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Eur Respir J 2007; 30: 835–839 DOI:

10.1183/09031936.00069307

CopyrightERS Journals Ltd 2007

PERSPECTIVA

Fibrose pulmonar idiopática: múltiplas

causas e múltiplos mecanismos?
TM Maher*,#, AU Wells# e GJ Laurent*

RESUMO: A fibrose pulmonar idiopática (FPI) é uma condição devastadora que carrega um prognóstico pior do que AFILIAÇÕES

*Centre for Respiratory Research,

muitos cânceres.
Rayne Institute, University College
Uma classificação recente das pneumonias intersticiais idiopáticas redefiniu os critérios diagnósticos necessários London, e
para determinar o diagnóstico de FPI. Os presentes autores acreditam que essa redefinição é incorreta, pois se #Intersticial Lung Disease Unit, Royal

baseia em diferenças histológicas sutis para a definição de categorias de doenças separadas. Brompton Hospital, Londres, Reino Unido.

CORRESPONDÊNCIA
Outra questão que afeta a pesquisa da FPI é a polarização de pontos de vista em torno de duas hipóteses TM Maher
patogenéticas concorrentes. Um defende a primazia da inflamação como o gatilho que inicia a fibrose, e o outro Centro de Pesquisa Respiratória

propõe que a fibrose surge como consequência de lesão epitelial crônica e falha de reparo devido a interações Instituto Rayne

University College London

epitélio-mesenquimais aberrantes. Os presentes autores acreditam que esse cisma está dificultando a compreensão
Rua Universitária 5
do IPF e distorcendo as prioridades de pesquisa. Londres
Argumenta-se aqui, em vez disso, que anormalidades em múltiplas vias envolvidas na cicatrização de feridas e WC1E 6JJ

inflamação levam ao desenvolvimento de fibrose pulmonar idiopática, e sugere-se que uma nova lógica para Reino Unido

Fax: 44 2076796973
classificação clínica e patogênese pode ser mais produtiva na busca por novos terapias no futuro.
E-mail: t.maher@ucl.ac.uk

Recebido:

PALAVRAS-CHAVE: Classificação, diagnóstico, fibrose pulmonar idiopática, pneumonia intersticial inespecífica, 11 de junho de 2007

Aceitaram:
patogênese
16 de julho de 2007

A fibrose pulmonar diopática (FPI) é uma condição
EU pulmonar fibrótica devastadora e progressiva que
acarreta uma sobrevida média de 2,8 a 4,2 anos e
para a qual não existem tratamentos eficazes [1, 2].
Pesquisas científicas e clínicas contínuas são cruciais
para que a patogênese da FPI seja compreendida e
terapias eficazes sejam descobertas. No entanto, duas
controvérsias atualmente dificultam os esforços para
entender melhor a FPI. Primeiro, o documento de
consenso da American Thoracic Society (ATS)/European
Respiratory Society (ERS) de 2002 sobre a classificação
das pneumonias intersticiais idiopáticas (tabela 1), os
presentes autores acreditam incorretamente, alterou os
critérios diagnósticos necessários para o diagnóstico de
FPI [ 1].
Em segundo lugar, duas hipóteses patogênicas
concorrentes estão distorcendo as prioridades de
pesquisa. No presente artigo, essas duas questões são
abordadas e possíveis soluções são sugeridas.
O QUE É IPF?
A classificação ATS/ERS define a FPI como “uma forma
específica de pneumonia intersticial fibrosante crônica
DECLARAÇÃO DE INTERESSE:
entidade de pneumonia intersticial usual'' [1]. Assim, a Não declarado.
pneumonia intersticial usual (PIU) e a FPI são agora
vistas por muitos como termos sinônimos. O aspecto
mais controverso da nova classificação foi a adoção da
lesão histológica de pneumonia intersticial idiopática
inespecífica (PINE) como uma doença distinta. Ao
contrário das outras pneumonias intersticiais idiopáticas,
entretanto, a PINE não apresenta um fenótipo clínico
que a diferencie da PIU/FPI. Os presentes autores
afirmam que destacar diferenças histológicas sutis entre
PIU e NSIP e usá-las para definir entidades clínicas
separadas é incorreto e dificulta as tentativas de
entender melhor a patogênese da doença pulmonar
fibrótica.
Há fortes evidências de que diferentes doenças com
etiologias definidas podem resultar no mesmo quadro
histológico. Doenças do tecido conjuntivo, pneumonite
de hipersensibilidade, asbestose e sarcoidose podem
evoluir para causar a lesão histológica da PIU [1].
Doença do tecido conjuntivo, pneumonite de

