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com

(2019) 17:142
caioe outros Medicina BMC https://doi.org/
10.1186/s12916-019-1380-z

ANÁLISE Acesso livre

Doença celíaca: uma revisão atual

abrangente
Giacomo Caio1,2*†,Humberto Volta3†, Anna Sapone2,4, Daniel A. Leffler4,5, Roberto De Giorgio1,
Carlos Catassi2,6†e Alessio Fasano2†

Abstrato

Fundo:A doença celíaca continua sendo uma condição desafiadora devido ao aumento constante do conhecimento sobre
sua fisiopatologia, diagnóstico, manejo e possíveis opções terapêuticas.
Corpo Principal:Um marco importante na história da doença celíaca foi a identificação da
transglutaminase tecidual como o autoantígeno, confirmando assim a natureza autoimune desse
distúrbio. Um fundo genético (HLA-DQ2/DQ8 positividade e genes não HLA) é um determinante
obrigatório do desenvolvimento da doença, que ocorre com a contribuição de fatores ambientais (por
exemplo, infecções virais e disbiose da microbiota intestinal). Sua prevalência na população geral é de
aproximadamente 1%, com predomínio no sexo feminino. A doença pode ocorrer em qualquer idade,
com uma variedade de sintomas/manifestações. Essa apresentação clínica multifacetada leva a vários
fenótipos, ou seja, gastrointestinal, extraintestinal, subclínico, potencial, soronegativo, não responsivo e
refratário. Embora a biópsia do intestino delgado continue sendo o "padrão ouro" diagnóstico, testes
sorológicos altamente sensíveis e específicos, como transglutaminase tecidual, endomísio e anticorpos
de peptídeo desamidado da gliadina, tornaram-se gradualmente mais importantes na investigação
diagnóstica da doença celíaca. Atualmente,
Conclusões:A presente revisão é oportuna e fornece uma avaliação completa de vários aspectos que caracterizam a doença
celíaca. Os desafios restantes incluem a obtenção de uma melhor compreensão dos fenótipos ainda incertos, como a doença
celíaca de resposta lenta, potencial (lesões mínimas) e soronegativa. A identificação de tratamentos alternativos ou
complementares à dieta sem glúten traz esperança para pacientes inevitavelmente sobrecarregados por restrições alimentares.

Palavras-chave:Tratamento alternativo, Fenótipos clínicos, Epidemiologia, Genética, Dieta sem glúten, Achados histopatológicos,
Patogênese, Marcadores sorológicos

Introdução houve mudanças significativas no diagnóstico, patogênese e

A doença celíaca (DC) é uma condição autoimune caracterizada
por um perfil sorológico e histológico específico desencadeado
pela ingestão de glúten em indivíduos geneticamente
predispostos.1]. Glúten é o termo geral para proteínas solúveis em
álcool presentes em vários cereais, incluindo trigo, centeio,
cevada, espelta e kamut.1]. Nos últimos anos,
* Correspondência:caigmp@unife.it
†Giacomo Caio e Umberto Volta esses autores compartilham co-primeira autoria. Carlo
Catassi e Alessio Fasano, esses autores compartilham co-última autoria.
1Departamento de Ciências Médicas, Universidade de Ferrara, Via Aldo Moro 8,
Cona, 44124 Ferrara, Itália
2Center for Celiac Research and Treatment, Massachusetts General Hospital,
Boston, MA 02114, EUA
A lista completa de informações do autor está disponível no final do artigo
história natural desta condição.2], com a DC em verdadeira
'metamorfose' devido ao aumento constante do número de
diagnósticos identificados, mesmo em pacientes geriátricos [2
]. Isso tem sido atribuído principalmente à maior
disponibilidade de testes de triagem sensíveis e específicos,
que permitem a identificação dos grupos de risco para DC e
levaram a um aumento significativo de diagnósticos em todo
o mundo.2–5]. Várias teorias sugeriram que a globalização e a
disseminação onipresente de versões 'falsas' ou 'extremas' da
dieta mediterrânea, incluindo o consumo de quantidades
muito altas de glúten (até 20 g/dia), levaram a um aumento da
prevalência e incidência de CD [3,4]. Além disso, a qualidade
do glúten

