Estou mais interessado na teoria da glycation do envelhecimento, pela

qual por causa das proteínas transfronteiriços eles se tornam prejudicados

etc. Sou um homem de 50 anos que foi testado pelo BioCLIP™ e descobriu
que tem endurecimento das artérias. Eu também tenho cataratas leves e
um potencial desenvolvimento pré-diabético (tipo-II), (daí meu interesse
nesta teoria!) Por favor, me avise sobre quaisquer estratégias adequadas
para reduzir minha carga sanguínea glicada.
B.A.
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Caro B.A.,
A teoria da glicização do envelhecimento é um crescimento moderno da
venerável teoria transversal do envelhecimento, proposta pela primeira
vez por Johan Bjorksten em 1942.1,2 Bjorksten foi um químico da
Finlândia, que obteve seu ph.D. na Universidade de Wisconsin em 1937.
Ele foi trabalhar para a Ditto Corporation of America, que era a "Xerox" do
dia.
Ligação cruzada de proteínas como causa do envelhecimento
Enquanto estava na Ditto Corporation, um dos principais problemas que
Bjorksten enfrentou foi desenvolver uma maneira de aumentar a
capacidade dos filmes hectografógrafos de suportar temperaturas de
verão, exposição à água, alongamento mecânico e atrito, e evitar sua
secagem e rachaduras. O "envelhecimento" dos filmes hectografos
deveu-se à ligação cruzada de moléculas proteicas, que Bjorksten
acreditava ser também a causa do envelhecimento em humanos. Isso foi
confirmado de forma bruta, comparando a semelhança entre a forma da
curva de mortalidade para humanos (Fig. 1)
com uma curva de viscosidade da gelatina durante uma reação transversal
(Fig. 2.3,4 A teoria da interligação afirmou que a principal causa do
envelhecimento foi a ligação de duas ou mais moléculas grandes
(macromoléculas), que progressivamente se ligavam a outras moléculas,
prejudicando o funcionamento de células, tecidos e órgãos, resultando no
envelhecimento do organismo.
Busca por inibidores de ligação cruzada
Bjorksten se concentrou em um meio potencial de prevenir e quebrar
cruzamentos usando agentes que se prendem a metais dentro do corpo,
permitindo que eles fossem excretados. O ácido etileno-diamina-tetra-
actic (EDTA) é um aminoácido sintético que remove as cruzlinkagens à
base de metal por quelação, "despomerizando assim os agregados
gerogênicos". 5 Agentes de Chelating na prática clínica atual, além do
EDTA (aprovado para uso no tratamento de envenenamento por chumbo)
são deferoxamina (Desferal® para intoxicação aguda de ferro) e DMSA
(usada para tratar intoxicação por chumbo e mercúrio). Os médicos do
American College for Advancement in Medicine (ACAM) são proponentes
da terapia de quelação intravenosa com EDTA como tratamento para
muitas doenças crônicas degenerativas, como aterosclerose, hipertensão,
diabetes e doença de Alzheimer.6 A quelação com a quelação oral edta
também está se tornando mais amplamente utilizada.
[Ed. – EDTA está disponível em BCI®, Beyond Clean 2® e Beyond Fiber®]
Outros queradores naturais incluem alho, 7 chlorella, 8 ácido láctico, ácido
cítrico e ácido málico. Bjorksten demonstrou que o lítio também era um
inibidor eficaz de alumínio e inibidor de crosslinkage, afirmando que "o lítio
continua a ser o eletrólito mais eficaz para o descolamento de alumínio". 9
[Ed. – Orotato de lítio está disponível na IAS]
Chelradores como substâncias que prolongam a vida
Vários estudos confirmam que agentes queseisas, particularmente, EDTA
— podem ter propriedades que prolongam a vida. Cientistas
demonstraram os efeitos que prolongam a vida do EDTA em rotifers
humildemente (pequenos animais multicelulares encontrados em lagos e
lagoas de água doce).10-14 Na União Soviética na década de 1970, o Dr.
