jul/ago 2009 | matéria da capa
Recentes Avanços em Nutrição
e Neurociência Cognitiva
Recent Advances in Nutrition and Cognitive Neuroscience
Dra M J Dauncey - PhD, ScD,
FIBiol - Fellow do Wolfson College,
Universidade de Cambridge, Reino
Unido – Cientista Sênior &
Orientadora em Ciências Nutricionais
e Biomédicas – Professora Visitante
em Instituições Internacionais
palavras-chaves: Estrutura &
função cerebral; cognição;
desenvolvimento; dieta; balanço
energético; ácidos graxos; expressão
gênica; genética; saúde mental &
doença; neurociências;
nutrigenômica; nutrição; elementos-
traço.
keywords: Brain structure &
function; cognition; development;
diet; energy balance; fatty acids;
gene expression; genetics; mental
health & disease; neuroscience;
nutrigenomics; nutrition; trace
elements.
resumo
A nutrição pode afetar o cérebro
durante todo o ciclo de vida, com
implicações profundas na saúde
mental e doença degenerativa. Muitos
aspectos da nutrição, de dietas
inteiras a nutrientes específicos,
comprometem a estrutura e função
cerebral. Essa breve revisão irá se
concentrar nos recentes avanços em
nutrição, cognição e saúde mental,
4 Recebido: 20/05/2009 – Aprovado: 17/06/2009
e é dividida em quatro partes
principais. Primeiro, iremos tratar da
importância do equilíbrio nutricional
e interações com nutrientes para a
saúde mental, discutiremos a dieta
do Mediterrâneo, balanço energético,
ácidos graxos e elementos-traço.
Muitos fatores modulam os efeitos da
nutrição na saúde cerebral e as
inconsistências entre os estudos
podem ser parcialmente explicadas
pelas diferenças do meio ambiente
no início da vida e na variabilidade
genética. Portanto, esses dois
fatores são considerados na segunda
e terceira parte desta revisão.
Finalmente, discutiremos estudos
recentes que tratam dos mecanismos
subjacentes às ações da nutrição no
cérebro. Esses envolvem alterações
nos fatores neutrópicos, vias neurais
e plasticidade cerebral. O avanço na
compreensão do papel crítico da
nutrição na saúde cerebral irá ajudar
a nutrição a cumprir seu papel na
otimização da função cerebral, evitar
sua disfunção e tratar enfermidades.
abstract
Nutrition can affect the brain
throughout the life-cycle, with
profound implications for mental
health and degenerative disease.
Many aspects of nutrition, from entire
diets to specific nutrients, affect brain
structure and function. This short
review focuses on recent advances
in nutrition, cognition and mental
health, and is divided into four main
sections. First, the importance of
nutritional balance and nutrient
interactions to brain health are
considered, by reference to the
Mediterranean diet, energy balance,
fatty acids, and trace elements.
Many factors modulate the effects of
nutrition on brain health, and
inconsistencies between studies can
be explained in part by differences in
early environment and genetic
variability. Therefore, these two
factors are considered in the second
and third parts of this review. Finally,
recent findings on mechanisms
underlying the actions of nutrition on
the brain are considered. These
involve changes in neurotrophic
factors, neural pathways and brain
plasticity. Advances in understanding
of the critical role of nutrition in brain
health will help to fulfil the potential
of nutrition to optimize brain function,
prevent dysfunction and treat
disease.
introdução
O papel da nutrição na
neurociência cognitiva é complexo
porque, assim como tudo em
nutrição, ela é multifatorial. A
preocupação não é restrita apenas
ao impacto de uma única substância
química no cérebro, mas ao de
diversos nutrientes, metabólitos e

fatores de interação. Apesar disso e
de muitas controvérsias, o assunto
está sendo discutido e os
mecanismos subjacentes estão
sendo elucidados, pelo menos em
parte graças aos avanços
significativos em muitas áreas das
ciências biológicas e ao
desenvolvimento de novas técnicas
em biologia molecular e imagens
cerebrais.
Cognição engloba os processos
mentais envolvidos na aquisição do
conhecimento e na integração
desses processos em respostas
como aprendizado, atenção,
memória, inteligência (QI) e
consciência. Muitos aspectos da
nutrição, de dietas inteiras a
nutrientes individuais, foram
relacionados à cognição, saúde
mental, disfunções e doenças
(BARBERGER-GATEAU et al., 2007;
LUCHSINGER, NOBLE,
SCARMEAS, 2007; ASSOCIATE
PARLIAMENTARY FOOD & HEALTH
FORUM UK, 2008; STOKES, 2008;
VAN DER BEEK, KAMPHUIS, 2008).
Não é de se supreender que a
nutrição interfere na cognição e saúde
mental porque a estrutura e função
cerebral dependem, em última
instância, dos nutrientes ingeridos.
