Penetração – Passa pelo estrato córneo e

alcança a epiderme viável;
Permeação – Passa pelo EC, pela epiderme viável e alcança a Derme;
Absorção – Alcança a microcirculação sistêmica;
Os sistemas de liberação transdérmica (SLT)
• Tem como principal representantes os patches.
Sistemas de liberação transdérmica (SLT = STT) Sistema Terapêuticos

transdérmicos.
Por definição, é uma tecnologia de sistemas de liberação que permite a passagem de

fármacos através da pele intacta. São usados para liberar medicamentos em
concentrações uniforme, sem dor e resultam em poucos efeitos colaterais.
134
Vantagens do Sistema Transdérmico
• Liberação controlada por tempo prolongado permite a manutenção da concentração

plasmática dentro da faixa terapêutica desejável;
• Menores doses na via transdérmica, pois não há efeito de primeira passagem pelo
fígado, logo em comparação com a via oral, a dose é menor. Dose tem que ser
pequena pois a pele não suporta, também grandes quantidades de fármaco;
Desvantagens da Via Transdérmica
• Fármaco potentes – Baixa dose com efeito terapêutico, para não saturar a pele;
135
Critérios para a escolha do fármaco transdérmico
A) Não-ionizada pois é mais lipofílica, logo penetra melhor na pele e tem mais
afinidade pela matriz lipofílica do estrato córneo; Porém lipofilicidade muita alta
não vai garantir administração transdérmica. Logo, o pH é muito importante para
determinar a forma em que estará, se é um ácido ou uma base:
B) Alta potência – Estará relacionado com a Dose x Efeito. Pequena dose, atinge
o efeito terapêutico.
C) Meia vida biológica curta – Importante para não acumular no organismo. Como
o sistema de liberação transdérmica é um sistema de liberação contínuo por um
longo período de tempo, é um parâmetro importante para que o fármaco não
acumule no organismo.
D) Ter baixa massa molecular (<500 Da) – Quanto menor a massa melhor
consegue penetrar na pele. Até 800 Da ainda consegue, mas é melhor ser <500
Da
E) Ser estáveis
F) Ter adequado coeficiente de partição óleo-água KO/A (P)
136
Qual o Log P ideal para fármaco ter ação sistêmica através da pele?
G) Não ser irritante para a pele

H) Não apresentar efeitos adversos em tecidos não alvo
Fatores que afetam absorção percutânea
Propriedades físico-químicas do fármaco
1. Tamanho (raio hidrodinâmico) e PM: Inversamente proporcional à penetração na

pele ( PM <500 Da)
2. Log P (lipofilia): Mais lipofílico será mais absorvido, porém há limites pois valores
acima de 5 tem pouca afinidade por ambiente aquosos e limita a absorção
sanguínea;
3. Concentração: Diretamente proporcional a penetração na pele; Quanto mais

concentrado o adesivo for, maior será a penetração; O fármaco se move por
gradiente de concentração (difusão passiva0, ou seja, vai da região mais
concentrada para a menos concentrada.
Características da formulação
1. Promotores de penetração cutânea
Adicionados na formulação dos TTS quando fármaco não é favorável para

permeação cutânea (hidrofílico ou lipofilicidade acima do limite). São substâncias
químicas que alteram a permeabilidade da barreira (EC) de modo reversível
(IMPORTANTE)
137
Ex: DMSO, azona, etanol, ácido oléico, Propilenoglicol; tensoativos (laurel sulfato sódio,
etc)
Consequentemente aumentam a penetração e permeação do fármaco na pele;
Alteram a matriz lipídica do EC, desorganizando a barreira, abrindo poros, facilitando a

permeação;
2. pH da formulação
• Afeta a ionização da droga e o grau penetração

• Droga não ionizada tem maior absorção que ionizada
Local de Aplicação
Aplicados com maior fluxo sanguíneo e espessura da pele constante. Mais comuns:
Abdômen, região pós-auricular, parte superior braços/costa, atrás do braço.
Alguns cuidados dever ser tomados:
• Alternar local a cada aplicação

