2630 Current Medicinal Chemistry, 2011, 18, 2630-2637

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Adjuvantes de vacinas de alumínio: são seguros?
L. Tomljenovic*
,1
e CA Shaw
2

1
Pós-doutorado, Grupo de Pesquisa em Dinâmica Neural, Departamento de Oftalmologia e Ciências
Visuais, Universidade da
Colúmbia Britânica, 828 W. 10th Ave, Vancouver, BC, V5Z 1L8, Canadá
2
Professor, Departamentos de Oftalmologia e Ciências Visuais e Medicina Experimental e Programa
de Pós-Graduação em
Neurociências, University of British Columbia, Vancouver, British Columbia, 828 W. 10th Ave,
Vancouver, BC, V5Z 1L8, Canadá
Resumo: O alumínio é uma neurotoxina demonstrada experimentalmente e o adjuvante de vacina
mais comumente usado. Apesar de quase 90
anos de uso generalizado de adjuvantes de alumínio, a compreensão da ciência médica sobre os
seus mecanismos de ação ainda é notavelmente
pobre. Existe também uma preocupante escassez de dados sobre toxicologia e farmacocinética
destes compostos. Apesar disso, a noção de que
o alumínio nas vacinas é seguro parece ser amplamente aceite. A investigação experimental, no
entanto, mostra claramente que os adjuvantes de alumínio
têm potencial para induzir distúrbios imunológicos graves em humanos. Em particular, o alumínio
na forma adjuvante acarreta um risco de
autoimunidade, inflamação cerebral a longo prazo e complicações neurológicas associadas e pode,
portanto, ter
consequências adversas profundas e generalizadas para a saúde. Na nossa opinião, a
possibilidade de os benefícios da vacina terem sido sobrestimados e o risco de potenciais
efeitos adversos subestimados não foi rigorosamente avaliada pela comunidade médica e
científica. Esperamos que o presente
artigo forneça uma estrutura para uma avaliação muito necessária e há muito esperada desta
questão médica altamente controversa.
Palavras-chave: Adjuvantes de alumínio, segurança adjuvante, autoimunidade, autismo, Síndrome
da Guerra do Golfo, esclerose múltipla, miofascite macrofágica,
neurotoxicidade, convulsões, resposta imune Th2, vacinas.
INTRODUÇÃO
O alumínio é o adjuvante de vacina mais comumente usado e
até recentemente o único licenciado para uso nos EUA [1-4]. Na sua
ausência, os componentes antigénicos da maioria das vacinas (com
exceção das vacinas vivas atenuadas) não conseguem lançar uma
resposta imunitária adequada [1, 5, 6]. Paradoxalmente, apesar de quase 90 anos
de uso generalizado de adjuvantes de alumínio [3], seu
mecanismo preciso de ação permanece pouco compreendido [1, 2].
Além disso, um número crescente de estudos relacionou o uso de
adjuvantes de alumínio a graves resultados autoimunes em humanos.
[5-8]. Que as preocupações sobre a segurança do adjuvante de alumínio são realmente
justificadas, fica evidente nas conclusões resumidas do
workshop sobre Alumínio em Vacinas, realizado em Porto Rico em 2000 [2].
O consenso escrito entre os participantes do workshop
foi listado sob a rubrica “incerteza generalizada”, um termo usado
para denotar o que permanecia desconhecido em relação à potencial
toxicidade do alumínio a partir de adjuvantes. As áreas específicas de preocupação foram: “1)
toxicologia e farmacocinética, especificamente o processamento de
alumínio por bebés e crianças, 2) mecanismos pelos quais
os adjuvantes de alumínio interagem com o sistema imunitário e 3) a
necessidade de adjuvantes em doses de reforço”. Nos
parágrafos finais do resumo, o relatório afirmava, no entanto, que
“o uso de sais de alumínio como adjuvantes em vacinas provou ser
seguro e eficaz” [2]. À luz dos itens de “
incerteza generalizada”, esta afirmação permanece questionável. Dado que
múltiplas vacinas com adjuvante de alumínio são frequentemente administradas a
crianças muito pequenas (ou seja, 2 a 6 meses de idade), num único dia em
sessões de vacinação individuais [9, 10], preocupações com os potenciais
impactos do corpo total de alumínio derivado do adjuvante a carga pode ser
significativa [11, 12]. Estas questões merecem uma consideração séria
uma vez que, tanto quanto sabemos, não foram
realizados estudos adequados para avaliar a segurança da administração simultânea de
diferentes vacinas a crianças pequenas. Outra questão preocupante é
a falta de qualquer avaliação toxicológica sobre
a administração concomitante de alumínio com outros compostos tóxicos conhecidos
que são constituintes rotineiros de preparações de vacinas comerciais,
por exemplo, formaldeído, formalina, mercúrio, fenoxietanol, fenol,
borato de sódio, polissorbato 80, glutaraldeído [ 13, 14]. Apesar de
tudo isso, os adjuvantes de alumínio são geralmente considerados seguros [2, 13],

*Endereço para correspondência deste autor no Post-doctoral Fellow, Neural Dynamics