Entretanto, é difícil avaliar as ações
precisas dos componentes dietéticos
específicos porque as pessoas
ingerem alimentos e dietas e não
nutrientes individuais. Apesar disso,
inúmeros estudos mostram que
muitos aspectos da cognição são
comprometidos pela nutrição, como
a memória, QI, transtorno de déficit
de atenção e hiperatividade (ADHD),
dislexia, depressão, esquizofrenia,
demência, doença de Alzheimer e
doença de Parkinson.
Nos últimos anos, houve muito
progresso em áreas vitais da nutrição
e da neurociência cognitiva. As
matéria da capa |
interações nutricionais e o balanço
entre componentes nutricionais
específicos são reconhecidamente
críticos e avanço considerável foi
atingido com relação ao balanço
energético, ácidos graxos e
elementos-traço. Há muitas
inconsistências entre os resultados
de estudos em nutrição, cognição e
saúde mental e essas podem ser
explicadas por muitos fatores,
inclusive diferenças no desenho do
estudo. Pesquisas recentes
sugerem que dois outros fatores são
particularmente significativos: o
ambiente no início da vida e a
variabilidade genética. A nutrição no
início da vida tem profunda influência
na saúde mental em estágios
posteriores e diversas variantes
genéticas modificam as respostas
cognitivas à nutrição
acentuadamente. Hoje conhecemos
melhor os mecanismos moleculares
que associam a nutrição à função
cerebral e à saúde mental,
principalmente com relação às
inúmeras vias de sinalização celular.
Essas envolvem fatores de
crescimento, hormônios e genes
importantes para a função
neurológica. A figura 1 mostra o que
conhecemos sobre esses
mecanismos de maneira detalhada,
o que nos ajuda a refinar a definição
da melhor nutrição possível para a
cognição e a saúde mental.
metodologia
Foi realizada uma extensa
pesquisa na literatura e numerosas
consultas para garantir que todas as
publicações relevantes dos últimos
anos fossem acessadas. A base
eletrônica de dados mais utilizada foi
a PubMed (US National Library of
Medicine and the National Institutes
of Health). Outros importantes jornais
científicos que não são indexados em
jul/ago 2009
muitas bases de dados eletrônicas
foram também pesquisados pelo seu
relevante conteúdo. Discussões
minusciosas foram realizadas com
peritos sobre numerosos tópicos
discutidos nesta revisão. Além disso,
o acompanhamento de eventos
científicos e palestras foram
realizados para que o autor tivesse
certeza dos novos avanços em
nutrição e neurociência. Finalmente,
a avaliação crítica de várias centenas
de publicações científicas garantiram
que esta revisão apresenta uma
análise acurada e equilibrada do
entendimento atual em nutrição e
neurosciência cognitiva.
balanço nutricional e
saúde cerebral
Há muitas interações entre os
diferentes componentes dietéticos e
há uma crescente indicação de que
o equilíbrio entre fatores nutricionais
específicos desempenham um papel
importante na função cognitiva.
Resultados recentes serão ilustrados
como referência à dieta do
Mediterrâneo, balanço energético,
ácidos graxos n-3 e n-6 e aos
elementos-traço cobre (Cu) e zinco
(Zn).
dieta do mediterrâneo
Nos últimos anos, o papel da
dieta do Mediterrâneo na cognição e
saúde mental é foco de considerável
atenção. A definição precisa dessa
dieta não é consistente nos diferentes
estudos. De modo geral, ela é
caracterizada pelo elevado consumo
de hortaliças, frutas, cereais, peixe
e gorduras insaturadas, tais como
azeite de oliva, ingestão leve a
moderada de vinho durante as
refeições e baixo consumo de carnes
vermelhas e industrializadas,
laticínios e gorduras saturadas. As
diferenças observadas na saúde
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mental quando da ingestão da dieta
do Mediterrâneo são provavelmente
relacionadas ao balanço nutricional,
tanto dos diferentes alimentos
quando de nutrientes específicos.
Uma análise abrangente de
diversos estudos mostrou que níveis
mais altos de adesão à dieta do
Mediterrâneo reduziram o risco das
doenças de Alzheimer e de
Parkinson em 13%, sugerindo
relevância clínica para a saúde pública
(SOFI et al., 2008). Particularmente
significativo é o resultado que indica
que essa dieta também é associada
à redução do risco de desenvolver um
leve comprometimento cognitivo e de
sua conversão para doença de
Alzheimer (SCARMEAS et al.,
2009). Nesse estudo, muitas
variáveis foram ajustadas, tais como
idade, ingestão calórica e índice de
massa corporal. Entretanto, os
autores não conseguiram excluir a
possibilidade de que a atividade física
pudesse ser parcialmente
responsável por alguns dos efeitos da
dieta do Mediterrâneo.
balanço energético
Há diversas ligações entre o
balanço energético e o cérebro: não
só o cérebro desempenha um papel
central na regulação da ingestão e
gasto energético (BERTHOUD;
MORRISON, 2008; GAO; HORVATH,
2008), mas a ingestão calórica e a
atividade física influenciam a estrutura
e a função cerebral (DAUNCEY,
BICKNELL, 1999).
