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com

Aprendizado
deficiência
e acadêmico
desempenho

PKU
Como a PKU
afeta
o cérebro

e o cérebro
Tem alguma
Avaliações Físico relação
em metabólico evidência entre PKU
clínicas e TDAH?

Atual
e promissor
terapias
para PKU
 PKU e o cérebro

2
 Prefácio

1º de maio de 2012

Caros amigos,

Temos o prazer de lhe fornecer este recurso, PKU e o cérebro. Este

livreto, originalmente desenvolvido por nossos colegas americanos da
National PKU Alliance, foi baseado em um suplemento da revista
“Molecular Genetics and Metabolism”, Volume 99, Suppl 1, páginas
S1-S108, 2010, editado pela Dra. Hospital Infantil de Boston e Harvard
Medical School, Dra. Desiree White da Universidade de Washington,
St. Louis, Missouri e Dr. Francjan van Spronsen do Hospital Infantil
Beatrix e Centro Médico Universitário de Groningen, Holanda.
Atualizamos o recurso com artigos relevantes publicados desde o
suplemento e o tornamos aplicável ao público canadense. Este
recurso celebra o sucesso do tratamento da PKU, bem como ilustra as
áreas onde a gestão da PKU poderia continuar a ser melhorada.

Antes de ser descrito pela primeira vez por Følling em 1934eu, a maioria dos indivíduos com fenilcetonúria
sofreu comprometimento neurocognitivo grave e, portanto, foi tratada principalmente por neurologistas e
profissionais de saúde mental. Em 1953, Bickel et al. desenvolveram a primeira dieta com baixo teor de
fenilalanina (Phe) bem-sucedida, que continua a ser a base do tratamento da PKU.eu
É notável que tanto o bioquímico Louis Woolf, que teve a ideia da primeira dieta viável,
quanto o médico John W. Gerrard, que a utilizou para tratar com sucesso o primeiro
paciente, mais tarde na vida se mudaram para o Canadá e fizeram muitas outras
contribuições para os cuidados de saúde canadenses.

Com o advento dos programas universais de triagem neonatal em 1963iii ivque permitem o
início precoce da dieta pobre em Phe, as implicações neurocognitivas mais graves da PKU
foram eliminadasv, tornando a PKU a primeira doença genética tratável e uma história de
sucesso para doenças metabólicasviagora sendo gerenciados principalmente por
nutricionistas/nutricionistas, geneticistas e pediatras.

Em 2001, os Institutos Nacionais de Saúde dos EUA (NIH) desenvolveram recomendações para o
tratamento de indivíduos com PKU, incluindo a recomendação de níveis de Phe adequados à idade,
mantidos durante toda a vida. Na altura, o potencial para implicações neurocognitivas mais subtis
permanecia uma questão em aberto, uma vez que havia dados limitados sobre os resultados para pessoas
com fenilcetonúria que foram tratadas desde a infância.viiDesde então, foram publicados dados que
ilustram subóptimos resultados neurocognitivos, psicossociais, patologia cerebral, qualidade de vida,
resultados nutricionais e maternos subóptimos para indivíduos com fenilcetonúria que foram tratados
precocemente e continuamente com a dieta baixa em Phe.v
 PKU e o cérebro

figura 1. Déficits de funcionamento executivo; figura Descobriu-se que crianças com fenilcetonúria apresentam
adaptada de Anderson Va, et al.Neuropsicologia Infantil.
2002;8(4):231-240. maior comprometimento das funções executivas (Figura 1),viii

problemas de atenção (Figura 2)ixe questões escolares

25
21* (Figura 3). Transtornos psiquiátricos (Figura 4)xe questões
% de crianças em faixa grave**

cognitivas (Figura 5)XItambém são relatados para adultos

20 18*
com PKU tratados precocemente com dieta pobre em Phe.
15

10 Com a disponibilidade de novas opções de tratamento,

5 como Kuvan®(disponível nos Estados Unidos, Canadá,

5 muitos países europeus e Japão), grandes aminoácidos
neutros (LNAA) e outros tratamentos em estudo, como
0
a terapia genética, o NIH reuniu-se novamente em
Ao controle Hidrocefalia PKU
fevereiro de 2012 para continuar as discussões sobre
como alcançar o tratamento ideal da PKU . A Agência
dos EUA para Pesquisa e Qualidade em Saúde (AHRQ)

figura 2. problemas de atenção em indivíduos com PKU; publicou uma revisão de evidências para aquela
figura adaptada de Arnold gl, et al.J herda Metab Dis. conferência, confirmando uma associação entre níveis
2004;27:137–143.
elevados de Phe e QI reduzido em indivíduos com PKU.
30 26%* Esta revisão relatou fortes evidências de níveis ótimos
de Phe de 120-360 µmol/L (2-6 mg/dL) para pacientes
para disfunção atencional

25
tratamento estimulante

com fenilcetonúria de todas as idades, reconhecendo

20 que os níveis recomendados variam de acordo com a

15 clínica e por idade. Eles reforçaram a dieta com baixo

teor de Phe como tratamento primário para PKU e
10 7%
4 recomendaram terapia adjuvante como Kuvan®para
5 indivíduos responsivos ou LNAAs como opções de
(n=38) (n=76)
tratamento para ajudar a manter os níveis de Phe
0
PKU Diabetes Mellitus
dentro da faixa recomendada.xii
Grupo

Embora as clínicas metabólicas responsáveis

principalmente pelo tratamento de indivíduos com
PKU tenham conseguido eliminar a maioria

Figura 3. Problemas escolares em indivíduos com PKU.

50%
Escola total
problemas
24%

Especial obrigatório 39%

aulas particulares

19%

12%
Aulas repetidas
5% Alunos da PKU (n=26) Pares não-PKU (n=27)

0 10 20 30 40 50 60

% de alunos com problemas escolares

 Prefácio

implicações graves da PKU não tratada, a maioria das figura 4. Resultados psiquiátricos em adultos com
PKu adaptado da Tabela 3 de Pietz J, et al.Pediatria.
clínicas carece do nível de apoio neuropsicológico que 1997;99:345–350.
agora podemos ver os pacientes com PKU necessitam.
40 37%*
Com a evolução do tratamento da PKU e o
xiii Controle (n=181) PKU (n=35)
35 31%*
reconhecimento dos problemas neurocognitivos e
30
psicossociais existentes que os indivíduos com PKU 25
19%
enfrentam regularmente, agora é o momento de incluir 20 16% 14%* 14%*
avaliações psicológicas regulares na clínica metabólica 15
10 5% 5% 6%*
e de encaminhamentos imediatos para profissionais de
5 1%
saúde mental quando necessário. 0
Depressivo Fobias Ansiedade Hipocondríaca Generalizada
Humor Ansiedade Preocupações No trabalho

Profissionais e familiares de indivíduos com Desordem psiquiátrica

fenilcetonúria devem estar alertas para o potencial de

*P < 0,05 em comparação com controles de 18 anos
problemas sutis ou ocultos que podem afetar o
aprendizado, o desempenho escolar e profissional.
Esperamos que as informações a seguir sobre as figura 5. meta-análise de 11 estudos demonstra
déficits em múltiplos domínios cognitivos adaptado
implicações neurocognitivas e psicológicas da PKU da figura 1 de moyle JJ, et al.Neuropsicólogo Rev.
sejam úteis e fortalecedoras. Encorajamo-lo a partilhar 2007;17(2):91–101.
grande
isto com os seus profissionais de saúde e 1.4 médio
responsáveis pela educação para continuar a sua 1.2 pequeno

busca pelos melhores resultados possíveis para as 1

Tamanho do efeito*

0,8
pessoas que vivem com PKU.
0,8
0,4
Sinceramente,
0,2
0 5
- 0,2
QI Processando atenção Inibição Motor Trabalhando
Velocidade Ao controle Memória
domínio cognitivo

Alcance: Controle 91-221; PKU 100-218

João Adams *Tamanho do efeito g de Hedge com intervalos de confiança de 95%
Presidente e CEO
PKU canadense e doenças aliadas

I. Um Folling. A excreção de ácido fenilpirúvico na urina, uma anomalia do metabolismo relacionada à imbecilidade. Zeitschrift para Physiologische Chemie. (1934):169–176.
II. H Bickel, J Gerrard, EM Hickmans. Influência da ingestão de fenilalanina na fenilcetonúria. Lanceta. (1953): 812–813.
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VIII. VA Anderson, P Anderson, E Northam, R Jacobs, O Mikiewicz. Relações entre medidas cognitivas e comportamentais da função executiva em crianças com doenças
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XIII. BK Burton, L Leviton, H Vespa, D Bilder, H Coon, N Longo. A triagem de rotina produz alta incidência de sofrimento psiquiátrico em clínicas de fenilcetonúria (PKU). Apresentação
de Poster. SSIEM 2011.
 PKU e o cérebro

Conteúdo

1. Noções básicas de PKU 8

Resumo 8

O que é PKU? 8

Como a PKU é detectada e tratada? 9

Quais são os níveis alvo de Phe? 9

O que acontece se a PKU não for tratada? 10

2. EvidEncE física para função cerebral alterada em PKu 14

Resumo 14
Substância branca cerebral alterada 14

Níveis reduzidos de neurotransmissores cerebrais 15

3. AssEssmEnt-BasEd EvidEncE para função cerebral alterada em PKu 16

Resumo 16

Função executiva 17

Velocidade de processamento de informações 20

6
Transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) 21

Dificuldades de aprendizagem e desempenho acadêmico 23

Sintomas e distúrbios psiquiátricos na PKU 24

Evidência de problemas de humor em pessoas com PKU 26

4. teorias para níveis elevados de PhE que alteram a função cerebral em PKu 28

Resumo 28

Fenilalanina e a barreira hematoencefálica 28

 Conteúdo

5. Avaliações psicológicas e nEurocognitivas para PKu em clínicas metabólicas 30

Resumo 30

A estrutura da equipe da clínica metabólica 30

Identificação de problemas cognitivos, socioemocionais e sofrimento psiquiátrico em pessoas com PKU 30

Encaminhamento para um profissional de saúde mental 32

6. terapias de PKu atuais e promissoras 33

Resumo 33

Como é tratada a PKU? 33

Terapias suplementares ou alternativas para PKU à dieta pobre em Phe 34

Medicamentos aprovados pela Health Canada 34

Alimentos médicos 35

Terapias experimentais de substituição gênica e de substituição enzimática 35

referências 37

7
glossário 40

Reconhecimentos 43
 PKU e o cérebro
1. Noções básicas de PKU
resumo
Níveis elevados frequentes de Phe no sangue durante
a infância podem causar problemas graves no modo
como o cérebro se desenvolve. Iniciar uma dieta com
restrição de Phe logo após o nascimento mantém os
níveis de Phe no sangue dentro de uma faixa segura.
Usada desta forma, uma dieta com restrição de Phe
é uma terapia comprovada que melhora
drasticamente os resultados para pessoas com PKU,
prevenindo danos cerebrais graves. no entanto,
uma dieta com restrição de Phe não é uma cura
para a PKU.
Apesar do tratamento com dieta para PKU com
restrição de Phe, cientistas e médicos ainda
encontram evidências de mudanças sutis no
1 cérebro de algumas pessoas com PKU em todas as
faixas etárias estudadas. Isso pode ocorrer
porque, mesmo que você mantenha uma dieta
8 produzir 12 dos 20 aminoácidos sozinho. Os outros 8
restrita em Phe ao longo da vida, seus níveis de
Phe no sangue ainda serão mais elevados do que
os de alguém sem PKU.
Os cientistas estão a estudar se estes níveis mais
elevados de Phe podem causar alterações subtis no
cérebro que podem afectar o comportamento, o
humor e o pensamento, mesmo que os níveis de
Phe estejam dentro do intervalo alvo.
Novas evidências também mostram agora que mesmo
picos de curto prazo nos níveis de Phe no sangue podem
causar algumas alterações no QI. Isto sugere que manter
os níveis sanguíneos de Phe estáveis é potencialmente tão
importante quanto manter os níveis sanguíneos de Phe
entre 120–360 µmol/L (2-6 mg/dL).
Os termos do glossário sãorosaem todo o recurso
o que é PKU?
PKU significa
fenilcetonúria, uma Fenilalanina (Phe)
doença rara onde o seu é um aminoácido essencial fornecido
corpo não consegue processar
pelos alimentos que desempenha um
papel fundamental na produção de
umaminoácidochamado
outros aminoácidos. Phe
fenilalanina(Phe por é convertido em tirosina,
curto). Phe vem principalmente de usada na produção de
neurotransmissores.
proteína-alimentos ricos, como
carne, ovos, nozes, feijão, leite e
queijo. Aqui estão algumas
informações básicas sobre proteínas
e aminoácidos:
• A proteína é feita de longas cadeias de aminoácidos.
Existem 20 aminoácidos diferentes encontrados nas
proteínas. Esses aminoácidos podem se combinar de
milhares de maneiras diferentes para formar diferentes
tipos de proteínas. Como analogia, pense em cada
aminoácido como uma pérola e em uma proteína como
um colar de pérolas.
• Quando você ingere proteína, seu corpo a decompõe
em aminoácidos, que então “recicla” para construir
suas próprias proteínas. As proteínas ajudam a
manter as células do seu corpo. Seu corpo pode
são chamadosAminoácidos essenciaisporque seu
corpo não pode produzi-los e deve obtê-los através
dos alimentos.
• Phe é um dos aminoácidos essenciais. O fígado usa
umenzimachamado fenilalanina hidroxilase(PAH)
junto com um ajudante conhecido comocofator, como
um catalisador, (tetrahidrobiopterina, BH) para
transformar parte da Phe em um aminoácido não
4
essencial chamadotirosina(Tiro). Tyr não é usado
apenas para construir suas próprias proteínas, mas
também para fazer umneurotransmissor(mensageiro
químico) no cérebro chamadodopamina.
TendoPKUsignifica que seu corpo não tem trabalho
suficientePAHenzima e não consegue converter a mesma
quantidade de Phe em Tyr que alguém sem PKU. Isso
significa que seus níveis de Phe aumentam para níveis
mais elevados em comparação com pessoas não
afetadas quando você ingere a mesma quantidade de
proteína que elas. Isso também significa que Tyr se torna
um aminoácido essencial porque seu corpo não
consegue produzir Tyr a partir de Phe devido ao defeito
na enzima PAH.