Research Group, Department of Ophthalmology and Visual Sciences, University of
British Columbia, 828 W. 10th Ave, Vancouver, BC, V5Z 1L8, Canadá; Tel: +604 875
4111x68375; Fax: +604 875 4376; E-mail: lucijat77@gmail.com
e alguns pesquisadores até recomendaram que nenhum
esforço adicional de pesquisa deveria ser feito sobre este tópico, apesar da “falta de
evidências de boa qualidade”[15].
No artigo a seguir pretendemos fornecer uma visão geral do que
se sabe atualmente sobre os adjuvantes de alumínio, seus modos de
ação e mecanismos de potencial toxicidade. Primeiro apresentamos bem
evidências estabelecidas que implicam o alumínio em uma variedade de
distúrbios neurológicos. Em seguida, elaboramos a
controvérsia não resolvida sobre a segurança do adjuvante de alumínio.
TOXICIDADE DO ALUMÍNIO EM ANIMAIS E HUMANOS
O alumínio é uma toxina bem demonstrada em sistemas biológicos
[16] cujos impactos mais específicos no sistema nervoso foram
amplamente documentados (Tabela 1). Já em 1911, o Dr. William Gies
resumiu dados de 7 anos de testes experimentais em
humanos e animais sobre os efeitos do consumo oral de
sais de alumínio, então usados ​principalmente em fermento em pó,
preservação de alimentos e fabricação de corantes [17]. O resultado desses
estudos levou Gies a concluir que: “o uso de alumínio ou
qualquer outro

composto de alumínio em alimentos é uma prática perigosa”. As preocupações de Gies

foram desde então confirmadas por estudos experimentais
que mostram que a exposição oral ao alumínio, em níveis “tipicamente”
consumidos numa “dieta ocidental” média durante um longo período de
tempo, produz resultados surpreendentemente semelhantes em roedores aos
induzidos por administração intracerebral. injeção de sais de alumínio (Tabela 1), com
exceção de convulsões e fatalidades [18, 19]. Animais intoxicados
com alumínio na dieta apresentam rotineiramente desempenho prejudicado em
tarefas de aprendizagem e memória, concentração prejudicada e
alterações comportamentais, incluindo confusão e comportamentos repetitivos
[18, 19]. Consistente com estas observações, de acordo com o
relatório toxicológico mais recente e elaborado para o alumínio preparado pela
Agência para Substâncias Tóxicas e Registo de Doenças (ATSDR):
“Existe uma base de dados bastante extensa sobre a toxicidade oral do
alumínio em animais. Estes estudos identificam claramente o
sistema nervoso como o alvo mais sensível da toxicidade do alumínio”[16].
Em humanos, a toxicidade do alumínio tem sido solidamente associada à
síndrome de encefalopatia associada à diálise, também conhecida como
demência por diálise (Tabela 1). Esta síndrome ocorre em pacientes com
insuficiência renal submetidos a tratamento de diálise crônica e é causada
pelo acúmulo de alumínio administrado por via intravenosa no
fluido de diálise (que é derivado da água da torneira tratada com alumínio
[20]). A demência por diálise está associada a níveis anormalmente elevados
de alumínio no plasma e no cérebro e é geralmente fatal dentro de 3 a 7 anos.
Adjuvante de Vacina de Alumínio Neurotoxicidade Current Medicinal Chemistry, 2011 Vol. 18
,

No.
_
_
_
_

_
_

_ bebês prematuros

Redução do desenvolvimento na
idade pós-termo corrigida de 18 meses, conforme evidenciado por pontuações
significativamente mais baixas do Índice de Desenvolvimento Mental Bayley
(BMDI) (perda média de um ponto no
BMDI/dia de alimentação intravenosa completa, após
ajuste para possíveis fatores de confusão fatores)
em comparação com bebês alimentados com soluções sem Al
[32]
Antiácidos contendo Al

Crônico Oral Bebês humanos Craniossinostose (ossificação prematura do crânio

e obliteração das suturas) [33]
Fluido de diálise contendo Al
(derivado de sulfato de Al
tratado água da torneira)

1 ppm, crônica (2-5 anos)

