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Práticas de Prescrição
SUMÁRIO
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INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS .................................................................. 193
INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS NO SISTEMA HEPÁTICO MICROSSOMAL
............................................................................................................................. .. 194
REFERÊNCIAS ...................................................................................................... 196
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HISTÓRICO DA FARMACOLOGIA
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intensivamente há pouco mais de cem anos, e a bioquímica há aproximadamente
cinquenta anos.
Há cerca de cinquenta anos, iniciaram-se os esforços no campo de pesquisa
por parte da indústria Farmacêutica, foi quando os remédios mais confiáveis
começaram a surgir, com novos conceitos e novas técnicas.
http://hilltopresort.com.au/oakville-family-rudolf-virchows/>.
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Como a intensidade dos efeitos, terapêuticos ou tóxicos, dos medicamentos
depende da concentração alcançada em seu sítio de ação, é necessário garantir que
o medicamento escolhido atinja, em concentrações adequadas, o órgão ou sistema
suscetível ao efeito benéfico requerido. Para tal é necessário escolher doses que
garantam a chegada e a manutenção das concentrações terapêuticas junto aos
sítios moleculares de reconhecimento no organismo, também denominados sítios
receptores.
Se quantidades insuficientes estão presentes no sítio receptor, o
medicamento pode parecer ser ineficaz mesmo sendo o “certo”, falseando, assim, a
eficácia do fármaco escolhido; em uma situação como esta, o fármaco pode ser
descartado erroneamente, sendo que o sucesso terapêutico poderia ser alcançado
se a dose e/ou o intervalo de administração (posologia) correta fossem prescritos.
Do mesmo modo, esquemas posológicos inapropriados podem produzir
concentrações excessivas no sítio receptor, o que acarretaria a produção de
toxicidade e, mais uma vez, o medicamento “certo” pode erroneamente ser
descartado, por apresentar excessivas concentrações no organismo.
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Dose letal: leva o organismo a falência (morte) generalizada.
Dose máxima: é a maior quantidade de uma droga capaz de produzir efeitos
terapêuticos.
Dose mínima: é a menor quantidade de uma droga capaz de produzir efeitos
terapêuticos.
Dose tóxica: é a maior quantidade de uma droga que causa efeitos adversos.
Posologia: é o estudo das doses.
Pró-droga: substância química que precisa transformar-se no organismo a
fim de tornar-se uma droga ativa.
Latrogenia: problemas ou complicações resultantes de tratamentos clínicos
ou cirúrgicos.
Placebo: palavra derivada do latim que significa “vou agradar”. Em
farmacologia significa uma substância inativa administrada para satisfazer a
necessidade psicológica do paciente.
Uma droga pode ser definida como qualquer substância capaz de produzir
uma alteração em determinada função biológica por suas ações químicas. Na
maioria dos casos, a molécula da droga interage com uma molécula específica no
sistema biológico, que desempenha um papel regulador, isto é, faz o papel de uma
molécula receptora. 11
DROGA
E
feito benéfico
Efeito
adverso
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FARMACOLOGI TOXICOLOGIA
A
< http://dc112.4shared.com/doc/kvP9tH6t/preview.html>.
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as variações nas concentrações dos fármacos em alguns fluidos corporais são
sempre o resultado da simultaneidade da ocorrência destes processos, o que
ocasiona taxas que estão continuamente sendo alteradas.
A farmacocinética é definida como o estudo quantitativo do desenvolvimento
temporal dos processos de absorção, distribuição, biotransformação e excreção dos
fármacos. Nestes estudos, os teores dos fármacos e seus metabólitos (produtos da
biotransformação) no organismo são determinados, permitindo a obtenção de
importantes dados sobre estas substâncias, tais como: Condições para seu uso
adequado, pela determinação da via de administração, posologia (doses e intervalo
entre as doses) e variações correlatas em função de patologias como insuficiência
renal, alterações hepáticas e outras.
Previsão de outros efeitos em potencial, como os colaterais, por exemplo, no
caso de acúmulo do fármaco em determinado compartimento (organotropismo); ou
ainda os oriundos de interações medicamentosas dos processos de absorção,
distribuição, biotransformação e excreção.
Determinação dos principais sítios de biotransformação.
Determinação das vias de excreção.
Assim, podemos afirmar que a compreensão e a aplicação cuidadosa dos
princípios farmacocinéticos podem frequentemente auxiliar no estabelecimento e
manutenção de quantidades terapêuticas e não tóxicas dos medicamentos no
organismo; isto por permitir uma escolha racional da dose, frequência e via de
administração. Além disso, como referido, em muitos casos as características dos
pacientes são reconhecidamente responsáveis por alterações do movimento do
fármaco naquele organismo, ou seja, das propriedades farmacocinéticas desta
substância em particular. Ajustes apropriados na dose ou frequência de
administração podem ser realizados, para compensar estas mudanças, evitando,
assim, os problemas potenciais da ineficácia terapêutica ou toxicidade. Em uma
ampla visão, a compreensão da farmacocinética pode favorecer as chances de
segurança e eficácia da terapêutica medicamentosa.
A farmacocinética estabelece estreita relação com duas outras importantes
áreas do estudo farmacológico: a biofarmácia e a farmacodinâmica. O efeito ou
resposta terapêutica é o resultado dos fenômenos que ocorrem após a
administração de um medicamento e estes dependem, por sua vez, das
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características do fármaco, das características do indivíduo e, o mais importante, da
interação entre estes dois fatores: fármaco e indivíduo. Didaticamente, podemos
dividir o estudo da resposta terapêutica em três fases:
Fase Farmacêutica.
Fase farmacocinética.
Fase farmacodinâmica.
<http://mmspf.msdonline.com.br/pacientes/manual_merck/secao_02/cap_008.
html>.
Características do Paciente
Idade;
Sexo;
Peso corporal total;
Tabagismo;
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Consumo de álcool;
Obesidade;
Outros medicamentos em uso.
Estados Patológicos
Disfunção hepática (cirrose, hepatite);
Insuficiência cardíaca;
Infecção;
Queimaduras severas; Febre anemias.
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A fase farmacêutica, importante etapa do estudo da resposta terapêutica, é
um dos objetos de estudo da Biofarmácia, disciplina que vem despontando como
um ramo importantíssimo da investigação de fármacos. Além de estudar esta fase
de liberação e dissolução da substância ativa, a biofarmácia compreende também a
avaliação das interações, entre o fármaco e o organismo (local de administração),
que determinam sua biodisponibilidade. Este último termo define uma característica
biofarmacêutica de um medicamento administrado a um organismo vivo intacto e
que expressa, simultaneamente, a quantidade e velocidade na qual o princípio ativo
(fármaco) alcança a circulação sanguínea geral, a partir de seu local de
administração.
Em virtude de sua extrema importância e, principalmente, tendo em vista a
regulamentação de medicamentos genéricos em nosso país (Lei n0 9787 de
10/02/99 e Resolução n0 16 de 02/02/07), a biodisponibilidade de fármacos será
estudada em um tópico em separado, logo à frente nesta apostila.
Fase Farmacocinética: como já foi dito, esta etapa corresponde ao estudo
da evolução temporal do movimento do fármaco in vivo, que esquematicamente
pode resumir-se nos processos de absorção, distribuição, biotransformação e
excreção de fármacos. Esta fase consiste, portanto, na identificação e quantificação
da passagem do fármaco pelo organismo.
Fase Farmacodinâmica: estuda a interação de um fármaco específico com
seu receptor, ou seja, a ação do fármaco em seu sítio receptor com as alterações
moleculares e celulares correspondentes (efeito farmacológico), o que culmina no
aparecimento do efeito terapêutico requerido.
O controle das concentrações plasmáticas constitui, na atualidade, uma
prática habitual na terapia com diferentes classes de fármacos, visando ao
estabelecimento de regimes de dosagem apropriados para determinados pacientes.
Isto porque as concentrações de um fármaco no plasma correlacionam-se melhor
com a resposta farmacológica que a dose administrada, uma vez que esta relação
não é afetada pelas variações individuais dos processos farmacocinéticos de
absorção, distribuição, biotransformação e excreção que, como sabemos, influi na
resposta do paciente.
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FARMACOLOGIA CLÍNICA
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torna diferente dos indivíduos normais na resposta a uma determinada dose de um
fármaco.
A consciência dos benefícios da compreensão da farmacocinética e das
relações entre concentração-resposta do fármaco tem levado, principalmente nesta
última década, à aplicação destas informações pela indústria farmacêutica no
planejamento, seleção e desenvolvimento de novos fármacos. A farmacocinética é
ferramenta básica nas diferentes fases da investigação farmacológica de um novo
fármaco:
Fase pré-clínica, na qual os estudos são realizados em animais. Esta fase
permite a seleção não somente do composto terapeuticamente mais promissor, mas
também a previsão de uma faixa de doses seguras para uma primeira aplicação em
humanos.
Fase clínica, com estudos em humanos, compreende o estudo de Fase I,
usualmente realizada em voluntários sadios, na qual a farmacocinética, aliada à
avaliação de alguns efeitos colaterais produzidos, ajuda a definir formas e regimes
de dosagem para avaliação na Fase II. Nesta fase, os estudos são conduzidos em
um pequeno número de pacientes e os trabalhos são dirigidos para a definição do
regime de dosagem mais seguro e eficaz, o qual será usado na Fase III, de triagem
clínica, que frequentemente envolve centenas de pacientes. Finalmente, o fármaco
que demonstrar eficácia terapêutica e segurança será aprovado para uma
determinada indicação clínica, por autoridades que regulamentam o uso de
fármacos naquele país.
Vigilância pós-comercialização – Farmacovigilância, após a liberação para
comercialização, o medicamento deve ser continuamente avaliado, visando, além de
um aprimoramento em seu perfil farmacoterapêutico, à garantia de eficácia e
segurança para o paciente, no que se referem os efeitos tardios ou raros que estes
possam induzir.
BIODISPONIBILIDADE DE DROGAS
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droga, após ser usada uma determinada via de administração (VO, IM, SC), com os
níveis dessa droga atingidos no plasma após injeção IV, na qual a totalidade do
agente entra na circulação.
Fatores que interferem na biodisponibilidade da droga:
Efeito de primeira passagem;
Solubilidade da droga;
Instabilidade química;
Fórmula farmacêutica;
Características individuais do paciente.
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avaliação das características quantitativas e cinéticas de um medicamento
administrado a um organismo concreto, excluindo a utilização de estudos in vitro.
A noção de disponibilidade da substância ativa a partir de um medicamento
nasceu da observação de não equivalência terapêutica entre formulações contendo
o mesmo fármaco, em um mesmo teor e forma farmacêutica, até então consideradas
substituíveis. Vários incidentes (ineficácia) ou acidentes (toxicidade) foram a origem
desta observação.
