OTOTOXICIDADE

INTRODUO Ototoxicidade definida como dano aos sistemas coclear e/ou vestibular resultante de exposio a substncias qumicas. Mdicos e, em especial, otorrinolaringologistas devem conhecer este assunto, de maneira que possam identificar uma perda auditiva ou sintoma vestibular como sendo conseqncia direta do uso de uma droga ototxica. Tal informao importante para: Possvel eliminao ou atenuao de efeitos txicos auditivos e/ou vestibulares em pacientes submetidos a teraputica com drogas ototxicas, atravs da substituio de drogas ou mesmo da diminuio de drogas utilizadas. Cuidado redobrado em tratamentos futuros, principalmente de pacientes que j foram submetidos a tratamento com drogas ototxicas. Implicaes mdico-legais. Poder identificar uma causa para os sintomas de um paciente, podendo alterar a terapia. H uma grande variedade de drogas ototxicas, no mnimo 130, segundo Seligmann. Dentre elas as mais comuns so: antibiticos aminoglicosdeos, salicilatos, quinino, agentes antineoplsicos e diurticos de ala. importante notar que a grande maioria das ototoxicidades temporria, e no causam distrbios por longos perodos. As substncias txicas geralmente exercem sua ao predominante em uma das pores da orelha interna, mas podem agir em mais de um local. Os trs principais stios de ao so as clulas ciliadas na cclea, o vestbulo e a estria vascular. CLULAS CILIADAS di-hidroestreptomicina, kanamicina, neomicina, amicacina, netilmicina, cisplatina e salicilatos VESTBULO Estreptomicina, gentamicina e sisomicina ESTRIA VASCULAR Diurticos de ala, salicilatos e cisplatina

No se sabe quantas pessoas apresentam sintomas causados pela ototoxicidade. A FDA no tem como requisito para determinao da segurana de novos medicamentos a avaliao da orelha interna. Assim, a ototoxicidade de novos medicamentos s detectada quando uma quantidade suficiente de pessoas, para estabelecer a relao entre os sintomas e a droga, j foi acometida.

FATORES DE RISCO O papel dos fatores de risco no claro e h controversas.

Acredita-se que os principais fatores de risco so: Funo renal alterada; Dose cumulativa: Dosagem srica; Exposio ao rudo; Perda auditiva neurossensorial ou zumbido prvio; Desnutrio; Mau estado geral; Idade (geralmente extremos) Vertigem ou desequilbrio; Administrao concomitante de mais de um ototxico.

DROGAS OTOTXICAS

AMINOGLICOSDEOS Os aminoglicosdeos esto entre as drogas cuja ototoxicidade mais conhecida. So antibiticos de atividade bactericida contra Gram negativos (G-). Entre os diversos aminoglicosdeos, os mais freqentemente utilizados em nosso meio so: Estreptomicina: primeiro aminoglicosdeo utilizado clinicamente. Hoje em dia, est praticamente restrito ao tratamento da tuberculose. predominantemente vestibulotxico. Di-hidroestreptomicina: alta toxicidade coclear. Neomicina: restrita ao uso tpico. No devendo ser administrada por via sistmica devido alta cocleotoxicidade e nefrotoxicidade. Kanamicina: abandonada devido a cocleotoxicidade. Amicacina: cocleotxica. Gentamicina: maior espectro e menor resistncia. Predominantemente vestibulotxica. Sua administrao pode ser: parenteral (IM ou EV) - principalmente para infeces profundas, pois somente 3% da droga absorvida por via oral; tpica; intratimpnica - usado por alguns autores no tratamento da doena de Mnire; intratecal - aumenta a probabilidade de haver ototoxicidade. Recentemente, vrios autores tm ministrado dose nica diria de aminoglicosideos e observaram eficcia semelhante s formas convencionais de administrao de mltiplas doses dirias. A nefrotoxicidade, cocleotoxicidade e vestibulotoxicidade parecem reduzidas quando realizada apenas uma dose diria da medicao. O novo mtodo considerado seguro, barato e fcil de se monitorar. (Deamer, 1996).

