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CENTRO UNIVERSITÁRIO FADERGS CURSO

DE BIOMEDICINA
NOME

FISIOPATOLOGIA DA LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA

Porto Alegre
2023
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CENTRO UNIVERSITÁRIO FADERGS CURSO
DE BIOMEDICINA
NOME

FISIOPATOLOGIA DA LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA

Projeto de Trabalho de Conclusão de Curso

(TCC) apresentado ao Centro Universitário
Fadergs como parte das exigências para
obtenção do título de bacharel em
Biomedicina.

Orientador: Ms. Renata Silva Zarpelão

Porto Alegre
2023
 LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

LLA: XXXXXXXXXX
LLA-B: XXXXXXXXXX
NK: Natural Killer
RT-PCR: Reação em Cadeia da Polimerase por Transcriptase Reversa
 LISTA DE FIGURAS

Figura 1 - XXXXXXXXXX
 LISTA DE TABELAS

Tabela 1 - Cronograma elaborado para o desenvolvimento do trabalho de conclusão de

curso
 6

SUMÁRIO

SUMÁRIO..................................................................................................................................6

1. PROJETO DE PESQUISA.................................................................................................7

1.1 RESUMO.........................................................................................................................7

1.2 ABSTRACT.....................................................................................................................7

1.3 INTRODUÇÃO................................................................................................................7

1.4 JUSTIFICATIVA.............................................................................................................8

1.5 OBJETIVOS.....................................................................................................................9

1.5.1 OBJETIVO PRIMÁRIO............................................................................................9

1.5.2 OBJETIVOS SECUNDÁRIOS.................................................................................9

1.6 METODOLOGIA.............................................................................................................9

1.7 CRONOGRAMA DE EXECUÇÃO..............................................................................10

1.8 DESENVOLVIMENTO.................................................................................................11

1.9 CONSIDERAÇÕES FINAIS.........................................................................................12

1.10 REFERÊNCIAS.........................................................................................................12
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1. PROJETO DE PESQUISA

1.1 RESUMO
Mundialmente, a Leucemia Linfoide Aguda é o tipo de leucemia que mais acomete a
população infantil, um câncer hematológico não tão conhecido e com muitos desafios. A
patologia possui diversas subclassificações, algumas mais graves que outras, mas todas com a
mesma característica: ativação linfocitária exacerbada, envolvendo alguns reguladores como o
ADP-Ribosil Ciclase 1. Os principais métodos diagnósticos são por citometria de fluxo,
imunofenotipagem e biologia molecular (RT-PCR), sendo o maior desafio o alto custo,
principalmente quando envolvem testes moleculares e genéticos tornando, muitas vezes, o
período entre o início dos sintomas e o início do tratamento extenso. O presente trabalho
abordará os aspectos gerais da LLA, seus mecanismos de desenvolvimento e os principais
métodos diagnósticos.

Palavras-chave: Leucemia Linfoide, Ativação Linfocitária, ADP-Ribosil Ciclase 1.

1.2 ABSTRACT
Worldwide, Acute Lymphocytic Leukemia is the type of leukemia that most affects the child
population, a hematological cancer not so well known and with many challenges. LLA has
several subclassifications, some more serious than others but with the same characteristic, the
activation lymphocytic exacerbated, involving some regulators such as ADP-Ribosyl Cyclase
1. The main diagnostic methods are flow cytometry, immunophenotyping and molecular
biology (RT-PCR), and the biggest challenge is the high cost, especially when it comes to
molecular and genetic tests, often making the period between the onset of symptoms and the
start of extensive treatment. The work addresses the general aspects of ALL, its development
mechanisms and the main diagnostic methods.

Keywords: Leukemia Lymphoid, Lymphocyte Activation, ADP-ribosyl Cyclase 1.