c
Jornal Respiratório Europeu
de etiologia desconhecida, limitada ao pulmão e hipersensibilidade, doença pulmonar induzida por Imprimir ISSN 0903-1936

associada a alterações histológicas. drogas, desconforto respiratório agudo resolvido On-line ISSN 1399-3003

REVISTA EUROPEIA RESPIRATÓRIA VOLUME 30 NÚMERO 5 835

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FIBROSE PULMONAR IDIOPÁTICA TM MAHER et al.

síndrome e alguns casos de pneumonia em organização criptogênica

podem produzir um quadro histológico de PINE [1, 3]. 50
Focos fibroblásticos, a característica principal da PIU, também ocorrem, embora agudo

pobre
Muito

menos freqüentemente, em NSIP. Além disso, UIP e NSIP são

pneumonia

preenchimento
hialina
e membranas;
tarde
mais
intersticial
agudo

freqüentemente encontrados afetando o mesmo indivíduo quando o pulmão

alveolar
septo
com
espessamento,
espaço
aéreo

alveolar
difuso
Dano
organização
fibrose
e

amostras de biópsia são retiradas de diferentes locais em pacientes com

temporalmente
uniforme
Lesão

FPI [4].

No geral, o prognóstico para pacientes com NSIP na biópsia é

melhor do que para pacientes com PIU (sobrevida mediana 33
versus 56 meses) [5]. No entanto, a histologia não é a única 55
Bom

determinante do desfecho da doença. LATSI et al. [5] mostraram pneumonia

subagudo

que a mortalidade durante os primeiros 2 anos após o diagnóstico é temporalmente

uniforme

primariamente ligada à gravidade do comprometimento da função pulmonar

preservada
arquitetura
Organizadora
Pneumonia Organização
intraluminal irregular,
fibrose
mas
com

organização
criptogênica

distribuição;
subjacente
pulmão

e não ao diagnóstico histológico. Além disso, pacientes com

PIU na biópsia, mas aparência indeterminada ou NSIP na
tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) tem uma melhor
prognóstico do que aqueles com PIU e aparência típica de FPI em LÁBIO LÁBIO

TCAR [6]. Outra observação recente é que a progressão da doença na folículos

40–
50

Insidioso

FPI, ao invés de ser sempre gradual e progressiva,

Intermediário

intersticial
denso

freqüentemente ocorre através de uma série de rápidas deteriorações infiltrado

linfóide,
tipo
Hiperplasia
células
de
IIe
ocasional
linfoide

graduais [7]. Essas aparentes exacerbações agudas da FPI são

caracterizada na biópsia pelo aparecimento de bolhas alveolares difusas
danos, a lesão histológica de pneumonia intersticial aguda
[7]. Essa coexistência de padrões histológicos e doenças MERGULHAR
MERGULHAR

40–
50 Bom

o comportamento desafia o pensamento clássico sobre a natureza Insidioso

inflamação

separada e não relacionada dessas condições (fig. 1). espaços

aéreos
com

macrófago
difuso

acúmulo
distal
na espessamento
septal
e

acompanhante
alveolar

A FPI familiar pode se manifestar como PIU ou PINE em diferentes

membros da mesma família afetada. Um estudo recente do gene
perfil de expressão em UIP e NSIP de familiares ou
origem não familiar encontrada apenas pequenas alterações na expressão gênica
entre PIU esporádica e casos esporádicos de NSIP, mas muito
maior variação entre casos familiares e não familiares [8]. Em dutos 40–
50