T.L. Dubina realizou uma série de estudos com edta sobre a vida útil dos
ratos. Na maioria dos estudos, a expectativa média de vida dos ratos
fêmeas tratados com EDTA aumentou quase 50%, e em um estudo a
expectativa de vida máxima aumentou de 18 a 25% sobre os animais de
controle. 15
Alumínio — um poderoso cross-linker
O alumínio é um metal altamente reativo que ocorre livremente na
natureza, e compreende mais de 8% da crosta terrestre. Embora também
ocorra muito amplamente na nutrição humana, (a maioria das pessoas
ingerem 10-100 mg de alumínio diariamente), não desempenha um papel
em nenhum processo metabólico conhecido. O alumínio é altamente
tóxico, mesmo em quantidades extremamente pequenas, e embora os
efeitos neurotóxicos do alumínio sejam conhecidos há muitos anos,16
cientistas recentemente mostraram que o acúmulo de alumínio pode
contribuir para a doença de Parkinson17 Síndrome de Down18 e doença
de Alzheimer.19
Captação de alumínio aumenta com a idade
Em 1955, durante uma palestra sobre conversões de gelatina e
envelhecimento na Sociedade Gerontológica em Baltimore, Bjorksten
discutiu a relação do alumínio com o crosslinking. Um dos participantes,
prof. H.H. Zinsser da Universidade de Columbia, estava tão interessado no
conceito que ele e Bjorksten começaram uma colaboração frutífera que
duraria sete anos. Por meio da análise espectrográfica, examinaram o teor
de alumínio de 84 pessoas, com idade entre 10 e 90 anos (Fig. 3).

Eles encontraram níveis máximos na idade de 40-50 anos, seguidos de

uma queda e, em seguida, nivelando-se, indicando que aqueles cujo
acúmulo de alumínio atingiu o pico na meia-idade provavelmente não
sobreviveram nos dez anos seguintes. 20 Os dados de Zinsser foram
confirmados independentemente por cientistas que demonstraram um
aumento progressivo das concentrações de alumínio no cérebro (Fig. 4).
21 Bjorksten concluiu que os aumentos progressivos do alumínio com a
idade eram de grande importância, e acreditava que o mecanismo de
alumínio sozinho limitaria a vida útil humana a 110-120 anos de idade,
mesmo que nenhuma outra causa de morte interviesse.22
Prevenindo o acúmulo de alumínio e o crosslinking
Bjorksten e sua equipe avaliaram a capacidade dos agentes que
sequentes de remover manchas contendo alumínio das aortas de porcos
de 5 a 6 meses (Fig. 5).
23 pode-se ver que o EDTA foi o mais eficaz. O ácido láctico, semelhante
às concentrações sanguíneas geradas pelo exercício, foi moderadamente
eficaz. De interesse foi o fato de que 0,5 % de cocaína — o ingrediente
ativo do Gerovital® (ou GH3, a droga antirageira romena) - também foi
moderadamente eficaz na redução do alumínio. Isso levanta a questão se
os metabólitos de GH3 — DMAE e PABA — também podem ter algum
efeito nesse sentido.24 De fato, os Drs. Imre Zs.-Nagy e Katalin Nagy
demonstraram que tanto o dimetilaminoetanol (DMAE) quanto o
centrofenoxina (CPH) são capazes de diminuir a extensão do crosslinking
em ratos velhos.25
[Ed. – Gerovital-H3® original e GENÉRICO GH3-Pro® estão disponíveis,
assim como o centrofenoxina como Cent-Pro®]
A equipe de Bjorksten também avaliou a capacidade de várias
concentrações de lítio para remover alumínio firmemente encadeado das
capas de beisebol de couro bronzeado.26, 27 Usando uma concentração
de 0,05M de citrato de lítio, eles desmetalizaram completamente o couro
em aproximadamente três meses. O lítio é usado clinicamente para tratar
doenças maníacos depressivas (IDM). Estudos recentes indicam que ele
pode oferecer benefícios na prevenção e tratamento da doença de
Alzheimer, também. 28 Talvez tratamentos de longo prazo com baixas
doses de lítio possam ser uma maneira eficaz de deslocar alumínio
transligado/proteína ligado a animais e humanos. O orotato de lítio como
suplemento dietético é a forma mais segura e eficaz de lítio disponível.
Bjorksten passou toda a sua carreira procurando a causa e a cura dos
crosslinks, o que ele acreditava que resultaria na reversão do
envelhecimento e manutenção da juventude prolongada. Ele acreditava
que uma das causas dos crosslinks era o envenenamento por metais
pesados, (especialmente alumínio), que poderia ser prevenido e revertido
com a terapia de quelação. Ele também identificou a perda de fluidez das
membranas celulares como fator contribuinte, e apoiou o uso de fluidos de
membrana como centrofenoxina, fosfatidilserina, colina e lecitina.