Em 1968-69, apareceram vários comunicados a respeito de uma epidemia de
intoxicação por anticonvulsivantes em epilépticos australianos. O surto foi
investigado em Brisbane, onde todos os pacientes afetados estavam tomando
medicamentos à base de fenitoína, a redução da dose aboliu os sintomas.
Observou-se que o excipiente nas cápsulas de fenitoína implicadas havia sido
mudado de sulfato de cálcio para lactose alguns meses antes do surto, e que tal
mudança podia resultar em uma biodisponibilidade alterada do fármaco e,
consequentemente, em toxicidade.
Em 1971, pesquisadores finlandeses mostraram que os níveis sanguíneos de
digoxina, resultantes da administração contínua de dois preparados comerciais eram
pronunciadamente diferentes, com as disparidades sendo suficiente para intoxicar
alguns pacientes, supostamente recebendo uma quantidade da preparação com
maior biodisponibilidade, equivalente a uma dose anteriormente demonstrada como
suficiente para a manutenção.
Aproximadamente na mesma época, uma mudança aparentemente pequena
no processo de fabricação do Lanoxin® (preparação de digoxina feita na Inglaterra
pela Wellcome) resultou em perda de potência consequente à baixa
biodisponibilidade. Essas alterações chamaram a atenção para a não equivalência
dos comprimidos de digoxina disponíveis no Reino Unido e alertaram os médicos
para a toxicidade potencial do tratamento com diferentes formulações de digoxina.
Sabe-se hoje que as marcas de digoxina variam pronunciadamente entre si e, até
mesmo, de um lote para outro, quando da mesma fabricação.
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Existe hoje, prova indubitável de que a biodisponibilidade de diferentes
produtos farmacêuticos varia de maneira significativa e a lista de medicamentos para
as quais isso vem sendo demonstrado aumenta a cada ano. É importante distinguir
entre bioinequivalência, uma diferença estatisticamente significativa na
biodisponibilidade, e inequivalência terapêutica, uma diferença clinicamente
significativa na biodisponibilidade. A frequência com que ocorre a bioinequivalência,
apesar de não conhecida, provavelmente é muito comum. A inequivalência
terapêutica, por sua vez, é nitidamente menos comum e o grau de diferença na
biodisponibilidade, que precisa existir para que se manifestem consequências
terapêuticas, irá variar com o fármaco. Grandes diferenças de biodisponibilidade
serão sempre significativas. Diferenças pequenas provavelmente terão
consequências para o fármaco com uma curva de dose e resposta íngreme ou um
índice terapêutico pequeno.
Problemas de bioinequivalências têm sido observados entre vários produtos,
o que justifica a importância dos estudos comparativos de diferentes preparações
quanto à biodisponibilidade, denominados estudos de bioequivalência, no intuito de
garantir ao paciente equivalência terapêutica entre os diferentes medicamentos
comercializados principalmente, em terapias de risco, em que as substituições entre
formulações podem resultar em falhas graves.
Em geral, os estudos de biodisponibilidade atendem a diferentes objetivos:
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da realização do experimento, evitando, assim, alguma interação do tipo indução
enzimática, competição por proteínas plasmáticas, entre outras.
O plano experimental inclui, necessariamente, o desenho do experimento,
que deve identificar e isolar as fontes de variação dos dados em estudo que podem
ser: variações entre sujeitos e intrassujeitos, em diferentes períodos do trabalho;
efeito dos períodos de administração, causado pela ação residual dos tratamentos;
variabilidade do tratamento ou do próprio produto por diferentes doses ou
formulações; erro residual ou experimental, que inclui qualquer fonte de variação
que não tenha sido identificada, tal como erro no método de análise.
O estudo de bioequivalência é do tipo aberto, aleatório, cruzado, no qual os
voluntários recebem os medicamentos teste e referência em ocasiões separadas
(períodos); o número de períodos e de sequências do estudo será determinado em
função do número de medicamentos em análise, de forma a assegurar a validade
estatística. O intervalo entre os períodos deve ser de, no mínimo, cinco meias-vidas
de eliminação do fármaco ou seu metabólito, quando o mesmo for ativo. O desenho
experimental mais comumente utilizado e citado como apropriado para avaliação de
bioequivalência entre formulações é o tipo cross-over. Delineamentos, nos quais
todos os sujeitos recebem cada produto, denomina-se cross-over completo, sendo
seu objetivo o de que cada indivíduo funcione como seu próprio controle, com base
no fato de que a variação intrassujeitos é bem menor que a intersujeitos.
Em estudos de biodisponibilidade, após o planejamento e delineamento do
experimento, os indivíduos recebem as formulações em horário e condições
predeterminadas e é submetido a coletas de sangue, fluido biológico normalmente
utilizado para quantificação das concentrações das substâncias ativas em questão.
O cronograma de coleta das amostras deverá contemplar um tempo igual ou
superior a 3-5 vezes a meia-vida de eliminação do fármaco ou do metabólito quando
este for ativo. Em estudos de doses simples, um número suficiente de amostras
deve ser coletado para descrever, adequadamente, as fases críticas da curva de
concentração versus tempo: absorção, permitindo, assim, comparação qualitativa da
velocidade da disponibilidade; tempo em que ocorre o pico de concentração
máxima; declínio da concentração na fase de eliminação. Para evitar problemas de
interação entre as próprias formulações testadas, em geral, intervalos de uma
semana são respeitados entre uma administração e outra.
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O projeto de pesquisa, o protocolo experimental e o termo de consentimento
dos voluntários devem ser submetidos a um Comitê de Ética em Pesquisa (CEP)
credenciada no Comitê Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP) do Conselho
Nacional de Saúde do Ministério da Saúde (MS).
O sangue, plasma ou soro, como já mencionado, é o fluido biológico de
escolha para quantificação do fármaco ou metabólito ativo nos estudos de
biodisponibilidade e bioequivalência. Dados urinários também podem ser utilizados,
no entanto, os métodos de avaliação, por dados de excreção urinária, estão sujeitos
à maior variação e erro em relação aos que empregam técnicas de análise no
sangue; devem ser utilizados para estudos de fármacos extensamente eliminados
pela urina na forma não metabolizada e o período aconselhado de coleta de
amostras é de, pelo menos, sete meias-vidas biológicas do fármaco.
Assim, o melhor caminho para avaliar a biodisponibilidade de um fármaco é a
medida de seus níveis sanguíneos. Nestes estudos, sempre que possível faz-se
referência aos níveis plasmáticos resultantes da administração intravenosa do
fármaco, já que esta via apresenta biodisponibilidade de 100%. Caso a
administração não seja possível, a preparação referencial pode ser uma solução
administrada por via oral ou outra preparação do fármaco de comprovada eficiência.
Uma vez obtidos os dados dos teores do fármaco na circulação, curvas de
concentração sanguínea versus tempo são traçadas e parâmetros farmacocinéticos
extraídos para determinação da biodisponibilidade e/ou bioequivalência. Três
parâmetros que descrevem a curva de nível sanguíneo são considerados
importantes nestes estudos.
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sanguínea versus tempo, entre a concentração mínima efetiva (CME) e a
concentração máxima tolerada (CMT).
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entre a Área Sob a Curva (ASC) obtida após a administração do medicamento teste,
por via extravascular e a ASC obtida após administração do medicamento de
referência, por via intravenosa. Caso a administração intravenosa não seja possível,
pode-se empregar uma solução contendo o fármaco administrado por via oral.
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NOÇÕES GERAIS DE TOXICOLOGIA
<http://dizqueeumaespeciedecsi.blogspot.com/2009/01/toxicologia.html>.
ÁREAS DA TOXICOLOGIA
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http://www.ccs.saude.gov.br/visa/humordown.html
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TOXICIDADE
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conhecer a toxicidade dos agentes químicos, é conhecer e saber avaliar o risco
tóxico de uma substância química.
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Fatores
que influem na
toxicidade
✓ Via de introdução;
✓ Dose ou concentração;
✓ Frequência.
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✓ Temperatura, pressão;
✓ Radiações;
✓ Outros (luz, umidade, etc.).
RISCO E SEGURANÇA
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✓ Efeitos sobre a qualidade do ambiente e conservação dos recursos
naturais;
✓ Considerações sobre o trabalho (no caso de ser usada no nível
ocupacional);
✓ Avaliação antecipada de seu uso público (ou seja, o que ela poderá
causar sobre a população em geral, onde existe, por exemplo,
crianças, velhos, doentes, etc.);
✓ Considerações econômicas.
INTOXICAÇÃO
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Fase Toxicodinâmica: corresponde à ação do AT no organismo. Atingindo o
alvo, o agente químico ou seu produto de biotransformação interage biologicamente
causando alterações morfológicas e funcionais, produzindo danos.
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É reversível durante a exposição ou logo que cessada esta, quando tais
alterações causam diminuições detectáveis da capacidade do organismo para
manter a homeostase.
Realçam a suscetibilidade do organismo aos fatores nocivos de outras
influências ambientais.
EFEITOS TÓXICOS
Efeito idiossincrático
Efeito alérgico
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Alguns autores não concordam que as alergias químicas sejam efeitos
tóxicos, já que elas não obedecem ou apresentam uma relação dose-resposta (elas
não são doses dependentes). Entretanto, como a alergia química é um efeito
indesejável e adverso ao organismo, pode ser reconhecido como efeito tóxico.
Efeitos crônicos
Efeitos retardados
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O efeito local refere-se àquele que ocorre no local do primeiro contato entre a
AT e o organismo. Já o sistêmico exige uma absorção e distribuição da substância,
de modo a atingir o sítio de ação, onde se encontra o receptor biológico. Existem
substâncias que apresentam os dois tipos de efeitos (por exemplo: Benzeno,
chumbo tetraetila, etc.).
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Potenciação: ocorre quando um agente tóxico tem seu efeito aumentado por
atuar simultaneamente, com um agente “não tóxico”.
Ex.: O isopropanol, que não é hepatotóxico, aumenta excessivamente a
hepatotoxicidade do tetracloreto de carbono.
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http://www.ccs.saude.gov.br/visa/humordown.html
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REPRESENTAÇÃO ESQUEMÁTICA DAS VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DE
DROGAS
FORMAS FARMACÊUTICAS
Via oral:
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Via Parenteral:
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à irritação da mucosa gastrintestinal, destruição de alguns agentes farmacológicos
por enzimas digestivas ou pelo pH gástrico, irregularidades de absorção ou
propulsão na presença de alimentos e outros fármacos e necessidade de
cooperação por parte do paciente.
Na via oral um evento que deve ser ressaltado é a ocorrência do efeito de
primeira passagem, em que pode ocorrer perda parcial de droga, por metabolização
hepática após a absorção, uma vez que a droga absorvida no trato gastrintestinal
passa primeiramente pelo fígado pela circulação porta-hepática.
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http://www.hepcentro.com.br/anatomia.htm>.