Insidioso
Bom

um estudo anterior, SELMAN et al. [9] demonstrou significativa

associada
DPI

diferenças no perfil de expressão gênica entre PIU e pneumonite por

pigmentado
infiltrado
e
Bronquiolocêntrico
irregular submucoso
linfocítico

hipersensibilidade, mas encontrou casos de PINE com perfil bronquiolite

respiratória bronquiolite
respiratória
DPI
distribuição
fibrose
leve,
de
macrófagos
alvéolos
dentro
dos

indistinguível da UIP. Esses dados fornecem

evidências convincentes para a ideia de que uma única entidade de doença
pode ser responsável por causar um espectro de alterações histológicas
anormalidade.
NSIP NSIP
50–
55

A sobreposição de entidades histológicas, os efeitos da TCAR Temporalmente associado

Insidioso

Intermediário

aparência e função pulmonar no resultado da doença, gene fibrose,

muitas
vezes
com
moderado
leve
a
intersticial
infiltrado

perfis de expressão e a falta de um fenótipo clínico NSIP homogêneo

intersticial

são fortes argumentos contra limitar o diagnóstico de FPI a

o quadro histológico da PIU. Os presentes autores acreditam que
PIU idiopática e PINE idiopática, compartilhando um quadro clínico comum
fenótipo, formam um espectro da doença com um
patogênese. Eles acreditam que a classificação do UIP 65
Pobre

fibrose

pneumonias intersticiais idiopáticas devem, no futuro, visar

fibrose Insidioso

categorizar doenças com base na patogenética comum

mecanismos. O perfil de expressão gênica oferece a tentadora
vanguarda
de
na
idiopática
pulmonar

subpleural
irregular
Fibrose temporal
espacial
com
e heterogeneidade;
fibroblástico
normalmente
observados
focos
são

perspectiva de fornecer um novo padrão-ouro para o diagnóstico de

IPF. No entanto, dada a atual ausência de um ouro definitivo
teste padrão, a classificação deve incorporar aspectos clínicos, radiológicos
e patológicos da manifestação da doença e
comportamento. Baseando-se nesta abordagem combinada para a
classificação, espera-se que todos os pontos ao longo do fenótipo características início
anos
de

características
classificação
Respiratory
pneumonias
idiopáticas,
intersticiais
European
American
consenso
conforme
Thoracic
1Principais
Society/
Society
definido
TABELA
pela
[1]
das
da
de histológica
Lesão histológica
Chave média
Idade
de início
Taxa
de Prognóstico descamativa;
pneumonia
pneumonia
inespecífica;
intersticial
pneumonia
linfocítica;
intersticial
intersticial;
intersticial
pneumonia
intersticial
pulmonar
usual.
doença
PIU:
PINE:
PIL:
DIP:
DPI:

continuum da doença que representa FPI pode ser reconhecido,

algo que é crucial para o sucesso contínuo de ambas as clínicas
e pesquisa científica básica sobre esta doença devastadora.

836 VOLUME 30 NÚMERO 5 REVISTA EUROPEIA RESPIRATÓRIA

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TM MAHER et al. FIBROSE PULMONAR IDIOPÁTICA

nas malignidades mais bem caracterizadas, a sequência de mutações que

resultam na mesma doença varia entre os indivíduos [13]. Além disso, em
vários tipos de câncer diferentes, essa variação demonstrou afetar a resposta
a medicamentos anticancerígenos específicos [14].

Agora está claro que tanto a suscetibilidade individual à FPI quanto o padrão
de comportamento e progressão da doença estão ligados ao genótipo do
paciente [15]. Vários investigadores realizaram uma extensa pesquisa de
genes de fibrose. Uma variedade de polimorfismos tem sido relacionada à
suscetibilidade à FPI e à gravidade e progressão da doença [15]. Além disso,
evidências preliminares foram publicadas sugerindo que a mutação genética
somática desempenha um papel no desenvolvimento da FPI [16, 17].