• Local limpo, seco, livre de pelos
• Não irritado, não oleoso, não inflamado
• Não usar loções ou cremes
• Não cortar o TTS
• Não aplicar em locais que sofrerão atrito
• Lavar as mãos após aplicação
• Descarte adequado
Tecnologia dos Sistemas de Liberação Transdérmicos
S.T. Passivos: Permitem a difusão do fármaco através da pele para a corrente

sanguínea utilizando um gradiente de concentração simples como força direcionadora.
O fármaco se difunde através da epiderme avascular para a derme profunda, onde atua
localmente ou penetra os capilares para efeito sistêmico.
138
Adesivos transdérmicos
Estrutura dos adesivos transdérmicos:
A) Plataforma (suporte)
B) Reservatório para fármaco
C) Elementos controlador de velocidade de liberação
1. Membrana Externa: Camada impermeável. Deve ser flexível,

impermeável ao vapor da água, microrganismos, pode ser impresso. Tem como
função proteger o sistema contra perda do fármaco, proporcionar oclusão e servir
como suporte par ao polímero adesivo.
Ex. Fibras de celulose (Políester, filme de poliéster pigmentado, aluminizado) Filme

de Polietileno ou de polietileno de baixa densidade. Polipropileno, Poliolefinas, folha
metálica.
2. Sistema Reservatório ou Matricial: Armazena e libera o fármaco para a pele;
3. Camada adesiva: Aderir os componentes do adesivo e fixa o adesivo na pele.

Pode se adicionado de uma quantidade do fármaco para atuar como dose inicial (
efeito burst). Deve manter o contato com a pele e aderir nela com pouca pressão
PSA (adesivo sensível a pressão). Polisovutadien, Poliacrilato, polímero de silicone.
4. Película Destacável: Proteção do sistema na estocagem e manuseio. Removida

antes do uso. Polietileno, PVC, tecido ou silicones.
Tipos de Adesivo quando o sistema de armazenamento do fármaco
A) Sistema Reservatório
B) Sistema Matricial
139
Sistema Reservatório
É composto de:
1) Membrana Externa
2) Reservatório do Fármaco: Sólido dispeso em matríz polimérica solida.
Pode ter (a) plastificante como adjuvante (reduzem a rigidez do polímero,
aumentado as características de difusão da drogra). Ex. PEG, PG,
glicerina e derivados, dibutil ftalato. (b) Sólido suspenso em líquido
viscoso(silicone fluido, óleo mineral) ou (C) Sólido dissolvido em solvente
(solução);
3) Membrana polimérica controladora da liberação do fármaco:
Microporosa ou semi-permeável. Utiliza copolímero EVA, borracha de
silicone, poliuretano, polietileno, filme de polipropileno microporoso.
4) Camada externa, adesiva e protetora
5) Película destacável
Nesse sistema, a taxa de liberação do fármaco a partir desse sistema pode ser
modificada variando: Composição do polímero, permeabilidade da membrana ou
espessura da membrana.
Seu preparo ocorre da forma descrita abaixo:
Exemplo: Transderm-scop ® - Antiemético com efeito burst utilizado atrás da orelha para
enjoos em aviões. Atua por 72h
140
Sistema controlado por Matriz (Matricial ou Monolítico)
1) Membrana Externa
2) Matríz Polimérica: Polímero hidrofílico (Gel) ou Polímero lipofílico
(Contendo sólido disperso). Fármaco está em contato direto com a
camada externa. Ex. PEG, ácido acrílico (Eudragits), Etilcelulose, PVP,
HMPC.
3) Cama externa, adesiva e protetora
4) Película destacável.
Mecanismo de liberação ocorre dependente da solubilidade do fármaco na matriz e seu

gradiente de concentração.
Preparo desse sistema ocorre da forma descrita abaixo:
Exemplos Comerciais
Testoderm ® - 24h – Liberação testosterona.
141
NANOPARTÍCULAS
O que são Nanopartículas?
No século 21, a nanotecnologia tem se mostrado como uma das áreas mais
promissoras no que se refere a avanços tecnológicos e científicos, uma vez que trabalha
com matérias em escala nanométrica (10-9 m) o que significa um trilhão de vezes menor
que o metro. A nanotecnologia tem sido amplamente explorada pela indústria de
materiais que tem desenvolvido desde artigos esportivos, automotivos, cosméticos e de
vestuário. O aumento da aplicação de nanomateriais na medicina tem tomado forma
com o empenho de diversos grupos de pesquisa tanto da indústria como no meio
acadêmico em aplicar a nanotecnologia com fins médicos, seja para diagnóstico por
imagem, vacinas ou liberação controlada de fármacos.
A aplicação de nanopartículas poliméricas na área biomédica tem avançado em