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Secreções gastrintestinais, sua concentração enzimática, e sua acidez: estes
sucos digestivos, seja por sua acidez iônica, seja por ação enzimática, podem
provocar mudanças na atividade ou na estrutura química do agente, alterando,
assim, a velocidade de absorção. Por exemplo: sabe-se que o pH estomacal das
crianças não é tão ácido como o dos adultos. Isto implica em um desenvolvimento
maior de microrganismos, principalmente Encherichia coli, microrganismo que reduz,
no estômago o nitrato a nitrito. Como as crianças possuem dietas ricas em nitratos,
estes serão reduzidos a nitritos que são rapidamente absorvidos pela mucosa
estomacal, causando, então, meta-hemoglobinemia.
Motilidade intestinal: o aumento da mobilidade intestinal diminuirá o tempo de
contato do agente tóxico com a mucosa e, consequentemente, a absorção neste
local.
Efeito de primeira passagem pelo fígado: como mencionado anteriormente, as
substâncias absorvidas no TGI entram na circulação porta e passam pelo fígado,
podendo ser biotransformadas de maneira mais ou menos intensa. Pela secreção
biliar serão excretadas no intestino, onde serão reabsorvidas ou excretadas pelas
fezes. É o também chamado ciclo êntero-hepático. Este efeito pode ser
responsável pela menor biodisponibilidade de algumas substâncias, quando estes
são administrados por via oral.
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Alguns dos fatores que influem na absorção pelo TGI podem variar de acordo
com o sexo e, no sexo feminino, entre as gestantes e não gestantes. Este fato é
importante na avaliação da intensidade de absorção de drogas por essa via. A
tabela acima mostra as principais diferenças fisiológicas existentes entre homens e
mulheres, gestantes e não gestantes que podem influenciar na absorção pelo TGI.
Via Sublingual
ADMINISTRAÇÃO RETAL
Com frequência, a via retal é utilizada quando a ingestão não é possível por
causa de vômitos ou porque o paciente se encontra inconsciente. A administração
de drogas via retal, por supositórios, tem como objetivo deixar o fármaco livre do
metabolismo de primeira passagem, no fígado, pois a droga entra em vasos que a
levam direto na veia cava inferior. Entretanto, muitas vezes, o supositório penetra
um pouco mais, situando-se em uma região drenada por veias que drenam ao
fígado e, dessa forma, não evitam o efeito de primeira passagem. Deve-se ressaltar
o desconforto que a via retal pode proporcionar ao paciente. Além disso, a absorção
retal costuma ser irregular e incompleta e muitos fármacos provocam irritação da
mucosa retal.
ADMINISTRAÇÃO PARENTERAL
http://enfermagem-sae.blogspot.com/2010/03/vias-de-administracao.html.
Intravenosa
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http://www.compendiodenfermeria.com
A concentração desejada de um fármaco no sangue é obtida com uma
precisão e rapidez que não são possíveis com outros procedimentos. Algumas
características são essenciais para que uma substância possa ser injetada pela via
intravenosa:
Subcutânea
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Só pode ser usada para administrar substâncias que não são irritantes para
os tecidos. A absorção costuma ser constante e suficientemente lenta para produzir
um efeito persistente. A absorção de substâncias implantadas sob a pele (sob forma
sólida de pellet) ocorre lentamente ao longo de semanas ou meses. Alguns
hormônios são administrados de forma eficaz dessa maneira.
Injeção Intramuscular
Via Intra-arterial
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concentrações locais de fármacos, antes de ocorrer sua diluição por toda circulação.
Uma variante dessa é a via intracardíaca, hoje em desuso, desde que foi substituída
pela punção de grandes vasos venosos para administrar fármacos em reanimação
cardiorrespiratória.
Intratecal
http://www.lookfordiagnosis.com/mesh_info.php?term=Inje%C3%A7%C3%B5
es+Espinhais&lang=3
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http://caminhandocomciencia.blogspot.com/2010/05/curiosidades-sobre-
anestesias.html.
Anestesia Intra-aracnóidiana:
A agulha que irá injetar o anestésico passará pelo espaço peridural perfura o
folheto bilaminar dura-máter/aracnoide e atinge o interior do espaço dural – onde se
encontra o liquor.
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Intraperitoneal
ABSORÇÃO PULMONAR
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APLICAÇÃO TÓPICA
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Aplicação Cutânea: poucas substâncias penetram facilmente através da pele
íntegra. A absorção daquelas que o fazem é proporcional à superfície sobre a qual
são aplicadas e à sua lipossolubilidade. A absorção ocorre com maior facilidade
através de pele com abrasão, queimaduras ou soluções de continuidade. As reações
inflamatórias e outros tipos de problemas que aumentam o fluxo sanguíneo cutâneo
também aumentam a absorção. Para a administração por essa via, não se deve
receitar grandes quantidades de drogas. Estas devem ser de fácil absorção e não
irritantes do tecido.
63
Fatores ligados ao organismo
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(aumentam duas vezes). Esse aumento no fluxo sanguíneo poderá influir na
absorção cutânea de drogas nas gestantes expostas. Não foi detectada diferença
entre o fluxo sanguíneo cutâneo de homens e mulheres não gestantes. Um fator a
ser considerado é a vascularização das áreas expostas, uma vez que, quanto mais
vascularizada a região, maior o fluxo sanguíneo no local.
Volatilidade e viscosidade;
Grau de ionização;
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Tamanho molecular.
Fatores ligados à presença de outras substâncias na pele
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de substâncias hidrossolúveis, em decorrência das modificações que provocam na
estrutura do filamento de queratina. Estes agentes tensoativos se ligam à queratina
e, com isso, provocam a sua reversão de para hélice.
Solventes orgânicos: estes aumentam a absorção cutânea para qualquer tipo
de droga, pois removem lipídios e lipoproteínas presentes no extrato córneo,
tornando-o poroso e menos seletivo. Os solventes mais nocivos são aqueles com
características hidro e lipossolúveis.
Tempo de exposição.
TABELA
Parâmetro Diferença fisiológica Diferença na absorção
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TABELA
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FARMACOCINÉTICA
ABSORÇÃO DE DROGAS
Para alcançar seu local de ação, a droga, na maioria dos casos, é obrigada a
atravessar diversas barreiras biológicas:
✓ Epitélio gastrintestinal;
✓ Endotélio vascular;
✓ Membranas plasmáticas.
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Não se deve confundir o conceito de vias de administração de drogas com a
noção de absorção de drogas. Uma droga pode ser ingerida ou mesmo injetada e
não ser absorvida, isto é, não chegar até a corrente sanguínea. Só há uma
possibilidade na qual os dois conceitos se equivalem: quando se administram drogas
por via intravenosa ou intra-arterial.
✓ Membranas biológicas;
✓ Propriedades físico-químicas das moléculas das drogas;
✓ Forças responsáveis pela passagem das drogas através das
membranas;
✓ Modalidade de absorção das drogas;
✓ Locais de absorção das drogas;
✓ Vias e sistemas de administração das drogas.
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Membranas Biológicas
http://www.colegioweb.com.br/biologia/parte-2.html
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As bicamas lipídicas das membranas são impermeáveis à maioria das
moléculas polares e aos íons, sendo, entretanto, permeávies às moléculas das
drogas não polares. Estas últimas substâncias, por terem a capacidade de
atravessar a membrana lipídica, o fazem porque se dissolvem na gordura, são
lipossolúveis. Consequentemente, as drogas lipossolúveis serão facilmente
absorvidas. Aquelas que não forem lipossolúveis precisarão de processos especiais
para atravessar as membranas biológicas, como por exemplo, canais hidrofílicos
funcionais, formados por proteínas das membranas ou por sistemas específicos de
transporte.
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http://bioglossa.wikispaces.com/Transporte+passivo
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partição lipídeo/água: quanto maior a lipossolubilidade da molécula, maior é seu
coeficiente de partição e mais rápida será sua difusão.
Apesar disto, não podemos esquecer que o organismo é uma sucessão de
fases lipídicas e aquosas e que, portanto um coeficiente de partição muito elevado
ou muito baixo pode constituir um obstáculo à difusão generalizada do fármaco.
A difusão por poros, também conhecida como difusão aquosa, ocorre para
substâncias hidrossolúveis de pequeno tamanho (íons inorgânicos, ureia, metanol,
água) e estas podem transpor a membrana através de poros virtuais, verdadeiros
canais aquosos formados entre as proteínas; essa passagem envolve fluxo de água,
resultante de diferenças de pressão hidrostática ou osmótica através da membrana,
o qual arrasta pequenos solutos.
O diâmetro dos canais é variável, para a maioria das membranas, os poros
possuem diâmetro ainda menor, de 4 a 7 Å, permitindo somente a passagem de
substâncias com peso molecular muito pequeno. Já as células endoteliais dos
capilares têm poros de diâmetro maior, cerca de 30 a 40 Å, permitindo a passagem
de moléculas maiores, mas, impedindo a passagem de moléculas tão grandes
quanto à albumina. Por isso, fármacos ligados às proteínas plasmáticas não
passam, em condições fisiológicas, ao líquido intersticial. O processo de difusão por
poros é muito importante nos tecidos renais e hepáticos.
A filtração também é um processo passivo que implica na passagem através
dos poros da membrana, no entanto, aqui, soluto e solvente movem-se juntos pela
membrana, a favor do gradiente de concentração, não havendo, portanto gasto
energético pela célula.
O solvente, normalmente água, leva consigo moléculas hidrossolúveis de
pequeno tamanho, polares por meio dos poros da membrana; o tamanho e a carga
elétrica do soluto e dos poros influem diretamente neste processo. Capilares e o
glomérulo renal são os principais locais de ocorrência deste processo de transporte
por membranas; as forças responsáveis pela filtração são: pressão osmótica e
hidrostática.
Transportes especializados são utilizados por fármacos hidrossolúveis de
maior tamanho molecular, o que os impede de transpor a membrana pelos
processos passivos. Deslocam-se mediante a conjugação com carreadores,
componentes da membrana celular (proteínas) que atravessam segundo seu próprio
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gradiente de difusão, liberando o substrato no outro lado e retornando à posição
original. Os carreadores têm especificidade pelo substrato e são saturáveis.
Os transportes especializados requerem, ou não, gasto energético. Na
difusão facilitada o carreador transporta o fármaco a favor do gradiente de
concentração, com velocidade superior a da difusão simples. Na difusão por troca,
o carreador, após transportar o fármaco, retorna ao lado original, ligado à outra
molécula. Já no transporte ativo, o movimento do fármaco se faz contra o gradiente
de concentração, gradiente elétrico ou uma combinação de ambos, com gasto
energético pela célula; esta energia é fornecida por hidrólise do ATP ou de outras
ligações altamente energéticas.