© O(s) autor(es). 2019Acesso livreEste artigo é distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Atribuição 4.0 Internacional (
http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), que permite uso, distribuição e reprodução irrestritos em qualquer meio, desde que
você dê o devido crédito ao(s) autor(es) original(is) e à fonte, forneça um link para a licença Creative Commons e indique se foram
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1.0/) aplica-se aos dados disponibilizados neste artigo, salvo indicação em contrário.
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em si também pode desempenhar um papel contributivo. De
fato, a produção de novas variantes de grãos devido a razões
tecnológicas e não nutricionais pode ter influenciado o
aumento observado no número de diagnósticos de DC nos
últimos anos.4,5]. No entanto, essas hipóteses não foram
confirmadas e a real causa do risco nos diagnósticos de DC
permanece desconhecida. Além disso, a observação
epidemiológica de que "epidemias" semelhantes são relatadas
para outras doenças autoimunes no hemisfério ocidental [6]
sugere que outros fatores ambientais além do glúten podem
estar em jogo.
Neste artigo, buscamos fornecer uma revisão completa
sobre as características multifacetadas da DC, abrangendo
desde seus aspectos epidemiológicos, patogenéticos,
clínicos e diagnósticos até estratégias terapêuticas usando
uma abordagem prática para ajudar clínicos gerais,
clínicos gerais e gastroenterologistas em sua prática
clínica.
Epidemiologia
A DC é uma das doenças autoimunes mais comuns, com uma
prevalência relatada de 0,5 a 1% da população em geral
(Tabela1), com exceção de áreas que mostram baixa
frequência de genes que predispõem à DC e baixo consumo
de glúten (por exemplo, África subsaariana e Japão) [7–13].
Estudos demonstraram que a maioria dos casos de DC
permanece não detectada na ausência de triagem sorológica
devido a sintomas heterogêneos e/ou pouca consciência da
doença. A prevalência de DC está aumentando nos países
ocidentais. Entre os anos de 1975 e 2000, a prevalência de DC
aumentou 5 vezes nos Estados Unidos, por razões atualmente
desconhecidas.14]. A prevalência de DC é maior em parentes
de primeiro grau com DC (10-15%) e em outros grupos de
risco, particularmente pacientes com síndrome de Down,
diabetes tipo 1 ou deficiência de IgA.1].
Fisiopatologia
A DC é uma doença autoimune única em que seus principais
elementos genéticos (antígeno leucocitário humano (HLA)-
DQ2 e HLA-DQ8), o autoantígeno envolvido (transglutaminase
tecidual (tTG)) e o gatilho ambiental (glúten) estão todos bem
definiram. Uma grande desvantagem no CD
tabela 1Triagem sorológica para doença celíaca em adultos (confirmada com biópsia duodenal) na população em geral
Teste de anticorpos de primeiro nível
Corazza et al., 1997 [6] Ivarsson EmA
e outros, 1999 [7] Riestra e EmA
outros, 2000 [8] Volta e outros, EmA
2001 [9] Mustalahti e outros, EmA
2010 [10] Rubio-Tapia et al., Anti-tTG, EmA
2012 [11] Singh et al., 2016 [12] Anti-tTG, EmA
Anti-tTG, EmA
Anti-tTGanticorpos anti-transglutaminase,EmAanticorpos anti-endomísio
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A pesquisa tem sido a falta de um modelo animal confiável e
reprodutível, com a possível exceção do cão setter irlandês,
que pode desenvolver uma doença relacionada ao glúten [15].
No entanto, novas tecnologias pertinentes à biologia e
imunologia do intestino humano estão abrindo oportunidades
sem precedentes para grandes avanços na pesquisa.
Tal como acontece com muitas outras doenças autoimunes,
temos assistido a uma epidemia de DC, questionando o
paradigma anterior de que o glúten é o único elemento-chave
que dita o aparecimento da doença em indivíduos
geneticamente em risco. A melhoria da higiene e a falta de
exposição a vários microorganismos também foram
associadas a um aumento acentuado de doenças autoimunes
nos países industrializados durante os últimos 40 anos.1,16]. A
hipótese da higiene argumenta que o aumento da incidência
de muitas doenças autoimunes pode ser parcialmente
resultado do estilo de vida e das mudanças ambientais que
reduziram nossa exposição a patógenos. Com avanços no
papel do ecossistema microbiológico intestinal [17] ao ditar o
equilíbrio entre tolerância e resposta imune levando à
autoimunidade, essa hipótese está sob escrutínio.
Independentemente de as doenças autoimunes serem
devidas a muita ou pouca exposição a microorganismos, é
geralmente aceito que a imunidade adaptativa e o
desequilíbrio entre as respostas das células T helper 1 e 2 são
elementos-chave da patogênese do processo autoimune.
Além da predisposição genética e exposição ao glúten, a
perda da função da barreira intestinal, uma resposta imune
inata pró-inflamatória desencadeada pelo glúten, uma
resposta imune adaptativa inadequada e um microbioma
intestinal desequilibrado parecem ser os principais
"ingredientes" da receita da autoimunidade da DC.
Genética
Tal como acontece com qualquer outra doença autoimune, a DC
tem um forte componente hereditário, como testemunhado por
sua alta recorrência familiar (~ 10-15%) e a alta concordância da
doença entre gêmeos monozigóticos (75-80%) [18]. Também
comum a outras doenças autoimunes é o papel relevante dos
heterodímeros HLA classe II, especificamente DQ2 e DQ8, na
herdabilidade da DC. A homozigose HLA-DQ2 confere um risco
muito maior (25-30%) de desenvolver
Nº de casos Anos de idade País Prevalência da doença celíaca
2237 20–87 Itália 0,18%
1894 25–74 Suécia 0,53%
1170 14–89 Espanha 0,26%
3483 14–65 Itália 0,57%
6403 30–93 Finlândia 2,5%
7798 23–66 EUA 0,71%
43.955 Não especificado Ásia 0,5%
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DC de início precoce em lactentes com um familiar de
primeiro grau afetado pela doença [19–21]. Como o HLA-
DQ2/HLA-DQ8 é frequente na população em geral
(25-35%), apenas 3% desses indivíduos HLAcompatíveis
desenvolverão DC [22], não é surpreendente que os
estudos de associação do genoma tenham identificado
mais de 100 genes não relacionados ao HLA associados à
DC [18,23]. A relevância desses genes adicionais em
conferir risco genético para DC é bastante limitada, mas
eles podem levar à descoberta de vias-chave
potencialmente envolvidas na patogênese da doença.
Glúten como desencadeador ambiental da DC
Introduzidos há 10.000 anos durante a transição de um estilo
de vida nômade para assentamentos agrícolas, os grãos
contendo glúten são uma adição recente à dieta humana.
Além disso, o glúten é uma das poucas proteínas resistentes à
digestão consumidas cronicamente em quantidades
significativas e é constituído por vários peptídeos
imunogênicos não digeríveis. Essas duas características
poderiam ajudar na quebra da tolerância a esse antígeno
alimentar, quando o sistema imunológico é ativado, como
pode acontecer durante uma infecção entérica. As gliadinas,
componentes chave do glúten, são proteínas complexas
extraordinariamente ricas em prolinas e glutaminas e não são
completamente digeríveis pelas enzimas intestinais.24]. O
produto final dessa digestão parcial é uma mistura de
peptídeos que podem desencadear respostas do hospedeiro
(aumento da permeabilidade intestinal e resposta imune inata
e adaptativa) que se assemelham àquelas instigadas pela
exposição a microrganismos potencialmente nocivos.25–28].
Tráfego de glúten do lúmen para a lâmina própria
(paracelular e transcelular)
Estudos do nosso grupo e de outros mostraram que a gliadina pode
causar um aumento imediato e transitório na permeabilidade das
junções estreitas intercelulares das células epiteliais intestinais [23,24]
(Figo.1). Este efeito tem sido associado à liberação de zonulina, uma
família de moléculas que aumenta a permeabilidade paracelular
causando a desmontagem das junções apertadas.29–31]. A gliadina
aumenta a permeabilidade paracelular intestinal aumentada
dependente de zonulina, independentemente do estado da doença [32
–39]. Da mesma forma, quando testado em tecidos duodenais de
camundongos C57BL/6, a gliadina causou uma resposta primária de
diferenciação mielóide, aumento dependente de 88 na permeabilidade
da mucosa intestinal [40]. Também identificamos dois motivos de alfa-
gliadina que podem modular a função de barreira intestinal por ligação
ao receptor de quimiocina 3, com subsequente liberação de zonulina
que causa a desmontagem do complexo interepitelial de junções
estreitas [41]. O envolvimento da via paracelular para o tráfego de
glúten na lâmina própria também foi corroborado por estudos
genéticos que identificam uma associação de alguns genes de junções
apertadas com DC [42–44]. há sólido
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evidências de que o glúten também pode atravessar a barreira
intestinal através da via transcelular, uma vez que a tolerância
ao glúten tenha sido quebrada.45,46]. O receptor de
transferrina CD71, normalmente expresso no lado basolateral
dos enterócitos, é superexpresso no lado luminal do epitélio
intestinal em pacientes com DC durante a fase aguda da
doença, levando a uma retrotranscitose apical-basal de
peptídeos de gliadina complexados com IgA [47]. Essa
retrotranscitose de complexos secretores de IgA-gliadina
protege os fragmentos de gliadina da degradação lisossômica
e promove a entrada de peptídeos de gliadina nocivos na
lâmina própria intestinal.47], perpetuando assim a inflamação
intestinal iniciada pela passagem paracelular desses peptídeos
(Fig.1). Devido à sua resistência, os peptídeos imunogênicos
do glúten (GIP) podem atravessar o revestimento epitelial
defeituoso, atingir a corrente sanguínea (prolongando assim o
processo inflamatório) e, finalmente, ser excretados com a
urina.48].
A resposta imune inata
A imunidade inata desempenha um papel crítico no início
da DC, e citocinas como a interleucina (IL)-15 e o interferon
αpode estimular a resposta imune inata polarizando as
células dendríticas e a função dos linfócitos intraepiteliais.
49]. Resultados recentes sugerem que peptídeos de
gliadina específicos podem induzir o fator de crescimento
epitelial e uma proliferação de enterócitos dependente de
IL-15, modificações estruturais, alterações no tráfego
vesicular, sinalização e proliferação e estresse/ativação da
imunidade inata.50]. Os inibidores de alfa-amilase/tripsina
– moléculas que conferem resistência a pragas no trigo –
também parecem desempenhar um papel fundamental na
resposta imune inata da DC, envolvendo o complexo Toll-
like receptor 4–MD2–CD14 com subsequente regulação
positiva de marcadores de maturação e liberação de
citocinas pró-inflamatórias em células de pacientes com
DC [51]. Esses eventos da mucosa, juntamente com a
quebra funcional da função de barreira epitelial
secundária à liberação de zonulina mediada pela gliadina [
29–36[26,52], causam a 'tempestade perfeita' para iniciar a
enteropatia da DC (Fig.1). Mais recentemente, nosso grupo
mostrou que a gliadina exerce um efeito quimioatraente
neutrofílico direto ao interagir com o receptor fMet-Leu-
Phe 1 [53,54].
A resposta imune adaptativa
A consequência da resposta imune adaptativa errônea de uma
interação altamente específica entre peptídeos de glúten
selecionados e as células T restritas ao antígeno HLA-DQ2/8 do
complexo principal de histocompatibilidade classe II desempenha
um papel fundamental na patogênese da DC [55]. Dependente da
desamidação pós-traducional dos peptídeos do glúten pela
transglutaminase 2 (TG2), essa interação é influenciada por
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Figura 1Patogênese da doença celíaca. Fragmentos de gliadina parcialmente digeridos interagem com o receptor de quimiocina 3 no lado apical do epitélio (1) induzindo uma
resposta primária de diferenciação mieloide, liberação de zonulina dependente de 88 (2). A zonulina interage com o epitélio intestinal e desencadeia aumento da permeabilidade
intestinal (3). A perda funcional da barreira intestinal facilita a translocação do peptídeo gliadina do lúmen para a lâmina própria (4). Os peptídeos de gliadina desencadeiam a
liberação de IL-15, fator de crescimento de queratinócitos e IL-8 (5), com consequente recrutamento de neutrófilos na lâmina própria (6). Simultaneamente, os inibidores de alfa-
amilase/tripsina acionam o complexo Toll like receptor 4–MD2–CD14 com subsequente regulação positiva de marcadores de maturação e liberação de citocinas pró-inflamatórias (7).
Após a apoptose mediada pelo sistema imunológico inato das células intestinais com liberação subsequente de transglutaminase tecidual intracelular, os peptídeos da gliadina são
parcialmente desamidados (8). A gliadina deamidada é reconhecida por DQ2/8+células apresentadoras de antígeno (9) e depois apresentadas às células T auxiliares (10). As células T
auxiliares desencadeiam a ativação e maturação das células B, produzindo anticorpos IgM, IgG e IgA contra a transglutaminase tecidual (11). As células T auxiliares também
produzem citocinas pró-inflamatórias (interferon γ e fator de necrose tumoral α) (12), que por sua vez aumentam ainda mais a permeabilidade intestinal e, juntamente com as células
T killer, iniciam a enteropatia. Os enterócitos danificados expressam o transportador CD71 também em seu lado apical, resultando em retrotranscitose de complexos secretores de
IgA-gliadina (13), potencializando assim o tráfego de glúten do lúmen intestinal para a lâmina própria. Em última análise, a interação entre CD4+Células T na lâmina própria com
gliadina induzem sua ativação e proliferação, com produção de citocinas pró-inflamatórias, metaloproteases e fator de crescimento de queratinócitos por células estromais, o que
induz hiperplasia de cripta e embotamento viloso secundário à morte de células epiteliais intestinais induzida por linfócitos intraepiteliais. As criptas hiperplásicas (14) são
caracterizadas por uma expansão do compartimento de células progenitoras imaturas (WNT) e regulação negativa da cascata de sinalização Hedgehog. Um número aumentado de
células estromais conhecidas por fazerem parte do nicho de células-tronco intestinais e níveis aumentados de antagonistas de proteínas morfogenéticas ósseas, como Gremlin-1 e
Gremlin-2, podem contribuir ainda mais para a hiperplasia de cripta presente na doença celíaca