figura 1: como a PKu pode afetar o cérebro
1.Alimentos ricos em
proteínassão decompostos em
aminoácidos (incluindo Phe) no
estômago. Phe então viaja para
o fígado para processamento.
2.PAH com defeito
enzima converte
menos Phe em Tyr,
levando amais alto
Níveis de Phe.
como o PKu é detectado e tratado?
Cada bebê recém-nascido é testado para PKU através da coleta
de uma amostra de sangue e da medição da quantidade de Phe.
Em uma criança:
• Níveis normais de Phe no sangue são em
média <120 µmol/L (<2 mg/dL).
• Na PKU, os níveis sanguíneos de Phe podem
variar do nível normal de 60 µmol/L a 7.200
µmol/L (1-120 mg/dL), o que é até 80 vezes
maior que a média normal.
Se o Phe no sangue do seu bebê estiver na faixa de PKU,
ele será testado novamente para confirmação e
imediatamente receberá o tratamento padrão para PKU:
uma dieta com restrição de Phe para toda a vida.
1. Noções básicas de PKU
5.Mais baixo
níveis de dopamina
pode causar
problemas com
emoções e
controle muscular.
4.Matéria branca
alterações podem causar
informação mais lenta
em processamento.
3.Níveis elevados de Phe no
sangue e níveis baixos de Tyr
causammudanças
no cérebro.
1
9
quais são os níveis alvo do PhE?
Quanto mais jovem você for, menor será a meta. Isso
ocorre porque os cérebros jovens e em rápido
desenvolvimento são mais sensíveis aos efeitos da Phe.
Em 2000, os Institutos Nacionais de Saúde (NIH), com
base nos dados disponíveis na altura, recomendaram
alvos de Phe no sangue para pessoas com
fenilcetonúria, para permitir o desenvolvimento de
inteligência normal (ver Tabela 1).1Desde então,
surgiram novas evidências sobre os riscos subtis para a
saúde cerebral e a função intelectual ainda enfrentados
pelas pessoas com fenilcetonúria que aderem às metas
recomendadas emitidas em 2000.
Como resultado desta nova evidência, o NIH reuniu-
se novamente em Fevereiro de 2012 para discutir o
tratamento da PKU, incluindo níveis óptimos de
Phe. Como resultado, grupos de trabalho de
 PKU e o cérebro

o American College for Medical Genetics (ACMG) níveis elevados sustentados de Phe durante a adolescência e a

e o Genetic Metabolic Dietitians International idade adulta ainda podem impactar negativamente a inteligência

(GMDI) estão se reunindo para desenvolver e o funcionamento normal do cérebro.3

recomendações2devido à variabilidade das

Novas evidências também sugerem que, de outra forma,
recomendações atuais. Por exemplo, muitos
PKU bem controlada, picos de curto prazo
as clínicas acreditam que a faixa superior dos níveis
nos níveis sanguíneos de Phe causados por “dieta
sanguíneos de Phe para adultos com fenilcetonúria
feriados” ou por doenças que causam
deve ser consideravelmente inferior ao limite de 900
catabolismo o colapso do corpo
µmol/L (15 mg/dL) relatado nas diretrizes do NIH de ocorre quando o corpo
proteína para fornecimento de
2000. começa a quebrar as reservas
de proteína muscular para energia (catabolismo) pode resultar

É importante compreender que os alvos fornecer uma fonte de energia. no comprometimento a longo
Esta quebra de proteínas leva a
sanguíneos de Phe na PKU nunca devem prazo da função mental, conforme
uma elevação do sangue
ficar abaixo de 120 µmol/L (2mg/dL) Concentrações de Phe para um
medido pelo QI.4

usando a terapia dietética atual. Isto é por nível inseguro para as pessoas
Mulheres grávidas ou
causa do risco de proteína catabolismo( com PKU.
mulheres com fenilcetonúria
onde o corpo decompõe suas próprias
com potencial para engravidar
proteínas).
tem uma situação especial adicional.
Níveis elevados de Phe durante a
TABELA 1: 2000 Publicados nih Blood PhE alvos gravidez podem atravessar a

placenta e causar níveis de Phe

Idade Alvo Phe de Sangue
ainda mais elevados na criança em

1 Nascimento até menos

de 12 anos de idade
120–360 µmol/L (2–6 mg/dL)
(2–6 vezes a média normal para crianças não afetadas)
desenvolvimento, mesmo que a

criança não tenha PKU. Os

12 a menos de 120–600 µmol/L (2–10 mg/dL) especialistas recomendam que as
10 18 anos de idade (2–10 vezes a média normal para adolescentes não afetados)
mulheres
Adultos* (18 anos 120–910 µmol/L (2–15 mg/dL) com fenilcetonúria que
maior de idade ou mais) * (2–15 vezes a média normal para adultos não afetados)
desejam engravidar devem
Recomenda-se que níveis de Phe abaixo de 360 µmol/L (6 controlar cuidadosamente os
Expectante mg/dL) sejam alcançados pelo menos 3 meses antes da
níveis de Phe no sangue antes
mães com PKU concepção; os níveis devem ser mantidos em 120–360 µmol/L
(2–6 mg/dL) durante a gravidez. e durante a gravidez

* Muitas clínicas acreditam que esta recomendação mais antiga está desatualizada e visa uma faixa
(ver Tabela 1). Caso contrário, níveis

consideravelmente menor para adultos que vivem com fenilcetonúria. elevados de Phe não controlados

níveis durante a gravidez

o que acontece se a PKu não for tratada?
Sem tratamento precoce e contínuo para controlar os níveis
de Phe no sangue, níveis elevados e sustentados de Phe
podem causar deficiência intelectual grave e permanente.
Isto pode ser evitado controlando a Phe no sangue através
da dieta, começando nas semanas após o nascimento e
continuando durante toda a infância.
Embora o risco de deficiência intelectual causada por
níveis elevados de Phe diminua a partir dos 12 anos
de idade, os especialistas recomendam fortemente o
controle dos níveis de Phe no sangue durante o resto
da vida de uma pessoa - há cada vez mais evidências
científicas sugerindo que
pode causar o que é conhecido comosíndrome de PKU
maternana criança e levam a uma elevada taxa de defeitos
congênitos, incluindo aqueles que afetam o cérebro e o
coração.1
Embora uma dieta com restrição de Phe seja uma
terapia comprovada e poderosa que leva a melhorias
dramáticas nos resultados dos indivíduos com PKU, ela
exige um compromisso. Por um lado, é necessário
manter a quantidade de Phe baixa para evitar um
acúmulo tóxico que pode levar à deficiência intelectual
(quando esse acúmulo ocorre na infância) e ao
comprometimento do funcionamento cerebral (quando
ocorre na adolescência e na idade adulta). Por outro
lado, você precisa

Phe e outros aminoácidos suficientes para permitir que
seu corpo produza suas próprias proteínas. Por causa
disso, uma dieta PKU com restrição de Phe raramente é
capaz de reduzir seus níveis de Phe aos de indivíduos não
afetados. Isso pode levar a problemas:
• Os cientistas pensam que ter
níveis frequentes de Phe no
sangue acima do normal
faixa de não afetado o que é uma
indivíduos (mais neurotransmissor?
superior a 60 µmol/L ou 1 Uma substância química produzida
mg/dL) pode causar pelas células nervosas do cérebro e
usada para se comunicar com outras
alterações sutis na
células, incluindo outras células
o cérebro que pode afetar
nervosas e células musculares.
o comportamento,
humor e pensamento.
(Lembre-se daquela dieta
o tratamento da PKU nunca deve
atingir valores abaixo de 120
µmol/L, devido ao risco de catabolismo proteico.)
• Em níveis sanguíneos elevados, a Phe reduz o
transporte de outros aminoácidos para o cérebro.
Acredita-se que isso interfira na capacidade do
cérebro de produzir proteínas e
neurotransmissores(mensageiros químicos).
Devido a esses problemas, os cientistas estão trabalhando
para encontrar novos tratamentos, comosubstituição
enzimáticaeterapias genéticas ou celularesfazer o que a
dietoterapia por si só não pode fazer rotineiramente: reduzir
os níveis de Phe aos observados em indivíduos não afetados
(60 µmol/L ou 1 mg/dL), ao mesmo tempo que promove a
função corporal normal e saudável (ou seja, não aumenta o
risco de catabolismo proteico observado em menos de 120
µmol/L ou 2 mg/dL naqueles tratados com terapia dietética).5
Embora a cura para a PKU ainda não tenha sido
descoberta, existem terapias mais recentes disponíveis
que podem ser usadas além da dieta com baixo teor de
Phe para ajudar a reduzir e estabilizar a quantidade de
Phe que entra no cérebro:
• Kuvan®terapia com (sapropterina):5Kuvan®é uma
forma artificial de ocorrência natural cofator
tetrahidrobiopterinaou BH necessária para
4
a atividade
de PAH (a enzima da PKU que não funciona
corretamente). Estudos demonstraram que a ingestão
diária (tomar comprimidos) de Kuvan®pode restaurar
parte da atividade perdida do PAH na PKU e levar a
níveis sanguíneos mais baixos e mais estáveis
1. Noções básicas de PKU
Níveis de Phe.6Estudos também mostraram que Kuvan
® a terapia não funcionará em todas as pessoas com
PKU. Dentro das três variantes de PKU (clássica,
atípica/leve e MHP [hiperfenilalaninemia leve não-
PKU]), mais de 50% dos pacientes têm PKU clássica e
apenas 10-15% deste grupo responderá a este
tratamento. Para determinar se Kuvan®a terapia
funcionará para você, um período de teste do
medicamento com avaliação
por um médico é necessário. Kuvan®é um
medicamento que foi submetido a testes clínicos
rigorosos quanto à eficácia na redução dos níveis
de Phe no sangue e à segurança a longo prazo e
foi aprovado pela Health Canada, pela Food and
Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos e
por muitas autoridades reguladoras da União
Europeia e do Japão para usar em PKU.
• terapia com aminoácidos neutros grandes (lnaa):5
Os LNAAs podem ser considerados
“alimentos medicinais” ou suplementos.
Tomar suplementos orais de certos
aminoácidos chamados grandes
aminoácidos neutros (LNAAs) pode diminuir
a quantidade de Phe absorvida dos alimentos
1
para a corrente sanguínea, diminuindo assim
11
os níveis de Phe no sangue. Pensa-se que a
diminuição da quantidade de Phe no cérebro
é o resultado de quantidades maiores desses
aminoácidos na corrente sanguínea. O
conceito é que níveis mais elevados desses
aminoácidos retardariam a entrada da Phe
no cérebro, pois eles compartilham um
transportador comum (pense nos assentos
de um ônibus: esses aminoácidos ocupariam
assentos que a Phe normalmente ocuparia
enquanto espera para entrar. o cérebro). Em
teoria, a terapia com LNAA pode ser útil para
todas as pessoas com PKU, mas só é
recomendada para adolescentes mais velhos
e adultos devido à segurança e eficácia
desconhecidas para pacientes mais jovens
com PKU.®exige, mas é regulamentado pela
Health Canada e pela Canada Food
Inspection Agency (CFIA).
Em apoio à necessidade de melhores terapias na PKU,
uma revisão recente analisou as evidências dos
resultados da PKU tratada com dieta durante o
período de 2000 a 2010. Constatou-se o seguinte:3
 PKU e o cérebro
• Dos 771 artigos científicos publicados sobre PKU
durante esse período, 150 relataram dados sobre
os resultados de indivíduos com PKU que foram
tratados apenas com dieta.
• Destas 150 publicações científicas, a maioria (92)
das publicações de investigação centraram-se nas
funções cognitivas do cérebro/resultados
psicossociais e patologia cerebral, seguidas por
crescimento/nutrição (34), síndrome de PKU
materna (19), patologia óssea (9) e qualidade de
vida geral (6). A seguir está uma análise de quantas
dessas publicações relataram resultados abaixo do
ideal (piores do que o desejado) na PKU tratada com
dieta:
»Função cerebral cognitiva e psicossocial
resultados (60): 58 dos 60 estudos de investigação
relataram resultados abaixo do ideal.
»Patologia cerebral alterada e cérebro
química (32): 30 dos 32 estudos
relataram resultados abaixo do ideal.
»Crescimento/nutrição (34): 29 das 34 pesquisas
1
estudos relataram resultados abaixo do ideal.
»Síndrome materna de PKU (19): Todos os 19
os estudos relataram resultados abaixo do
12
ideal.
»Patologia óssea (9): Todas as 9 pesquisas
estudos relataram resultados abaixo do ideal.
»Qualidade de vida geral (6): 4 das 6 pesquisas
estudos relataram resultados abaixo do ideal.
É importante perceber que os autores desta
revisão declararam diversas limitações na sua
interpretação; um que é de particular
importância afirma:
“A atribuição de resultados abaixo do ideal à
terapia apenas com dieta pode ser considerada
enganosa, já que muitos resultados abaixo do
ideal estavam relacionados a níveis mais
elevados de Phe no sangue, indicando
potencialmente falta de controle dietético
nesses pacientes. No entanto, a falta de adesão
ao oneroso regime alimentar também pode ser
um resultado abaixo do ideal da terapia
dietética isolada: um sentimento ecoado no
documento de orientação do NIH de 2000 que
recomenda terapias alternativas à dieta. Além
disso, a maior parte da literatura relata
comparações entre pacientes com PKU e
indivíduos saudáveis de controle, mas não
entre pacientes com PKU que fazem dieta e não
fazem dieta; assim, em muitos casos, não é fácil
distinguir se os resultados abaixo do ideal se
devem ao stress e ao fardo da doença ou à falta
de controlo metabólico da doença.”3
Além disso, em muitos casos, os resultados abaixo do ideal
podem estar ligados à falha dos pacientes em seguir a dieta
adequadamente. Também é importante perceber que os
efeitos negativos são tipicamente sutis. Isto significa que os
indivíduos com PKU tratados com dieta podem crescer e ser
tão bem-sucedidos quanto quaisquer indivíduos sem PKU,
conforme medido pela inteligência, educação, emprego e
formação de relacionamentos. O que os investigadores e
profissionais de saúde querem salientar é que o tratamento
dietético da fenilcetonúria, embora bem-sucedido em
muitos aspectos, ainda tem espaço para melhorias, como é
indicado pela evidência de resultados abaixo do ideal em
todas as faixas etárias (ver Figura 2).
 1. Noções básicas de PKU

Figura 2: Existem resultados abaixo do ideal em todas as faixas etárias de pacientes com PKu tratados com dieta
Adaptado de: GM Enns, R Koch, V Brumm, E Blakely, R Suter, E Jurecki. Resultados abaixo do ideal em pacientes com
fenilcetonúria tratados precocemente apenas com dieta: Revisitando as evidências. Genética Molecular e
Metabolismo 101 (2010): 99–109.