Estes sistemas de transporte especializados são passíveis de competição, ou
seja, substâncias similares ao fármaco, endógenas ou exógenas, podem competir
pelo mesmo carreador da membrana. Outros processos ativos que devem ser
evidenciados são a endocitose e a exocitose. A endocitose ocorre quando
partículas sólidas (fagocitose) ou líquidas (pinocitose) são englobadas pela
membrana, mediante sua invaginação, seguidas de estrangulamento, formando-se
vacúolos que se situam na própria membrana ou no interior da célula. Na exocitose,
após a fusão com a membrana há liberação do conteúdo vacuolar para o exterior.
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http://www.dbio.uevora.pt/jaraujo/biocel/transportes.htm
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no conhecimento de sua lipossolubilidade.
pH e Ionização
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E a constante de dissociação pKa é dada pela equação de Henderson-
Hasselbalch:
Para um ácido:
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A figura mostra como um ácido fraco (aspirina, pKa 3,5) e uma base fraca
(pepdina, pKa 8,6) iriam distribuir-se em equilíbrio entre três compartimentos
orgânicos: o plasma (pH 7,4), a urina alcalina (pH 8) e o suco gástrico (pH 3,0). No
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interior de cada compartimento, a relação entre substância ionizada e não ionizada é
controlada pelo pKa da substância e pelo pH do meio.
Supõe-se que a forma não ionizada possa atravessar a membrana, atingindo,
portanto, a mesma concentração nos dois compartimentos. Supõe-se, também, que
a forma ionizada não atravesse a membrana. O resultado é que, em equilíbrio, a
concentração total da substância (ionizada - não ionizada) será diferente nos dois
compartimentos, com concentração da substância ácida no compartimento com pH
elevado (retenção de íons) e vice-versa.
Os gradientes de concentração produzidos pela retenção de íons podem,
teoricamente, ser muito grandes se houver uma acentuada diferença de pH entre os
compartimentos. Assim, a aspirina iria concentrar-se mais de quatro vezes em
relação ao plasma em um túbulo alcalino e cerca de 6000 vezes no plasma em
relação ao suco gástrico. Entretanto, é pouco provável que estes gradientes sejam
alcançados na realidade, por dois motivos:
TABELA
DISTRIBUIÇÃO DE DROGAS
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Os medicamentos atingem os diferentes tecidos com velocidades diferentes,
dependendo de sua capacidade de atravessar membranas. O anestésico tiopental,
por exemplo, entra com rapidez no cérebro, porém o mesmo não ocorre com drogas
como a penicilina. Em geral, os medicamentos solúveis em gordura (lipossolúveis)
atravessam as membranas celulares com mais rapidez que os medicamentos
solúveis em água (hidrossolúveis).
Assim que absorvidos, os medicamentos não se disseminam igualmente por
todo o corpo. Algumas substâncias tendem a ficar em meio aquoso como o sangue,
enquanto outras se concentram em tecidos específicos, como os da glândula
tireoide, do fígado, SNC e rins. Alguns medicamentos ligam-se firmemente às
proteínas do sangue, abandonando a corrente sanguínea de forma muito lenta,
enquanto outros escapam da corrente sanguínea rapidamente para outros tecidos.
Alguns tecidos acumulam níveis tão elevados de determinado medicamento
que passam a funcionar como reservatórios do mesmo, prolongando a distribuição
da substância. De fato, alguns medicamentos, como os que se acumulam nos
tecidos gordurosos, deixam esses tecidos lentamente e, em consequência, circulam
pela corrente sanguínea durante vários dias após a administração. Pessoas obesas
podem armazenar grandes quantidades do medicamento 83 no tecido gorduroso,
enquanto pessoas muito magras armazenam uma quantidade relativamente
pequena.
Fatores que interferem na distribuição das drogas:
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plaquetas e as transportadoras específicas, como a globulina transportadora de
tiroxina e a transferrina. Os sítios receptores de fármacos em todas estas proteínas
são chamados “receptores silenciosos”, pois sua interação com aqueles não gera
efeitos biológicos.
Uma vez que as proteínas não passam através das paredes capilares, a
ligação do fármaco às proteínas pode retê-lo no espaço vascular por um
determinado tempo. A fração do fármaco não ligado é que atravessará as
membranas tornando-se disponível para interações com receptores, ou seja, é ela
que exercerá o efeito farmacológico sendo, assim, chamada de fração
farmacologicamente ativa. Já a fração ligada é considerada farmacologicamente
inerte.
Porém, a interação do fármaco com a proteína plasmática é um processo
rapidamente reversível e, à medida que o fármaco não ligado difunde-se dos
capilares para os tecidos, mais o fármaco ligado dissocia-se da proteína até que seja
alcançado um equilíbrio, onde há concentrações relativamente constantes de forma
ligada e não ligada. É uma interação dinâmica,
em que complexos continuamente se formam e se desfazem. Valores de
ambas as formas podem variar de 0,0 a 1,0 (0 a 100%), dependendo da extensão da
ligação.
O complexo fármaco-proteína age como um reservatório temporário na
corrente sanguínea, retardando a chegada de fármacos aos órgãos-alvo e sítios de
eliminação. Quando a ligação à proteína ocorre fortemente (fração livre < 0,1), ela
pode diminuir a intensidade máxima de ação de uma dose única de um fármaco, por
diminuir a concentração máxima atingida no receptor, alterando, assim, sua resposta
clínica; reciprocamente, a diminuição da ligação pode aumentar a intensidade de
ação do fármaco. Quanto aos fármacos com fração livre maior que 0,25%, as
consequências da ligação proteica são pouco importantes.
Os sítios proteicos de ligação de fármacos no plasma são passíveis de
saturação. À medida que a concentração do fármaco aumenta, também pode
aumentar sua forma livre, porque a capacidade de ligação pode estar saturada. No
entanto, em uma ampla margem de concentrações, a fração livre não se altera
porque há abundância de sítios de ligação; a saturação, na verdade, só ocorre em
concentrações muito altas, clinicamente irrelevantes.
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A relação entre fração livre e fração ligada pode ser influenciada por situações
nas quais ocorrem variações nas concentrações das proteínas plasmáticas,
podemos citar as situações de hipoalbuminemia por cirrose; síndrome nefrótica;
desnutrição grave e uremia; na gestação, na qual há hemodiluição; e em idosos, em
que, muitas vezes, por menor capacidade de produção de proteínas, o teor de
ligação a fármacos torna-se menor.
Fármacos podem competir entre si pelos sítios de ligação proteica, sendo
deslocado o que tem menor afinidade pelos mesmos, ficando, consequentemente,
com a fração livre aumentada no plasma. Também pode ocorrer que ao ligar-se à
proteína altere a estrutura terciária desta, alterando, assim, a afinidade da proteína
por outras substâncias.
O ácido acetilsalicílico (AAS), por exemplo, altera a ligação de fármacos à
albumina por acetilação do resíduo de lisina da molécula de albumina. Isto modifica
a ligação de algumas substâncias ativas ácidas, como a fenilbutazona e o ácido
flufenâmico. Estes mecanismos resultam em um aumento da fração livre do fármaco
deslocado. Assim, o deslocamento de 1% da ligação proteica de um fármaco que se
liga 99% à proteína, terá duplicada a percentagem da fração livre,
farmacologicamente ativa, podendo, por isso, ocorrer um aumento de sua atividade
farmacológica.
Em geral, podemos dizer que a importância quantitativa e clínica do
deslocamento das proteínas plasmáticas dependem da quantidade total de fármaco
ligado à proteína, bem como de seu índice terapêutico.
A competição por locais de ligação não ocorre apenas entre fármacos, mas
também entre fármacos e ligantes endógenos. Hormônios, por exemplo, podem ser
deslocados de suas proteínas carreadoras por fármacos, porém, normalmente, sem
importância clínica. Já o deslocamento de bilirrubina da ligação proteica no neonato,
consequente à administração de sulfonamidas, é de importância clínica porque altos
níveis de bilirrubina daí resultantes são capazes de atravessar a barreira
hematoencefálica imatura, provocando icterícia (Kernicterus) e lesão cerebral.
Diferenças individuais na ligação a proteínas podem ocorrer, o que pode
contribuir significativamente para a variabilidade na resposta clínica a fármacos. Por
exemplo, a fração livre de imipramina no plasma de pacientes deprimidos varia de
5,4 a 21% o que pode explicar uma das dificuldades de correlacionar os níveis
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plasmáticos de antidepressivos com a resposta clínica. As diferenças interindividuais
estão parcialmente sob o controle genético, podendo, porém ser afetadas por
patologias e idade.
Os fármacos também podem interagir com moléculas intra e extracelulares,
como as proteínas de membrana celulares, ácidos nucleicos, polipeptídios e
polissacarídeos. Estas ligações podem igualmente influenciar a distribuição.
A ligação de drogas a albumina podem ser:
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hidrofóbicas. FONTE: Zanini-Oga (2002).
Quando dois fármacos são administrados, cada um com alta afinidade com a
albumina, ocorre competição pelos sítios de ligação disponíveis. As drogas com alta
afinidade com a albumina podem ser divididas em duas classes:
Classe I: se a dose da droga for menor do que a capacidade ligante da
albumina, então a relação dose/capacidade é baixa. O número de sítios de ligação
excede a quantidade de droga disponível, e a fração da droga ligada é alta. Esta
classe engloba a maior parte das drogas clinicamente úteis.
Classe II: Estas drogas são administradas em doses que excedem em muito
o número de sítios de ligação na albumina. A relação dose/capacidade é alta, e uma
proporção relativamente alta da droga permanece na forma livre.
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Outros locais: na gravidez, o feto pode captar parte da droga e deste modo
aumentar o valor do volume de distribuição. Drogas como o tiopental, que são
armazenadas na gordura do organismo, podem também apresentar volumes de
distribuição muito grades.
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Fase I
Fase II
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Reações de Fase I do Metabolismo
Convertem o fármaco original em um metabólito mais polar por meio de
reações de oxidação, redução ou hidrólise. O metabólito resultante pode ser
farmacologicamente inativo, menos ativo ou, às vezes, mais ativo que a molécula
original. Quando o próprio metabólito é a forma ativa, o composto original é
denominado pró-droga (por exemplo: enalapril).
Reações de oxidação:
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Reações de Hidrólise:
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proteases hidrolisam os polipeptídeos e proteínas e têm grande importância na
aplicação terapêutica.
Reações de redução:
São mais raras, mas algumas delas são importantes; como por exemplo, o
fármaco warfarina é inativa por conversão de um grupo cetônico em um grupo
hidroxila. Os glicorticoides ainda são ocasionalmente administrados como cetonas,
que têm que ser reduzidas em compostos hidroxilados para poderem agir.
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Conjugação com o acetato
Um doador ativo de acetato é a Acetilcoenzima-A que reage com um grupo
amino na droga para formar uma acetilamida. Exemplos: isoniazida, hidralazina,
procainamida, sulfonamidas, histamina. Reações deste tipo ocorrem em todo o
organismo.