Produtos avançados de extremidade da glycação do envelhecimento
(AGEs)
Em 1965, o Dr. H.B. Bensusan propôs que um processo conhecido como
reação de Maillard, (as reações químicas não enzimáticas entre proteínas
e carboidratos que fazem com que os alimentos cozidos se tornassem
marrons) foi o que fez com que todas as proteínas de longa duração do
corpo ficassem marrons e se tornassem fluorescentes, (sob luz UV), se
tornassem mais ligadas cruzadas, solúveis, menos elásticas e menos
digestíveis por enzimas. Em 1985, Monnier, Kohn e Cerami forneceram
mais detalhes sobre o papel da reação de Maillard,1 e desenvolveram
ainda mais a ideia de que a reação de Maillard causa envelhecimento
precoce e doenças degenerativas como diabetes e doenças cardíacas.29
Nesse sentido, muitos cientistas acham que o corpo humano pode ser
visto como um "forno de baixa temperatura" com um nível relativamente
longo — aproximadamente 75 anos — "ciclo de cozimento". uma proteína,
em um complexo conhecido como base de Schiff. Com a exposição
contínua ao açúcar, a base de Schiff sofre um "rearranjo" conhecido como
glicossoção não enzimática que resulta em uma substância mais estável e
menos reversível, conhecida como um produto Amadori. No corpo
humano, esse processo atinge o equilíbrio ao longo de várias semanas
(Fig. 6).
31 O produto Amadori degrada-se irreversivelmente em uma série de
compostos de carbonyl altamente reativos (C=O) chamados produtos
Avançados de Extremidade da Glicação, designados pela sigla AGE.32
AGE é um trocadilho inteligente que reflete a relação proposta dessas
substâncias reativas com o envelhecimento e doenças relacionadas à
idade. Os AGEs podem reagir ainda mais com outras gorduras, proteínas e
ácidos nucleicos para formar elos em grande parte indissolúveis. O
acúmulo relacionado à idade desses produtos AGE tem sido demonstrado
em muitos tecidos do corpo (Fig. 7).
33 Durante a hiperglicemia de longo prazo (açúcar no sangue elevado),
como nos diabéticos, a glicação e a formação da AGE podem ser
quadruplicadas! Isso explica por que os diabéticos sofrem o início
prematuro de uma ampla gama de complicações relacionadas à idade,
incluindo cataratas, retinopatia, neuroferropatia, nefropatia, aterosclerose
e osteoporose.34, 35
Teoria do Crosslinkage ganha nova vida
Bjorksten era um talentoso químico de petróleo. Se ele tivesse sido um
químico de alimentos, em vez disso, ele poderia ter apreciado este elo
entre a Reação de Maillard e crosslinking muito antes, e fez progressos
ainda maiores no desenvolvimento de abordagens preventivas e
terapêuticas para o envelhecimento induzido por crosslinkage. Através de
seu trabalho perspicaz na compreensão desse processo, cientistas como
Brownlee, Cerami e Monnier forneceram um impulso renovado e um
"renascimento" para a teoria da ligação cruzada. Infelizmente, eles fizeram
isso com pouca atribuição a Bjorksten, que tinha perseguido
obstinadamente essa abordagem ao envelhecimento por mais de 50 anos.
Quebradores de IDADE (e inibidores)
Há uma série de substâncias que têm sido usadas para retardar e reverter
as transligações induzidas por glicocação (AGEs). Khalifah e seus colegas
propuseram um esquema da formação de AGEs, e ilustra uma série de
alvos terapêuticos específicos (Fig.8).31
Metformina (Glucophage®):: Metformina é um biguanida anti-diabético
que foi derivado da erva, a rue de Cabra (Galega officinalis). As drogas
biguanidas foram reconhecidas pelo Prof. Vladimir Dilman em meados da
década de 1970 como as drogas antibivelagem mais eficazes existentes.