o imprinting inicial do sistema imunológico inato através da
regulação positiva de IL-15 que promove o CD4+Resposta
imune adaptativa de células T [56,57]. Apresentação do glúten
ao CD4+Células T transportadas por células dendríticas, assim
como macrófagos, células B e até mesmo enterócitos que
expressam HLA classe II, podem causar sua recirculação em
a lâmina própria [58]. O contato do CD4+Células T na lâmina
própria com glúten induzem sua ativação e proliferação, com
produção de citocinas pró-inflamatórias, metaloproteases e
fator de crescimento de queratinócitos por células estromais,
o que induz hiperplasia criptográfica e embotamento viloso
secundário a células epiteliais intestinais
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morte induzida por linfócitos intraepiteliais (IELs) [58]. Além
disso, há uma superexpressão da IL-15 ligada à membrana
nos enterócitos na DC ativa, causando superexpressão dos
receptores natural killer (NK) CD94 e NKG2D pelo CD3+IELs [59
]. Foi levantada a hipótese de que a hiperplasia da cripta da CD
seja a consequência de um desequilíbrio entre o dano tecidual
contínuo devido ao insulto autoimune da mucosa descrito
acima e a incapacidade das células-tronco de compensar.
Recentemente, fornecemos uma explicação mais mecanística
e baseada em evidências para as criptas hiperplásicas na DC
ativa, mostrando que a cripta hiperplásica celíaca é
caracterizada por uma expansão do compartimento de células
progenitoras imaturas e regulação negativa da cascata de
sinalização Hedgehog [60]. Esses dados lançam luz sobre os
mecanismos moleculares subjacentes à histopatologia da DC e
esclarecem o motivo da falta de enteropatia nos modelos de
camundongos para DC. De fato, a falta de enteropatia tipo CD
consistente em camundongos humanizados [61] apóia o
conceito de que a ruptura acelerada dos enterócitos
secundária ao CD4 adaptativo+O insulto das células T não
pode explicar totalmente a patogênese da DC, apoiando a
noção de que um defeito intrínseco do compartimento das
células-tronco em indivíduos com risco de DC é um elemento-
chave da enteropatia da DC [60,62].
O papel do microbioma intestinal na patogênese da DC
Nos países ocidentais, um aumento na prevalência geral de
DC foi bem documentado, mas as razões para essa 'epidemia'
permanecem indefinidas. A combinação de estudos
epidemiológicos, clínicos e em animais sugere que a ampla
exposição a uma riqueza de microrganismos comensais não
patogênicos no início da vida está associada à proteção contra
DC e que fatores ambientais pré, peri e pós-natais podem
influenciar fortemente o ecossistema intestinal [17]. Portanto,
o conceito de hipótese de higiene pode ser enganoso,
enquanto uma 'hipótese de disbiose dependente do ambiente'
refletiria mais de perto a interação entre o hospedeiro e a
pressão ambiental que dita o equilíbrio entre saúde e doença.
Vários estudos mostraram uma associação entre DC e uma
mudança na composição do microbioma.63,64]. No entanto,
esses estudos associativos não implicam necessariamente
causalidade entre a composição da microbiota e a patogênese
da DC. Muitos fatores ambientais conhecidos por influenciar a
composição da microbiota intestinal também desempenham
um papel no desenvolvimento da DC.19,21].
Tem sido relatado que, em comparação com bebês de controle,
neonatos com risco familiar de DC tiveram uma representação
diminuída de Bacteriodetes e uma maior abundância de
Firmicutes [65]. Este estudo também mostrou que bebês que
desenvolveram autoimunidade tiveram sinais de lactato
diminuídos em suas fezes, coincidente com uma representação
diminuída emLactobacillusespécies em seu microbioma, que
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precedeu a primeira detecção de anticorpos positivos [65].
Alterações precoces da microbiota em bebês também foram
sugeridas em um estudo recente comparando comunidades
microbianas entre DQ2+e DQ2−bebês [66]. No entanto, para passar
da associação à causalidade, estudos longitudinais em larga escala
são necessários para definir se e como a composição da
microbiota intestinal e os perfis metabolômicos podem influenciar
a perda de tolerância ao glúten e o subsequente início da DC em
indivíduos geneticamente suscetíveis.
Apresentação clínica
A DC é diagnosticada com mais frequência em mulheres com uma
relação mulher/homem variando de 2:1 a 3:1.1,2]. No entanto,
com base na triagem sorológica, a proporção real de mulheres
para homens é de 1,5:1 [67]. A doença pode ocorrer em qualquer
idade, desde a primeira infância até a terceira idade, com dois
picos de início – um logo após o desmame com glúten nos
primeiros 2 anos de vida, e outro na segunda ou terceira décadas
de vida. O diagnóstico de DC pode ser desafiador, pois os
sintomas podem variar significativamente de paciente para
paciente.68].
Em 2011, a classificação de Oslo da DC identificou as
seguintes apresentações clínicas: clássica, não clássica,
subclínica, potencial e refratária [69]. Em vez da categorização
'clássico/não clássico', que não reflete totalmente as
apresentações clínicas atuais, nesta revisão, usaremos uma
terminologia mais prática, ou seja, intestinal/extraintestinal.
Esses dois termos representam melhor os principais fenótipos
clínicos da DC, que podem ocorrer individualmente (isto é,
intestinal vs. extraintestinal) ou em combinação [70].
A forma intestinal da DC é mais comumente detectada na
população pediátrica e em crianças menores de 3 anos e é
caracterizada por diarreia, perda de apetite, distensão
abdominal e déficit de crescimento.71]. Crianças mais velhas e
adultos podem se queixar de diarreia, distensão abdominal,
constipação, dor abdominal ou perda de peso.72]. No entanto,
em adultos, a síndrome de má absorção com diarreia crônica,
perda de peso e astenia significativa é bastante rara. Apesar
de sua detecção incomum, esse fenótipo pode causar
hospitalização por caquexia, sarcopenia, hipoalbuminemia
significativa e anormalidades eletrolíticas. Por outro lado, uma
apresentação semelhante à síndrome do intestino irritável
(SII) com constipação ou intestino alternado e/ou sintomas
semelhantes a dispepsia, como náuseas e às vezes vômitos, é
mais frequente [2].
Sintomas extraintestinais são comuns em crianças e adultos.2,
72]. Eles incluem anemia microcítica por deficiência de ferro,
detectável em até 40% dos casos (por causa de má absorção de
ferro ou inflamação crônica) [73] ou, mais raramente, anemia
macrocítica por deficiência de ácido fólico e/ou vitamina B12 (mais
frequente na Europa do que nos EUA). Alterações na densidade
mineral óssea, incluindo osteopenia ou osteoporose (afetando
cerca de 70% dos pacientes no momento do diagnóstico), estão
relacionadas à absorção alterada
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de cálcio e vitamina D3 [74]. Em crianças, o retardo do crescimento
e a baixa estatura podem levantar a suspeita de uma DC
subjacente. Outros sinais incluem defeitos do esmalte dentário,
estomatite aftosa (identificada em cerca de 20% dos pacientes
com DC não diagnosticados) [75], e hipertransaminasemia (40-50%
dos pacientes não tratados), que pode ser atribuída à translocação
de alimentos e antígenos bacterianos atingindo o fígado devido ao
aumento da permeabilidade intestinal [76]. Uma ampla gama de
sintomas neurológicos, como dor de cabeça, parestesia,
neuroinflamação, ansiedade e depressão, pode ser detectada em
pacientes com DC. A apresentação clínica também pode incluir
alterações na função reprodutiva caracterizadas por menarca
tardia, amenorreia, abortos recorrentes, parto prematuro,
menopausa precoce e alterações no número e na mobilidade dos
espermatozóides. Notavelmente, essas manifestações podem ser
revertidas quando os pacientes iniciam uma dieta isenta de glúten
(DIG), embora a fadiga e algumas manifestações neurológicas,
bem como sintomas gastrointestinais (GI) funcionais, possam
persistir por um longo período em um subgrupo de pacientes com
DC.2,77–81].
A forma subclínica inclui pacientes com sintomas/sinais
abaixo do limiar de identificação clínica e muitas vezes são
reconhecíveis apenas após a apreciação dos efeitos benéficos
induzidos pela GFD. Um exemplo típico de casos subclínicos
são aqueles pacientes submetidos à triagem de anticorpos por
serem parentes de pacientes com DC ou casos identificados
como resultado de uma estratégia de triagem na população
geral [2,69]. A prevalência de vários fenótipos clínicos de DC
observados em nossa experiência é relatada na Fig.2.
A DC pode estar associada a diferentes doenças autoimunes
e idiopáticas, incluindo dermatite herpetiforme
Figura 2Prevalência de fenótipos clínicos de doença celíaca em adultos em nossa experiência
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(que, como manifestação única, deve levar a testes para
DC), diabetes mellitus tipo 1, tireoidite de Hashimoto,
deficiência seletiva de IgA, alopecia areata, doença de
Addison, doenças do tecido conjuntivo (principalmente
síndrome de Sjogren), doenças cromossômicas (Down,
Turner e William), doenças neurológicas (ataxia cerebelar,
neuropatia periférica, epilepsia com e sem calcificações
occipitais), doenças autoimunes hepáticas (colangite biliar
primária, hepatite autoimune, colangite esclerosante
primária) e cardiomiopatia dilatada idiopática (Tabela2) [2,
82–93]. A importância do diagnóstico de DC associada a
essas doenças concomitantes é dupla, uma vez que um
GFD é capaz de resolver sintomas, prevenir complicações e
melhorar algumas das doenças associadas à DC [2].
A forma potencial de DC é caracterizada por marcadores
sorológicos e genéticos positivos com mucosa intestinal
normal e sinais mínimos de inflamação, como aumento de
IELs [69]. Os pacientes com a forma potencial podem se
manifestar com sintomas clássicos e não clássicos ou ser
totalmente assintomáticos. A comunidade científica não
concordou universalmente se uma dieta sem glúten deve ou
não ser prescrita para pacientes com potencial DC.
Finalmente, a DC refratária (RCD) é caracterizada por
sintomas persistentes e atrofia das vilosidades intestinais após
pelo menos 12 meses de dieta sem glúten estrita. A RCD pode
levar a complicações como jejunoileíte ulcerativa, espru
colagenoso e linfoma intestinal.69].
Nos últimos anos, outras formas de DC (não incluídas na
Classificação de Oslo [69]), ou seja, DC soronegativa e não
responsiva à GFD, têm sido identificadas na prática clínica.
A forma soronegativa é caracterizada pela
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mesa 2Doenças associadas à doença celíaca disponível fornece uma sensibilidade e especificidade de 100%
autoimune idiopático cromossômico (Tabela3) [96,97], exigindo assim biópsia intestinal como
diabetes tipo 1 Cardiomiopatia dilatada Abaixo adjuvante chave para estabelecer um diagnóstico correto [98].
melito síndrome Pacientes pediátricos com títulos elevados (acima de 10 vezes
tireoidite de Hashimoto Epilepsia com ou sem torneiro o ponto de corte) de anticorpos anti-tTG, EmA detectável,
calcificações occipitais síndrome positividade HLA-DQ2/HLA-DQ8 e sinais/sintomas sugestivos
doença de graves ataxia cerebelar de William de DC podem ignorar a biópsia duodenal conforme
síndrome recomendado pelas diretrizes recentes da Sociedade Europeia
hepatite autoimune Neuropatia periférica de Gastroenterologia Pediátrica, Hepatologia e Nutrição (ESP-
biliar primária Múltiplas convulsões mioclônicas GHAN) [99]. Embora um grande estudo europeu multicêntrico
colangite tenha demonstrado precisão diagnóstica dos critérios
Esclerosante primária Esclerose múltipla ESPGHAN na identificação de DC em crianças [100], cabe
colangite ressaltar que esses critérios não são seguidos mundialmente.
Dermatite atrofia cerebral De fato, em alguns países como os EUA, os critérios ESPGHAN
herpetiforme
não são recomendados devido à baixa reprodutibilidade dos
Vitiligo Doenças inflamatórias intestinais ensaios anti-tTG [101]. Existem vantagens e desvantagens da
crônicas
biópsia em crianças com suspeita de doença celíaca; no
doença de Addison Sarcoidose entanto, a maioria dos casos pediátricos, especialmente
Alopecia atopia aqueles com títulos de anti-tTG2 baixos a médios, requer
Psoríase avaliação histopatológica para confirmar o diagnóstico de
deficiência de IgA
doença celíaca. Em um estudo recente, Fuchs et al. [102]
mostrou que a combinação de anti-tTG (mais de 10 vezes o
atrófica autoimune
gastrite cut-off), EmA e positividade HLA-DQ2/HLA-DQ8 (critério triplo)
teve uma boa precisão em toda a gama de probabilidades pré-
hemolítico autoimune
anemia teste na detecção de pacientes adultos com CD. No entanto, a
síndrome de Sjogren
biópsia duodenal ainda representa um pilar no diagnóstico de
pacientes adultos com suspeita de DC.
Esclerodermia
O padrão atual de atendimento é baseado no “regra de
Eritematoso sistêmico
lúpus
quatro em cinco” [103], o que indica que quatro dos cinco
critérios a seguir são suficientes para estabelecer o
Polimiosite
diagnóstico de DC: (1) sinais e sintomas típicos (diarréia e
Artrite reumatoide
má absorção); (2) positividade do anticorpo; (3)
Miastenia grave positividade HLA-DQ2 e/ou HLA-DQ8; (4) danos intestinais
nefropatia por IgA (ou seja, atrofia das vilosidades e lesões menores); e (5)
(doença de Berger) resposta clínica ao GFD. Além disso, esta regra ajuda os
médicos a identificar os vários subtipos de DC, ou seja, DC
falta de marcadores sorológicos demonstráveis, juntamente soronegativa (ausência do ponto 2), DC potencial (ausência
com sinais clínicos de má absorção grave e atrofia da mucosa do ponto 4), DC não clássica (ausência do ponto 1) e DC
intestinal [94]. Esta forma deve ser incluída no diagnóstico não responsiva (ausência do ponto 5).
diferencial com outras doenças que causam atrofia das
vilosidades intestinais. O termo DC não responsiva indica Exames hematológicos e bioquímicos do sangue
sintomas gastrointestinais que persistem apesar de uma DIG Exames de sangue de rotina podem levar a suspeita de DC [104].
de mais de 12 meses.95]; no entanto, não diferencia entre DC Baixos níveis séricos de hemoglobina, albumina, cálcio, potássio,
ativa e condições associadas, que podem ser responsáveis magnésio e fósforo são mais comumente detectados na DC com
pela persistência dos sintomas (fig.3) e a terminologia fenótipo clássico do que com fenótipo não clássico. A maioria dos
alternativa é discutida abaixo. pacientes desenvolve uma anemia microcítica por deficiência de
ferro com baixos valores de ferritina. Anemia normocítica,
Diagnóstico macrocítica ou dimórfica é menos comum em pacientes com DC
O padrão-ouro para o diagnóstico da DC é representado com aumento da variabilidade no tamanho dos glóbulos
pela combinação de alterações mucosas detectadas por vermelhos devido à má absorção concomitante de folato e/ou
biópsia duodenal e pela positividade de testes sorológicos vitamina B12, particularmente em casos associados à gastrite
(anticorpos antitTG, anticorpos antiendomísio (EmA) e atrófica autoimune [73]. Níveis elevados de fosfatase alcalina
peptídeo gliadina deamidada (DGP)). Apesar dos avanços específica do osso e uma deficiência significativa de vitamina D3
na sorologia, nenhum teste de anticorpos atualmente podem ser encontrados em pacientes com DC e
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Fig. 3Causas de sinais e/ou sintomas contínuos de doença celíaca (DC), apesar de uma dieta sem glúten (anteriormente chamada de DC 'não responsiva'). Nesta
revisão, dois fenótipos clínicos foram propostos - doença celíaca ativa em andamento (OACD), relacionada a três causas principais, e condições associadas à doença
celíaca (ACDC), abrangendo uma ampla gama de doenças