Intravenosa

Humano, pacientes com insuficiência renal

(15-61 anos no
início do
tratamento de diálise)
Deficiências de fala (gagueira, disartria, dispraxia,
afasia motora), distúrbios do movimento (espasmos ,
tremores, espasmos mioclônicos, convulsões, apraxia motora),
deficiências cognitivas e alterações comportamentais
(demência progressiva, paranóia, confusão,
psicose), morte [21]
Sulfato de Al
(presente como floculante em
fontes de água potável,
liberado acidentalmente em grandes
quantidades) 500-3000 x o limite
aceitável pela legislação da União Europeia (0,200 mg/L), crônica (15 anos) Oral Humano adulto
(mulher, 44 anos) Angiopatia amilóide esporádica de início precoce (doença relacionada ao
Alzheimer), dificuldade em encontrar palavras , demência progressiva, alucinações visuais dor de
cabeça, ansiedade, isquemia cerebral, morte [34] Diversos dietéticos Crônico Oral Idosos humanos
Coordenação visuo-motora prejudicada, memória de longo prazo deficiente e sensibilidade
aumentada à cintilação (correlacionada com altos níveis séricos de Al [ 35]) Vapores de óxido de
alóxido, exposição ocupacional 0,13-1,95 mg/m 3 , crônica Inalação Humano, adultos (idade média
de 39 anos) Dor de cabeça, irritabilidade emocional, dificuldade de concentração, insônia,
instabilidade de humor [36] Vários: cloreto de al, Al- fosfato, pasta de pó de Al Dose única subletal
Injeção intracerebral Gatos, coelhos Declínio da memória, respostas de aprendizagem prejudicadas,
deterioração no controle psicomotor, ataques epilépticos e morte, degeneração neurofibrilar
(semelhante aos emaranhados neurofibrilares da doença de Alzheimer [37-42]) Hidróxido de Al 2
injeções, com 2 semanas de intervalo Injeção subcutânea (atrás do pescoço) Ratos, 3 meses de
idade Degeneração e apoptose dos neurônios motores, déficits na função motora, diminuição da
força, déficits cognitivos e diminuição do desempenho em tarefas de aprendizagem, diminuição da
memória espacial, ativação da microglia [43, 44] Pellets de alimentos contendo Al 0,5-1,7
mg/kg/dia ( humano típico), crônico (22-32 meses) Oral Ratos, 6 meses de idade no início do
tratamento Deterioração cognitiva e desempenho prejudicado em tarefas de aprendizagem,
concentração prejudicada, mudanças comportamentais, incluindo confusão e comportamento
repetitivo [45] Al-lactato 500-1000 ppm, crônico (durante a gestação e lactação) Oral Ratos mães
Paralisia dos membros posteriores, convulsões e morte (mães), menor desenvolvimento
neurocomportamental e desempenho alterado em uma bateria de testes neurocomportamentais
em filhotes (abertura dos pés, força de preensão dos membros anteriores e posteriores [46]) meses
após a manifestação súbita e evidente de sintomas clínicos em pacientes que estavam em
tratamento de diálise por 3 a 7 anos [21, 22] (a menos que seja tratado com agente quelante como
desferrioxamina (DFO) ou osmose reversa para remover sais de alumínio da água usada para
preparar o fluido de diálise [20-23]). Os sintomas aparecem repentinamente e pioram durante ou
imediatamente após uma sessão de diálise [21, 22, 24-26]. O primeiro sintoma a aparecer é uma
alteração na fala, seguida de tremores, comprometimento do controle psicomotor, perdas de
memória, comprometimento da concentração, alterações comportamentais, crises epilépticas,
coma e morte [20-22, 24-26 ]. Embora a ingestão frequente de medicamentos contendo alumínio
também tenha sido considerada um fator contribuinte para a demência por diálise [26], deve-se
notar que não houve incidência desta síndrome antes da introdução de sais de alumínio no
abastecimento de água [21, 27]. Além disso, os pacientes sintomáticos melhoraram rapidamente
quando foram feitos esforços para remover o alumínio do fluido de diálise, apesar de ainda
ingerirem grandes quantidades de géis de ligação ao fosfato contendo alumínio [21]. Além da
demência por diálise, uma série de complicações neurodegenerativas e doenças como Alzheimer
[11, 28], doença de Parkinson [29], esclerose lateral amiotrófica (ELA) [29], esclerose múltipla [30],
Síndrome da Guerra do Golfo (GWS) [5, 6], autismo [31] e epilepsia [12] também podem estar
relacionados à exposição ao alumínio. Embora seja provável que estas doenças sejam de
etiologias multifatoriais, o alumínio tem certamente o potencial para servir como um cofator tóxico.
EXPOSIÇÃO AO ALUMÍNIO DAS VACINAS: CARGAS E RISCOS CORPORAIS Durante o curso dos
últimos 30 anos, o número de vacinas oficialmente programadas consideradas necessárias para
crianças nos EUA aumentou acentuadamente, de 10 na década de 1980 para 32 no final da década
de 2000, 18 das quais contêm adjuvantes de alumínio [11]. A questão da segurança das vacinas
torna-se assim ainda mais pertinente dado que, segundo o melhor de 2632 Current Medicinal
Chemistry, 2011 Vol. 18, No. 17 Tomljenovic e Shaw , de acordo com nosso conhecimento, nenhum
estudo clínico adequado foi conduzido para estabelecer a segurança da administração
concomitante de duas neurotoxinas estabelecidas experimentalmente, alumínio e mercúrio, este
último na forma de etil mercúrio (timerosal) em bebês e crianças. Uma vez que estas moléculas
afetam negativamente muitos dos mesmos processos bioquímicos e enzimas implicados na
etiologia do autismo, o potencial para uma ação tóxica sinérgica é plausível [31, 47]. Além disso,
com o propósito de avaliar a segurança e eficácia, os ensaios clínicos de vacinas utilizam
frequentemente um placebo contendo alumínio, contendo a mesma ou maior quantidade de
alumínio que a vacina de teste [48-51]. Sem exceção, estes ensaios relatam uma taxa comparável
de reações adversas entre o grupo placebo e o grupo da vacina (por exemplo, 63,7% vs 65,3% de
eventos sistêmicos e 1,7% vs 1,8% de eventos adversos graves, respectivamente [51]). De acordo
com a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA, um placebo é “uma pílula, líquido ou pó inativo
que não tem valor de tratamento” [52]. As propriedades neurotóxicas bem estabelecidas do