Evidências consideráveis
demonstram uma estreita relação
entre o balanço energético e a saúde
mental. A importância da atividade
física à saúde mental é agora bem
reconhecida (COLCOMBE et al.,
2006; CASWELL; DENNY, 2008;
HILLMAN; ERICKSON; KRAMER,
2008). Ela diminui o risco da
6
depressão e melhora o humor e a
auto-estima. Além disso, o exercício
aeróbico regular aumenta o volume
cerebral e reduz o risco do
comprometimento cognitivo,
demência e doença de Alzheimer em
indivíduos mais velhos.
A subnutrição moderada reduz
as deficiências relacionadas à idade
na função cognitiva, enquanto a
supernutrição aumenta o dano
oxidativo e reduz a plasticidade
sináptica e a função cognitiva
(GÓMEZ-PINILLA, 2008). Dietas
hipercalóricas e a vida sedentária
estão promovendo o aumento da
prevalência de obesidade e de
diabetes. Essas enfermidades estão
relacionadas ao comprometimento
da função cognitiva e ao risco da
depressão e da demência (BRAYNE;
GAO; MATTHEWS, 2005). Além
disso, a incidência da síndrome
metabólica e obesidade, diabetes do
tipo 2 e dislipidemia associadas é
maior em pacientes com transtornos
mentais como a esquizofrenia e
doença bipolar (NEWCOMER, 2007).
Múltiplos mecanismos, envolvendo a
inflamação crônica, vias de
sinalização celular e fatores
genéticos, associam a supernutrição
a diversas afecções, como a doença
cardiovascular e doença de Alzheimer
(DAUNCEY; WHITE, 2004;
BERRIDGE, 2009).
ácidos graxos: ômega-3
e ômega-6
Apesar de algumas
controvérsias, evidências importantes
sugerem que os ácidos graxos
poliinsaturados (PUFA) ômega-3 (n-
3) desempenham um papel vital na
cognição e saúde mental
(APPLETON; ROGERS; NESS,
2008; DANGOUR; UAUY, 2008;
FOTUHI; MOHASSEL; YAFFE,
2009). Esses ácidos graxos
melhoram a memória, o humor e o
comportamento e reduzem os
sintomas da depressão. Por outro
lado, a deficiência dos ácidos graxos
n-3 foi relacionada ao risco
aumentado de dislexia, ADHD,
depressão, demência, doença de
Alzheimer e esquizofrenia. Além
disso, as dietas ricas em gorduras
trans e saturadas têm um efeito
adverso à função cognitiva
(PARROTT, GREENWOOD, 2007).
Os ácidos graxos n-3 incluem
o ácido α-linolênico (ALA), ácido
eicosapentaenóico (EPA) e ácido
docosahexaenóico (DHA). O último
é particularmente importante na
maximização da estrutura e função
cerebral (INNIS, 2008). As ações do
DHA são parcialmente mediadas
pelos efeitos na estrutura da
membrana celular e metabolismo
energético. Concentrações elevadas
de DHA no cérebro aumentam a
flexibilidade da membrana e as
interações entre proteínas e lipídeos,
promovendo a melhora da atividade
neuronal e da cognição. O DHA
também desempenha um papel
protetor por causa de seus efeitos na
inflamação, estresse oxidativo e
liberação de citocinas. Por outro lado,
redução em DHA no cérebro em
desenvolvimento é associada ao
comprometimento da neurogênese,
metabolismo de neurotransmissores,
aprendizagem e memória.
Há muito tempo se reconhece
que a ingestão de ácidos graxos
altera a concentração de ácidos
graxos do organismo e a ingestão
materna reflete-se nos recém-
nascidos e lactentes amamentados
ao peito (WIDDOWSON et al., 1975;
INNIS, 2007). Alimentos ricos em ALA
incluem os óleos vegetais, como o
de semente de linhaça, soja e
canola, além das carnes de animais
que se alimentam de gramíneas.

Entretanto a conversão de ALA para
EPA e depois para DHA é
extremamente ineficiente. Portanto,
é necessário que a ingestão
alimentar adequada ofereça a melhor
quantidade possível de EPA e DHA,
por exemplo, do peixe. Hoje os
estudos se concentram em
mecanismos para intensificar os
ácidos graxos n-3 nos alimentos, o
que inclui a modificação da
composição da carne e do leite por
métodos padrão da criação animal e
o uso de técnicas transgênicas para
desenvolver plantas que produzem os
ácidos graxos n-3 (LUNN;
BUTTRISS, 2008).