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conjugado ao ácido glicurônico ou a glicina gerando, portanto, dois metabólitos
diferentes, que já não apresenta atividade e são mais hidrossolúveis sendo
facilmente excretados pelos rins.
✓ Polimorfismos genéticos;
✓ Sexo;
✓ Idade;
✓ Patologias;
✓ Indução Enzimática;
✓ Inibição Enzimática.
Inibição Enzimática
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✓ Colinesterases;
✓ Monoaminooxidase (MAO);
✓ Aldeído Desidrogenase;
✓ Álcool Desidrogenase;
✓ Citocromo P450. 99
Indução Enzimática
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A indução enzimática:
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Cinética do Metabolismo
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II. Cinética de Ordem Zero:
EXCREÇÃO DE DROGAS
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(leite materno) e tubo digestivo (fezes e secreção biliar); destes, o rim se destaca
nesta função e, os demais, exceto os pulmões para as substâncias voláteis, são
quantitativamente menos importantes.
As substâncias ativas excretadas nas fezes são ingeridas por via oral e em
grande parte não absorvidas pelo trato gastrintestinal ou são metabólitos excretados
ativamente pelo fígado pela bile e não reabsorvidos pela circulação êntero-hepático;
a reintrodução da substância ativa na circulação sistêmica por este circuito pode
prolongar seus efeitos. Pela via biliar normalmente são excretados fármacos de alto
peso molecular, os muito polares e aqueles que são ativamente englobados em
micelas de sais biliares, colesterol e fosfolipídios.
A excreção de fármacos no leite materno é importante porque pode produzir
efeitos farmacológicos indesejados no bebê em sua fase de amamentação. Já a
excreção pulmonar, por sua vez, é importante na eliminação dos gases e vapores
anestésicos.
Excreção Renal
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Este mecanismo é influenciado pelas propriedades físico-químicas do
fármaco e pH urinário. Ácidos orgânicos fracos, por não se dissociarem em pH
ácido, são reabsorvidos; podemos acelerar sua excreção alcalinizando a urina, o
que os converte em formas ionizadas não livremente difusíveis.
A alcalinização da urina teria efeito oposto na excreção de bases fracas.
Estes artifícios podem ser utilizados, como já comentado, em casos de intoxicação.
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idade, logo a cinética dos fármacos nestas crianças será totalmente diferenciada,
devendo ser levada em conta nos regimes terapêuticos de substâncias
administradas no período pós-natal.
Depuração (“Clearance”)
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equilíbrio, orientadora do regime posológico e é obtida quando se administra um
medicamento em doses repetidas, a intervalos regulares. Tal repetição permite a
manutenção desse platô de concentração constante, por reposição da parte do
fármaco que está sendo eliminado. Diz-se que a concentração do estado de
equilíbrio (Css) é alcançada após 4-6 intervalos de meia-vida; o paciente alcançará
50% de equilíbrio dinâmico após uma meia-vida do fármaco, 75% de equilíbrio
dinâmico após duas meias-vidas, 87,5% após três meias-vidas e 94% após quatro
meias-vidas, conforme figura abaixo.
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drogas. O t1/2 para um dado fármaco pode variar temporalmente mesmo em um
mesmo indivíduo.
ÍNDICE TERAPÊUTICO
A concentração terapêutica situa-se entre as concentrações geradoras de
efeito mínimo eficaz (limite mínimo) e efeito tóxico (concentração máxima tolerada,
limite máximo). A relação entre as concentrações terapêuticas e tóxicas é chamada
índice terapêutico (I.T.) do fármaco; medicamentos com amplo I.T. apresentam uma
ampla faixa de concentração que leva ao efeito requerido, pois, as concentrações
potencialmente tóxicas excedem nitidamente as terapêuticas, esta faixa de
concentração é denominada “janela terapêutica”.
Infelizmente, muitos fármacos apresentam uma estreita janela terapêutica
(I.T.<10), por apresentarem uma pequena diferença entre as concentrações
terapêuticas e tóxicas. Nestes casos, há a necessidade de cuidadosa monitorização
da dose, dos efeitos clínicos e mesmo das concentrações sanguíneas destes
fármacos, pretendendo assegurar a eficácia sem toxicidade.
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Na prática, o índice terapêutico é calculado a partir da razão entre a dose letal
da droga para 50% da população (DL50), pela dose mínima efetiva em 50% da
população (DE50).
FARMACODINÂMICA
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http://www.denstoredanske.dk/Krop,_psyke_og_sundhed/Sundhedsvidenskab
/L%C3%A6ger/Paul_Ehrlich
http://habacookie.blogspot.com/2010/12/flecha-oalvo.html#!/2010/12/flechae-
o-alvo.html>.
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As substâncias produzem, em sua maioria, efeitos por meio de sua ligação,
em primeiro lugar a moléculas de proteínas (frequentemente denominadas “alvos”,
uma alusão à famosa expressão de Paul Ehrlich “balas mágicas” para descrever o
potencial dos agentes antimicrobianos). Entretanto, todas as regras têm exceções, e
muitos agentes antimicrobianos e antitumorais, interagem diretamente com o DNA, e
não com proteínas.
Drogas como os bifosfonatos utilizados no tratamento da osteoporose, se
ligam a sais de cálcio na matriz óssea, tornando-a tóxica para os osteoclastos.
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Aquelas que afetam a relação entre diferentes tipos de organismos;
Aquelas que afetam relações sociais.
Exemplo do primeiro tipo: drogas que são utilizadas para controle de pragas.
Do segundo tipo: as drogas “sociais”, como o álcool, por exemplo, e as drogas que
afetam as atitudes dos organismos, como sedativos, antidepressivos, entre outras.
Drogas podem atuar em mecanismos físico-químicos não específicos, como
por exemplo:
A maior parte das drogas produz seu efeito por meio de interações químicas
mais ou menos específicas com constituintes dos tecidos. Essas interações
envolvem ligações químicas entre as moléculas da droga e do sistema biológico.
Ligações covalentes são ligações fortes, nas quais elétrons são mutuamente
compartilhados nas órbitas mais superficiais. Ligações eletrostáticas são formadas
pela força atrativa entre cargas elétricas opostas. Ligações hidrofóbicas ocorrem
quando camadas de água estrutural associadas com grupos hidrofóbicos de duas
moléculas separadas entram em contato.
Para que uma droga seja de algum modo útil como instrumento terapêutico
ou científico, ela deve atuar de modo seletivo sobre determinadas células e tecidos.
Ou seja, deve exibir elevado grau de especificidade relativa ao sítio de ligação. A
especificidade é recíproca, em classes individuais as substâncias se ligam a apenas
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determinados alvos, alvos individuais só reconhecem determinadas classes de
drogas.
Entretanto, devemos ressaltar que nenhuma droga é totalmente específica
nas suas ações. Em muitos casos, o aumento na sua dose faz com que haja perda
da especificidade, e a droga afete outros alvos diferentes do principal, podendo
resultar em efeitos colaterais. Por exemplo: os antidepressivos tricíclicos atuam
como bloqueadores da recaptação neuronal de monoaminas, porém são notáveis na
produção de efeitos colaterais (boca seca, constipação) como consequência da sua
capacidade de bloquear diversos receptores.
Em geral, quanto menor a potência de uma substância e maior a dose
necessária, maior a probabilidade de que outros sítios de ação, distintos do sítio
primário, assumam importância.
Os alvos proteicos para a ação dos fármacos sobre as células dos mamíferos
podem ser amplamente divididos em:
✓ Receptores;
✓ Canais iônicos;
✓ Enzimas;
✓ Moléculas transportadoras.
Sabe-se que alguns outros tipos de proteínas, como a tubulina, atuam como
alvo de drogas, e convém lembrar que existem muitas substâncias cujos sítios de
ação ainda não foram identificados. Além disso, sabe-se que muitos fármacos se
ligam, além de seus alvos primários, às proteínas plasmáticas, bem como aos
constituintes celulares, sem produzir qualquer efeito farmacológico óbvio.
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As drogas podem atuar também como falsos substratos, assim a molécula do
agente sofre transformação química para formar um produto anormal, que subverte
a via metabólica normal. Por exemplo: Fluorouracil, que substitui a uracila como
intermediário na biossíntese de purinas, mas não pode ser convertido em timidilato,
bloqueando, assim, a síntese de DNA e impedindo a divisão celular.
Alguns tipos de drogas exigem degradação enzimática para sua conversão de
uma forma inativa, a pró-droga, em uma forma ativa, conforme exemplos
representados na tabela seguinte.
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http://www.ff.up.pt/toxicologia/monografias/ano0506/tetrodotoxina/tetrotx_fiche
iros/page0007.htm
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http://gballone.sites.uol.com.br/atlas/adt.htm
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http://thumbs.dreamstime.com/thumblarge_252/1206572259gScGkG.jpg>.
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A interação de drogas com receptores se assemelha grandemente à interação
de substratos com enzimas. Entretanto, há algumas diferenças importantes, a
principal delas é que as enzimas alteram substratos e as drogas alteram receptores.
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Sensibilidade
Seletividade
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No estudo da cinética da interação droga-receptor, alguns conceitos devem
ser conhecidos:
Biofase
Interações Droga-Receptores
✓ Agonistas;
✓ Antagonistas.
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CURVA DOSE-REPOSTA
A curva dose-resposta é a representação gráfica da expressão matemática
da relação entre a dose de um princípio farmacologicamente ativo e o seu efeito. Da
análise dessa curva surgem indicadores farmacodinâmicos, tais como Dose Efetiva
50 (DE 50), Potência Relativa e Efeito Máximo. A intensidade da resposta dada por
um fármaco é proporcional à dose administrada. A curva sigmoide ou em forma de S
é uma expressão comumente observada na maior parte das curvas dose-resposta.
É importante mencionar que para cada efeito haverá uma curva dose-
resposta distinta. Além disso, a configuração da curva dose-resposta da mesma
substância química e a mesma espécie animal pode variar com as mudanças das
condições experimentais, por exemplo, as mudanças na forma de distribuição da
dose no tempo (frequência).
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http://www.alessandrofazolo.com/didatico/ilustracoes/psicofarmacologia/pages
/curva%20dose%20resposta_gif.htm
AGONISTAS PARCIAIS
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RELAÇÃO NÃO LINEAR ENTRE A OCUPAÇÃO DO RECEPTOR E A
RESPOSTA
Eficácia
A capacidade de uma droga iniciar uma resposta assim que ocupa o sítio do
receptor é denominada eficácia.