osteopenia/osteoporose [105]. Um aumento criptogênico de hipoesplenismo é um fator predisponente para o

transaminases pode anunciar a apresentação de DC mesmo na
ausência de outros sintomas relevantes. Notavelmente, as
transaminases voltam ao normal dentro de 6 a 12 meses após uma
dieta sem glúten.76]. Em uma porcentagem moderada de pacientes
adultos com DC, um esfregaço de sangue pode detectar alterações na
membrana e no citoplasma dos glóbulos vermelhos (isto é, corpos de
Howell-Jolly), enquanto os glóbulos vermelhos com depressões podem
ser identificados pela microscopia de contraste de fase Nomarski;
ambas as anormalidades dos glóbulos vermelhos sugerem um
hipoesplenismo subjacente [106]. Outro sinal de hipoesplenismo é a
detecção de uma trombocitose acentuada em associação com um baço
pequeno (nos casos mais graves até indetectável) revelado por
ultrassom. Macroscopicamente evidente ou mesmo funcional (sem
grandes alterações na imagem)
desenvolvimento de doenças infecciosas devido a
bactérias encapsuladas (p.107,108].
sorologia
Nos últimos 20 anos, o uso rotineiro de testes sorológicos levou a um
aumento significativo nos diagnósticos de DC. Anticorpos relacionados
à DC podem identificar indivíduos com suspeita de DC, confirmado
posteriormente por avaliação histológica [98]. No início da década de
1980, os anticorpos antigliadina foram o primeiro marcador sorológico
usado para rastrear pacientes com risco de DC. No entanto, devido à
sua baixa especificidade, este teste sorológico

Tabela 3Desempenho de marcadores sorológicos para diagnóstico de doença celíaca

Sensibilidade (%) Especificidade (%) VPP (%) VPL (%) Precisão de diagnóstico (%)