Pesquisas recentes sugerem
que não se trata apenas da
concentração de ácidos graxos n-3,
mas do equilíbrio entre as ingestões
de n-3 e de n-6, que é crítico para a
melhor saúde mental (NOVAK;
DYER; INNIS, 2008). Há uma
inibição competitiva entre esses dois
grupos de ácidos graxos e as dietas
ocidentais pobres em n-3 e ricas em
n-6 contribuem para diminuir o
depósito de DHA, inibição do
crescimento secundário de neurite
e comprometimento do
desenvolvimento e função cerebral.
O equilíbrio de grupos
específicos de nutrientes
compromete a cognição, assim
como também as interações entre os
diferentes grupos de nutrientes.
Dessa maneira, uma ingestão
elevada de cobre dietético é
associada ao declínio cognitivo, se
combinado com a ingestão
aumentada de gorduras trans e
saturadas (MORRIS et al., 2006).
elementos traço: cobre
e zinco
Os elementos traço são muito
importantes do ponto de vista
neurológico, mas apesar disso
matéria da capa |
costumam ser negligenciados nos
estudos sobre nutrição e função
cognitiva. Por exemplo, o cobre e o
zinco têm ações críticas no
neurodesenvolvimento, síntese de
neurotransmissores, metabolismo
energético, defesa com antioxidantes
e síntese de DNA (JONES; BEARD;
JONES, 2008; KAMBE; WEAVER,
ANDREWS, 2008; MURAKAMI;
HIRANO, 2008). Portanto, não é de
surpreender que esses elementos-
traço sejam importantes para a
função cognitiva: a baixa
concentração plasmática de cobre
está relacionado ao declínio cognitivo
da doença de Alzheimer; a
deficiência de zinco é relacionada ao
transtorno ADHD em crianças,
comprometimento da memória e da
aprendizagem em adolescentes, e
estresse, depressão e declínio
cognitivo em adultos (KLEVAY, 2008;
STOKES, 2008).
Os elementos-traço estão
presentes em muitos alimentos e em
pessoas saudáveis que seguem uma
dieta bem equilibrada o risco de um
desequilíbrio de elementos-traço e
subsequente comprometimento
cognitivo é baixo. Fígado, castanhas
e cacau são boas fontes de cobre, o
zinco é abundante em carnes,
molucos, cereais e laticínios.
Resultados recentes sugerem que as
melhores concentrações plasmáticas
de cobre, zinco e ferro promovem a
melhor função cognitiva em adultos
mais velhos, sendo que os resultados
são específicos ao sexo do indivíduo
(LAM et al., 2008). Além disso, há um
tênue equilíbrio entre os efeitos
benéficos e prejudiciais de muitos
elementos-traço. Em pacientes com
a doença de Alzheimer, a homeostase
de cobre é prejudicada e isso pode
desencadear o aumento do estresse
oxidativo e da neurodegeneração
(ROSSI et al., 2007).
jul/ago 2009
As interações entre os
elementos-traço podem
desempenhar um papel importante
para a melhor saúde mental. A
deficiência de zinco afeta
aproximadamente 30% da
população mundial e pode ser o
principal fator afetando a cognição
em gestantes (STOECKER et al.,
2009). Entretanto, apesar de a
suplementação de zinco aliviar os
sintomas da deficiência, isso pode
reduzir a absorção de cobre e pode
resultar na deficiência de cobre e
doenças neurológicas (ROWIN;
LEWIS, 2005). Essas interações
podem ser especificamente
significativas para o
desenvolvimento cognitivo de
lactentes pequenos nascidos pré-
termo. Essas crianças nascem
com estoques inadequados de
ferro, cobre e zinco (WIDDOWSON;
DAUNCEY; SHAW, 1974;
DAUNCEY; SHAW; URMAN, 1977)
e costumam receber
suplementação de ferro, mas sem
fonte adicional de cobre ou zinco.
interações entre
nutrição, idade e saúde
mental
Muitos fatores modulam os
efeitos da nutrição na saúde mental,
incluindo a idade (Figura 1). A
experiência nos estágios iniciais da
vida é particularmente importante: em
adultos, a incidência de transtornos
e doenças mentais pode ser
parcialmente relacionada à nutrição
no início da vida. Tanto a nutrição pré-
quanto à pós-natal podem
comprometer a saúde mental e a
incidência de doenças em estágios
posteriores da vida e esses efeitos
podem ser transferidos para
gerações futuras (LUCAS, 1994;
BARKER, 1995; DAUNCEY, 2004;
SYMONDS et al., 2007).