Bebês Crianças/Adolescentes* Adultos Idosos

• redução de • anormalidades da substância branca • anormalidades da substância • A definir (início
corrente longa • anomalias do volume cerebral branca e cinzenta pacientes tratados
poliinsaturado • acúmulo cerebral intracelular • anomalias do volume cerebral através do recém-nascido
ácido graxo (LCPUFA) de um metabólito hidrofílico • diminuição da conectividade triagem são
status funcional cerebral agora em seu
• eritrócitos reduzidos • déficits no funcionamento/
40 anos; portanto,
filhos
atividade de membrana AChE habilidades cognitivas
longo prazo
resultados):
• déficits no funcionamento/ • síntese reduzida de
repercussões de
Tratamento tardio
gerenciamento de dieta
ou não tratado habilidades cognitivas proteínas cerebrais
ainda estão sob
PKU materna • comprometimento do crescimento linear • aumento do índice de massa corporal
debate)
• bebê aumentado • sobrepeso (IMC), excesso de peso

risco para intelectual•homocisteína total elevada • aumento dos níveis de Phe no cérebro

incapacidade,
níveis • proporções elevadas de

microcefalia • aumento da peroxidação colesterol/HDL

e/ou congênito lipídica plasmática
doença cardíaca • baixo status antioxidante
• redução do status de ácidos
graxos poliinsaturados de cadeia
longa (LCPUFA)
• taxas mais altas de internalização
de problemas e/ou tratamento
psiquiátrico
• aumento de problemas
comportamentais, aprendizagem
dificuldades ou redução do
desempenho escolar
• emoções positivas reduzidas
• deficiência de vitamina B(12) e/
ou vitamina B(6)
• marcadores reduzidos para
informações ósseas
• pico reduzido de massa óssea/
densidade óssea
• níveis reduzidos de zinco
• níveis reduzidos de selênio
• falta de ferro
• níveis reduzidos de carnitina
1
• reduções de ácidos graxos
poliinsaturados de cadeia longa
• taxas metabólicas de glicose
cerebral reduzidas
13
• desequilíbrios do metabolismo
energético cerebral
• acúmulo cerebral intracelular
de um metabólito hidrofílico
• deficiência de vitamina B(12) e/
ou vitamina B(6)
• problemas comportamentais
• realização reduzida
• aumento da agitação
• emoções positivas reduzidas,
autonomia atrasada
• aumento da ansiedade
e depressão
• captação cerebral reduzida de
fluoro-Ldopamina
• formação óssea reduzida
• pico de massa óssea/densidade óssea
• níveis elevados de homocisteína
total
• metabolismo alterado do folato
• níveis reduzidos de serotonina nas
plaquetas
• aumento da peroxidação
lipídica plasmática
• baixo status antioxidante
• níveis reduzidos de carnitina

* Inclui pacientes com PKU tratados precocemente que podem ou não estar aderindo ao tratamento dietético.
 PKU e o cérebro

Cérebro alterado branco mattEr

2. Evidência física de
Tecnologia de imagem sofisticada, como ressonância
função cerebral alterada magnética (ressonância magnética)permitiu que os

na PKU
cientistas dessem uma olhada nos cérebros dos pacientes com

fenilcetonúria.espectroscopia de ressonância magnética

(sra)complementa a ressonância magnética como forma não

invasiva (sem a necessidade de coleta de amostra de tecido)

resumo para caracterizar tecido. Enquanto a ressonância magnética

usa o sinal de
Os pesquisadores estão estudando se a terapia padrão
hidrogênio para formar
atual que envolve uma dieta com restrição de Phe e o
imagens de partes do corpo, a
cumprimento das metas de Phe no sangue ainda pode
MRS usa esse
levar a alterações no cérebro. ressonância magnética
informações para
imagem (ressonância magnética)

Algumas das evidências coletadas envolvem exames determinar o Procedimento no qual ondas de rádio e um
cerebrais. Até agora, estudos mostram que uma grande concentração poderoso ímã conectado a um computador são

percentagem de pessoas com fenilcetonúria pode ter
algumas anomalias cerebrais visíveis, mesmo quando fazem
dieta. Existe uma ligação razoável entre a quantidade de
anomalias cerebrais e os níveis de Phe ao longo da vida
(quanto mais elevados os níveis de Phe, mais anomalias
cerebrais).
usados para criar imagens detalhadas de áreas
ou quantidade de
internas do corpo. A ressonância magnética é
certo cérebro especialmente útil para obter imagens do cérebro,
produtos químicos. SRA da coluna, dos tecidos moles das articulações e
o interior dos ossos. Essas fotos
equipamento pode
pode mostrar a diferença entre
estar sintonizado (como
tecido normal e doente.
um receptor de rádio) para captar sinais de diferentes

2 No entanto, ainda não está claro o que essas mudanças
significam em termos de função cerebral. Alguns
pesquisadores acham que essas mudanças podem
14 causar problemas na rapidez com que você processa
informações. No entanto, menos de metade das pessoas
que apresentam anomalias cerebrais apresentam
qualquer deficiência nas capacidades mentais, e estas
deficiências são subtis. São necessárias muito mais
pesquisas para compreender a natureza e o impacto
dessas anormalidades visuais do exame cerebral na
fenilcetonúria controlada por dieta.
Outros estudos mostram que pessoas com PKU podem
ter níveis mais baixos de certas substâncias químicas
cerebrais chamadas neurotransmissores. A enzima
defeituosa da PKU, PAH, tem a função de transformar
substâncias químicas dentro do corpo. A aplicação clínica
mais amplamente utilizada da MRS tem sido na avaliação
de distúrbios do sistema nervoso central, como
esclerose múltipla ou doença de Alzheimer. O papel da
MRS na pesquisa e tratamento da PKU ainda não foi
determinado. Alguns investigadores da PKU
conseguiram medir a Phe cerebral por esta técnica e
afirmam que os níveis de Phe no cérebro são cerca de
1/3 a 1/2 dos níveis de Phe no sangue em adolescentes e
adultos jovens, mas 1:1 em recém-nascidos. Nenhuma
medição foi relatada em adultos de meia idade e mais
velhos.7,8
Uma revisão recente de evidências de ressonância magnética em PKU

parte da Phe que você ingere em um aminoácido mostrou que 93% dos
diferente chamado tirosina (Tyr). Tyr é usado para os 312 cérebros de
produzir um neurotransmissor cerebral (mensageiro magnético Pacientes com fenilcetonúria

químico), incluindo um chamado dopamina. As Ressonância investigado por

espectroscopia (sra.)
evidências sugerem que alterações na função da HAP ressonância magnética, 107 de
uma forma não invasiva de
na fenilcetonúria podem causar menores quantidades caracterizar o tecido. usando quais foram
de dopamina no cérebro. Alguns sintomas de baixa sinais de hidrogênio para ainda em uma PKU
determinar a concentração
dopamina incluem mudanças drásticas de humor, dieta, mostrou
ou quantidade de determinado
dificuldade de prestar atenção e distúrbios do sono. produtos químicos cerebrais.
anormal
Novamente, mais pesquisas são necessárias antes que matéria branca.7
qualquer conclusão possa ser tirada. A matéria branca

Os termos do glossário sãorosaem todo o recurso

 2. Evidência física de função cerebral alterada na PKU

é composto principalmente por fibras nervosas ou axônios Níveis reduzidos de

no cérebro que enviam sinais elétricos para processar
informações. É chamada de substância branca porque
parece branca, principalmente por causa de uma camada
isolante de cor branca nas fibras nervosas chamadabainha
de mielina.
Ainda não está claro o que estas alterações significam em termos
de função cerebral, mas alterações na substância branca podem
fazer com que a informação seja enviada mais lentamente,
causando problemas de pensamento e processamento de
informação mais lento. Embora quase todos os pacientes com
fenilcetonúria estudados até agora tenham apresentado
anormalidades na substância branca, apenas 38% dos estudados
apresentaram qualquer comprometimento das habilidades
mentais, a maioria das quais de natureza sutil.7As alterações na
ressonância magnética são observadas apenas em pacientes mal
controlados e podem ser revertidas com o reinício da dieta. Há
também evidências preliminares que sugerem que um certo grau
de anormalidade da substância branca pode ser revertido se um
neurotransmissores cerebrais
Evidências científicas sugerem que níveis sanguíneos de
Phe acima do normal podem reduzir o nível do
neurotransmissor dopamina no cérebro de uma pessoa
com PKU.9A diminuição dos níveis de dopamina pode
causar problemas na função motora (controle dos
músculos) e no estado emocional. Os sintomas de baixa
dopamina incluem alterações drásticas de humor,
diminuição da libido (desejo sexual), dificuldade de
prestar atenção e distúrbios do sono. Doenças como a
doença de Parkinson e o transtorno de déficit de
atenção/hiperatividade (TDAH) têm sido associadas a
baixos níveis de dopamina na população em geral.
Embora não haja evidências que sugiram uma maior
incidência da doença de Parkinson na população com
PKU, há evidências de uma maior frequência de
sintomas semelhantes aos do TDAH na PKU.10

controle mais rigoroso dos níveis sanguíneos de Phe for obtido

por um período prolongado de tempo.7Assim, são necessárias

2
muito mais pesquisas para compreender a natureza e o impacto

da patologia da substância branca na PKU.

15
As ressonâncias magnéticas a seguir mostram anormalidades na

substância branca em uma menina de 15 anos com fenilcetonúria

tratada precocemente e que ainda fazia dieta.* Apesar de apresentar

anormalidades na substância branca, ela apresentava

desenvolvimento mental e neurológico normal.8

* Os autores das publicações afirmaram apenas que os sujeitos

estavam em dieta PKU; eles não relataram suas médias de Phe no
sangue ao longo da vida. Supõe-se que esses indivíduos estavam sob
controle metabólico de sua PKU.

figura a. anomalias da figura B. anormalidades da

substância branca no substância branca no
lobo frontal do cérebro. lobo temporal do
cérebro.

As setas laranja mostram a “área mais clara” da anormalidade da

substância branca em uma menina de 15 anos, tratada com dieta, com
fenilcetonúria e desenvolvimento mental e neurológico normal.8
 PKU e o cérebro
3. Evidências baseadas em avaliação de
função cerebral alterada na PKU
resumo
Alguns pesquisadores reúnem evidências físicas
usando imagens cerebrais. Outros pesquisadores
(como psicólogos, psiquiatras e sociólogos)
reúnem evidências psicológicas para determinar
se a terapia padrão atual da PKU envolvendo uma
dieta restrita em Phe e o cumprimento das metas
de Phe no sangue ainda pode levar a alterações
no cérebro.
Evidências psicológicas na forma de testes de QI são a
principal evidência que mostra as melhorias
dramáticas em pacientes com fenilcetonúria tratados
com dieta com restrição de Phe logo após o
nascimento. Antes da terapia padrão atual para PKU,
as pontuações de QI para indivíduos com PKU não
3 tratados eram dramaticamente mais baixas. Embora
um estudo recente sugira que picos de curto prazo
16 nos níveis de Phe no sangue podem causar QI mais
baixo, a grande maioria dos estudos indica que
manter uma dieta restrita em Phe e níveis de Phe no
sangue dentro da faixa alvo resulta em QI normal.
O foco da pesquisa mudou do QI para determinar se
ocorrem mudanças psicológicas/emocionais mais
sutis em pacientes com fenilcetonúria que aderem à
dietoterapia. As áreas de estudo incluem o seguinte:
• função executiva(EF) – o controle deliberado e
consciente sobre seus próprios pensamentos, ações e
emoções. Algumas das muitas características das
pessoas com dificuldades de FE incluem
desorganização, frustração fácil e julgamento
deficiente. A evidência de problemas de FE na
fenilcetonúria controlada por dieta é inconclusiva, com
alguns estudos encontrando problemas e outros não
encontrando nenhum. Os pesquisadores esperam
fazer um estudo em larga escala e de longo prazo para
aprender mais.
Os termos do glossário sãorosaem todo o recurso
• velocidade de processamento de informações— a
rapidez com que você pode reagir às informações
recebidas e processá-las, compreendê-las e usá-las.
Pessoas que têm dificuldades com a velocidade de
processamento de informações podem demorar mais
para iniciar ou concluir tarefas complexas e parecer ter
dificuldades com elas. Mais evidências são necessárias
para determinar se o processamento de informações é
afetado na PKU controlada por dieta. No entanto,
algumas pesquisas sugerem que se alguém
permanecer dentro da faixa atual de Phe no sangue
para sua faixa etária, o processamento de informações
não será afetado.
• distúrbios psiquiátricos—os estudos não
revelaram nenhuma diferença significativa no
diagnóstico de transtornos psiquiátricos quando
comparados com a população em geral, embora a
presença de sintomas psiquiátricos tenha sido
observada com mais frequência em pacientes com
PKU que incluem, mas não estão limitados a,
ansiedade, humor deprimido e fobias .
• transtorno de déficit de atenção e hiperatividade
(TDAH) – os desequilíbrios químicos cerebrais encontrados
na PKU são semelhantes aos encontrados em crianças
com TDAH. Usando critérios padronizados para
diagnosticar o TDAH, os pesquisadores descobriram que
as pessoas com PKU são mais propensas a ter TDAH ou
sintomas de TDAH. Um estudo em andamento sobre
sintomas de TDAH, depressão, ansiedade e
comprometimento das funções executivas em pessoas
com fenilcetonúria, apresentado recentemente em um
encontro científico e ainda não publicado em um periódico
revisado por pares, descobriu que 40% dos pacientes
inscritos no início do estudo testaram positivo para
sintomas de TDAH. Mais pesquisas são necessárias para
fortalecer o possível vínculo. Os sintomas do TDAH se
enquadram em uma das três grandes categorias:
»desatenção (incapacidade de concentração)
»hiperatividade
»impulsividade.
 3. Evidências baseadas em avaliação de função cerebral alterada na PKU

Função executiva executivo para descrever

E.F. "Um executivo
o que é função executiva (Ef)? Um dos mais
o que são
é alguém que
estudadoshabilidades cognitivas na PKU é conhecido habilidades cognitivas?
decide sobre um
comofunção executiva (EF).11EF é um conceito Também conhecidas como domínios
cognitivos, as habilidades cognitivas curso de ação,
complexo. Cientistas e psicólogos definiram FE como
referem-se às atividades mentais
emite comandos
“as habilidades cognitivas de ordem superior que associado ao pensamento,
em virtude da posição
facilitam a modificação flexível do pensamento e do aprendizado e memória.
em uma hierarquia,
comportamento em resposta às mudanças nas
e garante que
demandas cognitivas ou ambientais”.12em termos
os comandos são
básicos, a FE pode ser considerada como um
implementado. Executivo
controle deliberado e consciente sobre seus
função, portanto, refere-se ao
próprios pensamentos, ações e emoções.11
negócio de tomar decisões e executá-las, como quando
alguém está deliberadamente tentando resolver um
Não há um acordo claro entre os especialistas sobre problema”. Ele explica ainda que, no contexto da
exatamente quais fatores constituem a FE, mas muitos resolução de problemas, a EF pode ser dividida em
especialistas incluem as seguintes “habilidades subfunções. Para resolver deliberadamente um
cognitivas de ordem superior” ou “domínios” sob a problema, é necessário fazer várias coisas menores, em
égide da FE:12,13 uma sequência específica:11,14

• planejamento
1.Identifique o objetivo e as barreiras para alcançá-
• organização lo:Representaro problema perguntando: “O

3
que preciso realizar? O que está me impedindo
• raciocínio conceitual
de conseguir isso?”
• flexibilidade mental/cognitiva
2.Crie uma açãoplano: Elabore um plano para
17
• controle de impulso/inibição resolver o problema.
• atenção seletiva e sustentada 3.Tome uma atitude: na verdadeexecutarou executar
• memória de trabalho esse plano.

É importante saber que problemas com FE foram 4.Veja se a meta foi alcançada:Avaliea
encontrados em muitos transtornos de desenvolvimento adequação da solução tentada.
diferentes (como autismo e transtorno de déficit de
atenção e hiperatividade). No entanto, a FE é um guarda-
chuva de muitos “domínios cognitivos”. Por causa disso,
diferentes distúrbios do desenvolvimento podem
compartilhar deficiências comuns de FE, mas também
podem ter características únicas.
Deficiências de FE. Esta complexidade tornou difícil para os
Representar Plano
especialistas definirem e chegarem a uma única afirmação
para descrever os distúrbios da FE. Algumas deficiências na
FE podem resultar em distúrbios comportamentais ou de
aprendizagem óbvios, enquanto outras resultarão em
comportamentos que são de natureza sutil e não são
facilmente detectados pelo observador não treinado.