alumínio (Tabela 1) sugerem, portanto, que o alumínio não pode constituir um placebo válido. Em
1965, Klatzo et al. [38] demonstraram que o fosfato de alumínio, o principal constituinte do
adjuvante de Holt, induziu degeneração e alterações histológicas semelhantes a emaranhados
neurofibrilares nos neurônios (uma característica marcante da doença de Alzheimer), quando
injetado intracerebralmente em coelhos. Os animais injetados com alumínio também sofreram
convulsões [38]. Embora a aplicação direta de adjuvantes de alumínio no sistema nervoso central
(SNC) seja inquestionavelmente neurotóxica [37, 38, 40, 42], pouco se sabe sobre o transporte de
alumínio para dentro e para fora do SNC, sua toxicocinética e o impacto em diferentes
subpopulações neuronais após injeções subcutâneas ou intramusculares. A razão para isto é que,
de acordo com as políticas regulatórias atuais, a avaliação das propriedades farmacocinéticas não
é necessária para vacinas [53]. Esta questão é de especial preocupação no contexto das práticas
mundiais de imunização em massa que envolvem crianças cujos sistemas nervosos estão em
rápido desenvolvimento. Além disso, uma barreira hematoencefálica em desenvolvimento imatura
(BHE) é mais permeável a substâncias tóxicas do que a de um adulto [16, 54]. Além disso, existem
períodos críticos no neurodesenvolvimento que ocorrem nos primeiros anos de vida pós-natal,
durante os quais a exposição a insultos neurotóxicos pode induzir danos no SNC [16, 47, 55]. A
esse respeito, vale a pena notar que qualquer dano potencial ao SNC causado pelo alumínio em
crianças pode não ser evidente até um estágio posterior de desenvolvimento [16]. Bispo et al. [32]
demonstraram que a exposição parenteral a apenas 20 μg/kg de peso corporal de alumínio por >10
dias pode resultar em resultados prejudiciais a longo prazo no desenvolvimento neurológico em
bebês prematuros. Em 2004, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA estabeleceu um limite
para o alumínio proveniente de fontes parenterais para indivíduos com função renal prejudicada e
recém-nascidos prematuros em não superior a 4 a 5 μg/kg de peso corporal/dia, afirmando que
níveis acima desses foram associado ao SNC e toxicidade óssea [56]. Além disso, de acordo com o
FDA, a carga tecidual pode ocorrer em níveis de administração ainda mais baixos [56]. Não se sabe
qual pode ser o limite superior de exposição “segura” ao alumínio para neonatos saudáveis. Apesar
dos dados acima, recém-nascidos, bebês e crianças de até 6 meses de idade nos EUA e em outros
países desenvolvidos recebem 14,7 a 49 vezes mais do que os limites de segurança da FDA para
alumínio de fontes parenterais de vacinas através de programas de imunização obrigatórios
(Tabela 2 ). Especificamente, crianças de 2 meses de idade no Reino Unido, EUA, Canadá e
Austrália recebem rotineiramente 220 a 245 μg/kg pc de alumínio por sessão de vacinação (Tabela
2), uma carga equivalente a 34 injeções padrão de dose para adultos de hepatite B vacina (Tabela
3). Da mesma forma, os recém-nascidos ao nascer recebem 73,5 μg Al/kg de peso corporal/dia de
uma única vacina contra hepatite B, o que é uma dose equivalente a 10 injeções padrão de vacina
contra hepatite B para adultos em um único dia (Tabela 3). Não se sabe se tais doses de alumínio
são seguras mesmo para adultos. No entanto, os efeitos prejudiciais associados a múltiplas
vacinações durante um curto período de tempo em militares dos EUA e de outros militares da
Coligação que desenvolveram GWS após apenas seis inoculações da vacina contra o antraz [5, 6],
podem sugerir que os adultos, em algumas circunstâncias, também são vulneráveis ​a efeitos
deletérios no SNC do adjuvante-alumínio. Notavelmente, estas inoculações não foram
apresentadas na Tabela 2. Carga corporal total estimada de alumínio (μg/kg pc/dia) por sessão de
vacinação em vários países desenvolvidos. Os cronogramas de vacinação foram obtidos das
seguintes fontes: Reino Unido (Departamento de Saúde do Reino Unido [10]), EUA (Centros de
Controle e Prevenção de Doenças [9]), Canadá (Agência de Saúde Pública do Canadá [57]) e
Austrália (Departamento do Governo Australiano da Saúde e do Envelhecimento [58]). O conteúdo
de alumínio das vacinas estava de acordo com Offit e Judeu [3] Nascimento 1 mês 2 meses 3
meses 4 meses 5 meses 6 meses Reino Unido 73,5 62,5 245 184 193 0 0 EUA 73,5 0 245 0 171,1 0
161,2 Canadá 73,5 0 220 0 193 0 111,8 Austrália 73,5 0 220 0 193 0 144,7 Limite de segurança da
FDA para Al de fontes parenterais: 5 μg/kg pc/dia. Tabela 3. Comparação da carga corporal de
alumínio proveniente de vacinas em crianças e adultos. Note-se que o mais próximo que um adulto
pode chegar da carga corporal de alumínio proveniente das vacinas, em comparação com a de uma
criança, é em circunstâncias especiais, como o pessoal militar destacado na Guerra do Golfo. Cada
vacina contra antraz administrada a veteranos da Guerra do Golfo continha 1.200 μg Al/mL (600 μg
Al/dose) [59]. As vacinas contra hepatite B atualmente licenciadas, Engerix-B e Recombivax,
contêm 250 (pediátrica) e 500 μg Al/dose (adulto) [3]. Pesos específicos por idade foram obtidos
de Haddad e Krishnan [60] Uma criança recebendo 1 injeção de HepB (250 μg/ dose) ao nascer
Uma criança de 2 meses recebendo o conjunto completo de injeções programadas nos EUA Um
adulto recebendo 6 injeções de antraz durante 18 meses Um adulto recebendo 73,5 μg/kg de peso
corporal/visita de HepB a 500 μg/dose Um adulto recebendo 245 μg/kg de peso corporal/visita de
HepB a 500 μg/ dose Al total (μg) 250 1225 3600 5145 17.150 PC (kg) 3,4 5 70 70 70 Al total μg/kg
pc/dia 73,5 245 51,4 73,5 245 Nº de HepB com adjuvante de Al a 500 μg/dose NA NA NA 10 34
Adjuvante de vacina com alumínio Neurotoxicidade Current Medicinal Chemistry, 2011 Vol. 18, No.
17 2633 em um único dia, mas foram distribuídos por várias semanas e até 18 meses (Tabela 3).
Em uma revisão recente, Offit e Jew [3], ao abordar preocupações sobre a potencial toxicidade do
adjuvante de alumínio, citaram como evidência um