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jul/ago 2009 | matéria da capa
períodos críticos do
desenvolvimento
A programação é o fenômeno
pelo qual uma intercorrência, como
a desnutrição, em um período crítico
tem efeitos permanentes ou longos
na estrutura e função. Tanto o
momento quanto o tipo de
intercorrências são importantes para
a função cerebral posteriormente. Os
períodos pré- e pós-natal são críticos
para o neurodesenvolvimento,
indicando que a melhor nutrição
possível é particularmente importante
nesses estágios iniciais do ciclo de
vida (DAUNCEY; BICKNELL, 1999).
Os períodos críticos precisos estão
relacionados à função anatômica e
região cerebral. Por exemplo, entre
aqueles hoje adultos que estavam se
desenvolvendo quando do ataque à
Hiroshima e Nagasaki com bombas
atômicas, observa-se que os danos
cerebrais e o retardo mental são mais
acentuados naqueles que sofreram
os efeitos da radiação entre 8-15
semanas de gestação (SCHULL;
OTAKE, 1999). Este é o período
durante o qual há rápida proliferação
dos elementos neuronais e migração
neuroblástica para o córtex cerebral.
Menos grave, mas com efeitos
significativos na cognição de adultos
e saúde mental são associados com
o meio em etapas iniciais da vida,
incluindo a nutrição. Entretanto, a
maior parte dos estudos em adultos
não consideram essas experiências.
É provável que essas sejam
parcialmente responsáveis por
algumas diferenças individuais nas
respostas cognitivas de adultos à
nutrição.
nutrição no início da vida
e função mental
posterior
A restrição do crescimento
intrauterino (RCIU) reflete a redução
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da oferta de nutrientes ao feto e
lactentes nascidos pré-termo assim
como os pequenos para idade
gestacional apresentam muitos
déficits nutricionais. Isso tem
consequências imediatas e a longo
prazo na saúde mental. Resultados
recentes mostram que esses
lactentes apresentam um risco
aumentado de apresentar
comprometimento do
neurodesenvolvimento e essenciais e os fatores de
neurocomportamental, incluindo
diversos déficits cognitivos na
memória e aprendizagem (DE
MORAES BARROS, 2008;
LARROQUE et al., 2008; SAIGAL;
DOYLE, 2008).
Não só lactentes muito
pequenos correm risco, mas o
tamanho ao nascer em toda a
variação de peso está relacionado à
função cognitiva e saúde mental a
longo prazo (PHILLIPS, 2007). Apesar
de haver algumas discrepâncias entre
os estudos, há relatos sobre o
impacto no QI, depressão, ADHD e
esquizofrenia. Há algumas diferenças
específicas para cada sexo, sendo
que os homens são mais afetados que
as mulheres. Os mecanismos que
determinam esses efeitos envolvem
alterações no neurodesenvolvimento
e sistema neuroendócrino, tais como
o eixo hipotalâmico-pituitária-adrenal,
hormônios do crescimento e da
tireóide.
Apesar de controvérsias
consideráveis, há evidências
relevantes que sugerem que tanto a
nutrição materna quanto a infantil
desempenham um papel crítico na
função cerebral posterior. A ingestão
materna de n-3 em uma gestação de
32 semanas está diretamente
relacionada ao QI da criança aos 8
anos de idade (HIBBELN et al.,
2007). Além disso, lactentes
amamentados ao peito apresentam
um QI mais elevado aos 6,5 anos de
idade (KRAMER et al., 2008). Isso
não pode ser totalmente explicado
pelas diferenças sociais e
comportamentais associadas ao
aleitamento materno, porque o QI
também é mais alto aos 8 anos de
idade em crianças pré-termo que
foram alimentadas por sonda com
leite materno (LUCAS et al., 1992).
A hipótese é que os ácidos graxos
crescimento no leite humano estejam
envolvidos nessa resposta.
Particularmente importantes
são os resultados recentes que
mostram que a nutrição nos estágios
iniciais da vida afeta a estrutura
cerebral, assim como a função
cognitiva posteriormente. O
hipocampo desempenha um papel
relevante na cognição e na memória
e lactentes pré-termo com RCIU têm
redução do volume hipocampal na
idade a termo, assim como função
cerebral menos madura
(LODYGENSKY et al., 2008). Os
possíveis mecanismos incluem a
insuficiência placentária, aumento
dos glicocorticóides maternos e
deficiência de micronutrientes. A
maximização da nutrição infantil tem
efeitos benéficos a longo prazo na
estrutura e função cerebral. Os
lactentes pré-termo que recebem
uma fórmula rica em nutrientes têm
um QI mais alto quando
adolescentes que aqueles que
recebem uma fórmula padrão
(ISAACS et al., 2008). A diferença no
QI é maior em meninos do que em
meninas e é acompanhada por
mudanças estruturais: o volume do
núcleo caudado é maior naqueles
que recebem uma formula rica em
nutrientes quando lactentes. Mais
estudos são necessários para se
definir se essas diferenças persistem
na vida adulta.