O gatilho que inicia o desenvolvimento de fibrose na FPI permanece

desconhecido. No entanto, há evidências crescentes de que uma ampla gama
FIGURA 1. a) O paradigma sugerido pelo sistema de classificação atual é o de
de fatores potencialmente prejudiciais pode desempenhar um papel no início e
lesões separadas que dão origem a lesões histológicas separadas e, portanto, a
na progressão da FPI [18, 19]. Um número desproporcional de pacientes com
doenças separadas. b) Os presentes autores propõem que a mesma lesão pode
FPI fumou muito [1].
resultar em uma ou uma combinação de lesões histológicas que, ao compartilharem
Estresse oxidativo, poluentes ambientais e poeiras têm sido apontados como
um fenótipo clínico comum, representam a doença única fibrose pulmonar idiopática
potenciais causas de FPI [18]. Estudos de infecção viral do trato respiratório
(FPI). PINE: pneumonia intersticial inespecífica; PIU: pneumonia intersticial usual;
em pacientes com FPI sugerem um aumento da prevalência de infecção
DAD: dano alveolar difuso; PAI: pneumonia intersticial aguda.
passada [19]. Além disso, há alguma sugestão de que pacientes com FPI
sofreram infecção com subtipos específicos de vírus particularmente associados
PROGRESSO NA COMPREENSÃO DA PATOGÊNESE DA FPI
à indução de mutação somática [19].
Desde meados da década de
1980, avanços notáveis foram feitos na compreensão da patogênese da FPI.
As hipóteses patogenéticas iniciais foram moldadas em grande parte por Após a lesão, os presentes autores propõem que um mecanismo de via
conceitos desenvolvidos a partir de estudos de modelos de feridas. Acreditava- múltipla está em jogo na patogênese da FPI (fig. 2). Uma série de anormalidades
se que, na fibrose, ocorre uma resposta de cicatrização exagerada e moleculares que podem resultar em fibrose estão agora bem caracterizadas. A
descontrolada, na qual as principais características iniciadoras são o influxo de cascata de coagulação, vias antioxidantes, apoptose, citocinas inflamatórias,
células inflamatórias e a liberação de produtos pró-fibróticos [10]. Foi essa angiogênese e remodelação vascular, fatores de crescimento, surfactantes e
visão que levou à crença de que a fibrose poderia ser prevenida por meio da fatores reguladores da matriz foram todos implicados
inibição da resposta inflamatória, e esse raciocínio ainda sustenta o uso
continuado de corticosteróides e azatioprina como terapia de primeira linha
para FPI [1]. Recentemente, o argumento de que as células inflamatórias
conduzem à fibrose está sob escrutínio. Um crescente corpo de pesquisadores
agora argumenta que a fibrose ocorre independentemente de eventos
inflamatórios.

Em vez disso, eles sugerem que a fibrose se desenvolve como consequência

de respostas epiteliais e epiteliais-mesenquimais aberrantes à lesão epitelial
alveolar crônica [11].

FPI: MÚLTIPLAS CAUSAS E MÚLTIPLAS VIAS?

Os mecanismos de defesa dos mamíferos desenvolveram múltiplas vias
moleculares e mecanismos para a elaboração e reabsorção de feridas. O
processo de evolução criou pleiotropismo considerável, bem como muita
redundância, nas vias de sinalização celular e cicatrização de feridas. Os
presentes autores acreditam que a FPI se desenvolve como consequência de
anormalidades que ocorrem em múltiplas vias biológicas que afetam a
inflamação e o reparo de feridas. Uma consequência da adaptação evolutiva é
que as principais anormalidades em moléculas-chave individuais podem ser
compensadas pelo recrutamento de mecanismos redundantes. Muitas vezes, FIGURA 2. Um novo modelo para a patogênese da fibrose pulmonar idiopática:
é apenas quando ocorrem erros em várias vias que os mecanismos de proteção lesão ativa múltiplas vias inflamatórias, de sinalização celular e de reparo. Ativação

