Tópicos

PROCESSOS BIOLÓGICOS BÁSICOS
UNIDADE 4 - INFORMAÇÕES GENÉTICAS:

QUAL SEU INÍCIO, MEIO E FIM?
Nicolas Murcia/ Vinícius Canato Santana
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Introdução
Você já deve saber que as células são dotadas de uma extraordinária capacidade de replicação e geração de
gametas por meio dos processos de divisão celular, certo? Graças a esses fenômenos é possível que organismos
completos se desenvolvam e se reproduzam novamente. O material genético, constituído por DNA, forma os
cromossomos, e esses, por sua vez, têm papel fundamental nesses eventos (ALBERTS et al., 2017). O DNA
constitui os cromossomos e esses, por sua vez, contêm os genes.
No núcleo das células eucarióticas, os cromossomos são organizados em pares autossomos e sexuais. Dessa
forma, nosso conjunto de genes é chamado de “genoma”, e ao conjunto de cromossomos visualizados ao
microscópio damos o nome de “cariótipo”. Além disso, geneticamente, as células podem programar sua morte
por um mecanismo denominado “apoptose”, que difere da necrose, a qual ocorre devido a lesões celulares
irreversíveis. Você já parou para pensar que, no futuro, muitas questões de saúde serão compreendidas e
resolvidas com base em conhecimentos e práticas de genética? Você sabia que muitos grupos multidisciplinares
têm unido esforços no sentido de aumentar os conhecimentos e as evidências clínico-laboratoriais no campo da
genética?
Com os estudos desta unidade, você terá a oportunidade de aprender mais sobre as informações genéticas. Bons
estudos!
4.1 Ciclo celular e replicação do DNA

Uma célula pode se dividir em duas até originar uma população (clones). Por essa lógica, a divisão celular
promove o crescimento dos organismos multicelulares e o reparo tecidual em situações de regeneração, além de
estar relacionada à reprodução e à transferência de material genético nos organismos unicelulares. Com exceção
dos erros que podem ocorrer ao acaso, todas as células de um clone são geneticamente idênticas. Quando as
células procariontes se dividem, o conteúdo da célula-mãe é dividido entre as células-filhas num processo
chamado “fissão”. Na divisão das células eucariontes os cromossomos duplicados, assim como as organelas,
precisam ser distribuídos entre as células-filhas. Isso ocorre graças a um mecanismo chamado “divisão celular”,
que é bastante complexo e altamente regulado.
Fique atento, pois iniciaremos nossos estudos conhecendo mais sobre a regulação do ciclo celular. Vamos lá?!
4.1.1 Regulação do ciclo celular

Células eucariontes, ao se dividirem, passam por uma série de fases que, juntas, constituem o ciclo celular. A
sequência das fases é G1 → S → G2 → M. Nessa sequência, S (Síntese) é a fase em que o DNA dos cromossomos é
duplicado. Já a fase M (Mitose) é o período em que há, de fato, divisão da célula-mãe, dando origem a duas
células. Essa fase geralmente tem dois componentes: mitose, que é o processo de distribuição igual e exata dos
cromossomos duplicados entre as células-filhas, e citocinese, processo de separação física das células-filhas. As
fases G1 e G2 são intervalos (gaps) entre as fases, como você pode observar na figura a seguir.
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Figura 1 - O ciclo de uma célula eucarionte. Esse ciclo tem 24h. A duração do ciclo varia em diferentes tipos
celulares.
Fonte: SNUSTAD; SIMMONS, 2017, p. 16.
O ciclo celular é regulado por um conjunto de moléculas denominadas “ciclinas” e “cinases dependentes de
ciclina” (CDK). As células que iniciam o ciclo de divisão podem fazer pausar em pontos de checagem. Elas
somente avançam caso haja condições favoráveis à continuação do ciclo (nutrição celular, integridade do
material genético e dimensões adequadas), sendo essas etapas importantes para obtenção de células-filhas
saudáveis.
Entre as fases G1 e S, ocorre a associação entre a ciclina D e CDK. Este complexo fosforila a proteína pRB, que é
uma proteína reguladora da divisão celular. Esse processo leva à liberação de E2F, um fator de transcrição de
genes da replicação do DNA, fazendo com que a célula avance para a fase S.
Um outro exemplo de regulação do ciclo celular se dá pela proteína p53, que age no ciclo de replicação das
células em pontos de checagem G1 – S e G2 – M. Ela promove “paradas” que permitem que o DNA seja reparado
em caso de danos. O material genético mutado (alterado) não é replicado, pois a ativação da p53 leva à
transcrição de genes codificantes da proteína p21, que inibem a CDK e a pRB.
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VOCÊ QUER LER?
Leia o texto “Câncer e agentes antineoplásicos ciclo-celular específicos e ciclo-celular não
específicos que interagem com o DNA: uma introdução” e faça uma correlação importante
sobre o ciclo celular e os processos de carcinogênese e tratamentos antineoplásicos.
Disponível em: http://www.scielo.br/pdf/qn/v28n1/23048.pdf/.
Na sequência, você poderá ampliar seus conhecimentos sobre a mitose. Acompanhe!
4.1.2 Replicação do DNA in vivo