1.3 INTRODUÇÃO

Segundo Pedrosa F, Lins M, 2002 e Roberts K, 2018, mundialmente, a LLA

compreende de 25-30% de todos os casos oncológicos, sendo de maior prevalência
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em crianças. O pico da doença ocorre entre os 3 e 4 anos de idade. Meninos estão mais
predispostos ao desenvolvimento da doença e, além disso, a cor da pele também pode
contribuir como um fator de risco, estando a cor branca mais prevalente do que a cor negra.
Apesar da agressividade, o prognóstico e a taxa de sobrevida são otimistas, ultrapassando um
percentual de cura de 80% em pacientes infantis, mas com baixo aproveitamento da
população enferma, da qual grande parte ainda não possui acesso à terapia. Outro fator
importante no percentual de cura é a idade, na qual reduz drasticamente para 30-40% em
adultos (acima de 40 anos) e apenas 17% acima de 70.
De acordo com DeAngelo et al, 2020, há subdivisões de leucemias linfoides descritas
por suas características morfológicas, sendo denominadas como L1, L2 e L3. A primeira
subclassificação, refere-se à presença de células uniformes, de pouco citoplasma e sem
nucléolo aparente dentro do núcleo; a L2 é marcada por células maiores e variadas, de núcleo
aparente e citoplasma maior, e a terceira, com a presença ainda maior de células linfoblásticas
imaturas (grandes) e homogêneas, de múltiplos núcleos e citoplasma abundante, com a
presença de vacúolos, sendo esta última a forma mais comum de leucemia, conhecida como
Linfoma de Burkitt.
Roberts K, 2018, indica que além dessas subdivisões, há diferenças entre as alterações
que atacam a linhagem B e a linhagem T. A LLA de linfócitos B inclui altos casos de
hiperdiploidia (duplicações cromossômicas em células leucêmicas) com o ganho de pelo
menos 5 cromossomos, e menos comumente, casos de hipodiploidia com menos de 44
cromossomos, com translocações que codificam genes leucêmicos como ETV6-RUNX1,
TCF3-PBX1, BCR-ABL1. Já na linhagem T, os genes envolvidos na maioria dos casos de
hiperdiploidia são: LYL1, TLX3, TLX1 e TAL1.
Conforme o exposto, o objetivo deste trabalho é realizar uma revisão bibliográfica a
respeito dos efeitos......abordar o desenvolvimento e o diagnóstico da leucemia linfocítica
aguda em crianças, relatando os principais genes e mecanismos envolvidos em seu
desenvolvimento, as dificuldades no diagnóstico da doença, bem como apresentar os
principais métodos de diagnósticos.

1.4 JUSTIFICATIVA

Um dos principais cânceres infantis é a leucemia, mais especificamente a LLA. A

patologia envolve um árduo e longo tratamento sendo altamente debilitante e desconfortável,
ainda mais para uma criança. É capaz de causar inchaço abdominal,
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sudoreses intensas, aumento dos linfonodos, dor óssea e outros sintomas não específicos,
provocando um grande atraso no diagnóstico e tratamento.
O entendimento dos fatores etiológicos é de suma importância para um melhor
prognóstico desses pacientes. O tema em questão é de extrema relevância e de muita
sensibilidade, pois o público atingido muitas vezes não possui a capacidade de distinguir e/ou
explicar os sinais e os sintomas, dificultando o papel do clínico em iniciar um tratamento. A
complexidade desta enfermidade exige que sejam elucidadas as causas para que seja possível
conhecer o diagnóstico da leucemia linfocítica aguda, objetivo principal deste projeto.

1.5 OBJETIVOS

1.5.1 OBJETIVO PRIMÁRIO

Realizar uma revisão bibliográfica sobre os efeitos.........

1.5.2 OBJETIVOS SECUNDÁRIOS

a) Relatar os principais genes e mecanismos envolvidos em seu

desenvolvimento;
b) Apresentar os principais métodos diagnósticos: citometria de fluxo e RT- PCR;
c) Demonstrar as dificuldades no diagnóstico da doença.

1.6 METODOLOGIA

Este trabalho trata-se de um estudo de revisão narrativa da literatura. Revisões

narrativas são amplas publicações para discutir e descrever o desenvolvimento de um
determinado assunto sobre o ponto de vista teórico e contextual, constituída de análise da
literatura publicada em livros, artigos e revistas. Estes artigos possuem um papel fundamental
para uma educação contínua, pois permitem que o leitor adquira e atualize os seus
conhecimentos sobre um tema específico em um curto período. Esta
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revisão teve como pergunta norteadora: como a leucemia linfocítica aguda se desenvolve e se
diagnostica?
A busca pela literatura foi iniciada no mês de abril de 2022, nas bases de dados
MEDLINE (Medical Literature Analysis and Retrieval System Online), SciELO
(Scientific Electronic Library Online) e Google Acadêmico, nos idiomas português e inglês,
abrangendo artigos publicados entre os anos de 2002 e 2022. Foram utilizados os descritores
“Leucemia Linfoide”, “Ativação Linfocitária”, “ADP-Ribosil Ciclase 1”, utilizando-se os
critérios de arranjo e combinação AND e OR através de pesquisa realizada nos Descritores
em Ciências da Saúde – DeCS/MeSH.
Como critérios de inclusão, as publicações que abordavam sobre o tema relacionando-
o à leucemia linfocítica aguda, além de publicações que elucidassem mecanismos de
desenvolvimento, suas subclassificações e métodos diagnósticos foram adotadas. Por outro
lado, foram excluídos os estudos que buscavam hipóteses não comprovadas sobre os
mecanismos de desenvolvimento da doença, revisões narrativas, além de pesquisas realizadas
fora do período estipulado no critério de inclusão.