Anti-tTG IgA 96,8 91,0 91.2 96,8 97,7

EmA IgA 93,7 100 100 94,4 96,9
DGP IgG 84,4 98,5 98,2 86,8 91,6
Anti-tTGanticorpos anti-transglutaminase,DGPanticorpos diretos contra peptídeos de gliadina desamidados,EmAanticorpos anti-endomísio,VPLvalor preditivo negativo,
PPVvalor preditivo positivo
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foi descartado e seu papel agora está confinado à possível
identificação de um subconjunto de casos com sensibilidade
não celíaca ao glúten/trigo [109]. Atualmente, o diagnóstico
sorológico da DC é baseado em testes altamente preditivos e
amplamente validados, incluindo EmA, antitTG e DGP [97]. Os
anticorpos relacionados à DC pertencem às classes IgA e IgG,
mas apenas os da classe IgA podem ser considerados
altamente sensíveis e específicos para DC [97]. O uso de
marcadores IgG (exceto para DGP) é muitas vezes enganoso
devido à alta porcentagem de falsos positivos, e seu uso deve
ser limitado a pacientes com deficiência de IgA [110]. O EmA é
o teste de anticorpos com a maior precisão diagnóstica, pois
oferece uma especificidade absoluta se testado em
laboratórios de terceiro nível por operadores especializados [
111,112]. A sensibilidade do anti-tTG IgA é maior do que a do
EmA IgA (97% vs. 94%), enquanto a especificidade do tTG IgA é
certamente menor do que a do EmA (91 e 99%,
respectivamente) (Tabela3) [96]. Os falsos positivos para
antitTG normalmente exibem um título de anticorpo baixo
(menos de duas vezes o corte). Uma positividade transitória
para anti-tTG IgA, não associada a danos na mucosa
duodenal, foi relatada em pacientes com diabetes tipo 1 no
início, seguido por um subsequente desaparecimento de
anticorpos dentro de 6 meses após sua identificação.113].
Outro marcador sorológico para DC é representado pelo
DGP [96]. Em comparação com peptídeos nativos, a
desamidação da gliadina por tTG torna os peptídeos de
gliadina modificados mais imunogênicos. Estudos iniciais
relataram uma elevada sensibilidade e especificidade para DC
[96], embora outros dados tenham mostrado uma diminuição
na precisão diagnóstica [114]. IgG DGP são particularmente
úteis na identificação de DC na primeira infância (idade < 2
anos) [115]. IgA DGP demonstrou ser de pouca utilidade no
diagnóstico de DC e, portanto, não é recomendado para o
diagnóstico [97]. Na DC do adulto, a sorologia deve incluir o
teste de anti-tTG IgA junto com o IgA total. Caso o anti-tTG IgA
seja positivo em um título alto com nível de IgA total normal,
uma biópsia duodenal pode ser realizada sem avaliar a EmA.
Com um título baixo de anti-tTG IgA, o teste de EmA IgA é
necessário e, se positivo, uma biópsia duodenal deve ser
recomendada para confirmar o diagnóstico de DC (Fig.4).
O cumprimento estrito de uma dieta sem glúten na maioria dos
pacientes com DC leva ao desaparecimento ou diminuição
significativa dos anticorpos em 12 meses (18 a 24 meses se o título
de anticorpos for muito alto) juntamente com o crescimento das
vilosidades intestinais. Os anticorpos IgA anti-tTG são o teste mais
comumente usado para monitorar pacientes com DC durante o
acompanhamento, embora seu desaparecimento não reflita o
novo crescimento das vilosidades intestinais.97,116]. Dados
recentes de Choung et al. [117] demonstrou uma especificidade e
sensibilidade muito altas de um novo ensaio direcionado para
identificar a resposta imune sérica a epítopos do complexo tTG-
DGP. Além do diagnóstico, esses marcadores podem ser úteis para
fins de acompanhamento, embora
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estudos são urgentemente necessários. Enquanto se aguarda a
validação de um ensaio do complexo tTG-DGP, a sorologia atual
não é suficiente para avaliar a resposta à GFD e o novo
crescimento das vilosidades [118,119].
biópsia duodenal
A avaliação morfológica da biópsia duodenal ainda é de
importância crítica para confirmar o diagnóstico de DC. A
histologia continua sendo o 'padrão ouro' para o diagnóstico de
DC [94]. Nos últimos anos, no entanto, os critérios histológicos
para DC mudaram radicalmente com a inclusão de atrofia
vilositária leve e lesões mínimas (caracterizadas por um aumento
isolado de IELs) como possível expressão de danos intestinais
relacionados ao glúten.120,121]. As recomendações atuais são de
quatro biópsias na segunda porção duodenal e duas biópsias no
bulbo [122]. Um princípio fundamental para a avaliação correta é a
orientação das amostras de biópsia usando filtros Millipore de
acetato de celulose [123,124]. Os diferentes tipos de lesões da
mucosa intestinal relacionadas à DC podem ser categorizados em
cinco estágios de acordo com a classificação de Marsh, modificada
por Oberhüber, que é atualmente utilizada em todos os centros de
referência para o diagnóstico de DC [120]. Lesões tipo 1 e tipo 2,
caracterizadas por aumento de IELs (com ou sem hiperplasia de
cripta) e vilosidades normais, compatíveis, mas inespecíficas para
DC. Juntamente com anti-tTG e EmA positivos, lesões intestinais
mínimas indicam DC potencial. Na maioria dos casos, as lesões
mínimas são atribuíveis a outras causas, incluindo alergias
alimentares (por exemplo, proteínas do leite de vaca), doença de
Crohn, colite linfocítica, infecções intestinais bacterianas e
parasitárias, comogiárdia,imunodeficiência variável comum,
supercrescimento bacteriano no intestino delgado, anti-
inflamatórios não esteroides e Helicobacter pyloriinfecção (Caixa
1) [125–127].
Nos últimos anos, houve um aumento preocupante no
número de diagnósticos de DC incorretamente baseados em
lesões mínimas sem marcadores genéticos e sorológicos.128].
O padrão citométrico IEL é mais preciso do que os depósitos
subepiteliais de anti-TG2 IgA para identificar DC na enterite
linfocítica [129]. O corte normal do IEL foi estabelecido para
ser≥25 linfócitos sobre 100 células epiteliais. Mesmo que
esteja bem estabelecido que os pacientes celíacos sempre
apresentam contagens de IEL≥25%, um artigo recente
enfatizou a importância de uma alta contagem de IEL para o
diagnóstico de DC, destacando que a média de contagem de
IEL em DC não tratada foi de 54 ± 18/100 enterócitos,
enquanto em pacientes sem DC o valor foi de 13 ± 8 [130]. A
lesão típica da DC mostra atrofia das vilosidades com
alteração da relação vilo/cripta (< 3:1 a 1:1) e aumento do IEL.
Esta lesão, definida como tipo 3 na classificação de Marsh-
Oberhüber, por sua vez é subdividida em três estágios,
dependendo da gravidade da atrofia, ou seja, leve (3a), parcial
(3b) e atrofia subtotal (3c) [120]. Recentemente, Marsh et al. [
131,132] argumentou contra a lesão de Oberhüber
caioe outros Medicina BMC (2019) 17:142
Fig. 4Algoritmo de diagnóstico para o diagnóstico da doença celíaca
III subdivisão, alegando que a divisão da atrofia intestinal em
três estágios pode ser clinicamente irrelevante e às vezes
enganosa. De acordo com esta teoria, nenhuma diferença
significativa na contagem de IEL foi observada na atrofia
vilositária leve, parcial e subtotal [130]. Na tentativa de
simplificar a classificação histopatológica e, portanto, a
relação entre patologistas e clínicos, Corazza e Villanacci
propuseram uma classificação de cinco a três estágios.121].
Notavelmente, as lesões que caracterizam a DC foram
divididas em duas categorias – não atróficas (grau A) e
atróficas (grau B) – sendo esta última ainda subcategorizada
em B1, na qual a relação vilosidades/criptas é inferior a 3: 1
(com vilosidades identificáveis) e B2, em que as vilosidades
são totalmente atróficas. As lesões grau A, caracterizadas por
aumento patológico no número de IELs, melhor identificadas
por coloração imuno-histoquímica para CD3, incluem lesões
tipo 1 e 2 com base na classificação de Marsh-Oberhüber; as
lesões de grau B1 incluem as lesões 3a e 3b, enquanto o grau
B2 corresponde a 3c (fig.5) [121]. Em alguns pacientes com
doença mais distal ou naqueles com contraindicação para
biópsia, a videocápsula endoscópica pode ser recomendada.
133].
Classificação das variantes da DC
CD potencial
Nos últimos anos, um número crescente de pacientes tem
positividade de anticorpos (IgA EmA e anti-tTG) para DC
com HLA-DQ2/HLA-DQ8 e falta de atrofia vilosa [134,
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135]. Para esta categoria de pacientes, que representa cerca
de 10% dos indivíduos com DC, o termo doença celíaca
potencial foi adotado.69]. Em pacientes com DC potencial, a
mucosa intestinal pode estar normal (Marsh 0) ou levemente
inflamada (aumento do número de IELs, ou seja, Marsh 1) [135
]. Apesar da ausência de lesões graves na mucosa intestinal,
esses pacientes podem apresentar sintomas gastrointestinais
e/ou extraintestinais ou ser totalmente assintomáticos.2,135].
Embora os critérios para o diagnóstico dessa condição sejam
claros, a potencial DC ainda é uma área pouco estudada, com
muitas questões não resolvidas e resultados contrastantes
nos estudos realizados até agora [135–141]. Em crianças, mais
de 80% dos pacientes com possível DC são assintomáticos e os
20% restantes mais comumente apresentam sintomas
intestinais, como má absorção, diarreia crônica e dor
abdominal recorrente, em vez de sinais extraintestinais, como
anemia por deficiência de ferro, hipertransaminasemia e baixa
estatura [137,138,141]. Em adultos, no entanto, vários estudos
mostraram que o fenótipo sintomático em indivíduos com DC
potencial é muito mais comum do que em crianças e é
caracterizado principalmente por sintomas extraintestinais.
135,136, 139,140]. Uma questão controversa diz respeito a se