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Potência
http://dc203.4shared.com/doc/gEFt7moh/preview.html
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RELAÇÃO ENTRE OCUPAÇÃO DOS RECEPTORES, EFICÁCIA,
POTÊNCIA E RESPOSTA BIOLÓGICA
http://dc173.4shared.com/doc/I6Op6sTS/preview.html
AGONISTAS INVERSOS
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Quanto maior a afinidade relativa por R* maior a eficácia do agonista. Nesta
perspectiva, o agonista inverso possui maior afinidade por R que por R*, com
consequente desvio do equilíbrio para a esquerda, com eficácia negativa. Por
exemplo, o Benzodiazepínicos.
• Antagonista competitivo
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http://rosanabem.blogspot.com/2010/04/ciclo-ii-modulo-i-farmacologia-parte-
ii.html>.
• Antagonismo químico;
• Antagonismo farmacocinético;
• Antagonismo não competitivo;
• Antagonismo fisiológico.
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Antagonismo químico
Antagonismo farmacocinético
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• Antagonismo Fisiológico
DESSENSIBILIZAÇÃO E TAQUIFILAXIA
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sensível, mas não a todos os agonistas; isso é uma dessensibilização não
específica. Isso pode ser consequência da perda de potássio intracelular. O termo
tolerância é geralmente utilizado para aquelas drogas aplicadas clinicamente em
doses cada vez maiores para produzir o efeito desejado. Por exemplo: morfina e
drogas relacionadas, drogas bloqueadoras de adrenalina que são usadas no
tratamento da hipertensão.
Muitos mecanismos diferentes podem dar origem a esse tipo de fenômeno,
incluindo:
• Alteração conformacional dos receptores;
• Perda de receptores;
• Depleção de mediadores;
• Aumento da degradação metabólica da droga;
• Adaptação fisiológica;
• Extrusão ativa da droga das células.
Potenciação: ocorre quando um agente tóxico tem seu efeito aumentado por
atuar simultaneamente com um agente “não tóxico”.
Exemplo: o isopropanol, que não é hepatotóxico, aumenta excessivamente a
hepatotoxicidade do tetracloreto de carbono.
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http://dc337.4shared.com/doc/VCbkxvkp/preview.html
TIPOS DE RECEPTORES
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• Receptores nucleares.
TABELA
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• Família da rodopsina;
• Família dos receptores de secretina/ glucagon;
• Receptor metabotrópico de glutamato/ família de sensores de cálcio.
FONTE:Rang&Dale (2004).
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Alfa – α
Beta – β
Gama – 𝗒
FONTE:Rang&Dale (2004).
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Resumindo:
138
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As proteínas-quinases regulam a função de muitas proteínas celulares
diferentes ao catalisarem a fosforilação de resíduos de serina e treonina, utilizando o
ATP como fonte de fosfato. A fosforilação pode ativar ou inibir enzimas-alvo ou
canais iônicos.
Resumindo:
140
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FONTE: Rang&Dale (2004).
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O IP3 liga-se aos receptores do retículo endoplasmático, causando uma
rápida liberação de cálcio das reservas intracelulares, permitindo a formação do
complexo cálciocalmodulina que é um mediador de variadas ações enzimáticas. O
IP3 é um sinal químico de curta vida, sendo rapidamente desfosforilado em PIP2 e
PIP que são inativos como mensageiros secundários.
Já o DAG parece atuar aumentando a afinidade da PKC (proteína quinase C)
pelo cálcio. Os dois segundos mensageiros (IP3 e DAG) atuam sinergicamente para
causar a fosforilação de proteínas necessária para os efeitos intracelulares. Em
células da musculatura lisa, o IP3 liga-se e ativa o receptor de IP3 existente na
membrana do retículo sarcoplasmático, fazendo abrir canais de cálcio, resultando na
libertação de Ca2+ para o sarcoplasma. Este aumento de Ca2+ ativa o canal
operado pelo receptor da rianodina, no retículo sarcoplasmático, levando ao
progressivo aumento da concentração de Ca2+ na célula muscular e promovendo a
contração da célula muscular lisa.
Nestas vias de sinalização, as quinases que são ativadas fosforilam as
proteínas efetoras finais, que irão dar a resposta ao estímulo inicial. A proteína
fosforilada pode ter vários tipos de funções:
Resumindo:
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DESSENSIBILIZAÇÃO DOS RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS
G
• Fosforilação do receptor;
• Internalização do receptor (endocitose).
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MECANISMO DE DESSENSIBILIZAÇÃO DOS RECEPTORES ACOPLADOS
A PROTEÍNA G
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Resumindo:
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Tipo IV: Receptores Nucleares
• Hormônios esteroides;
• Hormônio da tireoide;
• Vitamina D;
• Ácidos graxos;
• Prostaglandinas.
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INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
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http://interacmedicamentosa.blogspot.com/
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Alguns fatores relacionados com a utilização de medicamentos, como efeito
farmacológico múltiplo, prescrições múltiplas, não compreensão do paciente em
relação ao tratamento farmacológico, uso abusivo de medicamentos, desinformação
dos prescritores e dispensadores e uso de medicamentos por automedicação,
contribuem para a ocorrência de interações medicamentosas. Há muitos fatores que
influenciam na resposta de um medicamento. Existem relatos de que alguns
pacientes têm predisposição a desenvolver efeitos adversos. Fatores genéticos,
idade, condições gerais de saúde, funções renal e hepática, consumo de álcool,
tabagismo, dieta, assim como fatores ambientais, influenciam a suscetibilidade para
interações medicamentosas.
Algumas interações medicamentosas apresentam potencial para causar
danos permanentes, muitas são responsáveis por deterioração clínica do paciente -
hospitalizações, aumento no tempo de internação, enquanto outras são leves e não
exigem medidas especiais.
Uma crescente atenção tem sido direcionada para as interações
medicamentosas, nos últimos anos, principalmente, no meio hospitalar. Muitos
programas informatizados têm sido desenvolvidos e são apontados na literatura
como uma importante ferramenta na revisão de prescrições médicas. Estes, quando
utilizados em hospitais, têm demonstrado resultados satisfatórios, visto que se
mostram capazes de reduzir as interações medicamentosas. Alguns autores relatam
como vantagens: agilidade na análise das prescrições; redução de erro de
medicação; tempo de internação e gastos. Estudos que comparam a eficiência de
farmacêuticos e de programas informatizados em detectar interações
medicamentosas concluem que os programas identificam um maior número de
interações, sendo, desta forma, mais eficientes do que o profissional farmacêutico.
Por outro lado, estudos alertam para o fato de que a probabilidade de detectar
interações irrelevantes aumenta com a utilização daquela ferramenta. Outros
autores, também, observam a necessidade de um maior desenvolvimento dos
programas informatizados, entretanto desenvolver programas eficientes ainda
consiste em grande desafio. Tem sido recomendada a utilização de programas
informatizados para a avaliação da prescrição médica, com destaque na importância
do farmacêutico no controle e avaliação dos medicamentos prescritos, no hospital,
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mas, principalmente, aqueles que os pacientes trazem consigo, já que os programas
não podem identificar interações com estes medicamentos.
A prescrição de vários medicamentos para o tratamento de uma patologia é
uma prática muito comum. Nos hospitais, a maioria dos pacientes pode receber
várias drogas simultaneamente. Nos serviços clínicos, o número médio de drogas
administradas a pacientes durante uma hospitalização pode variar de dez a treze,
sendo que muitos podem receber muito mais. No caso dos pacientes ambulatoriais,
além dos medicamentos prescritos, muitos costumam consumir analgésicos,
medicamentos para resfriados, antiácidos, anticoncepcionais e outras drogas sem
prescrição. Considerando ainda que a maioria das 50.000 especialidades
farmacêuticas registradas na Divisão de Medicamentos, da Secretaria da Saúde, é
constituída de medicamentos com vários princípios ativos, a probabilidade de
interação entre os vários fármacos e modificação dos efeitos terapêuticos é muito
alta.
Na prática clínica, muitas das interações medicamentosas têm importância
relativa, com pequeno potencial lesivo para os pacientes, porém há interações com
efeitos colaterais graves, podendo inclusive levar o paciente a óbito, o que ressalta a
importância do conhecimento das interações e da identificação precoce dos
pacientes em risco.
Foi relatado em um estudo que 36% de 815 pacientes admitidos em um
hospital universitário apresentaram algum tipo de doença iatrogênica. Em 9% deles,
a incidência foi considerada grave; e em 2%, a doença iatrogênica provavelmente
tenha contribuído para a morte do paciente. A exposição a medicamentos foi um
fator particularmente importante para determinar complicações nos pacientes em
estudo. Ainda de acordo com estes autores, as estimativas sobre a incidência de
interações droga-droga oscilaram de 3 a 5%, para pacientes que recebiam poucos
medicamentos; naqueles que recebiam entre dez a vinte drogas, a incidência
alcançada foi de até 20%.
Sehn (2003) demonstrou, em trabalho de avaliação de interações
medicamentosas, que 25% das prescrições com até cinco medicamentos
apresentavam interações medicamentosas potenciais, assim como 63,6% das que
apresentavam de seis a dez medicamentos prescritos e 100% das que continham
mais de dez medicamentos prescritos, conforme mostrado na tabela abaixo.
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TABELA
TABELA
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TABELA
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A presença de uma equipe treinada para avaliar as interações poderia alterar
o perfil das interações medicamentosas. Os procedimentos para evitar e lidar com as
interações sugeridas na literatura são as seguintes: monitorização do paciente,
ajuste de dose, troca ou suspensão de um dos medicamentos, mudança dos
horários de administração, entre outros. Em muitos casos, a monitorização atua de
forma preventiva. Assim, a detecção de alterações na concentração plasmática dos
medicamentos, por exemplo, direciona para um ajuste de dose, substituição ou
suspensão de fármacos ou outro procedimento para evitar prejuízos à saúde do
paciente. Adequar os horários de administração é, também, uma forma de lidar com
as interações medicamentosas potenciais. Para a digoxina, quando da utilização
com metoclopramida, a literatura sugere a prescrição de formas líquidas com a
finalidade de aumentar a velocidade de absorção e, desta forma, reduzir a influência
da metoclopramida sobre sua absorção. A falta de estudos a respeito das interações
também chama atenção, visto que 84,7% das interações encontradas na literatura
necessitam ser mais estudadas a fim de se estabelecer com segurança o risco que
oferecem aos pacientes. As interações medicamentosas que se desenvolvem
tardiamente deveriam receber grande atenção, pois muitas vezes, oferecem grande
risco, uma vez que o paciente pode já ter deixado o hospital quando do seu
desenvolvimento.
O conhecimento dos mecanismos prováveis das interações medicamentosas
é a única maneira do profissional de saúde estar bem preparado para analisar novos
achados de modo sistemático. Para planejar um regime terapêutico adequado ao
paciente, é necessário estar familiarizado com os princípios básicos das interações
entre as drogas.
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muitas vezes, é resultante de mais de um mecanismo, porém, conforme o
mecanismo predominante, as interações podem ser classificadas em:
• Físico-químicas;
• Farmacodinâmicas;
• Farmacocinéticas.