Farmacocintica e Fisiopatologia. importante ressaltar que tais drogas praticamente no so metabolizadas e so excretadas quase que exclusivamente pelo rim. A concentrao na urina pode alcanar nveis at 10 vezes maiores que no soro. Assim, prejuzo na funo renal reduz a taxa de excreo e pode levar um acmulo de aminoglicosdeo no sangue e tecidos, suficiente para causar ototoxicidade. Dessa maneira, a dosagem de tais drogas deve ser ajustada de acordo com a funo renal de cada paciente. Deve-se lembrar tambm que os aminoglicosdeos ultrapassam a barreira placentria e resultam em nvel srico fetal de 30 a 50% do nvel srico materno, representando risco de danos vestibulares e cocleares, alm de outras mal formaes conggnitas (fissuras palatinas, mal formaes esquelticas, defeitos oculares, anormalidades do sistema cardiovascular, genitourinrio e gastrointestinal). A atrao entre os grupos nitrogenados com carga positiva dos aminoglicosdeos e os grupos de fosfolipdeos cidos da membrana com carga negativa responsvel pelo transporte de aminoglicosdeos para dentro da clula. Esse processo dependente de energia e inibido por bloqueadores metablicos. Dentro das clulas os aminoglicosdeos interferem com reaes intracelulares (sntese de DNA, RNA e protenas, metabolismo energtico, transporte de ons, sntese e degradao de prostaglandinas) A concentrao de aminoglicosdeos na orelha interna, durante muitos anos, era correlacionada com a sua ototoxicidade. Novos estudos mostram que seus nveis nos fluidos e tecidos da orelha interna no se correlacionam com o grau de toxicidade e sugerem que a toxicidade seletiva no pode ser explicada pela penetrao seletiva da droga. A causa da seletividade da toxicidade entre a cclea e o vestbulo desconhecida. -Toxicidade Coclear: As alteraes celulares envolvidas na cocleotoxicidade dos aminoglicosdeos esto bem estudadas e encontram boa aceitao na literatura. O dano celular comea no giro basal da cclea. Com a continuidade da exposio, o dano progride para o pice da cclea. A progresso do acometimento segue a seguinte ordem: a camada mais interna de clulas ciliadas externas a mais susceptvel, seguida pela camada mdia e ento pela mais externa. Somente depois que a maioria das clulas ciliadas externas foram destrudas que ocorrem transformaes na nica camada de clulas ciliadas internas. Este dano inicial corresponde perda auditiva inicial do quadro, que ocorre nas freqncias altas. Com a progresso do processo patolgico, outras clulas podem ser acometidas, como clulas de sustentao, clulas da estria vascular e mesmo clulas nervosas. Os aminoglicosdeos mais cocleotxicos so: di-hidroestreptomicina, kanamicina, amicacina e neomicina sistmica. - Toxicidade Vestibular: no vestbulo, as clulas ciliadas tambm so destrudas pelos aminoglicosdeos, tanto nas cristas ampulares quanto nas mculas do sculo e utrculo. As clulas ciliadas tipo I so mais sensveis a danos do que as clulas ciliadas tipo II. Alguns autores acreditam que possa haver danos adicionais na membrana otoconial e estruturas otolticas (a estreptomicina diminui o nmero de otlitos no sculo e utrculo). Os aminoglicosdeos com predominncia vestibulotxica so: estreptomicina e gentamicina.