são superados e a doença se desenvolve. A ideia de múltiplos hits foi melhor dessas cascatas causa um desequilíbrio nos mediadores pró e antifibróticos. Por sua vez,

elucidada em malignidade, onde foi demonstrado que mutações somáticas em esses mediadores ativam vários tipos de células, causando alterações no funcionamento celular

uma sequência de oncogenes chave são necessárias antes que a malignidade e interações célula-célula que, em última análise, resultam em fibrose progressiva. Th: T-ajudante

se desenvolva [12]. Até célula; CTGF: fator de crescimento do tecido conjuntivo; TGF-b: fator transformador de crescimento-b;
PDGF: fator de crescimento derivado de plaquetas; FXa: fator Xa; PG: prostaglandina; IFN-c:
interferão-c; EMT: transição epitelial-mesenquimal.
c
REVISTA EUROPEIA RESPIRATÓRIA VOLUME 30 NÚMERO 5 837
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FIBROSE PULMONAR IDIOPÁTICA
na fibrose em modelos animais [20-23]. Além disso, essas cascatas
iniciam mudanças no comportamento e na morfologia de vários tipos de
células, incluindo células epiteliais, fibroblastos, células endoteliais,
células inflamatórias residentes e migratórias e, como foi recentemente
descrito, células progenitoras de fibroblastos circulantes (fibrócitos)
[20-25 ]. Evidências para os papéis relativos dessas vias-chave e as
interações entre diferentes tipos de células na patogênese da fibrose em
humanos estão surgindo gradualmente [20-25].
Como é o caso de outras doenças complexas, os presentes autores
acreditam que o equilíbrio das anormalidades em cada uma dessas vias-
chave pode variar entre os indivíduos afetados. Isso explicaria a
variedade de fenótipos clínicos, radiológicos e patológicos observados
na FPI. O pensamento atual em FPI tende a se concentrar em mediadores
individuais de fibrose ou vias únicas ligadas à fibrogênese. As limitações
deste modelo foram refletidas em ensaios decepcionantes de terapia
visando vias de doença individuais [26, 27]. A adesão contínua a esta
abordagem ameaça afetar o desenvolvimento de futuras terapias e
estratégias terapêuticas. Os presentes autores acreditam que a adoção
de um modelo de vias múltiplas para entender a patogênese da FPI
facilitaria uma futura abordagem de pesquisa mais adequada para a
compreensão dessa doença complexa. Além disso, se a hipótese de
múltiplas vias estiver correta, parece provável que a abordagem mais
eficaz para o tratamento seja atingir múltiplas vias de fibrose
simultaneamente. Essa abordagem de tratamento é análoga àquela
usada no tratamento de muitos tipos de câncer.
Além disso, como em muitos cânceres, a individualização do tratamento
com base na via patogenética predominante de cada paciente pode se
tornar possível à medida que se desenvolve uma compreensão mais
profunda do equilíbrio das anormalidades que resultam em fibrose
pulmonar.
CONCLUSÃO A
fibrose pulmonar idiopática é uma condição devastadora. A classificação
clara da fibrose pulmonar idiopática é dificultada pela falta de um teste
padrão-ouro. Tentativas futuras de classificar as pneumonias intersticiais
idiopáticas devem levar em consideração as manifestações clínicas e
radiológicas da doença, em vez de se basear simplesmente em
diferenças histológicas sutis como base para a definição de entidades
patológicas separadas. Uma compreensão de todo o espectro da doença
englobada pela fibrose pulmonar idiopática facilitaria uma melhor
compreensão de sua patogênese. No entanto, a insistência dogmática
de que uma única via detém a chave para a patogênese da fibrose
pulmonar idiopática representa uma barreira para o sucesso futuro da
pesquisa em fibrose pulmonar idiopática e provavelmente dificultará a
busca contínua por tratamentos. Um modelo de múltiplos caminhos da
patogênese da doença explica melhor as evidências atualmente
disponíveis e fornece uma justificativa para a adoção de uma abordagem
de tratamento que visa múltiplas cascatas de fibrose simultaneamente.
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