Interações Físico-Químicas
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Estas reações físico-químicas podem resultar na inativação dos efeitos
biológicos de uma ou ambas as drogas ou na formação de um novo composto, cuja
atividade difere da esperada. Tais reações podem exteriorizar-se por precipitação,
turvação, floculação e alterações na cor da mistura, contudo, a ausência dessas
alterações não garante a inexistência de interação; neste caso somente o
conhecimento dessa possibilidade impede o uso indevido. Os mecanismos físico-
químicos frequentemente observados nas interações medicamentosas
compreendem as reações de oxirredução, inativação de um medicamento pela
incidência de luz, fenômenos de adsorção, como por exemplo, o caso do carvão
ativo que adsorve os alcaloides na sua superfície porosa, reações de precipitação e
formação de complexos, neutralização acidobásica. No quadro seguinte estão
demonstrados alguns exemplos de interações físicoquímicas que podem ocorrer.
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Interações Farmacocinéticas
http://www.ff.up.pt/toxicologia/monografias/ano0708/g9_metotrexato/farmacoci
netica.JPG>.
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que representam a absorção, distribuição e eliminação, são obtidos do perfil de
concentração plasmática do fármaco.
Estudos laboratoriais mostram a estreita correlação entre o nível sanguíneo
dos fármacos e a intensidade de seus efeitos. O efeito de um fármaco geralmente
aparece quando a concentração deste no sangue atinge certo nível plasmático
efetivo, porém a elevação deste nível pode causar sérios problemas ao aproximar-se
do nível plasmático tóxico. A relação entre o nível plasmático efetivo e o nível
plasmático tóxico é denominada índice terapêutico de um fármaco.
O perfil farmacocinético de uma droga se estabelece pela análise dos
seguintes tópicos:
• Modelos farmacocinéticos;
• Ordens de cinética;
• Absorção;
• Biodisponibilidade;
• Meia-vida biológica;
• Concentração plasmática;
• Distribuição (volumes real e aparente de distribuição);
• Biotransformação;
• Excreção.
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ADMINISTRAÇÃO ORAL
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ionizada e mais lipofílica. Assim, poder-se-ia esperar uma absorção ótima de ácidos
fracos no meio ácido do estômago, enquanto a absorção de bases poderia ser
favorecida no intestino delgado relativamente alcalino, todavia, é uma simplificação
excessiva extrapolar o conceito de partição do pH para uma comparação de duas
membranas biológicas diferentes, como os epitélios do estômago e do intestino. O
estômago é revestido por uma membrana espessa, coberta de muco, com pequena
área de superfície e alta resistência elétrica.
A principal função do estômago é digestiva; por outro lado, o epitélio do
intestino possui uma área de superfície extremamente grande - ele é fino, tem baixa
resistência elétrica e sua principal função é facilitar a absorção de nutrientes. Dessa
forma, qualquer fator que acelere o esvaziamento gástrico poderá aumentar a
velocidade de absorção de um fármaco, ao passo que qualquer fator que retarde o
esvaziamento do estômago provavelmente terá o efeito oposto, independente das
características do fármaco.
Estudos experimentais clássicos e recentes são compatíveis com a seguinte
conclusão: a forma não ionizada de uma droga será absorvida mais rapidamente do
que a forma ionizada em qualquer lugar do TGI. No entanto, a velocidade de
absorção de um fármaco no intestino será maior do que a no estômago mesmo
quando o fármaco estiver predominantemente ionizado no intestino e em grande
parte não ionizado no estômago.
Os fármacos que são destruídos pelo suco gástrico, ou que irritam a mucosa
gástrica são administrados, algumas vezes, em formas com um revestimento, o que
impede sua dissolução no meio ácido do estômago. Todavia, algumas preparações
protegidas também podem resistir à dissolução no intestino, determinando muito
pouca absorção do fármaco.
A velocidade de absorção de um fármaco está estreitamente relacionada com
o tempo necessário para que o fármaco atinja o seu nível plasmático efetivo e
conforme a natureza da substância ingerida por via oral, a absorção se dá em
diferentes locais do trato digestivo. Assim, substâncias altamente lipossolúveis são
absorvidas já pela mucosa bucal. Entre os fármacos mais utilizados por esta via
citam-se os nitratos e os nitritos em formulações sublinguais para o tratamento de
angina do peito. O segmento terminal do intestino grosso, o reto, também pode
servir como local útil para administração de drogas, particularmente quando a via
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oral é inadequada. Esta via protege sensivelmente as drogas não apenas de
alterações, mas também das reações de biotransformação que ocorrem no fígado.
Entretanto, a absorção por esta via são frequentemente irregulares e incompletas,
ainda muitas drogas causam irritação da mucosa retal.
http://www.psiquiatriageral.com.br/tratamento/interacoes01.htm>.
Interações físico-químicas
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administração de carvão ativado que absorve outras drogas na sua superfície
porosa e assim diminui a absorção do agente tóxico.
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que receberam a fibra e de pacientes que não receberam. Tal fato, porém não foi
verificado com a Pen V, uma vez que a Cmáx e ASC (área sob a curva) foram
reduzidas pela administração de goma guar.
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A interação de drogas com alimentos, outras drogas e mesmo com os
excipientes da formulação farmacêutica podem alterar a função fisiológica GI e
influenciar na absorção. A absorção das drogas e as interações estão relacionadas
com as diferenças existentes entre as porções do TGI, conforme demonstrado no
quadro abaixo.
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várias classes de drogas, acarretando uma diminuição do tmáx e aumento da Cmáx,
porém, o efeito desses agentes na ASC de zero a infinito, quando mensuradas, não
é consistente. A cisaprida e a domperidona parecem ter efeitos similares, mas há
menos estudos sobre estes produtos. Apesar de muitos dos efeitos descritos na
literatura serem de pequena importância clínica, eles podem ser bastante
significativos quando se prescreve drogas com baixo índice terapêutico.
Todos os analgésicos opioides (por exemplo, codeína, morfina) e as drogas
anticolinérgicas (por exemplo, atropina, loperamida) diminuem a velocidade de
esvaziamento gástrico e a motilidade intestinal e esta diminuição encontra-se
associada a uma absorção mais lenta, a Cmáx menor da droga e um tmáx maior.
Porém, o óleo de rícino e outros catárticos que aumentam a motilidade intestinal
também podem diminuir o grau de absorção das drogas.
A interferência também pode ser indireta, por exemplo, substâncias como a
levodopa, a metildigoxina ou a penicilina, se encontram metabolizadas ou
degradadas no estômago; se o esvaziamento gástrico é reduzido e o tempo de
permanência no estômago aumentar, a quantidade disponível para o organismo é
diminuída.
Vários estudos in vitro ou in vivo têm mostrado que agentes que alteram o
muco GI e as membranas epiteliais podem modificar a absorção de drogas. Algumas
drogas podem aumentar a fluidez da membrana da mucosa que pode levar a um
aumento da difusão de substâncias pela membrana, resultando em maior taxa de
absorção. As drogas com toxicidade GI específica (por exemplo, a colchicina)
podem lesar a mucosa ou bloquear o transporte ativo.
Teoricamente, estas ações podem resultar em interações com outros
fármacos.
A competição entre diferentes drogas e/ou nutrientes por transportadores da
membrana intestinal responsáveis pela absorção tem sido demonstrada em
pesquisas realizadas in vitro e in vivo. Em estudos clínicos, uma diminuição na
absorção relacionada com o aumento da dose sugere que pode estar acontecendo
uma saturação na absorção mediada por transportadores específicos, porém tem-se
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dificuldade em se demonstrar interações medicamentosas em virtude desta
competição.
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metabolismo oxidativo da membrana intestinal. Os componentes dos sucos de frutas
cítricas que são responsáveis por esta interação não estão totalmente determinados,
porém sabe-se que uma variedade de flavonoides encontrada nestes sucos é capaz
de inibir a atividade da CYP3A4 in vitro.
http://www.webciencia.com/11_01baco.htm>.
http://www.ambientebrasil.com.br/images/biotecnologia/bacterias.gif>.
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Se uma droga é biotransformada pelos microrganismos gastrintestinais, a
terapia com antibacterianos pode provocar aumento de absorção da droga, como foi
demonstrado para alguns pacientes que receberam digoxina.
Uma droga pode alterar a distribuição de outra, mas tais interações raramente
são importantes do ponto de vista clínico. O deslocamento de uma droga de seus
locais de ligação no plasma ou nos tecidos aumenta transitoriamente a concentração
da droga livre, mas é seguido por eliminação aumentada, de modo que resulta em
novo estado estacionário, no qual a concentração total da droga no plasma é
reduzida, mas a concentração da droga livre é semelhante a de antes da introdução
do segundo fármaco que causou o deslocamento. Há várias consequências diretas
de importância clínica potencial:
Toxicidade em decorrência do aumento transitório na concentração da droga
livre, antes de ser atingido o novo estado de equilíbrio dinâmico.
Se a dose está sendo ajustada de acordo com as determinações da
concentração plasmática total, deve-se saber que a faixa de concentração
terapêutica será alterada pela administração simultânea de qualquer droga que
produza deslocamento.
Quando o fármaco deslocador ainda reduz a eliminação do primeiro, de modo
que a concentração livre fique aumentada não só de modo agudo, mas também
cronicamente, poderá ocorrer grave toxicidade nesse novo estado de equilíbrio.
Embora muitos fármacos tenham apreciável ligação a proteínas plasmáticas
e, portanto, pode-se potencialmente esperar interagirem assim, há poucos exemplos
de interações clinicamente importantes deste tipo.
Exemplos:
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A quinidina e outros fármacos antiarrítmicos como o verapamil e amiodarona,
deslocam a digoxina de seus locais de ligação nos tecidos, reduzindo
simultaneamente sua eliminação renal, aumentando gravemente a toxicidade da
digoxina.
a) Indução enzimática
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Fenobarbital Warfarin
Rifampicina Contraceptivos orais
Griseofulvina Corticosteroides
Fenitoína Ciclosporina
Etanol Os fármacos listados na coluna da
Carbamazepina esquerda também são afetados
b) Inibição enzimática
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Ciprofloxacina Teofilina
Dissulfiram Warfarin
Eritromicina Ciclosporina, Teofilina
Inibidores da MAO Petidina
Ritonavir Saquinavir
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INTERAÇÕES FARMACODINÂMICAS
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estão sendo tratados com diuréticos para doença cardíaca crônica,
eles podem causar retenção hídrica e salina e, em consequência,
descompensação cardíaca.