Manifestaes clnicas Em relao s alteraes cocleares, usualmente o primeiro sintoma zumbido (geralmente de alta freqncia e contnuo), porm o efeito ototxico pode ocorrer na ausncia dele. A perda auditiva inicia-se nas freqncias altas, podendo progredir e envolver freqncias mais baixas. Seres humanos podem detectar freqncias at 16.000 Hz, mas a maioria dos audimetros testa a audio at 8.000 Hz. Pelo fato de a maioria dos pacientes s apresentarem queixa quando a perda auditiva j em torno de 30dB, e em freqncias relativamente baixas (3000-4000 Hz), a deteco precoce de ototoxicidade pode ser uma tarefa difcil. As alteraes auditivas induzidas por aminoglicosdeos presentes aps duas ou trs semanas do trmino da terapia, so provavelmente definitivas. A vestibulotoxicidade dos aminoglicosdeos se manifesta clinicamente com vertigem (algumas vezes posicional), alteraes do equilbrio, nuseas e vmitos. Com o aumento da gravidade, pode existir a queixa de osciloscopia (sensao de objetos pulando ao redor do corpo) desencadeada ao movimento da cabea, andar ou viajar de carro. causado pela perda do reflexo vestbulo-coclear. Muitos dos doentes que recebem aminoglicosdeos so graves e permanecem hospitalizados e restritos ao leito por muito tempo. Somente quando o paciente se levanta que os primeiros sintomas vestibulares aparecem. Com o tempo, na maioria dos pacientes, o defeito compensado atravs dos sistemas visual e proprioceptivo. Monitorizao dos aminoglicosdeos O pico srico usualmente medido em tempo arbitrrio, dentro de 30 minutos aps a infuso endovenosa ou dentro de 60 minutos aps a injeo intramuscular, e o vale dosado 15 minutos antes da administrao da prxima dose. No h dados que indicam que um pico elevado espordico resulte em toxicidade coclear. Existem esquemas propostos para a monitorizao: Pacientes com funo renal normal: dosagem do pico no primeiro ou segundo dia de terapia, do vale dentro de uma semana e aps, dosagens do pico e do vale semanalmente; Pacientes com funo renal alterada, mas estvel: dosagem do pico no primeiro ou segundo dia de terapia, do vale e de outro pico dentro de uma semana e de novas dosagens dentro de duas vezes por semana; Paciente com funo renal alterada e instvel: dosagem do pico e do vale no primeiro ou segundo dia de terapia e dosagens dirias enquanto a funo renal estiver instvel. Aps qualquer ajuste da dose, novas medidas devem ser obtidas em um ou dois dias. Proteo contra ototoxicidade dos Aminoglicosdeos H uma grande variedade de quimioprotetores em estudo: quelantes de ferro; glutation (antioxidante) fosfomicina;

fator neurotrfico derivados de clulas gliais; inibidores da xido ntrico sintase; 2-hidroxibenzoaro.

ERITROMICINA A eritromicina um antibitico da classe dos macroldeos. Sua ototoxicidade (predominantemente coclear) bastante rara e resulta em uma perda auditiva neurossensorial bilateral em todas as freqncias. Uma vez que as freqncias da fala so inicialmente acometidas, pacientes reconhecem a hipoacusia precocemente, ao contrrio do que ocorre com os aminoglicosdeos. Na grande maioria dos casos a perda transitria, cessando ao redor do terceiro dia aps suspenso da medicao. Zumbido um sintoma que pode estar presente, enquanto vertigem rara. Fatores de risco para ototoxicidade por eritromicina incluem idade avanada, insuficincia renal e heptica. O mecanismo da ototoxicidade mediada por eritromicina no conhecido. Efeitos txicos mediados pelos novos macroldeos (claritromicina, roxitromicina e azitromicina) ainda so objetos de estudos.

VANCOMICINA um antibitico usado clinicamente no tratamento de infeces por S. aureus metilcilino resistente e usado oralmente no tratamento de colite pseudomembranosa. Tanto em estudos clnicos, como em estudos em animais, ainda no ficou clara a ototoxicidade da vancomicina e de seus anlogos A ototoxicidade ocorre quando medicado por via parenteral, j que seu uso via oral no apresenta absoro significativa. A ao ototxica da vancomicina em si parece ser pequena. Em muitos relatos que mostravam que a vancomicina era ototxica, havia associao com uso de aminoglicosdeos. Hoje, acredita-se que a vancomicina potencializa o efeito dos aminoglicosdeos. Em quase todos os casos de ototoxicidade atribudos a vancomicina, os pacientes foram tratados simultaneamente ou previamente terapia com vancomicina, com outros antibiticos, principalmente aminoglicosdeos.