estudo de alimentação não controlada por Golub et al. [61], que utilizaram
lactato de alumínio como forma de tratamento. Os revisores afirmaram
que: “Não foram observadas reações adversas quando os ratos foram alimentados com
quantidades de alumínio tão altas quanto 62 mg/kg/dia” [3], quando na verdade
20% dos ratos apresentaram atividade motora significativamente menor [61].
Além disso, Golub et al. [61] enfatizou que: “A influência clara
da dieta A1 na atividade motora sugere o valor de
testes adicionais de animais alimentados com A1 em áreas de
competência sensório-motora, bem como no funcionamento cognitivo e social”. Também muitas
vezes
não reconhecido pelos pesquisadores [3, 13] é o fato de que diferentes
compostos de alumínio podem variar em seu potencial tóxico ou que a
extensão da toxicidade de um determinado composto depende de uma
via específica de administração, duração da exposição e espécies estudadas.
Por exemplo, embora a administração de hidróxido de alumínio a 66,5, 133 e
266 mg Al/kg/dia a camundongos não pareça causar
danos ao desenvolvimento neurológico [62, 63], a administração parenteral de
cloreto de alumínio a 40 mg/kg/dia causa mortes maternas. em ratos,
bem como letalidade embrionária, retardo de crescimento e
anormalidades fetais [64]. Os últimos efeitos também demonstraram ocorrer em
doses mais baixas (20 mg/kg/dia [64]). Os autores do estudo anterior
que utilizou doses mais elevadas de hidróxido de alumínio concluíram que esta
forma de alumínio é muito pouco absorvida e, portanto, não atinge
o feto em níveis que possam representar um risco ao desenvolvimento [63]. Um
levantamento rigoroso da literatura primária mostra ainda que
as evidências de neurotoxicidade pré, perinatal e pós-natal do alumínio estão
bem estabelecidas [65-71], mesmo em doses muito baixas de alumínio. Por
exemplo, Gonda et al. [72] demonstraram que a exposição parenteral
durante os dias 7 a 15 de gestação a apenas 2,5,5 e 10 mg/kg/dia
de lactato de alumínio resulta em desempenho diminuído e
latência prolongada na resposta de evitação em filhotes de ratos. A evidência
da potencial toxicidade do alumínio no início da vida está, portanto, mais firmemente
estabelecida do que o sugerido por alguns pesquisadores [3, 13, 15].
Finalmente, deveria ser bastante óbvio que
o alumínio administrado por via parenteral tem mais relevância para a exposição à vacina
do que o alumínio dietético. Neste contexto, vale a pena notar que, ao contrário
do alumínio dietético, do qual apenas ~0,25% é absorvido pela
circulação sistémica [73], o alumínio das vacinas pode ser absorvido com
quase 100% de eficiência [74]. É também importante notar que
o alumínio iónico não terá as mesmas propriedades toxicocinéticas que
o alumínio ligado a um antigénio. Embora o alumínio iônico possa ser
excretado pelos rins, os tamanhos da maioria
dos complexos antígeno-alumínio (24-83 kDa [59, 75, 76]) são superiores ao
limite de peso molecular do glomérulo (~ 18 kDa [12 ]), provavelmente impedindo
a excreção eficiente desses compostos. Na verdade, uma excreção eficaz
eliminaria de facto a razão básica pela qual os adjuvantes são utilizados.
Por todas estas razões, o alumínio derivado da vacina tem um
potencial muito maior para induzir danos neurológicos do que aquele obtido através
da dieta, mesmo naqueles com função renal eficaz. Além disso,
o adjuvante-alumínio pode obter acesso ao SNC, conforme demonstrado por
Redhead et al. [77], que mostraram que a injeção intraperitoneal de
vacinas adsorvidas em alumínio em camundongos causou um aumento transitório nos
níveis de alumínio no tecido cerebral, atingindo o pico em torno do segundo e terceiro dia
após a injeção.
TOXICOCINÉTICA DO ALUMÍNIO: CÉREBRO EM DESENVOLVIMENTO, UM
PIA PARA ADJUVANTE-ALUMÍNIO?
Experimentos de Levy et al. [78], no qual foram criados anticorpos
contra um imunógeno preparado a partir de alumínio e
albumina de soro bovino (BSA), sugeriram que o alumínio por si só pode atuar como um
antígeno. Estes resultados levantam questões relativas à possibilidade de que
a vacinação com adjuvantes de alumínio possa aumentar a susceptibilidade de um indivíduo
à exposição subsequente ao alumínio. Dada a
onipresença de compostos de alumínio biodisponíveis (alimentos, água,
cosméticos, produtos farmacêuticos [16]), tais questões merecem
uma investigação mais aprofundada. Os dados existentes disponíveis sobre a farmacocinética
dos adjuvantes de alumínio sugerem que estes compostos podem aceder
à circulação sistémica e atravessar a barreira hematoencefálica. Flarend et al.
[79] estimaram a absorção de alumínio em coelhas adultas
após injeção intramuscular de duas formas de adjuvantes marcados com
26
Al
, hidróxido de alumínio e fosfato de alumínio. Os
resultados mostraram que ambos foram rapidamente absorvidos, aparecendo no
sangue uma hora após a injeção [79]. Os níveis sanguíneos de
alumínio permaneceram elevados durante 28 dias após a injeção em ambos
os casos e a análise subsequente dos tecidos revelou níveis elevados de
alumínio nos rins, baço, fígado, coração, gânglios linfáticos e, nomeadamente,
cérebro [79]. No estudo de Flarend et al. [79] o nível de alumínio no
cérebro foi menor em comparação com outros órgãos, porém o