1.7 CRONOGRAMA DE EXECUÇÃO

2022
Jan. Fev. Mar. Abr. Mai. Jun. Jul. Ago. Set. Out. Nov. Dez.

Escolha do
X X
tema
Discussão
dos X X
objetivos
Levantament
o X X X X X X X
bibliográfico
Análise
X X X X X X X
bibliográfica
Organização
X X X
do Projeto
Redação do
X X X
Projeto
Revisão do
X X X
Projeto
Entrega do
X
Projeto
Redação do
X X X X X
TCC
 11

Revisão do
X X X X
TCC
Entrega do
X
TCC
Apresentaçã
X
o do TCC
Tabela 1: Cronograma elaborado para o desenvolvimento do trabalho de conclusão de curso.

1.8 DESENVOLVIMENTO

1.8.1 DIAGNÓSTICO LABORATORIAL

O diagnóstico da leucemia linfocítica aguda é realizado, segundo Florent Malard,

Mohamad Mohty (2020), através da avaliação morfológica dos linfócitos por microscopia,
seguida por citometria de fluxo, imunofenotipagem e identificação da linhagem
comprometida. Havendo necessidade de complementação, a hibridização de fluorescência ou
RT-PCR para identificação de anomalias genéticas são realizadas.

1.8.1 SUBCLASSIFICAÇÃO DA LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA EM

CRIANÇAS
Apesar da grande evolução científica dos últimos tempos, ainda se está longe longe de
se tornar o diagnóstico da patologia acessível, sendo esse o maior desafio do século,
principalmente quando se trata de testes moleculares e genéticos. Ambos possuem um custo
elevado por serem altamente sensíveis e capazes de identificar anomalias genéticas
específicas para o desenvolvimento da LLA, e visam, com o tempo, substituírem o método de
citometria de fluxo.
A figura 1 apresenta os genes envolvidos na etiologia da doença, expressando pelas
cores a seguinte interpretação: a cor azul refere-se aos genes relaccionados à linhagem de
linfocitos B, em amarelo há os subtipos genéticos mais recentes da LLA- B e em vermelho, os
percursores dos linfócitos T.
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Figura 1. Subclassificação da LLA em crianças

Fonte: Mullighan C, p 2, 2013.

1.9 CONSIDERAÇÕES FINAIS

O projeto teve por objetivo entender e introduzir os estudos sobre a fisiopatogenia da

leucemia linfoide aguda, abordando seus mecanismos de desenvolvimento e iniciando os
estudos e o entendimento sobre os métodos diagnósticos, que serão profundamente abordados
e complementados no decorrer do desenvolvimento trabalho.

1.10 REFERÊNCIAS

1 Pedrosa, F., & Lins, M. (2002). Leucemia linfóide aguda: uma doença curável.
Revista Brasileira de Saúde Materno Infantil, 2 (1). https://doi.org/10.1590/s1519-
38292002000100010

2 Fujita, T. C., Sousa-Pereira, N., Amarante, M. K., & Watanabe, M. A. E. (2021).

Acute lymphoid leukemia etiopathogenesis. In Molecular Biology Reports (Vol. 48, Issue
1). https://doi.org/10.1007/s11033-020-06073-3

3 DeAngelo, D. J., Jabbour, E., & Advani, A. (2020). Recent Advances in Managing
Acute Lymphoblastic Leukemia. American Society of Clinical Oncology Educational
Book, 40. https://doi.org/10.1200/edbk_280175
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4 Roberts, K. G. (2018). Genetics and prognosis of ALL in children vs adults.

Hematology (United States), 2018(1). https://doi.org/10.1182/asheducation- 2018.1.137

5 Malard, F., & Mohty, M. (2020). Acute lymphoblastic leukaemia. In The Lancet
(Vol. 395, Issue 10230). https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)33018-1