Metformin é um sensibilizador receptor de insulina, capaz principalmente
de reduzir o açúcar no sangue e insulina. Dilman também demonstrou que
os biguanides restauraram a sensibilidade ao receptor de cortisol. A
metformina tem muitas outras propriedades benéficas, incluindo a
otimização do perfil lipídal, a redução da gordura corporal, a manutenção
dos níveis de hormônio do crescimento, o estímulo à imunidade e a
extensão da vida útil máxima dos animais experimentais.36
Aminoguanidina (Pimegedine): A aminoguanidina é uma substância que é
conhecida há mais de 100 anos. É estruturalmente muito semelhante à
guanidina, o ingrediente ativo na erva, a rue de Cabra (o protótipo de
ervas para metformina). A aminoguanidina tem despertado muito interesse
nos últimos vinte anos, devido à sua capacidade demonstrada de bloquear
a formação de AGEs e crosslinkages induzidos pela AGE em estudos
clínicos animais e humanos. A aminoguanidina inibe a formação da AGE,
prevenindo os crosslinks induzidos pela IDADE no colágeno e outros
tecidos. Felizmente, a aminoguanidina não interfere na formação de
crosslinks normais de colágeno, que são necessários para a integridade
estrutural. Outro mecanismo pelo qual acredita-se que a aminoguanidina
atue é o aumento da ação do óxido nítrico (mesmo mecanismo pelo qual
funciona o Viagra).37, 38 Aminoguanidina também reduz a formação de
lipofusina (pigmento da idade) e previne ou reduz cataratas,
aterosclerose, repatia diabética, nefropatia e neuropatia (Fig 9).

30, 39-41 Em um estudo de pacientes diabéticos, após quatro semanas de

terapia com aminoguanidina, o colesterol LDL diminuiu quase 30%, e o
colesterol total e triglicérides diminuíram quase 20%. Níveis de
hemoglobina-IDADE, um marcador circulante do grau de glicosylation,
também diminuiu drasticamente (13,8 U/mg Hb no início da terapia, para
10,0 U/mg Hb após apenas quatro semanas).42 Aminoguanidina é muito
segura, como indicado por estudos humanos de curto prazo que usavam a
dose astronômica de 1200 mgs diariamente.43 (Isso é em comparação
com uma dose humana usual de 100-300 mgs diariamente). A dose
necessária para causar a morte em metade dos animais (camundongos)
aos quais foi administrada (Dose Letal 50 [LD50]) foi de 1800 mg/kg.37
Que seria equivalente a uma dose humana de quase 300 gramas!
Piridoxal-5-Fosfato (P5P): P5P, a forma ativa de vitamina B6, tem sido
encontrada para reduzir significativamente a glicosilação não enzimática
(formação de AGEs) de albumina de soro bovino (BSA) com açúcar
radioativo rotulado. Das substâncias testadas, a P5P foi superada apenas
pela aminoguanidina em sua capacidade de inibir a formação da AGE (Fig.
10).
A combinação P5P com metformina ou aminoguanidina pode aumentar
ainda mais suas ações inibidoras de IDADE.44
Vitamina B1 (Tiamina) e Benfotiamina: Em seu livro, Life Extension, Durk
Pearson e Sandy Shaw relataram que a tiamina era um eficaz inibidor de
crosslink.45 Eles estavam naquele tempo consumindo dois gramas de
tiamina todos os dias em seus regimes de anti-venda pessoal. A tiamina
pode, em última análise, também provar ser um eficaz disjuntor de
crosslinkage, bem como inibidor. Outro derivado de tiamina é a
benfotiamina solúvel em gordura. Benfotiamina é muito útil no tratamento
da neuropatia diabética a uma dose de 300 mgs duas vezes por dia.
Carnosine: Dr. Alan Hipkiss da Divisão de Ciências Biomoleculares, King's
College London, revisou os efeitos antiaageamento da carnosina e
aminoguanidina.46 Dr. Hipkiss acredita que um dos principais mecanismos
dos efeitos antirageamento da carnosina são seus efeitos poderosos
como inibidor e disjuntor crosslink, e que o uso dessas substâncias pode
ajudar a controlar a disfunção molecular relacionada à idade. A carnosina
tem sido usada em doses geralmente variando de 500-2.000 mg/dia.
Desculpe por essa longa resposta à sua breve pergunta — mas acredito
que as contribuições muitas vezes negligenciadas pelo Dr. Bjorksten para
a teoria da glicoção/crosslinking precisam ser lembradas e reenfatizadas.
Ward Dean, M.D.
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