estudo de Yumoto et al. [80] indicaram que tal padrão de
distribuição tecidual pode ser dependente da idade. Após uma única
injeção subcutânea de
26
Al no 15º dia de gestação, esses
investigadores mostraram que 0,2% do
26
Al injetado em uma
rata grávida havia sido transferido por via transplacentária para os fetos. Notavelmente, a
quantidade de alumínio radiomarcado no cérebro fetal foi 30%
maior do que no fígado, enquanto nas mães os níveis de alumínio no cérebro
foram apenas 1% dos níveis encontrados no fígado [80]. A possibilidade
de o cérebro fetal funcionar como um sumidouro de alumínio pode ser
preocupante, uma vez que, em certas circunstâncias, recomenda-se a vacinação de
mulheres grávidas com uma série de vacinas com adjuvante de alumínio (tétano,
hepatite A e B, meningocócica e pneumocócica
[3, 81]) sob as atuais
diretrizes de imunização dos EUA [82].
EFEITOS ADVERSOS ASSOCIADOS A
ADJUVANTES DE ALUMÍNIO
Uma síndrome recentemente descrita denominada
miofascite macrofágica (MMF) foi atribuída especificamente a
adjuvantes de alumínio em receptores de vacinas contra hepatite A e B e toxóide tetânico (Td)
[83]. Descobriu-se que os pacientes com MMF sofrem de
artromialgias difusas, fadiga crônica, fraqueza muscular e, em alguns
casos, esclerose múltipla [83]. As biópsias musculares mostram
infiltração extensa por macrófagos e linfócitos positivos para reagente de Schiff com ácido
periódico granular
e danos imperceptíveis nas fibras musculares
[2, 7, 83-85]. Embora a maioria dos pacientes com MMF parecesse ter um
hemograma normal, a análise laboratorial mostrou evidências de
aumento da inflamação e presença de autoanticorpos séricos.
O primeiro foi indicado por aumentos significativos nos níveis de
citocinas inflamatórias antagonista do receptor de interleucina (IL) -1 e
IL-6 [2]. A microscopia eletrônica e a análise microanalítica mostraram
que o aparecimento de lesões de MMF foi devido à persistência a longo prazo
de adjuvantes de alumínio no local das injeções e
concomitantes reações imunológicas locais contínuas [8, 83]. Foi demonstrado que o alumínio
persiste no local da injeção por vários meses até
8 anos após a vacinação [83, 85]. Lesões de MMF foram
subsequentemente também reproduzidas em ratos por injeção de
adjuvantes de alumínio (86).
Os adjuvantes de alumínio são estimuladores excepcionalmente potentes do
sistema imunológico e sua ação específica é mudar a
resposta imune para um perfil Th2. Gherardi, que
descreveu pela primeira vez o MMF, observou:“É plausível que a
ativação imunológica sistêmica persistente que não é desligada represente a
base fisiopatológica da síndrome da fadiga crônica associada à
miofascite macrofágica, semelhantemente ao que acontece em pacientes
com doença pós-infecciosa. fadiga crônica e possivelmente
síndrome de fadiga crônica idiopática” [8]. Os sintomas do MMF são semelhantes aos
da GWS, um distúrbio multissistêmico que tem sido associado a múltiplas
vacinações administradas durante um curto período de tempo (Tabela 3 [6,
8]). Tal como acontece com o autismo e o MMF, os pacientes com GWS também apresentam
predominância de Th2 e um fator de risco significativo para causar esta síndrome
pode ser o adjuvante de hidróxido de alumínio da vacina contra o antraz.
2634 Química Medicinal Atual, 2011 Vol. 18, No. 17 Tomljenovic e Shaw
Injeções de hidróxido de alumínio em níveis comparáveis ​aos
administrados a veteranos da Guerra do Golfo, demonstraram causar
degeneração significativa dos neurônios motores, bem como deficiências na
função motora e diminuição na capacidade de memória espacial em jovens CD-1 do
sexo masculino ratos [43, 44].
Uma preocupação ainda mais grave é que a estimulação persistente de Th2, devido
à administração repetida de vacinas com adjuvante de alumínio, pode
ter efeitos adversos profundos a longo prazo no
sistema imunitário em desenvolvimento em crianças. Um recém-nascido tem um
sistema imunológico subdesenvolvido com função limitada [87] e requer uma série de
desafios para atingir sua plena capacidade. Antes da introdução das
vacinas obrigatórias, estes desafios revestiam-se, em grande parte, de
doenças infantis relativamente menores, como a papeira e o sarampo.
As vacinações destinadas a estimular a produção de anticorpos pelo
sistema imunitário humoral (Th2) localizado na medula óssea, contornam
o sistema imunitário celular (Th1) nas superfícies mucosas (
trato respiratório e gastrointestinal), deixando este último incontestado durante o
período crítico de desenvolvimento. Como os progenitores Th1 não se
diferenciam em células Th1 na ausência de citocinas Th1 (88)
(devido à estimulação crônica da via Th2), o resultado final de uma
mudança Th2 prolongada pode ser
uma imunidade celular (Th1) permanentemente atrofiada. Ironicamente, a imunidade Th1 é
inerentemente muito mais eficiente
na eliminação de patógenos virais do que a imunidade Th2 [6, 88, 89], o que
levanta ainda mais uma questão sobre a eficácia geral das
vacinas com adjuvante de alumínio no combate a infecções virais. Notavelmente, acredita-se que
um
mecanismo semelhante pelo qual o estresse agudo, subagudo ou crônico
suprime seletivamente a imunidade celular (Th1), mas aumenta a imunidade humoral (Th2)