A replicação do DNA é um processo semiconservativo, altamente fidedigno. Ele se inicia e pontos fixos do
genoma, denominados origens de replicação, e por vezes ocorre de forma bidirecional (ALBERTS et al., 2017). A
média de erro é de apenas um por bilhões de nucleotídeos incorporados.
Replicação Semiconservativa de Moléculas de DNA
A estrutura em dupla-hélice e a complementaridade das bases nitrogenadas é o fundamento do processo de
duplicação do DNA. Na replicação, a dupla-hélice se desenrola e os filamentos se separam, orientando a
produção de uma nova fita complementar. A sequência de bases de cada fita parental serve como molde. Observe
na imagem a seguir a replicação semiconservativa do DNA.
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Figura 2 - Replicação semiconservativa do DNA. Cada filamento parental (em azul) é conservado e serve de
molde para a síntese de um novo filamento complementar (em rosa).
Cada nucleotídeo contém uma única base nitrogenada: adenina e guanina (purinas); timina e citosina
(pirimidinas). A base está ligada ao carbono 1’, o grupo fosfato ao carbono 5’ e há uma hidroxila (-OH) no
carbono 3’ da desoxirribose.
DNA-polimerases são enzimas que associam os nucleotídeos na formação de uma fita simples. Essas enzimas só
conseguem adicionar um novo nucleotídeo na hidroxila no carbono 3’ do açúcar do nucleotídeo anterior,
catalisando ligações covalentes entre o carbono 3’ de um nucleotídeo e o grupo fosfato do carbono 5’ do
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catalisando ligações covalentes entre o carbono 3’ de um nucleotídeo e o grupo fosfato do carbono 5’ do
nucleotídeo incorporado. Essa ação possibilita a formação de uma estrutura açúcar-fosfato, por meio de uma
ligação fosfodiéster. Nessa fita, o “carbono inicial” é 5’ do primeiro nucleotídeo. O nucleotídeo recém incorporado
deixa sua hidroxila ligada ao carbono 3’ livre para reagir com um novo nucleotídeo que venha a ser incorporado
na fita. Assim, dizemos que o DNA é polimerizado no sentido 5’→ 3’, conforme você pode observar a seguir.
Figura 3 - Mecanismo de ação das DNA-polimerases com a extensão covalente de um filamento iniciador de DNA
no sentido 5' → 3'.
Para aprender mais sobre a replicação semiconservativa de moléculas de DNA, navegue no recurso a seguir.
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Para aprender mais sobre a replicação semiconservativa de moléculas de DNA, navegue no recurso a seguir.
Na molécula de DNA dupla fita, a parte externa de pentose-fosfato das fitas complementares é antiparalela. Uma
é orientada de 5’ → 3’ e a fita oposta é orientada de 3’ → 5’.
Essas orientações são importantes para o processo de replicação e para o mecanismo de identificação e
transcrição de genes.
A separação de uma fita dupla em duas fitas simples para a nova síntese de DNA é um processo complexo que
envolve diversas enzimas. Observe na imagem a seguir.
Figura 4 - Alongamento das fitas contínuas e descontínuas de DNA e a ação das enzimas de replicação.
Fonte: HARVEY; FERRIER, 2015, p. 400.
Quando rompidas as ligações de hidrogênio pela DNA-helicase, as fitas simples são separadas em dois moldes
complementares. Uma curta sequência de RNA, denominada de iniciador, ou primer, é sintetizada pela RNA-
primase. A DNA-polimerase pode usar a posição 3’-OH de um nucleotídeo do primer como ponto de inserção do
primeiro nucleotídeo no DNA. A replicação ocorre em direções contrárias nas duas fitas-molde, formando as
forquilhas de replicação.
Uma das fitas é chamada de fita líder (leading, ou contínua), na qual o molde é orientado com a extremidade 5’
próxima à forquilha de replicação, a síntese de fita nova e complementar é contínua, uma vez que são
adicionados nucleotídeos na sua extremidade 3’-OH. Na outra fita, retardatária (lagging, lenta ou descontínua), a
síntese ocorre à medida que um novo molde é aberto pela DNA-helicase com a criação de sequências de
iniciadores de RNA periódicos, conhecidos como “fragmentos de Okazaki” (aproximadamente 1.000 a 2.000