Dr. Philip David Zelazo, especialista nesta área de

Executar Avalie
estudo, escreveu uma série de artigos abrangentes e
fáceis de entender sobre EF.11Em seus artigos, ele se
refere à analogia de uma empresa
 PKU e o cérebro
Indivíduos com dificuldades nas FE podem apresentar
algumas das seguintes características:15
»baixa tolerância à frustração:não persistindo
em completar uma tarefa que é um pouco difícil.
Isso pode resultar em explosões de raiva,
incluindo gritos e arremessos de coisas.
»desorganização:não conseguir obter
informações necessárias, torná-las
acessíveis e usá-las para tomar decisões.
Uma pessoa desorganizada pode perder coisas com
frequência, ser bagunceira e ter dificuldade em
organizar seus pensamentos por escrito.
»dificuldade em lidar com a mudança:não
gostando de sua rotina diária alterada. Isso pode se
manifestar em ansiedade quando sua rotina diária é
alterada.
»julgamento pobre:escolhendo frequentemente
cursos de ação que têm consequências
negativas para si próprios ou para os
outros.
»Instabilidade emocional:tendo frequente
mudanças de humor.
»desinibição:sendo impulsivo e
3 parecendo não ter controle sobre seu próprio
comportamento. Isso pode se manifestar como
interromper outras pessoas em uma conversa, falar
18 fora de hora ou rir ou chorar com muita facilidade.
»esquecimento:cometer erros mentais ou
distrair-se ao executar uma tarefa.
»apatia:falta de motivação. Eles podem começar
algo, mas não consegue terminá-lo.
»não seguir regras apesar de saber
as regras:não seguir autoridade.
»dificuldade em entender
consequências e relações de causa e
efeito:veja julgamento pobre.
»ineficiência:demorando mais para concluir
tarefas (por exemplo, lição de casa) do que o
garantido pelas circunstâncias.
»dificuldades em aprender com o passado
experiência:veja julgamento pobre.
por que as pessoas com PKu podem ter
dificuldades Ef:12,16
Existem duas razões principais pelas quais psicólogos e
pesquisadores se concentraram na FE como uma área
potencialmente problemática em pessoas com fenilcetonúria.
1.A FE tem sido associada aos lobos frontais do cérebro,
especificamente a uma área do lobo frontal chamada
córtex pré-frontal, que é uma das últimas regiões do
cérebro a amadurecer completamente (normalmente
no início da idade adulta). Há fortes evidências de que
neurotransmissor dopamina(um dos vários
mensageiros químicos no cérebro) está envolvido no
funcionamento normal do córtex pré-frontal e há
evidências de que os níveis de dopamina podem ser
mais baixos em indivíduos com PKU.
2.Os pesquisadores notaram que pacientes com PKU
tratados com dieta apresentam certos problemas
comportamentais, de aprendizagem e cognitivos,
apesar de terem inteligência normal. Muitos destes
problemas comportamentais parecem enquadrar-se
no grande guarda-chuva da FE.
como Ef é medido:Os investigadores desenvolveram
“tarefas” ou “testes” que medem diferentes aspectos
(domínios) da FE. Extensas pesquisas e testes
ajudaram-nos a compreender qual é o “intervalo
normal” para cada teste ou tarefa para indivíduos
saudáveis em diferentes idades. Pontuações abaixo
da faixa normal podem indicar um problema potencial
na FE. Isto é semelhante aos testes de QI, onde
pontuações abaixo da faixa normal indicam um déficit
de inteligência. No entanto, é importante lembrar que
os testes de QI e de FE não medem as mesmas
habilidades. Um indivíduo pode ter QI normal ou alto
e ainda assim ter dificuldades de FE.
Se um médico achar que uma pessoa pode ter
problemas com FE, ele poderá encaminhá-la a um
psicólogo. O psicólogo realizará uma entrevista e
poderá decidir administrar alguns testes para
medir vários “domínios” da FE. Um exemplo desse
teste para crianças de 5 a 18 anos é chamado de
Inventário de Avaliação de Comportamento de
Função Executiva (BRIEF).17,18Este teste leva cerca
de 10 a 15 minutos e mede 8 domínios da função
executiva.
 3. Evidências baseadas em avaliação de função cerebral alterada na PKU

Alternativamente, o psicólogo pode ter uma ideia de • 44 com PKU tratada precocemente (ou seja, tratamento
quais domínios de FE são afetados após conduzir a iniciado no primeiro mês de vida, sem relato de níveis

entrevista inicial e decidir administrar tarefas/testes elevados de Phe)

focados nos domínios de FE. Um desses testes é • 45 com hidrocefalia tratada precocemente (uma
chamado de tarefa Go-NoGo. Para esta tarefa, as condição em que o líquido se acumula dentro do crânio,
crianças são obrigadas a responder a uma sugestão, levando à lesão cerebral
chamada de “estímulo Go”, enquanto se abstêm de inchaço; tratamento
responder a outro estímulo, chamado de “estímulo envolve a inserção de um
o que é uma
NoGo”. Esta tarefa fornece uma medida dos domínios derivação nos primeiros 12
grupo de controle?
da FE de flexibilidade mental, atenção seletiva e meses de vida para Num ensaio clínico (estudo
sustentada e controle inibitório.11 drenagem do líquido); médico), o grupo de controle é o
estas crianças grupo de participantes que não
Evidência de dificuldades Ef em pessoas com PKu: foram incluídos recebem o novo tratamento
ou tem a condição que está sendo
Recentemente, um grupo de especialistas publicou uma porque
estudada. Por ter dois grupos,
revisão de estudos realizados sobre FE em pessoas com PKU. hidrocefalia os pesquisadores podem compará-
Os autores concluíram que há resultados mistos em estudos pode afetar a FE los e aprender com qualquer

de FE em PKU tratada com dieta.12Alguns estudos funcionando diferenças observadas.

encontraram déficits de FE em pacientes com fenilcetonúria • 20 com lesões focais

tratados com dieta e outros não; alguns estudos do lobo frontal (dano
encontraram uma relação entre os níveis sanguíneos de Phe para o lobo frontal do
e dificuldades na FE e outros não. Os autores descobriram cérebro, documentado com uma ressonância
que os domínios mais comumente associados aos déficits de magnética); essas crianças foram incluídas porque

3
FE na PKU tratada com dieta foram a memória de trabalho e existem muitos atributos da FE nesta parte do

o controle inibitório. Os autores concluíram que era difícil cérebro e danos no lobo frontal podem afetar a FE

comparar diferentes estudos porque utilizavam diferentes • 80 indivíduos sem PKU (isto é, irmãos saudáveis
medidas de FE. Outra crítica que fizeram foi que não se sabia de outros membros do grupo ou recrutados em 19

como as pontuações da EF se relacionavam com o escolas locais); essas crianças foram incluídas
funcionamento “diário” (ou seja, ambientes de sala de aula, comoo grupo de controle
casa, social e de trabalho).

25
21
% de crianças em faixa grave*

Os autores recomendam estudos em larga escala e de 20

longo prazo sobre a FE de pessoas com PKU usando

15
medidas padronizadas de FE (ou seja, todos usam os
mesmos testes para avaliar a FE) para avaliar se essas 10
pontuações de FE estão relacionadas ao funcionamento 5
diário em diferentes ambientes. Uma dessas ferramentas 5
que deve ser considerada é o questionário BRIEF para
(n=80) (n=44)
0
pais e professores em idade escolar.
não-PKU PKU
crianças, que fornece um perfil de comportamentos
* Com base no inventário de classificação de comportamento da
associados à FE em casa e na escola.17
pontuação composta executiva global Ef (BriEf)

Os resultados de um estudo recente que utilizou o

questionário BRIEF e mostrou déficits diários de FE em
crianças com fenilcetonúria são mostrados na coluna da
direita.18Os pesquisadores aplicaram o questionário
BRIEF a 189 crianças de 5 a 18 anos, que foram divididas
em 4 grupos da seguinte forma:
 PKU e o cérebro
VELOCIDADE DE PROCESSAMENTO DE INFORMAÇÕES
Existem três razões principais pelas quais psicólogos e
pesquisadores se concentraram no processamento de
informações como uma área potencialmente problemática em
pessoas com fenilcetonúria:20,21,22
1.A velocidade de processamento da informação tem
sido associada aos níveis de neurotransmissores e
estudos sugerem que os níveis do
neurotransmissor denominado dopamina podem
ser mais baixos em indivíduos com PKU.
2.A velocidade de processamento da informação tem sido
associada à quantidade e integridade do isolamento
(mielina ou “matéria branca”) nos nervos. Há evidências
que mostram que existem anormalidades nesse
isolamento em alguns indivíduos com fenilcetonúria
tratados com dieta.
3.Os pesquisadores notaram que pacientes com PKU
tratados com dieta podem ter certos problemas
comportamentais e de aprendizagem, apesar de terem
inteligência normal. Estudos demonstraram que
3 muitos desses problemas comportamentais podem
estar associados à lenta velocidade de processamento
de informações.
20
Como a velocidade de processamento da
informação é medida:Os pesquisadores
desenvolveram “tarefas cronometradas” para
medir a velocidade de processamento de
informações. Extensas pesquisas e testes
um estudo olhando
ajudaram a estabelecer qual é o “tempo normal”
para cada tarefa para indivíduos saudáveis em
diferentes idades. Tempos acima da faixa
normal podem indicar velocidades lentas de
processamento de informações.
Um teste que mede a velocidade de processamento é
chamado de “tempo de reação de escolha”.20,21,22,23No
teste de escolha do tempo de reação, pode-se pedir a
uma pessoa que se sente em frente a um monitor de
computador onde uma seta (o estímulo) é exibida no
lado esquerdo ou direito da tela.23
O sujeito deve pressionar o botão esquerdo no
teclado se o estímulo for exibido no lado
esquerdo da tela, e o botão direito no teclado
se o estímulo for exibido no lado direito da
tela. Esta tarefa continua por vários minutos.
No final
do teste, os pesquisadores avaliam o número de
respostas corretas e incorretas, o número de
respostas tardias ou antecipadas e a velocidade
média de resposta. As pontuações são comparadas
com as de uma “faixa normal”.
latência sacádica(medindo os movimentos
rápidos de ambos os olhos no
mesmo tempo e na mesma direção) mede
o tempo de reação com um monitor
sacadas:
montado na cabeça que determina a
Movimentos rápidos
velocidade com que o paciente respondede
a ambos os olhos no
um estímulo. A latência sacádica pode mesmo tempo no
medir processos de tomada de decisão. mesma direção
Atrasos podem ser um sinal de disfunção
sutil, mesmo quando não há outros
sintomas.24
Evidência de velocidade lenta de processamento de
informações em pessoas com PKu:Vários estudos
que utilizaram uma variedade de testes e parâmetros
diferentes descobriram que as pessoas com PKU
tendem a ter um processamento de informações mais
lento do que as pessoas que não têm PKU.20,21,22Um
meta-análise(isto é, um estudo que analisa os
resultados de vários estudos) examinou muitos
resultados diferentes, incluindo informações
velocidade de processamento.21Os autores
concluíram que, de todas as diferentes dificuldades
meta-análise: cognitivas encontradas em pessoas com PKU, o
processamento lento de informações era o que tinha
os resultados de
maior probabilidade de estar presente em
vários estudos
comparação com deficiências em outros domínios
cognitivos.
Um grupo de pesquisadores britânicos estudou
tempo de reação em 110 pacientes com PKU utilizando
latência sacádica. 56 pacientes estavam fora de dieta, 21
estavam em dieta e 33 estavam em dieta para gravidez ou
dieta pré-concepcional. Pacientes em dieta cujos níveis de
Phe eram inferiores a 800 µmol/L (13 mg/dL) tiveram
tempos de reação semelhantes aos de pessoas que não têm
PKU. Descobriu-se que pacientes sem dieta tiveram um
tempo de reação retardado de 12 milissegundos em
comparação com pacientes que fizeram dieta. 16 das
mulheres que estavam grávidas ou em dieta pré-
concepcional abandonaram recentemente a dieta com
baixo teor de Phe. Seus tempos de reação melhoraram de
171 milissegundos
 3. Evidências baseadas em avaliação de função cerebral alterada na PKU

fora da dieta para 160 milissegundos com dieta. Estes transtorno de déficit de atenção e
resultados mostram que, embora os níveis elevados de Phe hiperatividade (tdah)
afetem o tempo de reação, os resultados são reversíveis
o que é transtorno de déficit de atenção e
com a retomada da dieta, trazendo os níveis de Phe para a
hiperatividade (TDAH)?25
faixa recomendada.24
Transtorno de déficit de atenção e hiperatividade(TDAH) é
Outro grupo de pesquisa estudou se a velocidade lenta de um transtorno que pode ser caracterizado por um padrão
processamento de informações observada na PKU estava de desatenção (incapacidade de concentração) e
relacionada aos níveis de Phe no sangue.22Eles fizeram sua hiperatividade e impulsividade. Este padrão é persistente
própria meta-análise sobre a velocidade de processamento de e inapropriado para o desenvolvimento e ocorre em pelo
informações de estudos de PKU que relataram níveis sanguíneos menos dois contextos diferentes, como na escola e em
de Phe e a idade de seus participantes. Analisando os dados, casa. Existem três subtipos diferentes de TDAH. O
esses autores sugeriram que a velocidade de processamento da primeiro combina dificuldades de atenção com
informação é afetada pelos níveis sanguíneos de Phe hiperatividade e impulsividade, denominado TDAH
dependendo da idade. Seus resultados recomendam limites predominantemente hiperativo-impulsivo. Quando o
superiores (o nível máximo antes que haja um efeito na indivíduo não vivencia hiperatividade ou impulsividade, é
velocidade de processamento de informações) para a denominado TDAH do tipo predominantemente
concentração sanguínea de Phe de cerca de 320 µmol/L (5,3 mg/ desatento (anteriormente chamado de Transtorno de
dL) para crianças entre 7 e 13 anos de idade, e cerca de 570 Déficit de Atenção ou TDA). O tipo combinado de TDAH
µmol/L (5,3 mg/dL) para crianças entre 7 e 13 anos de idade, e ocorre quando a pessoa experimenta comportamento
cerca de 570 µmol/L L (9,5 mg/dL) para adolescentes entre 13 e desatento e hiperatividade e impulsividade.
18 anos. Os adultos não mostraram efeito da concentração de

3
Phe no sangue na velocidade de processamento de informações;
O TDAH pode persistir na idade adulta em muitos casos.
os autores sugeriram que ainda poderia haver um efeito, mas
A incapacidade de integração em ambientes sociais,
seriam necessários mais estudos.
acadêmicos ou relacionados ao trabalho é um padrão
21
observado em pessoas com histórico de TDAH. Na
infância, uma pessoa com TDAH pode ter problemas
1000 acadêmicos, pois a condição afeta a capacidade da
pessoa de se concentrar e focar nas tarefas. Por não
Níveis sanguíneos de Phe

750 conseguirem organizar o trabalho ou prestar atenção

570 µmol/L
aos estudos, as crianças com TDAH podem tentar
distrair outras crianças na aula.
500
320 µmol/L