, seja responsável pelo início e/ou curso
de muitas doenças infecciosas, autoimunes/inflamatórias, alérgicas e
doenças neoplásicas [89]. Por exemplo, pesquisas indicam que, ao
induzir uma mudança Th2, os hormônios do estresse podem aumentar a suscetibilidade a
infecções respiratórias agudas causadas por vírus da gripe e melhorar
a progressão da doença em
indivíduos positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) [89]. Além disso, o estresse
agudo grave
associado à alta produção de adrenalina leva à liberação de histamina
das células imunológicas do tipo Th2 (mastócitos), que podem iniciar
novas ou exacerbar reações alérgicas existentes [89]. Finalmente, altos
níveis de histamina foram observados em vários tecidos cancerígenos,
sugerindo que a amplificação das respostas Th2 dependente do hormônio do estresse
pode aumentar a suscetibilidade à tumorigênese (89).
Tomadas em conjunto, estas observações explicam potencialmente porque é que
a imunidade adquirida naturalmente contra doenças comuns da infância
pode proteger contra certos tipos agressivos de tumores em humanos
[90], asma e outras alergias [91, 92], bem como
doenças neurodegenerativas como a doença de Parkinson [93] .
Embora a maioria das doenças autoimunes sejam relacionadas a Th1, outras,
como síndromes semelhantes ao lúpus (Tabela 4), são mediadas pelas
citocinas Th2 IL-10 [89] e IL-4 [95]. Pensa-se que
os adjuvantes da vacina podem desencadear a autoimunidade através de um efeito espectador,
ativando células T autorreativas dormentes em indivíduos predisponentes
[96]. Notavelmente, o repertório de reações adversas e síndromes
associadas às vacinas com adjuvante de alumínio (Tabela 4) parece
se enquadrar no espectro de doenças decorrentes da disfunção imunológica
[5, 6]. Além disso, foram relatadas mortes entre indivíduos
que foram vacinados com a vacina contra o antraz. Estas
incluíram mortes por paragem cardíaca súbita, enfarte do miocárdio
com poliarterite nodosa, anemia aplástica, linfoma do SNC e
suicídio [59]. Uma vez que a vacina contra o antraz contém uma dose mais elevada de
alumínio do que a maioria das outras vacinas com adjuvante de alumínio (0,6
mg/dose vs 0,5 mg/dose Engerix-B [59, 94]), combinada com
outro adjuvante potente e estimulante Th2, o esqualeno [6] , o
potencial para ações adversas sinérgicas por parte desses dois adjuvantes em
humanos não pode ser descartado.
Resultados fatais também foram relatados após
a administração de vacinas hexavalentes pediátricas com adjuvante de alumínio
, uma das quais (Hexavac) foi posteriormente retirada
de uso, aparentemente devido à sua baixa eficácia [97]. Zinka et al.
[98] relataram seis casos de morte súbita infantil que ocorreram dentro de
48 horas após a vacinação com vacinas hexavalentes. A
análise post-mortem de seis crianças com idades entre os 4 e os 17 meses (cinco das quais
foram vacinadas com Hexavac e uma com Infanrix Hexa),
revelou resultados patológicos anormais que afectam particularmente o
sistema nervoso [98]. As anormalidades patológicas gerais
incluíram congestão aguda, BBB defeituosa, infiltração da
leptomeninge por macrófagos e linfócitos,
infiltração linfocítica perivascular, infiltração difusa da ponte,
mesencéfalo e córtex por linfócitos T, micróglia no
hipocampo e ponte, e em um caso, necrose no cerebelo
[98].
Também foram encontrados aumento da triptase sérica de mastócitos e número de granulócitos
eosinofílicos, indicando que uma
reação anafilática se desenvolveu após a vacinação [98]. Conforme
mostrado na Tabela 4, a anafilaxia parece ser um efeito colateral comum
associado às vacinas com adjuvante de alumínio. Segundo Zinka
et al. [98], houve um aumento de 13 vezes na morte infantil após
a introdução de vacinas hexavalentes na prática de imunização
[97]. Embora não haja provas conclusivas de que essas mortes tenham sido
causadas diretamente pela vacinação, os autores consideraram que era “importante
informar os médicos e pediatras vacinadores, bem como os pais,
sobre essas complicações possivelmente fatais após a aplicação de
vacinas hexavalentes” [98]. Finalmente, os achados neuropatológicos
de Zinka et al. [98] são consistentes com as propriedades neurotóxicas dos
adjuvantes de alumínio. Por exemplo, como demonstrado pelo nosso grupo e por
outros, o alumínio é uma neurotoxina BBB [54, 99] que tem
propensão a ativar a microglia cerebral e aumentar a produção
de citocinas inflamatórias, instigando e/ou exacerbando
a inflamação e a excitotoxicidade no cérebro [ 31, 43, 44, 100-104].
A ativação permanente de respostas inflamatórias cerebrais tem
sido reconhecida há muito tempo como um fator na etiologia de muitas
doenças neurodegenerativas [105], incluindo doença de Alzheimer [106, 107], autismo
[31, 108-110], esclerose múltipla [30] e demência por diálise [111 ].
Notavelmente, todas essas doenças foram anteriormente associadas à
exposição ao alumínio [12, 21, 28, 30, 31, 107, 111]. O alumínio
potencializa as respostas inflamatórias no cérebro por múltiplos
mecanismos, como a ativação da microglia [31, 44, 100, 101, 107,
Tabela 4. Engerix-B e BioThrax (vacina contra antraz) efeitos adversos comuns pós-licenciamento
[59, 94]