ritmo acelerado. Dentre os diversos polímeros e copolímero aprovados pelas agências
reguladoras para a preparação de nanopartículas poliméricas visando aplicações
biomédicas, o PLGA - poli(ácido láctico-co-ácido glicólico) - vem sendo um dos mais
utilizados por exibir excelente biocompatibilidades e tempo de biodegradação
adequado. Particularmente no campo da nanomedicina, a habilidade de se controlar a
dimensão de nanopartículas é essencial.
Particularmente, nanopartículas poliméricas tem recebido substancial atenção

devido a sua versatilidade e devido ao fato de suas estruturas poderem ser modificadas
no intuito de encapsular e liberar agentes terapêuticos ou de contraste de maneira
controlada nos sítios de ação desejados, bem como para responder a estímulos
externos ou fisiológicos específicos. Existem atualmente diferentes tipos de
nanopartículas, entretanto, nesta aula focaremos naquelas formadas por polímeros.
Nanociência e Nanotecnologia
Área emergente da ciência relativa ao estudo de sistemas que possuem dimensões

muito pequenas.
O termo “nano” 10-9 ou nanômetro corresponde à um bilionésimo de um metro
1 nm = 1 metro dividido em 1 bilhão de partes.
Micro e Nanopartículas
São sistemas de liberação de fármacos para encapsulamento de ativos,
constituídos basicamente por material polimérico (de revestimento), solventes, água ou
tampão como veículo.
142
Revestimento
O fino revestimento pode ser feito de:
• Gelatina
• Polímero em torno da substância encapsulada (ex. PVA)
Sólidos, líquidos ou gases podem ser encalsulados
Esses polímeros devem ser biocompatíveis (não tóxicos ou nocivo aos tecidos
biológicos) e biodegradáveis (após metabolização os subprodutos não causam danos);
Exemplos de polímeros e suas classificações:
Sintéticos, mesmo sendo mais caros, são os mais utilizados para produção de
nanopartículas.
PLGA após a degradação gera ácido lático e glicólico – Substâncias comuns no
organismo. Logo, biocompatível e biodegradável.
In vivo ocorre degradação lenta dos polímeros, o que resulta no controle de liberação
do fármaco. A degradação do polímero vai depender das vias metabólicas de
degradação, promovendo assim um modelo de liberação controlado do fármaco.
Classificação do Tipo de Micro/Nanopartículas

Cápsula: Ativo no núcleo oleoso ou na parede polimérica (Sistema Reservatório)
Esfera: Ativo incluso em uma matriz sólida de polímero (Sistema monolítico)
143
Desvantagens nas Micro/Nanopartículas
Vias de Administração e NP comerciais

• Via Parenteral: Implantes subcutâneos e musculares
• Via Intravenosa (Adm 100-150 nm)
• Via Oral
Peptídeos e proteínas
- NP protegem contra degradação enzimática no TGI e;
- Degradação hidrolítica
- Anti-inflamatórios não-esteroidais (diclofenaco e indometacina): irritação mucosa
gástrica
144
• NP para aplicação tópica
Obtidas de polímeros naturais para uso tópico
Obtidas de polímeros sintéticos
145
Vantagens e Aplicações de Lipossomos e Nanopartículas
1) Biocompatíveis e Biodegradáveis
2) Versatilidade de aplicação: Encapsulamento de substâncias hidrofílicas
e lipofílicas. Várias vias de administração
3) Proteção: Contra degradação física e biológica. Proteção de ativos
higroscópicos (vitaminas, riboflavina, niacina) e Aumento da Estabildiade
de fármacos a luz, umidade e oxigênio.
4) Auxílio na formulação. Reformulação para substâncias tóxicas e
irritantes. Máscara sabor e odor desagradável e altera a solubilidade do
fármaco.
5) Redução da toxicidade do agente encapsulado (Diminui a distribuição do
fármaco para tecidos vitais). Concentra a ação do fármaco no local
desejado (máxima ação terapêutica).
6) Modificar a liberação de fármacos – Liberação controlada – Mantém
níveis terapêuticos ótimos com mínimo de flutuação (concentração
constante) – Tempo prolongado
• Diminui efeitos colaterais
• Reduz doses (menor toxicidade)
• Liberação lenta e prolongada
• Comodidade ao paciente e aceitabilidade
7) Direcionamento ou Vetorização. Tem como objetivo atingir o local de

açãosem atuar sobre as células sadias. Promoção do acúmulo de
fármaco em um órgão ou tecido específico. De forma quantitativa e
seletiva. Independente da via e método de administração.
146
• Passivo
147
• Ativo
148