interações gene-nutrição
e saúde cerebral
A variabilidade individual em
respostas à nutrição pode, sem
dúvida, explicar algumas
inconsistências entre os estudos em
nutrição, cognição e saúde mental.
Com o balanço energético, por
exemplo, há diferenças individuais
acentuadas no controle do apetite,
taxa de metabolismo de repouso e
atividade espontânea (DAUNCEY,
1990). Variantes do gene envolvendo
um único nucleotídeo afetam as
respostas cognitivas à nutrição. Além
disso, estudos recentes sobre as
variantes envolvendo múltiplas cópias
ou deleções das sequências de DNA
sugerem que esses podem ser
particularmente relevantes às
respostas individuais à nutrição.
Pesquisas atuais também se
concentram em avaliar em que
medida a epigenética, ou seja, as
alterações hereditárias na expressão
gênica que não envolvem uma
alteração na sequência do DNA,
estão envolvidas na mediação dos
efeitos da nutrição no cérebro a longo
prazo.
polimorfismos de um
único nucleotídeo
Polimorfismos de um único
nucleotídeo (SNPs) são uma arma
poderosa para investigar o papel da
nutrição na saúde e na doença
(INTERNATIONAL SNP MAP
WORKING GROUP, 2004;
DAUNCEY; ASTLEY, 2006). Diversos
estudos, incluindo muitos sobre as
gorduras, elementos-traço e balanço
energético já ressaltaram a
importância dos SNPs nas respostas
neurais e cognitivas à nutrição.
Está bem definido que uma
variante da APOE, um gene essencial
para o transporte de lipídeos está
relacionado à doença de Alzheimer.
matéria da capa |
Mais recentemente, mostrou-se que
uma variante do FADS2, um gene
envolvido no controle das vias de
ácidos graxos, modifica a relação
entre a alimentação do lactente e o
QI (CASPI et al., 2007). Muitos
genes foram implicados na regulação
do balanço energético e obesidade
(AISBITT, 2007; MARTI; MARTINEZ-
GONZÁLEZ; MARTINEZ, 2008),
indicando um mecanismo de ligação
entre o estado energético e a saúde
mental, via controle neuronal da
ingestão calórica e gasto energético.
Interações complexas acontecem
entre esses genes e suas múltiplas
ações no balanço energético. Genes
para receptores de leptina, FTO e
melanocortina 4 parecem controlar
tanto o apetite quanto a atividade
espontânea (DAUNCEY, 1990; LOOS
et al., 2005). Além disso, as variantes
mais comuns do gene do receptor da
melanocortina 4 somam-se aos
efeitos do gene FTO no controle do
peso corporal (LOOS et al., 2008). E
pesquisas recentes sugerem que as
melanocortinas poderiam ser usadas
como agentes neuroprotetores
terapêuticos, visto que atuam por
meio de seus receptores para exercer
efeitos antiinflamatórios em células
cerebrais comprometidas (CATANIA,
2008).
As interações gene-gene,
denominada epistase, tornam essa
área ainda mais complexa.
Avaliações detalhadas de cobre,
zinco e ferro no hipocampo indicam
que influências poligênicas estão
envolvidas nas alterações da
homeostase e doença neurológica
(JONES; BEARD; JONES, 2008).
Como a epistase pode modificar o
efeito da variante genética no
fenótipo, isso pode ser de valor
limitado para avaliar o efeito de um
único SNP, a menos que também se
avaliem os aspectos genômicos.
jul/ago 2009
variação no número de
cópias
Nos últimos anos, tem ocorrido
consideráveis avanços no significado
da variação no número de cópias
(CNV) na determinação da variação
genética (REDON et al., 2006;
STRANGER et al., 2007). Essas
variantes estruturais são comuns no
genoma humano e envolvem múltiplas
cópias ou deleções das sequências
de DNA, que variam em tamanho de
1kb a dezenas de milhares de bases.
Essas inserções ou depleções
acontecem nos genes ou em partes
ou fora deles, e estão ligados aos
genes envolvidos nas interações
molécula-ambiente. Portanto, é
altamente provável que as interações
entre o meio ambiente, incluindo a
nutrição, SNPs e CNVs
desempenham um papel crítico na
determinação da capacidade
cognitiva, saúde mental e doença
neurodegenerativa.