250 Pessoas com TDAH são especialmente sensíveis a

estímulos sensoriais, como ruído, toque e sinais visuais.
Eles podem facilmente ser superestimulados, levando a
0
Idade 7-13 anos Idade 13-18 anos mudanças de comportamento que podem incluir
agressividade.
velocidade lenta de processamento de informações sem efeito na
Os sintomas de uma criança com TDAH se enquadram em
velocidade de processamento de informações

três grandes categorias: desatenção, hiperatividade e

impulsividade. Eles podem incluir:

• remexendo-se ou contorcendo-se excessivamente

• tendo dificuldade em permanecer sentado

• sendo facilmente distraído

• não prestando atenção aos detalhes

• tendo dificuldade em organizar tarefas

 PKU e o cérebro
• sendo esquecido
• tendo dificuldade em esperar sua vez nos jogos
• deixando escapar respostas a perguntas
• tendo dificuldade em seguir as instruções
• tendo dificuldade em manter a atenção
• mudando de uma atividade para outra
• tendo dificuldade em jogar silenciosamente
• muitas vezes falando excessivamente
• muitas vezes interrompendo
• muitas vezes não ouve o que é dito
• muitas vezes perdendo coisas
• frequentemente envolvido em atividades perigosas
Não existe uma lista oficial de sintomas para adultos, mas
os sintomas são semelhantes aos listados acima.
por que as pessoas com PKu podem ter TDAH:10,26
Existem duas razões principais pelas quais psicólogos e
pesquisadores se concentraram no TDAH como uma área
3 problemática potencial em pessoas com fenilcetonúria:
• O TDAH tem sido associado a níveis mais baixos do
22 neurotransmissor dopamina, e há evidências que
sugerem que os níveis de dopamina podem ser mais
baixos em indivíduos com PKU.
para disfunção de atenção (%)
• Os médicos notaram que existem certos problemas
comportamentais e de aprendizagem em pacientes com
fenilcetonúria tratados com dieta, apesar de terem
inteligência normal. Estudos demonstraram que muitos
desses sintomas são semelhantes aos encontrados em
indivíduos com diagnóstico de TDAH.
Evidência de TDAH em pessoas com PKu:9,26,27
Os resultados de um estudo clínico em andamento sobre
sintomas neuropsiquiátricos de pacientes com
fenilcetonúria, recentemente apresentado em uma
conferência científica, mas ainda não publicado em um
periódico revisado por pares, descobriram que 40% dos
pacientes inscritos no estudo tiveram resultados
positivos para sintomas de TDAH no início do estudo.27O
autor de outra revisão recente achou surpreendente que
existam apenas alguns estudos que investigam a ligação
entre o TDAH e a PKU, dado o fato de que o TDAH e a
PKU têm potenciais subjacentes semelhantes para
deficiências.
em neurotransmissores no cérebro. No entanto, dos
estudos realizados até o momento, os autores
descobriram que pessoas com PKU têm maior
probabilidade de ter TDAH.9
Este estudo examinou a frequência com que
medicamentos estimulantes foram prescritos a 38
jovens com PKU tratados com dieta (23 homens e 15
mulheres, com idades entre 5 e 20 anos). Houve um
grupo controle de 76 jovens com diabetes tipo 1 (46
homens e 30 mulheres, com idades entre 5 e 20
anos). Crianças com diabetes tipo 1 foram escolhidas
como grupo controle, uma vez que o diabetes e a
fenilcetonúria apresentam algumas áreas em comum,
como a alteração da dieta e a necessidade de apoio
familiar para ajudar a manter o controle metabólico.9
O estudo descobriu que 26% dos pacientes com
fenilcetonúria (7 meninos e 3 meninas) receberam
prescrição de medicação estimulante devido a problemas
de desatenção, enquanto apenas 6,5% (4 meninos e 1
menina) do grupo de controle do diabetes receberam
prescrição de medicação estimulante. Além disso, as
prescrições de estimulantes foram maiores no grupo PKU
do que na população em geral9(onde a prevalência de
TDAH é de 5%).
30
26%
A prevalência de
25
TDAH na população em
geral é esperado
Tratamento estimulante
20 ser cerca de 5%
15
10 7%
5
(n=38) (n=76)
0
PKU Diabetes Mellitus
O nível médio de Phe no sangue durante os 12 meses no
grupo que usou estimulantes foi de 792 µmol/L (13,2 mg/
dL), em comparação com 486 µmol/L (8,1 mg/dL) no
grupo PKU que não estava usando medicação
estimulante. O autor sugere a possibilidade de uso de
medicamentos estimulantes para tratar casos em que a
ingestão dietética de Phe é menos controlada. Os autores
recomendam que pesquisas futuras investiguem se um
manejo dietético mais rigoroso melhora a desatência.
 3. Evidências baseadas em avaliação de função cerebral alterada na PKU

sintomas, pois pode ser que não haja necessidade de A PKU pode apresentar risco de dificuldades de

medicação estimulante, apenas melhor controle da Phe. O aprendizagem e menor desempenho acadêmico.

autor também observa que, apesar do melhor controle da

2.Profissionais médicos, professores e pais
Phe, é possível que os sintomas de desatenção do TDAH
observaram menor desempenho acadêmico e
possam persistir, uma vez que os níveis de Phe em indivíduos
dificuldades de aprendizagem em pacientes com
com PKU bem tratados ainda são 2 a 10 vezes maiores que
fenilcetonúria tratados com dieta, apesar de
os da população em geral.9
terem inteligência normal.
Uma teoria para o aumento do diagnóstico de TDAH em
3.O potencial de pessoas com fenilcetonúria terem
pessoas com fenilcetonúria é o impacto que altos níveis
dificuldades de aprendizagem e dificuldades de
de Phe podem ter nas funções executivas (FE), que são
desempenho acadêmico é apoiado pela evidência de
necessárias para controlar a impulsividade e a atenção.
déficits cognitivos na função executiva (FE) e na
Para pessoas com PKU que apresentam níveis de Phe
velocidade de processamento de informações.
superiores aos recomendados, a FE pode ser prejudicada
Problemas nesses domínios podem levar a
e a pessoa pode apresentar sinais de TDAH-Tipo
dificuldades de aprendizagem e acadêmicas.
Desatento. Isto significa que podem ter dificuldades em
iniciar, planear, prestar atenção e concluir tarefas.26 4.O conhecimento de que pessoas com PKU podem ter maior
probabilidade do que uma pessoa sem PKU de
apresentar sintomas de TDAH. Esta é uma consideração
Deficiências de aprendizagem e
importante porque é bem conhecido que o TDAH pode
desempenho acadêmico
levar a dificuldades de aprendizagem e menor
o que significam dificuldades de aprendizagem e desempenho acadêmico.

3
desempenho acadêmico?10
Como as dificuldades de aprendizagem são
“Desempenho acadêmico” diz respeito ao desempenho de
diagnosticadas e o desempenho acadêmico é medido10,28
uma pessoa na escola. Baseia-se nos resultados escolares,
Os psicólogos usam um manual abrangente para
como os níveis educacionais obtidos. Uma dificuldade de 23
diagnosticar dificuldades de aprendizagem,
aprendizagem é um diagnóstico clínico feito por um
denominado Manual Diagnóstico e Estatístico de
profissional treinado. As dificuldades de aprendizagem
Transtornos Mentais (DSM), que fornece critérios para
incluem uma série de distúrbios que podem afetar a
diagnósticos. Este é o mesmo manual usado para
aquisição, organização, retenção, compreensão ou uso de
diagnosticar outros transtornos que afetam a mente,
informações. Esses distúrbios afetam a aprendizagem em
como o TDAH. A versão mais recente do DSM, conhecida
indivíduos que, de outra forma, teriam habilidades
como DSM-IV, utiliza os seguintes critérios para
intelectuais normais para pensar e/ou raciocinar. Da mesma
diagnosticar dificuldades de aprendizagem:
forma, uma pessoa pode ter baixo desempenho acadêmico
sem dificuldades de aprendizagem. • O desempenho de um indivíduo em medidas
padronizadas de desempenho acadêmico é
substancialmente abaixo das expectativas em termos de
por que as pessoas com PKU podem ter dificuldades idade, escolaridade e nível de inteligência.
de aprendizagem e desempenho acadêmico10
• Para diagnosticar uma dificuldade de aprendizagem,
Por diversas razões, psicólogos e investigadores
não basta que o desempenho académico esteja
concentraram-se nas questões de desempenho académico e
substancialmente abaixo do que seria esperado com
nas dificuldades de aprendizagem como potenciais áreas
base na inteligência. Deve ser acompanhada por
problemáticas em pessoas com fenilcetonúria tratadas com interferência significativa no desempenho acadêmico
dieta. Esses incluem: ou nas atividades da vida diária que exigem
habilidade acadêmica. Por exemplo, alguém que tem
1.Os níveis potencialmente mais baixos do
um QI relativamente alto, mas tem apenas um
neurotransmissor dopamina e as anormalidades
desempenho acadêmico médio, provavelmente não
observadas na substância branca em pacientes com
seria diagnosticado com dificuldade de
PKU fornecem evidências de função cerebral alterada,
aprendizagem.
sugerindo que indivíduos com PKU
 PKU e o cérebro
O desempenho acadêmico é determinado com base
em observações de professores e pais. Estes
incluem notas, repetências, necessidade de ajuda
especializada e nível de escolaridade obtido. No
entanto, existem testes psicológicos padronizados
que são utilizados por profissionais médicos para
avaliar o desempenho acadêmico. Um desses testes
comumente usados é chamado de Wide Range
Achievement Test (WRAT), que pode avaliar o
desempenho de um indivíduo em domínios
acadêmicos como leitura, ortografia e matemática.
Evidências de dificuldades de aprendizagem e
dificuldades de desempenho acadêmico em pessoas
com PKU10
O autor de uma revisão recente analisou pesquisas sobre o
desempenho acadêmico e as dificuldades de aprendizagem
de indivíduos com PKU precoce e continuamente tratada.
Em termos de desempenho académico, parece que em
termos de leitura e ortografia, as pessoas com PKU estão no
mesmo nível da população média. No entanto, dois grandes
3
estudos encontraram uma tendência significativa de
desempenho abaixo da média em matemática em
comparação com a população em geral e os irmãos não
24 afetados do indivíduo. As dificuldades matemáticas na PKU
não eram inesperadas, dado que as competências
matemáticas exigem um elevado grau de raciocínio abstrato
e resolução de problemas. Essas habilidades cognitivas
envolvem funções executivas (FE), que podem estar
comprometidas em alguns indivíduos com PKU controlada.
Problemas escolares totais
Especial obrigatório
aulas particulares
12%
Aulas repetidas
5%
0 10
% de alunos com problemas escolares
Os resultados desses estudos são inconclusivos. Há
muito poucos dados [no momento da
publicação do suplemento] relatando uma frequência
superior à média de dificuldades de aprendizagem
diagnosticadas clinicamente na população com PKU em
comparação com a população em geral, embora muitas
crianças com PKU tenham dificuldades acadêmicas. Isto pode
ser devido ao foco no QI como um meio de avaliar o
desempenho acadêmico, em vez de possíveis dificuldades de
aprendizagem em indivíduos com fenilcetonúria.10
Sintomas e distúrbios
psiquiátricos na PKu
o que é um transtorno psiquiátrico?29,30,31
Um transtorno psiquiátrico é um diagnóstico clínico
baseado em um conjunto de critérios que somente um
especialista treinado, como um psiquiatra ou psicólogo,
pode avaliar. Os transtornos psiquiátricos podem ser
caracterizados por anormalidades comportamentais e/ou
psicológicas, muitas vezes acompanhadas de sintomas
físicos. Os sintomas psiquiátricos podem afetar
significativamente muitos aspectos da vida cotidiana de
uma pessoa, causando sofrimento significativo ou
prejuízo nos ambientes sociais e de trabalho.
Ao todo, existem mais de 300 tipos diferentes de
transtornos psiquiátricos que possuem critérios próprios
de diagnóstico. Os transtornos são normalmente
categorizados em famílias maiores de transtornos com
base no sintoma psiquiátrico predominante.
Por exemplo, os transtornos de ansiedade incluem
aqueles em que a ansiedade é o sintoma principal,
como fobias, ansiedade social e transtorno de estresse
pós-traumático.
50%
24%
39%
19%
Alunos da PKU (n=26) Pares não-PKU (n=27)
20 30 40 50 60
 3. Evidências baseadas em avaliação de função cerebral alterada na PKU

figura 3: sintomas psiquiátricos que afetam pessoas com PKu

DIMINUIU
• Fobia
• Humor deprimido • Emoções positivas
• Isolamento/retirada • Desempenho escolar
• Ansiedade
• Autonomia
• Competência social
AUMENTOU

por que as pessoas com PKu podem ter sintomas evidência de função cerebral alterada e base
e distúrbios psiquiátricos13,31,33 para investigação da presença de
transtornos psiquiátricos na PKU.
Existem três razões principais pelas quais psicólogos e
psiquiatras se concentraram no potencial de sintomas e 3.Déficits nas habilidades cognitivas, como função
distúrbios psiquiátricos em pessoas com fenilcetonúria executiva (FE) e velocidade de processamento
tratadas com dieta: de informações, podem desempenhar um
papel importante em alguns aspectos da
1.A manutenção da dieta rigorosa da PKU pode ser
saúde mental.
estressante a longo prazo, e sabe-se que
estressores psicossociais como este ou outros (por Evidência de sintomas psiquiátricos em pessoas
exemplo, desemprego, perda de um ente querido) com fenilcetonúria13,27,32,34
desempenham um papel importante na saúde
Estudos sobre PKU envolvendo transtornos e sintomas

mental e contribuem para sintomas e distúrbios
psiquiátricos . Em termos de
PKU e outras doenças crónicas, este stressor
psicossocial é geralmente referido como “o
fardo da doença crónica” ou “fadiga do
tratamento”.
2.Muitos transtornos psiquiátricos estão enraizados em
alterações na química e na função cerebral. Os níveis
potencialmente mais baixos do neurotransmissor
dopamina e as anormalidades da substância branca
observadas em pessoas com PKU tratadas com dieta
fornecem
3
psiquiátricos chegam a conclusões semelhantes: parece
que as pessoas com PKU não apresentam uma taxa
geral de transtornos psiquiátricos significativamente
25
diferente da população em geral.12h30
No entanto, parece haver um padrão de sintomas
psiquiátricos encontrados na PKU, incluindo
ocorrências aumentadas de humor deprimido,
ansiedade, fobias e sentimento de isolamento
social, bem como diminuição dos sentimentos de
autonomia, emoções positivas, desempenho escolar
e social. competência (ver Figura 3 e Tabela 2).