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FACULDADE DE FARMÁCIA

ORGANIZADO POR @fabriciofelippe

Introdução a Dispersões Farmacêuticas

Dispersão Farmacêutica - Sistema heterogêneo no qual uma fase encontra-se dispersa

• Dispersão molecular < 1 nm (ex. Soluções)

• Dispersão coloidal 1 nm < x m 1 mcm (Leite) - Leves demais para não

• Dispersões grosseiras > 1 mcm (Suspensões)

Árvores de decisão de veículos de Dispersões

Dispersão Liofílica - Sistema coloidal no qual a substância se dispersa

Dispersão liofóbica - Sistema coloidal na qual a substância não se dispersa

O que são emulsões?

Emulsões são sistemas dispersos termodinamicamente instável, formado por

São necessários três aspectos para sua formação:

• Imiscibilidade entre os líquidos (fase oleosa e fase aquosa)

• Aplicação de energia no sistema para dispersar um líquido no outro

• A presença de agentes tensoativos.

• Encapsular compostos com características hidrofílicas ou hidrofóbicas

• Encapsular compostos com diferentes polaridades

As emulsões podem ser líquidas ou semissólidas e isso impacta na via de

→ Emulsões O/A: Via Oral e EV (quase exclusivamente) – Geralmente 60%

Emulsões A/O semissólidas – conhecidas como cremes oleosos

São preparações que apesar de serem gordurosas, se espalham facilmente na

Emulsões O/A semissólidas – conhecidas como cremes aquosos ou evanescentes

São preparações que se espalham facilmente na pele e desaparecem com

Verdade x Mito sobre as Emulsões

1. A ordem de adição determina se a emulsão é O/A ou AO – MITO

2. A fase que estiver em maior proporção na formulação é a fase contínua - MITO

3. Emulsões cuja fase externa é oleosa são sempre mais pegajosas e

Vantagens das emulsões

• Permite a administração conjunta de fármacos lipofílicos e hidrofílico

Desvantagens das emulsões

• São sistemas instáveis sujeitos a separação por apresentar baixa estabilidade

Componentes das Emulsões

• FASE AQUOSA: água, fármacos hidrofílicos, umectantes, espessantes da

- Fase Hidrofílica: Água e Solução Salina

• FASE OLEOSA: material graxo, antioxidantes, conservantes de fase oleosa,

Tensoativos são moléculas anfifílicas que apresentam parte hidrofílica (polar) e

Localizam-se na interface dos líquidos imiscíveis diminuindo a tensão interfacial,

Os tensoativos se dividem em 4 classes: NÃO IÔNICOS, ANIÔNICOS,

Características e Propriedades dos Tensoativos

• Bastante irritantes à pele

ig. Lauril sulfato de sódio

• Menos irritantes que os aniônicos

• Maior estabilidade química

• Substâncias de origem natural e seus derivados

Considerável variação lote a lote na sua composição. Susceptível ao crescimento de

• Polissacarídeos: Goma Arábica

Mecanismo de Emulsificação - Formas de Ação do Tensoativo

Redução Tensão Superficial (interfacial)

Ação do Tensoativo = Redução da tensão interfacial, da força de repulsão entre

Interação existente entre as duplas camadas elétricas das gotículas

Estabilização provocada pela perda de água de hidratação sobre a parte hidrófila

Resumo das Teorias de emulsificação

A figura abaixo ilustra. Esquematicamente, como as gotículas se organizam em

Teoria da Tensão Interfacial

Teoria da Cunha Orientada

Teoria da Película ou Filme Interfacial

Sistema Equilíbrio Hidrofílico-Lipofílico (EHL ou HLB – do inglês)

Os tensoativos mais polares (hidrofílicos) apresentam valores de EHL alto

O valor do EHL está relacionado diretamente com a parte hidrófila da molécula e

Preparo das Emulsões

• Pequena escala – gral e pistilo, agitadores mecânicos, ultra-turax (ultra agitador

• Larga escala – homogeneizadores de alta pressão (uniformiza o tamanho de