Distúrbios do sangue e do sistema linfático Trombocitopenia idiopática

Distúrbios do sistema imunológico Anafilaxia e/ou outras reações de hipersensibilidade
generalizada, artrite/artralgia inflamatória, febre e
reações dermatológicas como eritema, lúpus eritematoso sistêmico
Distúrbios do sistema nervoso Encefalite, esclerose múltipla, síndrome de Guillain-Barré, transversa
mielite, paralisia facial, convulsões, síncope
Distúrbios oculares Distúrbios visuais Distúrbios
cardíacos Arritmias cardíacas
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Asma Distúrbios da
pele e dos tecidos subcutâneos Angioedema, eritema
Distúrbios musculoesqueléticos e dos tecidos conjuntivos Artrite, mialgia, fraqueza muscular
Adjuvante de vacina de alumínio Neurotoxicidade Química medicinal atual, 2011 vol. 18, No. 17
2635
112] e indução da expressão gênica pró-inflamatória [107].
Em relação a este último, o alumínio em
concentrações nanomolares a baixas micromolares aumenta
cascatas específicas de sinalização neuroinflamatória e pró-apoptótica, surpreendentemente
semelhantes às observadas em
cérebros com doença de Alzheimer [104], ao impulsionar a expressão de um
subconjunto de promotores induzíveis por estresse em cultura de
cérebro primário humano. células [113-115]. Por exemplo, dos 8 genes induzidos
regulados positivamente em neurônios humanos cultivados por 100 nm de alumínio, 7
mostraram padrões de expressão semelhantes aos observados na
doença de Alzheimer, incluindo fator induzível por hipóxia (HIF)-1
e fator nuclear (NF)- B- precursor da proteína amilóide responsiva
(A PP), precursor da IL-1, subunidades NF-B, fosfolipase
A
2 citosólica
(cPLA
2
), ciclooxigenase (COX) -2 e DAXX, uma
proteína reguladora conhecida por induzir apoptose e reprimir a transcrição [114 ].
Tanto o HIF-1 quanto o NF-B são regulados positivamente na doença de Alzheimer
, onde alimentam o ciclo pró-inflamatório que leva a uma maior
exacerbação do estresse oxidativo e da inflamação, culminando na
morte neuronal [105, 116]. Tomados em conjunto, estes resultados sublinham
o potencial de níveis fisiologicamente relevantes de alumínio para conduzir
mecanismos genotóxicos característicos de processos de doenças neurodegenerativas
[115].
CONCLUSÕES
O alumínio em diversas formas pode ser tóxico para o sistema nervoso.
A presença generalizada no ambiente humano pode estar subjacente a uma
série de distúrbios do SNC. O uso contínuo de
adjuvantes de alumínio em várias vacinas para crianças, bem como para o
público em geral, pode ser motivo de preocupação significativa. Em particular, o alumínio
apresentado nesta forma acarreta um risco de autoimunidade, inflamação cerebral a longo prazo
e complicações neurológicas associadas e
pode, portanto, ter
consequências adversas profundas e generalizadas para a saúde. A noção amplamente aceita de
segurança do adjuvante de alumínio não parece estar firmemente estabelecida na
literatura científica e, como tal, esta ausência pode ter levado a
conclusões errôneas sobre a importância destes compostos nas
etiologias de muitos distúrbios neurológicos comuns. Além disso,
o uso continuado de placebos contendo alumínio em
ensaios clínicos de vacinas pode ter levado a uma subestimação da verdadeira taxa
de resultados adversos associados às
vacinas com adjuvante de alumínio. Na nossa opinião,
é necessária uma avaliação abrangente do impacto global do alumínio na saúde humana. Essa
avaliação deve incluir estudos concebidos para determinar os
impactos a curto e longo prazo do alumínio na dieta, bem como os
impactos potenciais em diferentes faixas etárias da exposição ao alumínio adjuvante
isolado e em combinação com outros
constituintes potencialmente tóxicos da vacina (por exemplo, formaldeído, formalina , mercúrio,
fenoxietanol, fenol, borato de sódio, polissorbato 80,
glutaraldeído). Para estes últimos, até que a segurança da vacina possa ser
demonstrada de forma abrangente por estudos independentes e controlados de longo
prazo que examinem detalhadamente o impacto no sistema nervoso
, muitos dos que já foram vacinados, bem como aqueles que atualmente
recebem injeções, podem estar em risco de complicações de saúde que
excedem os benefícios potenciais que a profilaxia com vacina pode proporcionar.
A questão da segurança da vacina com adjuvante de alumínio é especialmente
pertinente à luz da legislação que pode exigir
regimes de vacinação para populações civis (por exemplo, a
Lei de Biodefesa e Desenvolvimento de Vacinas e Medicamentos para a Pandemia de 2005).
Se o risco de protecção contra uma doença temida supera
o risco de toxicidade do seu presumível agente profiláctico é uma
questão que exige um escrutínio muito mais rigoroso do que o que foi
fornecido até à data.
AGRADECIMENTOS
Este trabalho foi apoiado pela Katlyn Fox Foundation, pela
Dwoskin Family Foundation e pela Lotus Foundation.

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Recebido: 18 de fevereiro de 2011 Revisado: 10 de maio de 2011 Aceito: 12 de maio de 2011