TABELA 2: Sintomas psiquiátricos, emocionais e comportamentais encontrados em

PESSOAS com PKu13
Crianças tratadas precocemente
Indivíduos não tratados Adultos tratados precocemente
e adolescentes

• Sintomas psicóticos • Problemas de atenção • Humor deprimido

• Comportamentos autistas • Problemas escolares • Ansiedade generalizada
• Hiperatividade • Menos motivação para realização • Fobias
• Agressão • Competência social diminuída • Diminuição das emoções positivas
• Ansiedade • Autonomia diminuída • Baixa auto-estima
• Humor deprimido • Baixa auto-estima • Déficits de maturidade social
• Habilidades sociais prejudicadas associadas a • Isolamento/retirada social
problemas intelectuais profundos • Falta de autonomia
incapacidade

• Retraimento social
 PKU e o cérebro
Dados preliminares de um estudo clínico em andamento,
apresentado em uma conferência científica recente, mas
ainda não publicado em uma revista revisada por pares,
revelam que os sintomas psiquiátricos são comumente
encontrados nos indivíduos com PKU no estudo.
No início do estudo, 98% dos pacientes apresentaram resultados
positivos para um certo grau de ansiedade (de 70% com
ansiedade leve a 3% com ansiedade grave) e 30% dos pacientes
apresentaram sintomas de depressão leves a moderados e 10%
com depressão moderada a grave.27
Recentemente, as clínicas metabólicas do Children's
Memorial Hospital em Chicago, da Universidade de
Utah e da Johns Hopkins nos Estados Unidos iniciaram
um programa chamado A Diversified Approach to PKU
Treatment, ou ADAPT. Um dos objetivos do programa
ADAPT era determinar se os pacientes com
fenilcetonúria apresentavam um risco aumentado de
sofrimento psiquiátrico.34
Dados recentemente apresentados numa conferência
científica, ainda não publicados numa revista com revisão
por pares, revelaram que de todos os pacientes
3
examinados, 30% foram identificados como tendo
sofrimento psiquiátrico. Daqueles que eram adultos, 52%
apresentaram sintomas de sofrimento psiquiátrico. Para
26
as pessoas que não têm fenilcetonúria, seria de esperar
que aproximadamente 10% sofressem de sofrimento
psiquiátrico. Isto ilustra que o sofrimento psiquiátrico é
mais comum em pessoas com PKU do que em pessoas
que não têm PKU.34
A principal questão é se os sintomas psiquiátricos
observados em pessoas com fenilcetonúria têm a ver com o
aumento dos níveis de Phe no sangue ou com a “fadiga do
tratamento” resultante da manutenção de uma dieta
rigorosa com baixo teor de Phe. Embora ambos sejam
provavelmente fatores contribuintes, as evidências sugerem
que os sintomas psiquiátricos têm maior probabilidade de
serem mais comuns e graves quando os níveis de Phe no
sangue estão elevados. Indivíduos com mau controle
metabólico durante os anos críticos do desenvolvimento
cerebral (infância e adolescência) têm maior probabilidade
de apresentar mais sintomas e sintomas mais graves. Os
adultos também parecem estar em risco de aumento de
sintomas psiquiátricos com base nos níveis sanguíneos de
Phe
(ver Tabela 2).
Evidência de problemas de humor em pessoas
com PKu33,35
Um estudo recente e rigoroso forneceu evidências convincentes
que mostram o envolvimento de níveis elevados de Phe no
sangue afetando o humor e o comportamento de pessoas com
PKU.30No estudo, 9 adultos tratados continuamente com PKU
bem controlada foram submetidos a dois períodos de
suplementação de 4 semanas: um com Phe (para aumentar a
concentração sanguínea
níveis de Phe) e um com placebos (ou seja, comprimidos
que não continham nenhum ingrediente medicinal). Os
sujeitos (participantes do estudo) não sabiam que tipo
de suplemento estavam tomando em qualquer período
e foram aleatoriamente designados para pílulas de Phe
ou placebo no primeiro período de 4 semanas. Após as 4
semanas, houve um período de pelo menos 4 semanas
em que os indivíduos voltaram à sua rotina normal (ou
seja, não estavam tomando pílulas de Phe nem placebo).
Depois começou o segundo período de suplementação
que durou 4 semanas. Durante o segundo período, os
indivíduos que receberam placebo no primeiro período
receberam comprimidos de Phe e vice-versa.
Em cada período, os participantes receberam um
questionário sobre “estado de humor” para avaliar seu
humor, com os pesquisadores anotando quando eles
apresentavam níveis elevados e baixos de Phe no sangue.
Além disso, um amigo ou parente de cada paciente
preencheu um questionário sobre o humor da pessoa.
O nível médio de Phe no sangue no período do placebo foi
de 709 µmol/L, enquanto o nível médio de Phe no sangue
no período da pílula Phe foi de 1.259 µmol/L. Quando os
níveis sanguíneos de Phe eram mais elevados, os pacientes
relataram um aumento significativo nos sintomas de
depressão e fadiga e sentiram-se menos vigorosos.
Cônjuges, parentes e amigos também observaram aumento
da depressão e fadiga quando os níveis sanguíneos de Phe
estavam elevados e também notaram que os pacientes
pareciam estar mais irritados.
Assim, o estudo sugere que níveis elevados de Phe no
sangue têm um efeito negativo direto no humor em
pacientes adultos com PKU. Por causa disso, o estudo
apoia a recomendação de tratamento “dieta para a
vida”. É importante notar que um estudo semelhante
não pode ser realizado com
 3. Evidências baseadas em avaliação de função cerebral alterada na PKU

crianças com PKU devido aos danos cerebrais irreversíveis

que níveis elevados de Phe podem causar durante este
período crítico do desenvolvimento cerebral. No entanto, os
resultados deste estudo com adultos apontam para o
potencial para problemas de humor semelhantes em
crianças durante períodos de níveis elevados de Phe no
sangue.

Outro estudo recente com 48 pessoas com

fenilcetonúria explorou a relação entre o nível de Phe
e o humor. Os pacientes foram solicitados a testar os
níveis de Phe regularmente. Tanto o paciente quanto
uma pessoa próxima a ele, como pai ou cônjuge,
foram solicitados a responder a um questionário com
5 perguntas avaliando se o paciente parece ter
experimentado mais alterações de humor e/ou agindo
de forma mais hiperativa, agressiva, irritante,
introvertida. ou maneira extrovertida.

Foi encontrada uma relação entre níveis mais elevados

de Phe e alterações de humor, embora não entre os
outros fatores. De interesse para os autores foi que era
mais provável que a pessoa próxima do paciente
relatasse o aumento nas alterações de humor do que o
próprio paciente, sugerindo que o paciente pode não
3
estar ciente do comportamento negativo ou estar
27
menos disposto a admitir
o comportamento.35
 PKU e o cérebro
4. Teorias para níveis elevados
de Phe que alteram a função
cerebral na PKU
resumo
Como um nível elevado de Phe no sangue
afeta o cérebro?
• O cérebro é protegido por uma camada
circundante chamadabarreira
hematoencefalica (BBB), que permite a
passagem de alguns materiais e impede outros.
O cérebro precisa de certo material para cruzar
a BBB para permitir o funcionamento normal.
Um grupo de matérias-primas que o cérebro
necessita são os aminoácidos, incluindo Phe,
que utiliza na construção de proteínas cerebrais
e na produção de mensageiros químicos
chamados neurotransmissores.
4 • Phe e outros aminoácidos atravessam a BBB e
chegam ao cérebro usando transportadores.
Para ilustrar este processo, pense nele como
28
sendo semelhante a um autocarro (o
transportador) que transporta pessoas (os
aminoácidos) para um destino. Nesse caso,
cada assento do ônibus é ocupado por um
aminoácido e o destino é o cérebro. Sangue
elevado Phe faz com que Phe ocupe assentos
extras no ônibus, resultando em:
»Mais Phe sendo transportado para
o cérebro.
»Uma quantidade menor do outro amino
ácidos que compartilham esse ônibus são
transportados para o cérebro porque Phe está
ocupando seus assentos.
Os termos do glossário sãorosaem todo o recurso
Fenilalanina e a barreira hematoencefálica
Fenilcetonúria (PKU)é caracterizada por níveis
sanguíneos elevados do aminoácido fenilalanina
(Phe), que é obtido principalmente pela ingestão de
proteínas, e os sintomas da PKU dizem respeito quase
exclusivamente ao cérebro. Como um nível elevado
de Phe no sangue afeta o cérebro? Para entender
isso, primeiro é preciso saber como a Phe entra no
cérebro.9
O cérebro é um sistema muito sensível e o corpo o
protege com uma camada circundante chamadabarreira
hematoencefalica(BBB). Algum material da corrente
sanguínea pode cruzar a BHE e outro é impedido. O
cérebro precisa de certo material para cruzar a BBB para
permitir o funcionamento normal. Entre as matérias-
primas que o cérebro necessita estão os aminoácidos,
incluindo Phe. Os aminoácidos atravessam a BHE para
apoiar funções como a construção de proteínas
cerebrais e a produção de proteínas cerebrais.
neurotransmissores. Assim, os pesquisadores acreditam
que o movimento da Phe através da BBB seria
importante para os sintomas cerebrais observados na
PKU.
A pesquisa mostrou que o transporte de todos os
aminoácidos para o cérebro envolve 9
transportadores diferentes. Um deles é chamado de
“grande transportador de aminoácidos neutros
1” (LAT1) e transporta Phe e outros 8 aminoácidos:
valina, isoleucina, leucina, metionina, treonina,
triptofano, tirosina e histidina.
Pense neste transportador como um ônibus, com
destino ao cérebro, com número limitado de assentos.
Ele capta aminoácidos do sangue. Quando os níveis de
Phe são elevados, eles competem (e vencem) contra
outros 8 aminoácidos pelo assento. Isso pode resultar
em mais Phe e menos outros aminoácidos sendo
transportados para o cérebro. Esta analogia transmite a
principal teoria subjacente de como a Phe elevada no
sangue pode afetar o funcionamento normal do cérebro
(ver Figura 5).
 4. Teorias para níveis elevados de Phe que alteram a função cerebral na PKU

figura 5: como PhE afeta o transporte de retardam o transporte de tirosina e, presumivelmente, de outros

aminoácidos para o cérebro aminoácidos que compartilham o mesmo mecanismo (isto é,

transportador) para o cérebro. Aqueles que tinham níveis mais

elevados de Phe no sangue apresentaram uma síntese de proteínas

cerebrais mais pobre.

Figura 6: Aumento dos níveis de PhE

Diminuição da síntese de proteínas cerebrais

1500

1200
800 µmol/L
(13,21mg/dL)

Níveis sanguíneos de Phe

900

600
Embora os cientistas ainda não consigam medir com
precisão estes aminoácidos no cérebro, existem
evidências que apoiam esta hipótese. Um estudo 300
fornece talvez uma das melhores evidências de como a
Phe elevada pode afetar o funcionamento do cérebro 0
através deste mecanismo de transporte. O estudo

4
diminuição da síntese de proteínas cerebrais sem
examina a síntese de proteínas no cérebro adulto com
efeito na síntese de proteínas cerebrais
PKU, que depende do transporte de aminoácidos
através da BBB.36Neste estudo,síntese de proteínas
cerebrais foi medido em 16 pacientes com Compreender o mecanismo potencial de como a Phe 29

fenilcetonúria, com idades entre 16 e 47 anos, dando- elevada no sangue afeta o cérebro através da alteração

lhes uma forma especial identificável detirosina(um dos do transporte de um determinado grupo de aminoácidos

aminoácidos que partilha o mesmo mecanismo de através da BBB permite uma visão de como e por que

transporte da Phe), que pode ser medido utilizando certas terapias para PKU funcionam:

tecnologia de imagem cerebral. No início, os níveis • Dieta restrita de Phe e/ouCofator PAH (Kuvan; Bh)
individuais de Phe variaram de 233 µmol/L (3,85 mg/dL) terapias:Reduz os níveis de Phe no sangue,
4
a 1.362 µmol/L (22,5 mg/dL). resultando em Phe ocupando menos “assentos no
ônibus”, o que permite espaço para que os outros
aminoácidos sejam transportados através da BBB.
Os dados do estudo sugerem queproteína cerebral
sínteseem adultos com PKU é
anormalmente baixo quando o sangue • terapia com grandes aminoácidos neutros (lnaa)
(por exemplo, vPreKunil, neoPhe, PheBloc): Diminui
Os níveis de Phe estão elevados
a quantidade de Phe que entra no cérebro e aumenta
o que é cérebro acima de um determinado intervalo.
a quantidade de outros aminoácidos que
síntese proteíca? Proteção contra isso
A síntese de proteínas cerebrais compartilham o mesmo transportador através da
anormalidade potencial
é o grupo de processos BBB. Níveis mais elevados desses outros aminoácidos
que estão envolvidos na geração na idade adulta aparece
na corrente sanguínea competem por “assentos no
de moléculas de proteína cerebral ocorrer em concentrações
ônibus” com níveis elevados de Phe no sangue.
madura necessárias
sanguíneas de Phe menores
para cérebro normal
funcionando.
de 600 µmol/L a 800
µmol/L (9,9–13,2 mg/dL)
(ver Figura 6). Assim, parece
que Phe elevado pode
 PKU e o cérebro

5. Psicológico
e Neurocognitivo
Avaliações para PKU
em Clínicas Metabólicas

resumo

É um objectivo dos profissionais de saúde da PKU Identificando problemas cognitivos e

estabelecer um “sistema de alerta precoce” que socioemocionais e sofrimento psiquiátrico em
avalie rotineiramente a saúde psicológica e pessoas com PKu17,34
emocional dos seus pacientes, para que possa ser
fornecida uma terapia adequada e atempada. Os
Uma solução é que as clínicas metabólicas
especialistas prevêem um conjunto uniforme de
adoptem um conjunto de avaliações e testes
avaliações psicológicas que possam ajudar na
psicológicos que possam ser administrados
triagem rotineira e confiável de problemas
tanto por não-psicólogos como por psicólogos.
psicológicos e emocionais em pessoas com
O conceito é usar as informações obtidas nas
fenilcetonúria de todas as idades.
avaliações de cada indivíduo para adaptar o
tratamento com base nas medições de Phe no

5 a estrutura da equipe da clínica

sangue e fornecer intervenção psicológica, se
necessário. Nem todas as pessoas com PKU são
metabólica iguais. Por exemplo, duas pessoas com
30
fenilcetonúria podem ter exatamente os
A maioria das clínicas metabólicas tem um geneticista que
mesmos níveis sanguíneos de Phe na faixa
supervisiona a saúde do paciente, um nutricionista/
recomendada para sua idade, mas uma delas
nutricionista registrado que trabalha em estreita
pode ser mais sensível aos efeitos da Phe e
colaboração com um paciente com fenilcetonúria para
sofrer deficiências cognitivas leves. Sem uma
monitorar a dieta, os níveis de Phe e o crescimento e um
avaliação rotineira de sua função cognitiva e
conselheiro genético que fornece educação. Algumas
socioemocional, esse indivíduo não receberia a
clínicas contam com enfermeiros, assistentes sociais e
ajuda psicológica necessária.
psicólogos para avaliações psicológicas (especialmente
avaliando o QI) dos funcionários. Os encaminhamentos
para psiquiatras podem ser feitos pelo médico ou psicólogo Dois grupos diferentes trabalharam para desenvolver
da equipe. um meio de integrar a triagem psicológica e
neurocognitiva de rotina na atual estrutura clínica
À medida que os profissionais de saúde que tratam
metabólica. Primeiro, um grupo de 10 psicólogos e
regularmente pessoas com fenilcetonúria identificam o
um psiquiatra nos Estados Unidos com experiência
sofrimento psiquiátrico e as deficiências nas funções
em PKU abordou recentemente a necessidade de
executivas como resultados comuns nesta população de
integração de avaliações psiquiátricas e
pacientes, também reconhecem que é necessário um meio
neurocognitivas no tratamento de rotina da PKU e
para resolver o problema dentro da atual estrutura clínica
ofereceu uma solução.
metabólica.
Este Método de Avaliação Uniforme permitiria que as
clínicas fornecessem exames de rotina e confiáveis para
problemas cognitivos e socioemocionais em pessoas com
fenilcetonúria de todas as idades.17