DIURTICOS DE ALA O representante desse grupo mais freqentemente utilizado em nosso meio o furosemide. uma droga de excreo renal. A ototoxicidade dose-dependente e ocorre por alteraes do transporte de ons (principalmente o potssio) na estria vascular da cclea, levando a diminuio do potencial endococlear. A incidncia de ototoxicidade em pacientes recebendo furosemide de 6,4%. A perda auditiva costuma ser transitria e totalmente reversvel.

Estudos demonstram que existe interao bioqumica entre diurticos de ala e aminoglicosdeos no que se refere a efeitos txicos. Postula-se que os diurticos promovam entrada de aminoglicosdeos no ouvido interno, aumentando seu potencial ototxico. Se um diurtico de ala dado antes do aminoglicosdeo no h aumento da cocleotxicidade, porm se o aminoglicosdeo dado antes do diurtico de ala, as drogas agem sinergicamente. Existem relatos de casos de perda auditiva transitria e permanente, associada ao uso de cido etacrnico.

SALICILATOS O cido acetil saliclico uma das medicaes mais utilizadas na prtica clnica. Sua ototoxicidade limitada cclea e se manifesta como perda auditiva neurossensorial bilateral, simtrica, em todas as freqncias e zumbido. A perda proporcional ao nvel srico da droga e pode ser leve a moderada (20- 40 dB). Na maioria dos casos, a reverso completa ocorre entre 2 a 3 dias aps suspenso da droga. Existem relatos de perdas permanentes. No se sabe exatamente a fisiopatologia da ototoxicidade, mas acredita-se que esteja relacionada diminuio do fluxo sangneo ou alteraes funcionais das clulas ciliadas externas.

DROGAS ANTINEOPLSICAS Os agentes ototxicos so: Compostos de platina: Primeira gerao: cisplatina => cocleotoxicidade permanente. Segunda gerao: carboplatina => mnima cocleotoxicidade, sua dose limitada devido a imunossupresso que causa. Nitrognio mostarda: cocleotoxicidade 6-amino-nicotinamida: toxicidade neurolgica e coclear, esta irreversvel e cumulativa. Vicristina: casos raros Alfa-difluorometilornitina: ototoxicidade dose dependente transitria ou permanente. Diclorometrotrexate: toxicidade cocleoveastibular permanente. Lonidamina: questionvel toxicidade reversvel. O agente mais usado e mais ototxico a cisplatina. Cisplatina A cisplatina um potente agente quimioterpico largamente utilizado no tratamento das mais variadas neoplasias. Efeitos colaterais comuns incluem nefro e ototoxicidade. A incidncia de perda auditiva em pacientes tratados com cisplatina varia muito nos vrios estudos realizados,

entre 9 e 91% dos casos. A perda caracteristicamente bilateral e simtrica, acometendo inicialmente altas freqncias. Apesar da reverso do quadro ser possvel, h grande chance da perda auditiva ser permanente. A ototoxicidade mais severa em crianas e provavelmente aumentada por irradiao prvia ou concomitante. A ototoxicidade induzida pela cisplatina manifesta-se histopatologicamente como destruio de clulas ciliadas externas mais intensa no giro basal da cclea. Pode haver acometimento de clulas ciliadas internas, da estria vascular e de clulas do gnglio espiral. Est relacionada mais fortemente com a dose de cada ciclo individualmente do que com a dose total do tratamento. Os efeitos so provavelmente associados com a concentrao de platina na orelha interna e com alteraes da atividade enzimtica. Alguns estudos em animais demonstram que os efeitos txicos aumentam quando a cisplatina administrada em conjunto com diurticos de ala e aminoglicosdeos. Embora a nefrotoxicidade seja minimizada pela hidratao, esta no tem efeito sobre a ototoxicidade.