indivíduos com possível DC devem ser tratados por uma dieta
sem glúten. A evidência real sugere que uma dieta sem glúten
deve ser recomendada apenas para indivíduos com DC
sintomática potencial. Por outro lado, os pacientes com
potencial DC assintomático podem continuar uma dieta
contendo glúten.
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Fig. 5Comparação entre as duas classificações para a biópsia duodenal
dieta durante o acompanhamento com visitas de controle clínico,
sorológico e histológico (em nossa experiência a cada 6 meses) [
135–140]. Estudos relataram possível flutuação com normalização
espontânea de marcadores sorológicos em pacientes com
potencial DC deixados em uma dieta contendo glúten. Poucos
pacientes com DC potencial que consomem uma dieta contendo
glúten desenvolvem atrofia vilositária total.135,137,138,140,142].
Em nosso estudo, apenas 6% desses indivíduos desenvolveram
atrofia das vilosidades durante um período médio de
acompanhamento de 3 anos, enquanto os indivíduos sintomáticos
devem ser tratados, pois mostram uma clara melhora clínica dos
sintomas com uma DIG [135].
CD soronegativo
Embora os anticorpos específicos para DC possam ser
detectados na grande maioria dos pacientes, um pequeno
número de pacientes com DC (cerca de 2–3%) apresenta
resultados negativos para marcadores sorológicos. Nestes
casos, o diagnóstico está intimamente ligado à detecção de
atrofia das vilosidades na histologia duodenal.94,139,143]. A
realização do teste genético para DC continua sendo uma
etapa fundamental, pois seu resultado negativo descarta
definitivamente a doença e leva o médico a buscar outras
causas de atrofia vilositária. Uma DC soronegativa pode ser
confirmada 1 ano após o início de uma DIG, uma
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momento conveniente para demonstrar uma melhora nos
sintomas e na histologia. A complexidade diagnóstica dessa
variante particular da DC se deve ao diagnóstico diferencial
com outras condições que envolvem atrofia vilositária, como
infecções parasitárias (Giárdia lamblia),enteropatia
autoimune, contaminação bacteriana do intestino delgado,
imunodeficiência variável comum, gastroenterite eosinofílica,
enteropatia induzida por drogas (antagonistas dos receptores
da angiotensina II, ou seja, olmesartan e outros sartans, anti-
inflamatórios não esteróides e micofenolato), linfoma
intestinal, doença de Crohn, espru tropical, enteropatia por
HIV e doença de Whipple (Fig.6) [94,144,145]. De todas as
atrofias vilosas sem anticorpos de CD, 28-45% são devidas a
uma DC soronegativa subjacente.94,146,147]. Os pacientes
com DC soronegativos exibem um fenótipo clínico clássico,
caracterizado por diarreia e má absorção, uma clara
prevalência do sexo feminino e apresentam maior risco de
morbidade e mortalidade em comparação com pacientes com
DC positivos para anticorpos.94, 147]. Além disso, em
comparação com a DC clássica, os pacientes soronegativos
têm maior associação com doenças autoimunes e maior risco
de desenvolver doença refratária. Esse aumento da
morbidade pode ser devido, em parte, ao diagnóstico tardio
dessa condição, que ocorre em média por volta dos 50 anos
de idade.94].
caioe outros Medicina BMC (2019) 17:142
Fig. 6Algoritmo de diagnóstico para atrofia vilositária soronegativa.SIBOsupercrescimento bacteriano do intestino delgado
Avaliação dos sinais e sintomas em andamento na DC
A maioria dos pacientes com DC exibe uma resposta
sintomática e mucosa à GFD. Alguns pacientes, no entanto,
não conseguem ter controle completo dos sintomas e
normalização da estrutura vilosa, apesar da tentativa de
adesão ao GFD. Esses pacientes têm sido tradicionalmente
referidos como DC não responsiva.95,148]; no entanto, essa
terminologia resultou em confusão, pois, em muitos casos, as
manifestações se devem a condições associadas e não à DC. À
luz de ambos os testes emergentes para monitoramento de
DC, como GIPs, e novas terapias emergentes para DC ativa,
propomos atualizar esta classificação (anteriormente DC não
responsiva). Ao avaliar um paciente com DC em uma DIG e
com sinais ou sintomas em andamento, o passo inicial é a
diferenciação entre DC ativa em andamento (OACD) e a
presença de condições de DC associadas (ACDCs). A OACD
pode ser observada em três cenários – (1) resposta lenta, onde
há melhora progressiva dos sintomas e dano da mucosa, mas
a remissão total não ocorre por pelo menos 1–2 anos; (2) RCD,
onde há enteropatia grave contínua e sintomas de má
absorção após 6 a 12 meses
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em um GFD; e (3) exposição ao glúten, onde, apesar da
compreensão adequada da dieta sem glúten e tentativa de
adesão, evitar o glúten é insuficiente para resultar em
remissão sintomática ou histológica. Esta é a causa mais
frequente de OACD e pode ser devido a uma sensibilidade
muito alta a um baixo nível de exposição ao glúten ou à
incapacidade do paciente de atingir a restrição de glúten
padrão recomendada. Por outro lado, quando pacientes
com sintomas contínuos não apresentam OACD,
geralmente quando a avaliação do intestino delgado
mostra enteropatia contínua mínima e exposição
significativa ao glúten é excluída, recomenda-se a
investigação de possíveis ACDCs. ACDCs incluem IBS,
supercrescimento bacteriano do intestino delgado, colite
microscópica, intolerância à lactose, intolerância à frutose,
doença diverticular, doença de Crohn, insuficiência
pancreática,3) [95,148].
complicações da DC
Tem sido amplamente demonstrado que um diagnóstico tardio de
DC (após os 50 anos de idade) e/ou não seguir uma DSG estrita
pode levar a uma mortalidade maior em comparação com a do
caioe outros Medicina BMC (2019) 17:142
população geral [149]. Embora raro (cerca de 1% dos
pacientes diagnosticados com DC) [150], as complicações da
DC incluem hipoesplenismo, RCD, linfoma intestinal,
adenocarcinoma do intestino delgado e jejunoileíte ulcerativa.
Deve-se suspeitar de complicações em todos os pacientes que,
apesar da adesão a uma DIG, se queixam de persistência
inexplicada ou reexacerbação dos sintomas (ou seja, diarreia,
suboclusão intestinal, dor abdominal, perda de peso, febre e
astenia grave). Essas complicações ocorrem mais comumente
quando o diagnóstico de DC foi estabelecido em pacientes
idosos e/ou naqueles homozigotos para DQ2 que não
observam uma DSG estrita [151].
hipoesplenismo
O hipoesplenismo anatômico ou funcional pode ser identificado
em cerca de 30% dos pacientes adultos com DC, com prevalência
aumentando até 80% em pacientes com complicações.107,152].
Em casos de DC, a detecção de um baço de tamanho pequeno na
ultrassonografia abdominal deve orientar os médicos a confirmar
o hipoesplenismo funcional, avaliando os corpos de Howell-Jolly
(em um esfregaço de sangue periférico) ou hemácias sem caroço
com microscopia de contraste de fase (ver acima) [107,152]. A
hipofunção esplênica está intimamente associada não apenas ao
desenvolvimento de complicações e outras doenças autoimunes
associadas à DC, mas também a infecções bacterianas
encapsuladas (ou seja, Pneumococo, Haemophilus influenzae,
Meningococo) [107]. Devido ao maior risco de desenvolvimento de
infecções (em alguns casos letais ou com sequelas graves) por
bactérias encapsuladas, vacinas antipneumocócicas e
antimeningocócicas são recomendadas neste subgrupo de
pacientes.106,107,152].
CD refratário
RCD representa cerca de 10% de todos os casos de OACD [148
] e aproximadamente 1–1,5% do total de casos de DC [153].
Esta condição é caracterizada por sintomas de má absorção,
perda de peso e diarreia associada a atrofia vilositária
persistente após pelo menos 1 ano em dieta sem glúten
estrita, confirmada por sorologia negativa para DC.69]. Antes
de pensar em RCD, os médicos devem descartar outras causas
mais frequentes de sinais e sintomas contínuos de DC,
conforme relatado anteriormente [95,148]. A DC refratária,
por sua vez, é subdividida em duas categorias, primária e
secundária, dependendo se os pacientes tiveram uma
resposta sintomática desde o início da DSG ou se tiveram uma
recorrência dos sintomas após um período de melhora mais
ou menos longo.
Existem dois subtipos de RCD - tipo 1, onde a população
IEL tem um CD3 normal+CD8+fenótipo, e tipo 2, com
apresentação clonal de superfície CD3−/CD3
intracitoplasmático+IELs juntamente com rearranjo
monoclonal da cadeia gama do receptor de células T [153].
Essa distinção em dois subtipos é fundamental para o
manejo terapêutico e prognóstico; na verdade, digite
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2 exibe uma taxa de mortalidade em 5 anos de 55% contra 7%
para o tipo 1 [154]. A mortalidade de pacientes com DCR tipo 2
se deve principalmente ao desenvolvimento de linfoma
intestinal, que parece ocorrer mais frequentemente em
pacientes do sexo masculino, embora a DC seja mais
comumente detectável em pacientes do sexo feminino
(relação mulher-homem 3:1) [155]. Um diagnóstico de RCD
deve sempre ser suspeitado por atrofia vilositária persistente,
apesar de uma GFD estrita de 1 ano, sorologia negativa
(alguns casos podem mostrar a persistência de anticorpos
relacionados à DC de baixo título), exclusão de outras causas
de atrofia vilosa persistente, e a fenotipagem da população
linfocítica intestinal com o objetivo de confirmar a presença
(tipo 2) ou ausência (tipo 1) de um rearranjo monoclonal do
receptor de células T. Em todos os casos de RCD tipo 2, é