Os termos do glossário sãorosaem todo o recurso

 5. Avaliações psicológicas e neurocognitivas para fenilcetonúria em clínicas metabólicas

TABELA 3: MÉTODO DE AVALIAÇÃO UNIFORME PARA PKU17

Bebês Crianças Adultos

Domínio psicológico
(0 a 2 anos) (3 a 17 anos) (18 anos ou mais)

Comportamento adaptativo ABAS-II - -

Funcionamento executivo - BRIEF-P ou BREVE BREVE-A

Socioemocional
- BASC-II BAI, BDI-II
funcionando

aBas- ii: sistema adaptativo de avaliação de comportamento – segunda edição Resumo:

Inventário de classificação de comportamento da função executiva
BriEf-P: Inventário de classificação de comportamento da função executiva Versão pré-escolar BriEf-
a: Inventário de classificação de comportamento da função executiva versão adulta Basc-ii: Sistema
de avaliação de comportamento para crianças – segunda edição
Bai: Inventário de ansiedade de Beck
Bdi-ii: Inventário de depressão de Beck – segunda edição

O Método de Avaliação Uniforme para PKU (Tabela 3) • Inventário de ansiedade de Beck (Bai):O BAI é uma
pode ser administrado sempre que um paciente com PKU escala de 21 itens que mede a ansiedade em adultos e
visita uma clínica metabólica para avaliar alterações na adolescentes.

função que podem estar relacionadas a estratégias de • Inventário de depressão de Beck –

tratamento ou níveis de Phe. Esta avaliação de rotina segunda edição (Bdi-ii):O BDI-II é uma
também permitirá aos médicos detectar pequenas
alterações na função cognitiva e/ou socioemocional ao
medida de autorrelato de depressão de 21
itens em adolescentes e adultos (com 13
5
longo do tempo, para que potenciais problemas possam anos ou mais).
31
ser tratados precocemente. A Tabela 3 descreve as
Da mesma forma, as clínicas metabólicas do Children's
avaliações adequadas à idade sugeridas como parte do
Memorial Hospital em Chicago, da Universidade de Utah
Método de Avaliação Uniforme.17
e da Johns Hopkins nos Estados Unidos desenvolveram
• sistema adaptativo de avaliação de um programa denominado A Diversified Approach to
comportamento – segunda edição (aBas-ii):A PKU Treatment, ou ADAPT.
ABAS-II é a única avaliação selecionada pelo Este grupo convidou todos os pacientes com fenilcetonúria a
grupo para crianças de 0 a 2 anos. serem examinados para sofrimento psiquiátrico usando:

• Sistema de avaliação de comportamento para crianças
– segunda edição (Basc-ii):Projetado para
avaliar o comportamento e a autopercepção de
crianças e jovens, esse sistema utiliza
formulários que podem ser preenchidos por
• Breve inventário de sintomas (Bsi):uma lista de
verificação de autorrelato de 53 itens para pacientes ≥18
anos de idade.
• Lista de verificação de sintomas pediátricos - relatório

de jovens:uma lista de verificação de autorrelato de 35

pais, professores, crianças e adolescentes. O
itens para pacientes com idades entre 5 e 17 anos,
Método de Avaliação Uniforme recomenda o uso
preenchida pelos pais ou responsável.
desta avaliação para crianças de 2 a 17 anos de
idade. Embora a função executiva também tenha sido avaliada por

• Inventário de Classificação de Comportamento meio do BRIEF, os resultados não estavam disponíveis no

da Função Executiva (BriEf):Diferentes versões
desta ferramenta são projetadas para avaliar
diferentes faixas etárias. O Método de Avaliação
Uniforme recomenda o uso do BRIEF-P ou BRIEF
para crianças de 3 a 17 anos, e do BRIEF-A para
adultos com 18 anos ou mais.
momento desta publicação.34
Essas avaliações são facilmente incorporadas à
visita clínica regular do paciente e avaliadas pela
equipe clínica existente, sem a necessidade de um
profissional de saúde mental no local. As avaliações
levam de 15 a 20 minutos para serem
 PKU e o cérebro

concluído. A maioria dos pacientes convidados concordou encaminhamento para um profissional

com as avaliações. De todos os pacientes examinados, 30%
foram identificados como tendo sofrimento psiquiátrico,
sendo a percentagem mais elevada de 52% nos pacientes
adultos com sofrimento psiquiátrico. Na população em
geral, seria de esperar que 10% apresentassem sofrimento
psiquiátrico, ilustrando que o sofrimento psiquiátrico é
comum entre pessoas com fenilcetonúria. Os pacientes que
foram identificados como portadores de sofrimento
psiquiátrico também apresentaram níveis de Phe mais
elevados do que aqueles pacientes que não apresentavam
sofrimento psiquiátrico.34
Os resultados do estudo levaram um dos
investigadores deste estudo, a especialista em PKU,
Dra. Barbara Burton, MD (Professora de Pediatria,
Escola de Medicina Feinberg da Northwestern
University; e Diretora da Clínica PKU, Children's
Memorial Hospital), a declarar:
“Os resultados provisórios [deste estudo] são
de saúde mental
Os resultados do programa ADAPT ilustram a
importância de avaliar regularmente o estado
psiquiátrico e neurocognitivo das pessoas com PKU para
garantir uma gestão ideal da doença. Quando um
paciente é identificado como sofrendo de sofrimento
psiquiátrico ou comprometimento das funções
executivas, o médico da clínica pode encaminhá-lo ao
profissional de saúde mental apropriado, de preferência
com experiência no tratamento de pacientes com
distúrbios metabólicos.34
Podem estar disponíveis diferentes profissionais de
saúde mental, incluindo psiquiatras (um médico
capaz de prescrever medicamentos especializado na
identificação e tratamento de problemas de saúde
mental) e psicólogos (um profissional de saúde
mental com doutoramento em psicologia). No
Canadá, as consultas do psiquiatra são cobertas pelo
seu seguro provincial e as consultas do psicólogo
podem ser cobertas pelo seu seguro privado.

5
Converse com seu médico e seguradora sobre suas
importantes para os médicos, pacientes e opções.
familiares dos pacientes porque o
32 comprometimento neuropsiquiátrico pode ter um
impacto devastador no sucesso do tratamento
geral da PKU; no entanto, o rastreio da saúde
mental não faz parte da prática padrão de
tratamento da PKU… Ao adicionar questionários
simples a uma consulta clínica de rotina da PKU, os
médicos responsáveis pelo tratamento têm o
potencial de
avaliar os sintomas psiquiátricos e a função
neurocognitiva e, se apropriado, encaminhar os
pacientes para um profissional de saúde mental.
Este novo padrão de atendimento poderia melhorar
não apenas o atendimento e a qualidade de vida dos
pacientes, mas também a adesão a um plano de
tratamento da PKU.”

6. Terapias atuais e
promissoras para PKU
resumo
O desafio de manter a dieta Pherestricted é uma das
principais razões pelas quais os cientistas e
investigadores procuram terapias alternativas e/ou de
apoio à PKU. Os objectivos destas terapias vão desde
melhorar o sabor e a variedade de alimentos com
baixo teor de Phe (num esforço para melhorar a
adesão à dieta) até proporcionar uma cura para a
fenilcetonúria, para que as restrições alimentares
possam ser levantadas. Existem 3 categorias
diferentes para estes tipos de terapias:
1.Medicamentos aprovados pela Health
Canada, que passam por rigorosos
padrões de testes de segurança e eficácia:
»Kuvan®(Bh; tetrahidrobiopterina;
4
dicloridrato de sapropterina;
sapropterina)
2.Alimentos ou suplementos médicos,
que não requerem aprovação da
Health Canada:
»aminoácido neutro grande (lnaa)
terapia (PreKunil, neoPhe,
PheBloc)
»glicomacropeptídeo (gmP)
3.Terapias experimentais de substituição
genética e de substituição enzimática, que
ainda não foram aprovadas para uso:
»Terapia de substituição enzimática
(PEg-Pal)
»célula hepática terapêutica
Repovoamento
»Terapia de genes
Os termos do glossário sãorosaem todo o recurso
6. Terapias atuais e promissoras para PKU
como o PKu é tratado?
Triagem neonatal parafenilcetonúria(PKU) e a introdução
de umfenilalanina(Phe)- dietas restritas para bebês com
diagnóstico de PKU são ferramentas que previnem as
consequências mais graves da PKU não tratada. A dieta
baixa em Phe é elaborada por um nutricionista para cada
pessoa com PKU, pois os níveis de Phe e a tolerância a
Phe de cada pessoa são diferentes e podem mudar com
o tempo. A dieta restringe a quantidade de Phe que a
pessoa ingere. Para garantir que a pessoa ainda receba
vitaminas e minerais suficientes para ser saudável, a
dieta baixa em Phe é complementada com uma fórmula
médica, que contém todas as vitaminas e minerais que a
maioria das pessoas obtém dos alimentos que ingere.
Esta estratégia de gestão tem quase meio século e ainda
é considerada o padrão para o tratamento da PKU. É
aclamado como uma história de sucesso. No entanto,
problemas cognitivos e socioemocionais ocorrem mais
comumente entre pessoas com PKU do que na
população em geral, mesmo em indivíduos com PKU
tratados precocemente e continuamente. Por esta razão,
6
os pesquisadores continuaram:
33
• examinar as melhores práticas para a identificação
precoce de problemas cognitivos e socioemocionais
em indivíduos com fenilcetonúria, para que a
terapia apropriada e oportuna possa ser fornecida
• procurando terapias suplementares ou
alternativas para PKU à dieta com restrição de
Phe, na esperança de reduzir o risco de
problemas cognitivos e socioemocionais
Pode ser difícil para as pessoas com fenilcetonúria aderirem à
dieta com restrição de Phe. Um estudo recente examinou os
níveis sanguíneos de Phe de 1.921 pacientes em 10 centros
europeus, onde os níveis recomendados de Phe podem ser
diferentes, e descobriu que todas as faixas etárias tinham um
grande número de leituras de amostras de Phe no sangue
acima dos níveis recomendados: 12% dos pacientes com
menos de 1 anos, 26% dos pacientes de 1 a 10 anos, 11% dos
pacientes de 11 a 16 anos e 35% dos pacientes com mais de
16 anos de idade.37
Devido ao desafio de cumprir a dieta
restrita, os pesquisadores buscam terapias
alternativas e/ou de apoio para PKU
 PKU e o cérebro
à dieta restrita em Phe. Várias dessas terapias são descritas
nesta seção. Os objectivos destas terapias vão desde
melhorar o sabor e a variedade de alimentos com baixo teor
de Phe (num esforço para melhorar a adesão) até
proporcionar uma cura para a fenilcetonúria, para que as
restrições alimentares possam ser levantadas.
terapias de PKu suplementais ou alternativas
para a dieta com baixo teor de PhE
As evidências mostram que a terapia dietética para
PKU por si só não é suficiente para ajudar todos os
indivíduos com PKU a terem um funcionamento
cognitivo e socioemocional normal. Além disso,
muitos pacientes acham difícil manter a dieta da
PKU. Nesse sentido, os pesquisadores investigaram
possibilidades terapêuticas adicionais para o
tratamento de indivíduos com PKU.
Durante os últimos anos, surgiram várias ideias
para novas estratégias de tratamento. Os
investigadores analisaram e resumiram
recentemente estas estratégias de tratamento e
6
potenciais curas com base no local do corpo em
que actuariam (ver Figura 7).
34 figura 7: opções de tratamento para PKu
Adaptado de: FJ van Spronsen, GM Enns. Estratégias futuras de tratamento na fenilcetonúria.
Genética Molecular e Metabolismo 99 (2010): S90 – S95.5
Barreira hematoencefálica (BHE)
LNAA
(competiu por Phe elevado no
sangue ao passar pelo BBB via
transportador LAT1)
fígado
Terapia de genes
(gene PAH de tipo selvagem)
Transplante celular
(apresenta PAH de tipo selvagem)
Tetrahidrobiopterina (BH) 4
(aumenta a atividade do PAH
em alguns pacientes)
Essas novas abordagens de tratamento compreendem
3 categorias:
Medicamentos aprovados pela Health Canada
• Os medicamentos aprovados pela Health
Canada passam por rigorosos padrões de
testes de segurança e eficácia.
»Kuvan®(sapropterina, Bh, 4
tetrahidrobiopterina):Kuvan®é uma forma
artificial docofatorBH, que é necessário
4
para
fenilalanina hidroxilase (PAH). PAH é oenzimana
PKU que não funciona corretamente, causando
níveis elevados de Phe no sangue. Estudos
demonstraram que tomar comprimidos diários de
Kuvan®pode restaurar parte da atividade perdida
de PAH na PKU e levar a níveis mais baixos e mais
estáveis34níveis sanguíneos de Phe. Estudos
também mostraram que Kuvan®a terapia não
funcionará para todas as pessoas com
fenilcetonúria. Dentro das três variantes de PKU
(hiperfenilalaninemia leve [MHP] clássica, atípica/
leve e não-PKU), mais de 50% dos pacientes têm
PKU clássica, mas apenas 10-15%38deste grupo
responderá a este tratamento e tratamento de
leve
Cérebro
(todas as terapias resultam na redução da
entrada de Phe no cérebro)
Circulação sanguínea
Terapia de reposição enzimática
(formulação injetável de PAL)
Trato digestivo
Terapia de reposição enzimática
(formulação oralmente ativa de PAL)
GMP (alimento com baixo teor de Phe)
LNAA
(inibição de Phe entrar na
circulação)
músculo
Alvo alternativo de terapia genética (combinação
necessária do gene PAH de tipo selvagem e o
conjunto completo de 5 genes necessários para o
metabolismo normal da BH) 4