epigenética
Pesquisas recentes sugerem
que a epigenética desempenha um
papel importante na programação
nutricional precoce da cognição e
saúde mental a longo prazo
(BURDGE et al., 2007;
WATERLAND; MICHELS, 2007). Os
dois principais componentes da
regulação epigenética são a
metilação do DNA e a acetilação da
histona. O primeiro reprime a
atividade genética enquanto o ultimo
aumenta essa atividade, via
remodelagem da cromatina. A marca
epigenética dos genes é muito
persistente e os efeitos da nutrição
precoce na cognição e saúde mental
podem ser transmitidos entre as
gerações, via mecanismos
epigenéticos que modificam a função,
mas não a sequência do DNA. O
efeito do meio ambiente regulação
9
jul/ago 2009 | matéria da capa
epigenética é crítico e as alterações
podem ocorrer durante a vida de dois
gêmeos idênticos, resultando em
diferenças na expressão gênica entre
indivíduos com estreita ligação entre
si. Essas diferenças podem ser
críticas para a função cerebral:
mecanismos epigenéticos foram
implicados na função cognitiva,
memória e saúde mental
(TSANKOVA et al., 2007). Esses
estudos recentes sugerem que a
nutrição provavelmente tem forte
influência na programação
epigenética da saúde e cognição
cerebral.
mecanismos associados
à nutrição e saúde
cerebral
Sabe-se que a nutrição interfere
em muitos aspectos da função
cerebral incluindo as membranas
celulares, metabólitos, enzimas e
neurotransmissores (DAUNCEY;
BICKNELL 1999). Houve um
progresso considerável na
compreensão dos mecanismos
moleculares e vias neurais
relacionados aos efeitos da nutrição
na saúde mental. Os receptores
celulares e nucleares desempenham
um papel central na mediação dos
efeitos nutricionais na função
(DAUNCEY et al., 2001; DAUNCEY;
ASTLEY, 2006; BÜNGER et al.,
2007). Eles ativam um sofisticado
sistema de regulação de inúmeros
genes envolvidos na função neural e
plasticidade cerebral. Nutrientes
como os ácidos graxos têm
receptores no núcleo da célula.
Esses influenciam diretamente as
diversas ações no cérebro, regulando
a transcrição dos diversos genes
envolvidos na estrutura e função
neural. Por outro lado, o equilíbrio
energético e os metabólitos afetam
a expressão gênica indiretamente por
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meio das mudanças nas moléculas
de sinalização celular que regulam a
transcrição.
fatores neurotróficos e
neuroendócrinos
Muitos dos efeitos nutricionais
na saúde mental são mediados pelos
reguladores neutrotróficos e
neuroendócrinos da função cerebral.
Esses incluem o fator neurotrófico
derivado do cérebro (BDNF), insulin-
like growth factor-1 (IGF-1) e
glicorticóides. Por exemplo, o BDNF
atua via receptors TrkB para interferir
nas vias de sinalização, neurogênese,
neuroproteção, aprendizagem e
memória (BERRIDGE, 2009).
O estado nutricional afeta
muitos fatores e hormônios de
crescimento e esses podem agir
como sinais nutricionais para
influenciar diversos sistemas
biológicos por meio de mudanças na
expressão gênica (DAUNCEY et al.,
2001). Por exemplo, o BDNF e o
IGF-1 desempenham papéis
importantes na mediação dos efeitos
do balanço energético e dos ácidos
graxos n-3 na saúde cerebral,
ativando sistemas de sinalização
celular relacionados à transcrição
gênica envolvida na plasticidade
sináptica (GÓMEZ-PINILLA, 2008).
De maneira semelhante, os efeitos
do exercício na cognição podem ser
parcialmente explicados por essa
indução específica da expressão do
gene BDNF no hipocampo
(COTMAN, BERCHTOLD,
CHRISTIE, 2007).
Interações críticas acontecem
entre a nutrição e muitos outros
fatores na regulação das vias neurais
(Figura 1). Os suplementos
dietéticos de DHA acentuam os
efeitos do exercício na plasticidade
sináptica e cognição (WU, YING,
GÓMEZ-PINILLA, 2008). Exercícios
e estrogênio supraregulam muitos
dos mesmos marcadores
bioquímicos no cérebro que
aumentam a plasticidade cognitiva e
neural: o BDNF aumenta com o
exercício e reposição de estrogênio
e os efeitos são sinergísticos
(KRAMER, ERICKSON, 2007).
plasticidade cerebral e
neurogênese no adulto
O cérebro tem considerável
plasticidade neural, sináptica e
cognitiva para se adaptar não apenas
às lesões neurais, mas também à
nutrição. Por exemplo, o balanço
energético e os ácidos graxos n-3
têm efeitos intensos na plasticidade
sináptica por meio das mudanças na
expressão gênica de fatores
neurotróficos (Figura 1). A evolução
molecular do proteoma sináptico,
incluindo mudanças nos receptores,
proteínas citoesqueléticas e proteínas
de adesão permitiram que funções
cerebrais complexas se
desenvolvessem (EMES et al.,
2008). A análise de interações
complexas entre a nutrição e o
proteoma sináptico sugerem uma
área promissora para pesquisas
futuras.