fundamental a realização, ao diagnóstico, de enterografia por
tomografia computadorizada (TC) e/ou ressonância magnética
(RM), seguida de tomografia por emissão de pósitrons (PET),
cápsula endoscópica e enteroscopia para descartar a
progressão para linfoma intestinal [152, 154]. Devido a esse
risco, em indivíduos com diagnóstico de RCD tipo 2, uma
cápsula endoscópica tem sido recomendada uma vez por ano
no acompanhamento [156]. Do ponto de vista terapêutico, o
manejo da DCR tipo 1 é baseado em terapia
imunossupressora contendo esteróides, azatioprina, 6-
mercaptopurina e metotrexato, enquanto a terapia tipo 2 é
baseada em medicamentos adicionais, incluindo ciclosporina e
quimioterapia como cladribina e fludarabina associada a anti
Anticorpos monoclonais -CD52 (alemtuzumab). Resultados
promissores foram recentemente relatados no tratamento de
pacientes com anticorpos anti-IL-15 (AMG-714). Em certos
casos, um transplante autólogo de células-tronco foi tentado
com resultados promissores.154–156].
linfoma intestinal
A associação entre DC e câncer é conhecida há mais de 50
anos.157] e um diagnóstico tardio de DC expõe os pacientes a
um risco aumentado de desenvolver doenças neoplásicas [158
]. Nos últimos anos, vários estudos relataram uma incidência
crescente de 6 a 9 vezes maior do que a da população em
geral para o linfoma intestinal de células T não-Hodgkin e, em
menor grau, também o linfoma de células B.158]. Na maioria
dos casos, o desenvolvimento de linfoma intestinal é
precedido por RCD tipo 2, que evolui para doença maligna em
33-52% dos casos dentro de 5 anos a partir do diagnóstico.
Mais raramente, o linfoma intestinal pode se desenvolver a
partir de RCD tipo 1, com uma taxa de 14% em 5 anos.159]. O
tratamento em casos de linfoma intestinal relacionado à DC
envolve quimioterapia, ou seja, altas doses de ifosfamida,
epirrubicina e metotrexato de etoposídeo, seguida de
transplante autólogo de células-tronco. Se o linfoma incluir
uma expressão elevada de CD30 (> 80% da neoplasia) é
possível usar terapia biológica com anti-CD30 associado a
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monometil auristatina E (brentuximabe vedotina) e um regime
quimioterápico contendo ciclofosfamidadoxorrubicina-
prednisona seguido de transplante autólogo de células-tronco
[159]. Dados recentes indicam que NKp46, um receptor NK
expresso por linfócitos, pode ser um biomarcador, bem como
um possível alvo terapêutico para doenças linfoproliferativas
de células T, ou seja, RCD tipo 2 e linfoma de células T
associado a enteropatia [160].
Adenocarcinoma do intestino delgado
O adenocarcinoma do intestino delgado é um câncer
extremamente raro na população geral (5,7 casos/1.000.000 de
pessoas por ano), mas é muito mais comum em pacientes com DC
(razão de chances relatada na literatura varia entre 4,3 a 60,0),
sendo geralmente detectável no jejuno [161]. Comparado aos
linfomas, o adenocarcinoma do intestino delgado é raro, embora
cada vez mais detectável na clínica. Atualmente, porém, o
diagnóstico desse câncer ocorre em conjunto com a DC. Ao
contrário do linfoma intestinal, o adenocarcinoma do intestino
delgado não é precedido por RCD e ocorre mais comumente em
pacientes do sexo feminino.150]. O início de uma (sub)oclusão
intestinal súbita e/ou anemia, particularmente em pacientes com
diagnóstico tardio de DC e pacientes que seguem uma dieta sem
glúten por um curto período de tempo, são características clínicas
sugestivas de um adenocarcinoma subjacente do intestino
delgado . Uma avaliação diagnóstica completa é obrigatória e
requer uma ampla gama de exames de imagem (por exemplo,
enterografia por TC/RM, PET, cápsula endoscópica e enteroscopia)
[162].
Acompanhamento para DC em adultos
Uma estratégia de acompanhamento bem definida deve ser acordada
por médicos e pacientes assim que a DC for diagnosticada.
Normalmente, a primeira consulta de acompanhamento é planejada
dentro de 6 meses a partir do diagnóstico e, a seguir, a cada 12–24
meses (a cada 3–6 meses se ocorrerem complicações) é adequada para
confirmar a adesão à dieta sem glúten, descartar o aparecimento de
doenças autoimunes e distúrbios metabólicos alterações e, mais
importante, para permitir o diagnóstico precoce de quaisquer
complicações [163]. Os pacientes devem passar por uma consulta com
um nutricionista e exames de sangue de acompanhamento, incluindo
hemograma completo, anti-tTG IgA (ou IgG em caso de deficiência de
IgA), hormônio estimulante da tireoide, antitireoidperoxidase,
antitireoglobulina, ferritina, folato, vitamina D3, transaminases e um
perfil metabólico [163]. O primeiro acompanhamento deve incluir uma
triagem de anticorpos antinucleares e autoanticorpos não órgão-
específicos, a fim de descartar a presença de marcadores preditivos de
doenças autoimunes associadas à DC. Caso o teste de anticorpos
antinucleares revele um título alto junto com positividade de anticorpo
de antígeno nuclear extraível, essa informação pode ser útil para
investigar outros distúrbios autoimunes associados à DC, por exemplo,
colangite biliar primária e síndrome de Sjögren [2]. Em
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adultos, uma varredura de densidade óssea deve ser realizada
após 12 a 18 meses de uma dieta sem glúten e repetida
regularmente apenas se anormal ou em caso de outras
indicações. Indivíduos com osteopenia devem ser tratados com
suplementos contendo cálcio e vitamina D, enquanto o possível
tratamento com bisfosfonatos deve ser considerado em casos de
osteoporose. O aumento do peso corporal pode ocorrer como
consequência do consumo excessivo de produtos dietéticos ricos
em gorduras vegetais (colza, palma e óleo de coco) comumente
presentes na DIG [164]. Portanto, o aconselhamento nutricional é
aconselhável para prevenir complicações metabólicas, incluindo a
esteatose hepática, durante o acompanhamento. Por outro lado,
pacientes que estão iniciando DSG devem ser testados com
ultrassonografia abdominal para excluir anormalidade do baço (ou
seja, hipoesplenismo) [165].
Apesar de uma dieta sem glúten estrita, os pacientes com DC
podem apresentar sintomas abdominais atribuíveis à SII em 30 a
50% dos casos; esses sintomas podem responder às
recomendações dietéticas (por exemplo, redução da ingestão de
fibras insolúveis ou oligossacarídeos, dissacarídeos,
monossacarídeos e polióis fermentáveis), bem como à terapia
medicamentosa sintomática [166].
Uma dieta sem glúten auto-adaptada, sem o apoio de um
nutricionista, pode causar deficiência de vitaminas e metais-traço,
que devem ser suplementados, se necessário, principalmente
quando os pacientes relatam o aparecimento de astenia [167].
Além disso, a constipação, que pode estar associada a uma DIG,
requer tratamento adequado baseado em laxantes não irritantes
(por exemplo, osmóticos) [168].
Caso ocorra uma complicação relacionada à DC, as visitas de
acompanhamento devem ser mais frequentes, ou seja, a cada 3 a
6 meses [156]. Nessas circunstâncias, além dos testes padrão
(conforme listados anteriormente), testes de eletroforese de
proteínas, lactato desidrogenase e microglobulina beta-2 devem
ser incluídos. A endoscopia digestiva alta deve ser realizada (com
novas biópsias duodenais) junto com a ultrassonografia
abdominal, assim como enterografia por TC/RM, PET, cápsula
endoscópica e enteroscopia [154–156].
Os médicos podem considerar (mesmo que não seja
recomendado pelas diretrizes atuais) a realização de uma biópsia
duodenal de acompanhamento em adultos para verificar o
crescimento das vilosidades em pacientes em dieta sem glúten,
tendo em mente que o tempo médio para a restitutio ad integrum
das vilosidades pode levar até 3 anos. Uma segunda biópsia
duodenal após GFD deve ser recomendada apenas naqueles
pacientes com sintomas persistentes e deficiências laboratoriais
demonstráveis de micronutrientes [133].
Finalmente, a avaliação do GIP, um teste controverso ainda
aguardando validação, pode ser realizada em amostras de fezes e pode
ser útil para monitorar a adesão a uma dieta sem glúten [48].
Acompanhamento para DC em crianças
Atualmente, o acompanhamento da DC em crianças carece de
recomendações padronizadas baseadas em evidências [169].
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As crianças com DC devem ser acompanhadas após 6 meses do
diagnóstico e depois anualmente para verificar melhora
sintomática, adesão à DIG, qualidade de vida e normalização
progressiva dos anticorpos relacionados à DC. Exames
laboratoriais e avaliação bioquímica são cruciais nesses pacientes
e devem ser adaptados caso a caso. Assim como nos adultos, a
tireoidite autoimune deve sempre ser rastreada. O
monitoramento da biópsia duodenal é desnecessário após uma
dieta sem glúten ter sido instituída. No entanto, se o paciente não
apresentar resposta clínica ou resposta parcial à retirada do
glúten, uma avaliação cuidadosa deve ser recomendada para
descartar a ingestão inadvertida de glúten ou a baixa adesão a
uma dieta sem glúten. Além disso, neste subconjunto de pacientes
pouco responsivos, uma histopatologia duodenal é aconselhável.
119,169]. Ao contrário dos adultos, as crianças raramente
desenvolvem complicações, de fato, apenas alguns relatos de
casos de DC refratária foram relatados [170].
Dieta e novos tratamentos
Atualmente, o único tratamento eficaz disponível para a DC é
uma dieta sem glúten estrita por toda a vida, uma vez que
leva à resolução dos sintomas intestinais e extraintestinais,
negatividade dos autoanticorpos e crescimento das