PKU/hiperfenilalaninemia permanece controversa.
Kuvan®está disponível mediante receita médica e
destina-se a ser uma terapia adicional à dieta pobre
em Phe. Para determinar se Kuvan®a terapia
funcionar, um médico prescreverá o medicamento
Terapias experimentais de substituição
ao paciente por um período experimental e avaliará
genética e de substituição enzimática
sua eficácia.
• Esses tratamentos estão sendo estudados, mas ainda
Alimentos médicos
• Essas opções de tratamento não passam pelos
mesmos testes rigorosos de segurança e eficácia e
aprovação de um medicamento como o Kuvan.®
exige, mas é regulamentado pela Health
Canada e pela Canada Food Inspection Agency
(CFIA).
»glicomacropeptídeo (gmP):GMP é um
proteínaderivado do leite de cabra durante a
fabricação de queijo que é quase isento de Phe
(2,5–5 mg de Phe por grama de proteína GMP em
comparação com 50 mg de Phe por grama de
proteína natural). Tem um sabor melhor do que os
atuais substitutos de proteínas. Embora o GMP
deva ser suplementado com outros aminoácidos (
tirosinaetriptofano), pesquisas mostraram que
pode ser um complemento saboroso ao atual
tratamento de dieta com baixo teor de Phe.
Os especialistas acreditam que se mais e mais
saborosas opções de proteína com baixo teor de Phe
estivessem disponíveis, os pacientes com PKU teriam
maior probabilidade de aderir à dieta com baixo teor de
Phe. Alguns produtos que contêm GMP já estão no
mercado para PKU, como Bettermilk™ com GMP39e
mais produtos contendo GMP são esperados num
futuro próximo.
»terapia com aminoácidos neutros grandes (lnaa)
(PreKunil, neoPhe, PheBloc):A terapia LNAA
visa diminuir a quantidade de Phe que entra na
circulação e no cérebro. LNAAs e Phe partilham
um mecanismo de transporte comum. Conforme
descrito anteriormente neste guia, a teoria é que
altos níveis desses outros aminoácidos
competem contra altos níveis de Phe por
“assentos no ônibus”.
(O transportador). Esta competição pelo
transportador reduz a quantidade de Phe que
entra na circulação sanguínea e atravessa o
barreira hematoencefalica(BBB) no cérebro.
Várias formulações de LNAA estão disponíveis
comercialmente. Em teoria, o LNAA
6. Terapias atuais e promissoras para PKU
a terapia pode ser útil para todas as pessoas com PKU,
mas só é recomendada para adolescentes mais velhos e
adultos devido à sua segurança e eficácia desconhecidas
para pacientes mais jovens com PKU.
não foram aprovados para uso:
»Terapia de substituição enzimática
(PEg-Pal):Terapia de substituição enzimática
substitui a atividade da enzima PAH deficiente
na PKU por outra enzima. A substituição
enzimática permite que a Phe seja
decomposta, diminuindo assim os níveis
sanguíneos de Phe. A fenilalanina amônia
liase (PAL) é o substituto enzimático unido ao
polietilenoglicol (PEG) para um efeito
terapêutico aumentado. PEG-PAL converte
Phe em ácido transcinâmico (TCA) e amônia,
que se decompõem em compostos não
tóxicos que são facilmente manipulados pelo
corpo.
Os pesquisadores da PKU estão estudando o PEG-PAL
como uma terapia a ser injetada sob a pele como a
6
insulina (onde a droga é introduzida diretamente na 35
corrente sanguínea), já que o PAL, uma proteína, é
decomposto como alimento quando tomado por via
oral, bem como um forma oral de PEG-PAL. Estudos
iniciais bem-sucedidos com camundongos foram
concluídos e ensaios subsequentes em humanos
recebendo PEG-PAL por injeção estão em andamento.
Os resultados dos primeiros estudos com humanos
mostraram reduções substanciais de Phe no sangue,
sem relatos de sérias preocupações de segurança.35
Outros estudos com uma população maior de pacientes
com PKU recebendo doses variadas de PEG-PAL estão
atualmente em andamento.40,41
»célula hepática terapêutica (hepatócito)
repovoamento:42PAH, a enzima defeituosa
na PKU, reside nas células do fígado
(hepatócitos). Uma linha de pesquisa promissora
envolve a substituição de algumas células
hepáticas defeituosas por células hepáticas com
atividade normal de PAH, fazendo com que os
níveis de Phe caiam e se tornem normais. O
transplante de fígado não é uma opção para um
indivíduo saudável com PKU porque a dieta pobre
em Phe corrige os sintomas mais graves de PKU.
 PKU e o cérebro

PKU (ou seja, a PKU não representa risco de vida
e o transplante de fígado é reservado para
situações de risco de vida). Devido a esta,
»terapia de genes:Terapia de genesseria
hepatocitoO transplante de células hepáticas na
PKU está sob investigação.
O transplante de células hepáticas envolve a
remoção de parte do fígado da PKU e a reposição
(“semeadura”) com hepatócitos contendo um gene
PAH totalmente funcional. Esses
hepatócitos com atividade normal de HAP podem vir
de outra pessoa (um doador) ou podem vir do
próprio paciente e ser modificados em laboratório
para terem atividade normal de HAP. Os
pesquisadores ainda estão estudando como garantir
que as células do doador cresçam melhor do que as
células originais do fígado.
técnicas (tronco e hepatócitos) são
promissoras.
introduzir um gene PAH funcional e estável em
indivíduos com PKU para complementar ou
substituir o gene PAH defeituoso, proporcionando
assim uma cura para a PKU. No entanto, o
procedimento ainda é experimental e as questões
de segurança são substanciais. Vários laboratórios
alcançaram graus variados de sucesso usando
terapia genética para corrigir a deficiência de PAH
em camundongos com PKU, mas não existem
estudos com humanos.

Este procedimento foi tentado em humanos para

certas doenças com resultados encorajadores. No
entanto, os estudos envolvendo transplante de
hepatócitos na PKU só foram feitos até o momento
com animais. Esses estudos em animais sugerem que,
mesmo que fossem transplantados apenas hepatócitos

6 suficientes para que 10% a 20% das células do fígado

contivessem PAH funcional, os níveis sanguíneos de
Phe provavelmente seriam completamente corrigidos
36
em pessoas com PKU. Os pesquisadores estão
atualmente investigando como alcançar esses
resultados com segurança em humanos.42Outros
pesquisadores estão estudando o uso de células-tronco
(células que podem se transformar em muitos outros
tipos de células) para transplante, em vez de usar
diretamente células de hepatócitos. Até agora, o
transplante de células estaminais na PKU só foi feito
em animais, mas tanto o transplante de células

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29.Tudo psicológico online: Sala de aula virtual.
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30.Tesauro do NCI. ncim.nci.nih.gov/
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31.Associação Americana de Psiquiatria: Manual
Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais,
Quarta Edição, Revisão de Texto. Washington,
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Gozalbo, FA Wijburg, CE Hollak, AM Bosch.
 Referências

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oral (6R-tetrahidrobiopterina): um estudo de
triagem de fase II, multicêntrico, aberto. Jornal
de Doenças Metabólicas Herdadas.
(2007):700-7.

39.Alimentos CamBrooke.
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 PKU e o cérebro
Glossário
aminoácido: Uma das várias moléculas que se
unem para formar proteínas. Existem 20
aminoácidos comuns encontrados nas proteínas.
transtorno de déficit de atenção e hiperatividade
(TDAH): Transtorno que pode ser caracterizado por um
padrão de desatenção (incapacidade de concentração),
às vezes combinado com hiperatividade e impulsividade
que é persistente e
inapropriado para o desenvolvimento e ocorre em
pelo menos dois ambientes diferentes.
barreira hematoencefalica: Uma rede de vasos
sanguíneos e tecidos composta por células bem
espaçadas e que ajuda a impedir que substâncias
nocivas cheguem ao cérebro. A barreira
hematoencefálica permite que algumas substâncias,
como água, oxigênio, dióxido de carbono e anestésicos
gerais, passem para o cérebro. Também impede a
entrada de bactérias e outras substâncias, como muitos
medicamentos anticâncer.
síntese de proteínas cerebrais: A síntese de proteínas
40 cerebrais é o grupo de processos envolvidos na geração de
moléculas maduras de proteínas cerebrais necessárias para o
funcionamento normal do cérebro.
cofator: Como um catalisador, um cofator se une a
outra substância para produzir um determinado
resultado. Existem muitos cofatores diferentes no
corpo. Um exemplo é o BH, que é um cofator
4 controle de impulso/inibição: A capacidade de
necessário para que o PAH converta Phe em Tyr no
fígado. Outros exemplos incluem ferro e oxigênio.
habilidades cognitivas: Também conhecidas como domínios
cognitivos, as habilidades cognitivas referem-se às atividades
mentais associadas ao pensamento, aprendizagem e memória.
raciocínio conceitual: A capacidade de resolver problemas
por meio de uma busca criativa por novas ideias ou
soluções.
grupo de controle: Em um ensaio clínico (estudo
médico), o grupo de controle é o grupo de
participantes que não recebem o novo tratamento ou
têm a condição em estudo. Ao ter dois grupos, os
pesquisadores podem compará-los e aprender com
quaisquer diferenças observadas.
dopamina: Um dos neurotransmissores do cérebro. É
derivado da tirosina e é convertido em norepinefrina
e epinefrina. A dopamina é importante na regulação
do movimento. Ele se comunica com os nervos por
meio de uma família de receptores.
enzima: Uma proteína que acelera as reações
químicas no corpo.
terapia de substituição enzimática: Um método de
injeção de enzimas para substituir aquelas que
estão faltando ou alteradas devido a mutações
genéticas.
Aminoácidos essenciais: Aminoácidos que não
podem ser sintetizados no corpo e só podem ser
obtidos através da alimentação.
função executiva (FE): Controle deliberado e
consciente sobre seus próprios pensamentos,
ações e emoções.
terapia de genes: Tratamento que altera um gene. Por
exemplo, em estudos de terapia genética para o cancro,
os investigadores estão a tentar melhorar a capacidade
natural do corpo para combater a doença ou tornar as
células cancerígenas mais sensíveis a outros tipos de
terapia.
hepatocito: Uma célula do fígado.
suprimir ações e distrações que de outra forma
interfeririam no alcance de um objetivo.
velocidade de processamento de informações: a rapidez com que
você pode reagir às informações recebidas, processá-las,
compreendê-las e usá-las.
ressonância magnética (MRI): Um procedimento no qual
ondas de rádio e um poderoso ímã conectado a um
computador são usados para criar imagens detalhadas de
áreas internas do corpo. Essas imagens podem mostrar a
diferença entre tecido normal e doente. A ressonância
magnética produz imagens melhores de órgãos e tecidos
moles do que outras técnicas de digitalização, como
tomografia computadorizada (TC) ou raio-X. A ressonância
magnética é especialmente útil para obter imagens do
cérebro, da coluna, dos tecidos moles das articulações e do
interior dos ossos.

espectroscopia de ressonância magnética (MRS):
Procedimento que complementa a ressonância magnética
como forma não invasiva de caracterizar tecidos. Enquanto
a ressonância magnética usa o sinal do hidrogênio para
formar imagens de partes do corpo, a MRS usa essas
informações para determinar a concentração ou
quantidade de certas substâncias químicas cerebrais. O
equipamento MRS pode ser ajustado para captar sinais de
diferentes substâncias químicas dentro do corpo. A
aplicação clínica mais amplamente utilizada da MRS tem
sido na avaliação de distúrbios do sistema nervoso central,
como esclerose múltipla ou doença de Alzheimer. O papel
da MRS na pesquisa e tratamento da PKU ainda não foi
determinado.
síndrome de PKU materna: Uma condição causada por Phe
elevado que prejudica o feto em desenvolvimento. Crianças
nascidas de mães com fenilcetonúria não tratada podem
ter deficiência intelectual, defeitos cardíacos, cabeça
pequena, baixo peso ao nascer e problemas cognitivos e
comportamentais.
flexibilidade mental/cognitiva: A capacidade de alternar
entre tarefas em resposta às mudanças nas demandas das
tarefas.
bainha de mielina: Uma camada isolante encontrada nos
axônios neuronais (longas extensões das células nervosas).
Essa estrutura permite que os impulsos nervosos viajem
mais rápido, mantendo a corrente elétrica dentro do nervo.
neurotransmissor: Uma substância química produzida pelas
células nervosas e usada para se comunicar com outras células,
incluindo outras células nervosas e células musculares.
fenilalanina (Phe): Um aminoácido essencial em
humanos (fornecido pelos alimentos). A
fenilalanina desempenha um papel fundamental
na produção de outros aminoácidos e é
importante na estrutura e função de muitas
proteínas e enzimas. A fenilalanina é convertida
em tirosina, que é usada na produção dos
neurotransmissores dopamina e norepinefrina.
Glossário
fenilalanina hidroxilase (PAH): Uma enzima que ajuda a
transformar a fenilalanina em tirosina. Na PKU, o PAH
sofre mutação e possui menos atividade do que uma
enzima PAH normal. Existem mais de 500 mutações
diferentes conhecidas de HAP que podem causar PKU,
algumas mais graves que outras.
fenilcetonúria (PKU): Doença hereditária que causa
acúmulo de fenilalanina (um aminoácido) no sangue.
Isso pode causar deficiência intelectual, problemas
comportamentais e de movimento, convulsões e
atraso no desenvolvimento. Usando um exame de
sangue, a PKU pode ser facilmente encontrada em
recém-nascidos. O tratamento é uma dieta pobre em
fenilalanina.
proteína: Uma molécula composta de
aminoácidos necessários para o bom
funcionamento do corpo. As proteínas são a
base das estruturas do corpo, como pele e
cabelo, e de substâncias como enzimas,
citocinas e anticorpos.
desordem psiquiátrica: Transtorno caracterizado por 41
alterações comportamentais e/ou psicológicas
anormalidades, muitas vezes acompanhadas de sintomas
físicos. Os sintomas psiquiátricos podem afetar
significativamente muitos aspectos da vida cotidiana de
uma pessoa, causando sofrimento significativo ou prejuízo
nos ambientes sociais e de trabalho.
atenção seletiva e sustentada: A capacidade de manter o
foco ao longo do tempo para atingir uma meta.
triptofano: O menos abundante de todos os aminoácidos
e um aminoácido essencial em humanos (fornecido pelos
alimentos). O triptofano é encontrado na maioria das
proteínas. O triptofano é convertido em 5-
hidroxitriptofano (5-HTP), que por sua vez é convertido
em serotonina, um neurotransmissor essencial na
regulação do apetite, do sono, do humor e da dor. O
triptofano é um sedativo natural. Está presente em
laticínios, carnes, arroz integral, peixes e soja.
 PKU e o cérebro

tirosina (Tyr): Considerado um aminoácido não essencial;

entretanto, em pacientes com fenilcetonúria que não
possuem HAP e não conseguem converter Phe em tirosina,
é considerado um nutriente essencial. A tirosina
desempenha um papel na síntese de proteínas e é
necessária para a produção de alguns neurotransmissores
e hormônios.

matéria branca: O tecido nervoso que forma a maior

parte das partes profundas do cérebro e das partes
externas da medula espinhal. É branco por causa de
uma camada isolante de cor branca nas fibras nervosas,
a bainha de mielina. É composto por extensões de
células nervosas (axônios), que conectam várias áreas de
substância cinzenta do cérebro entre si e transportam
impulsos nervosos de e para os corpos celulares
nervosos dentro do sistema nervoso central (neurônios).

memória de trabalho: A capacidade de reter informações em sua

mente e trabalhar com elas durante um curto período de tempo.

42
 Reconhecimentos
Escrito por: MediResource, Inc., Toronto, Ontário

Atualização e design por: Facet Communications Inc.

Revisado por: National PKU Alliance

PKU canadense e doenças aliadas

A PKU canadense e as Distúrbios Aliados gostariam de agradecer

ao Dr. William B. Hanley por generosamente oferecer seu tempo e
fornecer feedback no desenvolvimento doPKU e o cérebro
para o público canadense.

Este projeto foi possível graças a uma rede educacional irrestrita

bolsa da BioMarin Pharmaceutical (Canadá) Inc.
Telefone: 877.226.7581

Fax: 877.789.2462
info@canpku.org

www.canpku.org