• Os antagonistas de receptores H1 da histamina, como a mepiramina,
comumente causam sonolência como efeito adverso. Isso se torna
mais incômodo se tais drogas forem administradas com álcool.
http://www.bemparana.com.br/maximosaude/index.php/2010/03/31/dia-
nacional-danutricao-o-que-temos-levado-a-mesa/>
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Outro fator que potencializa a interação entre drogas e nutrientes é o
consumo simultâneo de vários medicamentos. A composição orgânica do indivíduo
também influencia a resposta a uma droga, sendo comum, por exemplo, o acúmulo
de drogas lipossolúveis no tecido adiposo. De modo geral, pode-se dizer que as
populações de risco para esse tipo de interação são, em primeiro lugar, os idosos e
os pacientes de doenças crônicas, seguidos das mulheres grávidas, das lactantes e
dos fetos em desenvolvimento.
Conforme dito anteriormente, o uso de drogas pode ter um efeito indesejável
sobre as necessidades e/ou o estado nutricional de uma pessoa. Esse efeito pode
ocorrer nas diversas etapas pelas quais as drogas e os nutrientes passam no
organismo, desde a ingestão até a excreção. Abaixo serão relacionados alguns
exemplos dessas interações em seus diversos níveis.
Ingestão
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http://saude.abril.com.br/edicoes/0274/nutricao/conteudo_139365.shtml>.
Absorção
201
Dado que a maioria das drogas e dos nutrientes é absorvida no intestino
delgado, as interações droga-nutriente são muito comuns nessa área, resultando em
complicadas interrelações que dependem de uma série de fatores como a dosagem
da droga, do tipo e quantidade do alimento, do tempo decorrido e da presença da
enfermidade ou desnutrição.
A influência dos nutrientes sobre a absorção dos fármacos depende do tipo
de alimento, da formulação farmacêutica, do intervalo de tempo entre a refeição e
sua administração e do volume de líquido com o qual ele é ingerido. O trato
gastrintestinal representa o principal sítio de interação fármaco-nutriente, uma vez
que o processo de absorção de ambos ocorre por mecanismos semelhantes e
podem ser competitivos. A maioria das interações clinicamente significativas ocorre
no processo de absorção, segundo os estudos até hoje realizados. A ingestão de
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alimentos é capaz de desencadear, no trato digestivo, a liberação de secreção que,
por ação qualitativa e quantitativa dos sucos digestivos, age hidrolisando e
degradando ligações químicas específicas, pela ação do ácido clorídrico e de
enzimas específicas.
Portanto, substâncias sensíveis a pH baixo podem ser alteradas ou até
inativadas pelo ácido gástrico quando ingeridas com alimentos, como, por exemplo,
no caso da inativação da penicilina e da eritromicina. Paralelamente, o nutriente
pode influenciar na biodisponibilidade do fármaco por meio da modificação do pH do
conteúdo gastrintestinal, esvaziamento gástrico, aumento do trânsito intestinal,
competição por sítios de absorção, fluxo sanguíneo esplâncnico e ligação direta do
fármaco com componentes dos alimentos.
Modificação do pH do conteúdo gastrintestinal: após a ingestão de alimentos
ou líquidos, o pH de 1,5 do estômago se eleva para aproximadamente 3,0. Esta
modificação pode afetar a desintegração das cápsulas, drágeas ou comprimidos e
consequentemente a absorção do princípio ativo. O aumento do pH gástrico em
função dos alimentos ou líquidos pode reduzir a dissolução de comprimidos de
eritromicina ou de tetraciclina. Por outro lado, medicamentos como a fenitoína ou o
dicumarol desintegram-se mais facilmente com a alcalinização do pH gástrico. O
pHtambém interfere na estabilidade, assim como na ionização dos fármacos,
promovendo uma alteração na velocidade e extensão de absorção.
Velocidade do esvaziamento gástrico: a presença de alimentos no estômago
contribui para o retardo do esvaziamento gástrico, devido aos sinais de
retroalimentação duodenal, incluindo principalmente o reflexo enterogástrico e a
retroalimentação hormonal. Portanto, a velocidade do esvaziamento do estômago é
limitada pela quantidade de quimo que o intestino delgado pode processar.
Refeições sólidas, ácidas, gordurosas, quentes, hipertônicas e volumes líquidos
acima de 300 ml tendem a induzir um acentuado retardo do esvaziamento gástrico,
enquanto refeições hiperproteicas têm efeito menor neste processo. Assim, a
composição da dieta influencia o tempo de permanência dos fármacos no trato
digestivo e, consequentemente, aumenta ou diminui a absorção dos mesmos. O
esvaziamento gástrico lento pode aumentar a absorção dos fármacos que se
utilizam de mecanismos saturantes, isto é, há um prolongamento do tempo de
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contato do princípio ativo com a superfície de absorção, facilitando a difusão pela
membrana celular.
Metabolismo
O metabolismo das drogas pode ser alterado pela composição da dieta, nos
estados de deficiência ou pela manipulação nutricional. O fator dietético mais
importante é o teor de proteínas. Uma dieta rica em proteínas e pobre em
carboidratos aumenta a taxa de metabolização de um grande número de drogas,
enquanto que uma dieta hipoproteica e hiperglicídica diminui esta metabolização.
Um grande número de drogas e nutrientes é metabolizado no fígado por
sistemas enzimáticos específicos. Dentre os componentes nutricionais que
participam desses sistemas estão as proteínas, lipídios, ácido nicotínico, ácido
ascórbico, vitaminas A, E, cobre, cálcio, ferro, zinco, entre outros. Portanto,
deficiências destes nutrientes podem levar a uma metabolização mais lenta.
A manipulação nutricional vem sendo utilizada em algumas condições
patológicas com bons resultados. Crianças asmáticas, por exemplo, tratadas com
teofilina (bronco dilatador) têm menos episódios de respiração dificultosa nas dietas
com baixa quantidade de proteínas porque assim a teofilina é metabolizada mais
lentamente, permanecendo por mais tempo em circulação.
Certos medicamentos inibem a síntese de enzimas porque competem com
vitaminas para suas estruturas, essas drogas são chamadas de antivitaminas. Os
agentes quimioterápicos utilizam esse princípio para impedir a replicação e induzir a
morte da célula tumoral, pois competem com o ácido fólico, sem o qual não há
síntese de DNA, provocando uma deficiência desse nutriente.
Algumas drogas também podem formar um complexo com o nutriente, o
tornando não disponível para utilização pelo organismo. A isoniazida, por exemplo,
utilizada no tratamento
prolongado da tuberculose, forma um complexo com a vitamina B6
(piridoxina), interferindo em seu metabolismo em vários níveis, podendo levar a uma
deficiência desta vitamina.
Contudo, o exemplo mais amplamente conhecido de interação droga-nutriente
envolve as drogas psiquiátricas do tipo inibidoras da Monoaminooxidase (IMAO) e
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as aminas vasoativas presentes nos alimentos. Em situação normal, as aminas
vasoativas dos alimentos não constituem risco porque são metabolizadas
rapidamente pelas enzimas monoaminoxidases. Entretanto, a ação destas enzimas
é inibida por certas drogas antidepressivas, antimicrobianas, anti-hipertensivas e
antineoplásicas. A presença de aminas vasoativas não oxidadas causa constrição
dos vasos sanguíneos e elevação da pressão arterial, podendo levar, nos casos
mais graves, a uma hemorragia intracraniana, arritmias cardíacas e insuficiência
cardíaca.
Excreção
Os efeitos farmacológicos de uma droga dependem tanto de sua absorção
quanto de sua excreção eficiente. Tanto a excreção renal quanto a excreção biliar
podem ser afetadas pelo conteúdo da dieta ou ainda por algumas condições
nutricionais. A deficiência de sódio, por exemplo, leva a uma reabsorção aumentada
deste sal e simultaneamente de carbonato de lítio (um antidepressivo), elevando o
potencial tóxico do lítio, o que pode ser revertido pela suplementação de sódio ou
maior ingestão de líquidos. Os efeitos dos nutrientes na excreção renal de drogas
são mais proeminentes em drogas de espectro terapêutico limitado.
A maioria das drogas é transportada na corrente sanguínea por proteínas
plasmáticas e podem deslocar uma vitamina de um local de ligação em uma
proteína plasmática, que, então, será filtrada pelos rins e excretada pela urina. A
aspirina, por exemplo, pode alterar o transporte de folato, levando a uma diminuição
dos níveis séricos deste nutriente. As drogas também podem alterar a excreção de
um nutriente por interferir na sua reabsorção pelos rins. Os diuréticos de via oral
podem produzir uma hipercalciúria por este mecanismo.
Transporte
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concentração da droga na sua forma livre, levando a efeitos indesejáveis ou à
ausência de qualquer efeito. A ligação da droga a uma proteína plasmática também
pode ser alterada por uma dieta hiperlipídica, pois os ácidos graxos livres na
corrente sanguínea se associam à albumina, levando a um deslocamento da droga.
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Os idosos estão mais vulneráveis à ocorrência de interações clinicamente
significativas, como resultado da sua polimedicação, das múltiplas patologias, da
reduzida resposta homeostática, da redução da função renal e, por vezes, da função
hepática e da alteração da resposta farmacodinâmica. As mulheres têm um risco
acrescido de ocorrência destas interações devido a um metabolismo mais reduzido,
ao baixo teor de água corporal total e à maior percentagem de gordura corporal
comparativamente ao homem. Um risco acrescido de interações é também
observado nos asiáticos, decorrente da reduzida atividade quer do aldeído
desidrogenase, quer das isoenzimas implicadas no metabolismo de fármacos tais
como: os antidepressivos e os antipsicóticos.
O álcool é um potente depressor do sistema nervoso central, ou seja, seu uso
pode levar a uma diminuição da atividade cerebral e consequentemente a alterações
importantes no comportamento. O álcool pode interagir com outras drogas como
benzodiazepínicos, opioides, analgésicos, anfetaminas, cocaína, barbitúricos,
alucinógenos, antibióticos e anti-histamínicos, sendo que estas combinações podem
afetar o indivíduo de muitas formas. Interação farmacológica significa que há uma
alteração das propriedades de determinada droga quando na presença de outra.
Algumas das interações conhecidas entre álcool e outras drogas ocorrem devido a:
Interações farmacocinéticas;
Interações farmacodinâmicas.
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http://www.maraoonline.com/cidadania/Beja_Santos/34AD08F3-3C1E-4643-92F4A8BCEA46EE2E.html
METABOLISMO DO ÁLCOOL
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INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS
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INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS NO SISTEMA HEPÁTICO
MICROSSOMAL
INTERAÇÕES FARMACODINÂMICAS
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da droga. Outros efeitos podem incluir a depressão de funções respiratórias ou
cardíacas que podem resultar em perda da consciência e morte. Recomenda-se
evitar estas associações principalmente quando o indivíduo apresentar ideação
suicida ou for conduzir um veículo.
Benzodiazepínicos
Analgésicos
Barbitúricos
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Álcool e drogas estimulantes
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REFERÊNCIAS
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