PREPARAES TPICAS Preparaes otolgicas tpicas so comumente utilizadas para o tratamento de otorria aps insero de tubo de ventilo e de otite mdia crnica com perfurao timpnica. Nestes casos, as medicaes aplicadas no CAE podem entrar em contato com a janela redonda e atingir a orelha interna. Na literatura mdica existem poucos casos comprovados de ototoxicidade por preparaes otolgicas tpicas. Os dois nicos agentes com evidncias de cocleo ou vestbulotoxicidade em humanos foram a gentamicina e neomicina. A otorria dificulta a penetrao das medicaes tpicas na janela redonda e a mucosa doente da orelha mdia apresenta capacidade de absoro diminuda, assim uma medicao aplicada na orelha mdia no necessariamente alcana orelha interna. Dessa forma, pacientes sem doena de orelha mdia so mais sensveis a ototoxicidade. O fato dos processos supurativos causarem por si s efeitos txicos na orelha interna dificulta a correlao das gotas auriculares com perdas auditivas As preparaes tpicas usualmente utilizadas apresentam vrios tipos de substncias nas suas combinaes, tais como: cidos, solventes, anestsicos, antibiticos e antifungicos. Solventes O propilenoglicol um solvente usado em muitas preparaes. Alguns autores acreditam que em altas concentraes ele provoca resposta inflamatria da orelha mdia, outros relatam a diminuio do potencial microfonico coclear. Todos concordam que as gotas otolgicas no devem conter propilenoglicol em grande quantidade. Corticosterides Geralmente utilizado a hidrocortizona, cujo efeito ototxico discutvel. Antifngicos Provocam alteraes auditivas. Parece que o uso de clotrimazol e miconazol mais seguro que o uso nistatina e violeta de genciana.

Antibiticos Alguns dos antibiticos usados em soluoes tpicas so: Polimixinas B e E: txicas as clulas cocleares. Particularmente eficaz contra Pseudomonas aerugenosa. No foi reportado perda auditiva na concentrao de 1 mg/ml, mas pode ocorrer degenerao de clulas do rgo de corte nas concentraes de 2 a 25 mg/ml. Clorfenicol: causa ototxicidade em animais, mas no h provas em humanos. Gentamicina e estreptomicina: tm efeito predominantemente vestibulotxicos. Ciprofloxacina: efetiva contra a maioria dos patgenos e no possui ototoxicidade, mesmo em pacientes com otite mdia crnica. Mitomicina: inibe a proliferao de fibroblastos e da matriz extracelular e age como um quimioterpico por quebrar as molculas de guanina e adenosina do DNA, inibindo assim a sntese do RNA e, portanto a sntese protica. Segundo Seilesh e cols, a mitomicina tpica pode ser usada em orelha mdia em baixas concentraes. Neomicina: existem relatos de possvel ototoxicidade apenas quando utilizado em pacientes com perfurao da membrana timpnica. Gentamicina e Tobramicina: disponveis em soluo oftlmica, e freqentemente so utilizados na orelha, porm no possuem liberao da FDA para esse fim. Alguns cuidados devem ser tomados na utilizao das gotas auriculares: a dose deve ser a menor possvel e por tempo curto, interromper tratamento uma vez obtido a cura da infeco, evitar na perfurao traumtica e evitar nos pacientes com fatores de risco para ototoxicidade. Quando possvel, o antibitico tpico no dever conter potencial ototxico, ou seja, dever ser uma quinolona. Se a membrana estiver integra no h contra-indicao para o uso de agentes tpicos. Em casos especiais, como em pacientes com doena de Mnire incapacitante, pode-se tentar ablao vestibular qumica com uso de gentamicina tpica atravs de um tubo de ventilao ou injeo transtimpnica. A vantagem que somente uma orelha tratada e as desvantagens incluem perda auditiva e risco de complicao da orelha mdia.