A neurogênese no adulto
costuma ser de objeto de estudos e
os mais recentes indicaram que isso
é fisiologicamente importante no
hipocampo: novos neurônios de
adultos conseguem formar sinapses
funcionais com células-alvo (TONI et
al., 2008). Há ligações importantes
entre o metabolismo energético,
glicocorticóides e neurogênese no
adulto. Portanto, é altamente
significativo que o comprometimento
cognitivo no diabetes pode ser
consequência do déficit mediado por
glicocorticóides na neurogênese e
plasticidade sináptica (STRANAHAN
et al., 2008). Por outro lado, a prática

de exercícios e a restrição dietética
têm efeitos anti-diabéticos e
conseguem intensificar a (FIELDS, 2008). Alterações nos
plasticidade sináptica e a
neurogênese.
O estilo de vida, estresse e
interação social conseguem
modificar os efeitos nutricionais na
saúde mental e isso é provavelmente
mediado, em parte, pelos
glicorticóides (ROBERTS, 2008).
Níveis elevados de glicocorticóides
são associados à baixa capacidade
cognitiva em indivíduos sujeitos ao
estresse psicossocial durante o
envelhecimento normal e na doença
de Alzheimer. Portanto, é possível que
esses efeitos aconteçam por causa
das alterações na plasticidade
cerebral e neurogênese.
Recentes estudos também tem
revelado a importância da substância
branca, a região cerebral subjacente
matéria da capa | jul/ago 2009
ao cortex da material cinzenta, na usados para melhorar a função
plasticidade e função cognitiva cerebral. A nutrição precoce é
particularmente crítica para a função
genes de mielina e na estrutura da cognitiva e saúde mental a longo
matéria branca estão presentes em prazo. Entretanto, resultados recentes
muitos transtornos psiquiátricos. sobre a plasticidade e neurogênese
Além disso, a mielinização continua sugerem que a nutrição durante o
por muitas décadas no cérebro ciclo de vida pode ser usada para
humano e consegue mudar com a maximizar a função cerebral, evitar a
experiência ambiental. Isso sugere disfunção e tratar a doença. Grupos
um possível novo e importante papel vulneráveis incluem não apenas os
para a nutrição, na regulação da muito jovens e os mais velhos, mas
plasticidade da mielina e saúde também aqueles que, por inúmeros
mental. motivos, têm um estado nutricional
sub-ótimo nas diferentes faixas
comentários finais etárias. Evidências consideráveis
Estudos recentes sobre o sugerem que a inclusão do
equilíbrio e interações entre aconselhamento dietético e atividade
componentes nutricionais melhoraram física irão sem dúvida promover a
significativamente nosso maximização da saúde mental.
conhecimento sobre o papel crítico da Outros pontos potencialmente
nutrição na cognição e saúde mental. importantes para o futuro incluem os
O papel desempenhado por outros papéis da genômica e da
fatores, como idade epigênomica na modulação dos
e genética, na efeitos da nutrição no cérebro e na
modulação de saúde mental. A longo prazo, a
respostas à nutrição nutrição personalizada, baseada na
também está variabilidade genética individual e
avançando o susceptibilidade ambiental, deveria
entendimento das ajudar a maximizar a função cerebral
suas complexas e evitar ou aliviar os transtornos
ações na função mentais. Mais estudos são
cerebral. Os efeitos necessários para se elucidar as
da nutrição na complexas interações entre nutrição
plasticidade e as diversas variáveis, tais como
cerebral e ambiente, genética, faixa etária e
neurogênese de estilo de vida para determinar a
adultos são cognição e saúde mental. Novas
importantes áreas tecnologias genômicas e técnicas
para pesquisas sofisticadas de imagens são
futuras porque fundamentais para o progresso
sugerem potenciais recente observado na neurociência
mecanismos pelos cognitiva. A combinação dessas
quais os técnicas com estudos clássicos em
componentes nutrição devem resultar em benefícios
nutricionais a longo prazo para a melhor saúde
específicos mental, longevidade e qualidade de
poderiam ser vida.
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jul/ago 2009 | matéria da capa

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Agradecimentos – Este artigo é baseado em uma apresentação realizada em outubro de 2008, no 9° Congresso
Internacional de Nutrição, Longevidade e Qualidade de Vida em São Paulo, Brasil. Gostaria de agradecer à DIW
Phillips, Southampton University and Hospitals NHS Trust, UK; e GCM Selby, Ministry of Justice Mental Health Review
Tribunal, e Faculty of Health & Social Care, Open University, UK, pela valiosa discussão e aconselhamento de
especialistas. Também agradeço à Universidade de Cambridge pelas suas instalações de TI e biblioteca.

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