vilosidades intestinais. Além disso, a dieta oferece um efeito
protetor parcial para várias complicações. No entanto, essas
vantagens cruciais são acompanhadas por algumas
desvantagens, incluindo um impacto negativo na qualidade de
vida, problemas psicológicos, medo de contaminação
involuntária/inadvertida com glúten (como demonstrado em
estudos multicêntricos GIP) [48], possíveis deficiências de
vitaminas e minerais, síndrome metabólica, aumento do risco
cardiovascular e, muitas vezes, constipação grave [171–173]. A
maioria dessas desvantagens relacionadas à DC pode ser
superada instruindo o paciente sobre os riscos de um regime
sem glúten descontrolado e fornecendo recomendações
nutricionais por um nutricionista com experiência em DC. Do
ponto de vista psicológico, o apoio de um psicólogo pode ser
muito útil na aceitação da doença [174].
Devido à carga relevante induzida pela abstinência de glúten com
consequente piora da qualidade de vida, cerca de 40% dos pacientes
com DC estão insatisfeitos com seu regime alimentar e estariam
ansiosos para explorar tratamentos alternativos [175]. Nos últimos
anos, os pesquisadores têm tentado atender às solicitações de
pacientes com DC que buscam terapias diferentes da dieta.176]. Os
ensaios clínicos estão atualmente em andamento, mas apenas alguns
alcançaram fases posteriores de ensaios clínicos, ou seja, aqueles com
acetato de larazotida e proteases específicas de glúten de uma mistura
bacteriana (ALV003) [177–180]. O acetato de larazotida é um
antagonista da zonulina que bloqueia a desmontagem das junções
estreitas, limitando assim a passagem do glúten por uma barreira
permeável da mucosa intestinal.177]. A larazotida demonstrou eficácia
no controle dos sintomas relacionados ao glúten, em vez de restaurar a
integridade completa da barreira epitelial e prevenir
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glúten de atravessar o revestimento da mucosa [177]. Tomados em
conjunto, os dados publicados até agora indicam que a larazotida pode
ser benéfica ao permitir que os pacientes tolerem quantidades
mínimas de glúten, como as derivadas da ingestão inadvertida ou
provavelmente para 'férias sem glúten', ou seja, um curto período
durante o qual os pacientes podem comer uma quantidade mínima de
glúten. ALV003 tem como alvo o glúten e o degrada em pequenos
fragmentos no estômago antes de passarem para o duodeno [178].
Essa estratégia também demonstrou ser capaz de "digerir" apenas
pequenas quantidades de glúten e, portanto, seria eficaz contra a
contaminação, mas não para proteger os pacientes dos efeitos
causados por grandes quantidades de glúten [178]. No entanto, um
estudo recente de fase 2b de Murray et al. [180] mostrou que ALV003
(ou latiglutenase) não melhorou os escores histológicos e de sintomas
em 494 pacientes com DC com sintomas moderados a graves versus
placebo. Os anticorpos monoclonais IL-15 (AMG 714) estão sendo
investigados em estudos de fase 2 em pacientes com desafio de glúten
e RCD tipo II, mas estudos de segurança adicionais são necessários
para a aquisição e competição da licença. Finalmente, a vacinação
(Nexvax2) é outra possível estratégia terapêutica destinada a
dessensibilizar os pacientes com DC aos peptídeos da gliadina. Embora
a dor abdominal e o vômito tenham sido os principais efeitos
colaterais, o estudo passou da fase 1. As vacinas podem representar
uma cura definitiva para a DC, caso os dados mostrem eficácia real [
181].
A DC pode ser prevenida?
Vários estudos retrospectivos sugeriram que a amamentação, a
modalidade de parto e o tempo de introdução do glúten na dieta
de lactentes com risco para DC podem afetar a incidência da
doença. No entanto, os dados que suportam o papel desses
fatores no risco de desenvolver DC são limitados por seu desenho
retrospectivo e têm sido criticados por interpretações alternativas
[182–184]. Dois estudos de referência recentes [19,21], que
examinou prospectivamente bebês com um familiar de primeiro
grau com DC desde o nascimento, descobriu que a DC se
desenvolve bem cedo na vida neste grupo de risco, demonstrando
que fatores ambientais precoces podem ser cruciais no
desenvolvimento da DC. No entanto, esses estudos falharam em
identificar possíveis alvos para prevenir a DC, levando a microbiota
intestinal como o elemento-chave para examinar possíveis
estratégias preventivas inovadoras. Nesta linha, infecções
gastrointestinais virais (por exemplo, rotavírus) podem
potencializar o desenvolvimento subseqüente de DC. Assim, a
vacinação contra o rotavírus parece diminuir significativamente o
risco de DC, em particular entre as crianças com exposição
precoce ao glúten (antes dos 6 meses de idade).185]. O estudo
genômico, ambiental, microbioma e metabolômico da doença
celíaca em andamento foi projetado para identificar possíveis
alvos de prevenção primária, estabelecendo microbioma,
metabolômico e/ou fatores ambientais responsáveis pela perda
de tolerância ao glúten, alterando assim a predisposição genética
para o resultado clínico [186].
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Conclusões
Embora tenha havido um aumento substancial no número de
diagnósticos de DC nos últimos 30 anos, muitos pacientes
permanecem sem diagnóstico.187]. O fluxograma para
identificação da DC em adultos deve sempre incluir sorologia
e biópsia intestinal, enquanto a genética deve ser realizada
apenas em casos selecionados. Os critérios diagnósticos
devem ajudar os médicos a evitar erros de diagnóstico e casos
perdidos de DC (ou seja, pacientes soronegativos com
sintomas clássicos que não foram submetidos à biópsia) e
preservar as pessoas de uma DSG injustificada. O tratamento
para DC ainda é basicamente uma DIG, que requer educação,
motivação e acompanhamento significativos do paciente.
Resposta lenta ocorre com frequência, particularmente em
pessoas diagnosticadas na idade adulta. Sintomas
persistentes ou recorrentes devem levar a uma revisão do
diagnóstico original do paciente, excluir diagnósticos
alternativos, avaliação da qualidade da dieta sem glúten e
testes sorológicos, bem como avaliação histológica para
monitorar a atividade da doença. Além disso, avaliação de
distúrbios que podem causar sintomas persistentes e
complicações da DC, como DC refratária ou linfoma, deve ser
realizada. O futuro abre-se a novas estratégias terapêuticas e
preventivas, que se espera que melhorem a qualidade de vida
do doente e abram caminho à cura definitiva desta velha
doença.
Quadro 1 Causas do aumento do número de
linfócitos intraepiteliais na mucosa intestinal com
arquitetura vilosa normal
Potencial doença celíaca
Sensibilidade ao glúten não celíaca
Alergias alimentares (cereais, proteínas do leite, derivados de soja, peixe, arroz,
frango)
Infecciosos (enterite viral, Giardia, Cryptosporidium,Helicobacter
pylori)
Contaminação bacteriana do intestino delgado Drogas (por exemplo,
anti-inflamatórios não esteróides) Doenças do sistema imunológico
(tireoidite de Hashimoto, artrite reumatóide, lúpus eritematoso
sistêmico, diabetes mellitus tipo 1, enteropatia autoimune)
Deficiência imunológica variável comum
Doenças intestinais inflamatórias crônicas (doença de Crohn,
colite ulcerativa)
Colite linfocítica
Abreviaturas
ACDCs:Condições de doença celíaca associadas; DC: doença celíaca;
TC: Tomografia computadorizada; DGP: Anticorpos de peptídeos de gliadina desamidados; EmA:
Anticorpos antiendomísio; ESPGHAN: Sociedade Europeia de Pediatria
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Gastroenterologia Hepatologia e Nutrição; DIG: Dieta sem glúten; GI: Gastrointestinal;
GIP: Peptídeos imunogênicos de glúten; HLA: Antígeno leucocitário humano; SII:
síndrome do intestino irritável; IELs: Linfócitos intraepiteliais; IL: Interleucina; RM:
Ressonância magnética; NK: Assassino natural; OACD: doença celíaca ativa em curso;
PET: Tomografia por emissão de pósitrons; RCD: Doença celíaca refratária; TG2:
Transglutaminase 2; tTG: transglutaminase tecidual
Contribuições dos autores
Escreveu o primeiro rascunho do manuscrito: GC. Redação, correção e adição de
insights fundamentais ao manuscrito: GC, UV, AS, DL, RDeG, CC, AF. Todos os
autores leram e aprovaram o manuscrito final.
Financiamento
Este trabalho foi parcialmente financiado pelo Fondo Incentivazione Ricerca (FIR)
para R DeG, Fondi Ateneo per la Ricerca (FAR) para GC e RDe G (da Universidade
de Ferrara) e pelo National Institute of Health conceder R01DK104344 para AF.
Disponibilidade de dados e materiais
Nenhum.
Aprovação ética e consentimento para participar
Não aplicável.
Consentimento para
publicação Não aplicável.
Interesses competitivos
Os autores declaram que não têm interesses concorrentes.
Detalhes do autor
1Departamento de Ciências Médicas, Universidade de Ferrara, Via Aldo Moro 8,
Cona, 44124 Ferrara, Itália.2Centro de Pesquisa e Tratamento Celíaco,
Massachusetts General Hospital, Boston, MA 02114, EUA.3Departamento de
Ciências Médicas e Cirúrgicas, Universidade de Bolonha, 40138 Bolonha, Itália.
4Takeda Pharmaceuticals International Co, Cambridge, MA 02139, EUA.
5Divisão de Gastroenterologia, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA
02115, EUA.6Departamento de Pediatria, Centro de Pesquisa Celíaca, Università
Politecnica delle Marche, 60121 Ancona, Itália.
Recebido: 19 de março de 2019 Aceito: 27 de junho de 2019
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Nota do editor
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