MONITORIZAO DE PACIENTES EM USO DE DROGAS OTOTXICAS Monitorar as funes auditiva e vestibular de todos os pacientes que estejam recebendo drogas ototxicas impraticvel. Decidir em quem e quando a avaliao deve ser realizada um desafio. No existe uma regra bem determinada que solucione essas questes. H apenas alguns tipos de pacientes, que so considerados como de alto risco para ototoxicidade, em quem seria aconselhvel realizar testes para avaliao de ototoxicidade: Paciente com alterao de funo renal. Paciente que vai receber altas doses de drogas ototxicas e/ou por tempo prolongado (mais de 14 dias). Paciente com perda auditiva neurossensorial ou disfuno vestibular prvias, principalmente se for resultante de drogas ototxicas. Extremos da idade (neonatos e maiores de 65 anos). 8

Paciente recebendo combinao de drogas ototxicas, especialmente aminoglicosdeos e diurticos de ala. Pacientes que apresentarem sintomas auditivos ou vestibulares no uso de drogas ototxicas. Paciente com mal estado geral, desnutrio. Recm nascido de alto risco: baixo peso, septicemia, meningite, hiperbilirrubinemia, hipotenso, permanncia em incubadora, apnia, desequilbrio hidroeletrolitico, insuficincia renal. Combinao de droga com rudo. Tendncia familiar

Testes Audiolgicos Idealmente, os testes deveriam ser realizados uma vez antes da administrao da droga e ento semanalmente ou a cada 15 dias at 3 meses aps o trmino do tratamento. No existem protocolos padronizados. Audiometria convencional: testa freqncias entre 250 e 8000Hz. essencial para pesquisa de percepo da fala. As freqncias maiores que so afetadas inicialmente na maioria dos casos, no so testadas. Audiometria de alta freqncia: no deve ser usada para excluir o teste convencional, nem ser interpretada isoladamente. Emisses Otoacsticas (EOA): no h dados suficientes para avaliar a eficcia das EOA para monitorizar a ototoxicidade. Monitorizao Peditrica: inclui audiometria de tronco cerebral e audiometria comportamental.

EXPOSIO OCUPACIONAL A AGENTES OTOTXICOS Um assunto que vem ganhando importncia em otorrinolaringologia a perda auditiva ocupacional. Freqentemente este termo encarado como sinnimo de perda auditiva induzida por rudo (PAIR). Contudo o rudo no o nico elemento no ambiente de trabalho que pode causar perdas auditivas. Diversos agentes qumicos ototxicos podem ser encontrados nos ambientes de trabalho. Dependendo das caractersticas da exposio, produtos qumicos como solventes e metais podem causar uma perda auditiva, tambm alteraes vestibulares, independente da presena ou ausncia de rudo. Como exemplos de produtos qumicos ototxicos muito utilizados em indstrias so os solventes (dissulfeto de carbono, tolueno, estireno e tricloroetileno). A associao entre a exposio ocupacional a solventes e alteraes auditivas ainda pouco estudada. freqente a presena de rudo em ambientes de trabalho onde ocorre exposio a solventes. Por isso as alteraes auditivas encontradas so, na maioria das vezes, atribudas ao rudo, sem maiores cuidados na investigao de outros fatores. Alm disso, o teste auditivo usado em programas de conservao auditiva, a audiometria tonal, no permite a determinao da etiologia de uma alterao auditiva. A configurao

audiomtrica de casos de ototoxicidade e de casos de PAIR pode ser idntica. Ambos caracterizam-se por aumento dos limiares em freqncias agudas. A importncia do estudo da ototoxicidade no ambiente de trabalho reside nos seguintes fatores: Implementao de programas de conservao da audio mesmo em local onde o rudo no seja muito importante. Investigar possvel ao sinrgica entre rudo e produtos ototxicos na perda auditiva. Avaliar o tipo de exposio a substncias qumicas ototxicas de modo a promover preveno adequada.

BIBLIOGRAFIA

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Graziela Andreotti de Souza Queiroz R1- ORL HC 2005

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