nucleotídeos em bactérias e 100 a 200 nucleotídeos em eucariotos). Para completar a síntese, na fita
descontínua, os primers devem ser removidos e seus nucleotídeos devem ser substituídos por nucleotídeos de
DNA, para ligação final entre as sequências adjacentes. Um tipo específico de DNA-polimerase remove os
iniciadores e insere os nucleotídeos de DNA. A DNA-ligase, como o próprio nome diz, catalisa a formação das
ligações covalentes que finalizam entre dois fragmentos, completando o processo de associação de fragmentos
de Okazaki.
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VOCÊ QUER VER?
Reforce seu entendimento sobre a replicação semiconservativa do DNA assistindo à animação
Replication fork coupling. Disponível em: https://www.youtube.com/watch?
v=QMX7IpME7X8/.
Em bactérias, há uma única origem de replicação. A replicação segue bidirecionalmente pelas forquilhas de
replicação (duas) no cromossomo bacteriano circular. Nos seres eucarióticos, os cromossomos são constituídos
por fitas de DNA maiores e lineares, e múltiplas origens de replicação são necessárias para aumentar a rapidez
do processo (ver a seguir).
Figura 5 - Replicação do DNA: origens e forquilhas de replicação. A: Pequeno DNA circular procariótico; B: DNA
eucariótico muito longo.
Fonte: HARVEY; FERRIER, 2015, p. 400.
Assim como nas origens de replicação procarióticas, nos eucariontes há grande proporção de bases A e T. Dessa
forma, as enzimas separam com relativa facilidade essas regiões em duas fitas simples que servirão como
moldes. Os eucariotos têm várias DNA-polimerases, sendo algumas aparentemente responsáveis por correção e
reparo de danos ao DNA no próprio processo de replicação. Além disso, os cromossomos dos eucariontes são
lineares, por isso, há a necessidade de gerenciar a replicação nas suas extremidades. A DNA-polimerase precisa
de nucleotídeo 3’-OH preexistente para adicionar o primeiro nucleotídeo de DNA no molde. Assim, não é possível
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de nucleotídeo 3’-OH preexistente para adicionar o primeiro nucleotídeo de DNA no molde. Assim, não é possível
replicar a extremidade 3’ inicial do cromossomo, uma vez que não existe local para a síntese de um primer
(independentemente de o primer ser colocado na extremidade, a DNA-polimerase não consegue substituir os
nucleotídeos de RNA mais afastados sem o 3’-OH).
Dessa forma, para impedir a diminuição do DNA (encurtamento dos cromossomos) a cada replicação, os
cromossomos eucarióticos possuem sequências repetitivas em tandem (TTAGGG) em uma região chamada de
telômero em cada extremidade. Essa sequência extra do DNA é o local para a inserção de iniciadores e, assim, é
evitado o encurtamento do DNA que codifica informações genéticas.
Antes de dar continuidade aos seus estudos, em relação ao ciclo celular e à replicação do DNA, confira a atividade
a seguir!
VOCÊ QUER VER?

Acesse o link: https://learn.genetics.utah.edu/content/labs/pcr/ e se divirta aprendendo
sobre a técnica de PCR no laboratório virtual. Ela permite fazer milhões de cópias de um
segmento de DNA específico e possui aplicações diagnósticas e de pesquisa.
O próximo item de estudo será a divisão celular por mitose. Fique atento!
4.1.3 Mitose
A mitose é um tipo de divisão celular que resulta na formação de duas células-filhas. É um processo pelo qual as
células eucarióticas dividem seus cromossomos entre duas células geneticamente idênticas (clones). No início da
mitose, os cromossomos duplicados pela fase S (replicação do DNA) se apresentam como filamentos duplos,
conhecidos como cromátides-irmãs, intimamente associadas por uma região do cromossomo chamada de
centrômero.
Os cromossomos duplicados e altamente condensados são divididos entre as células-filhas. Essa distribuição é
organizada e executada por microtúbulos do citoesqueleto, que formam o fuso mitótico. Essa estrutura é
organizada pelos centrossomos (contém os centríolos), que se deslocam para regiões opostas das células em
divisão, definindo os polos celulares.
Figura 6 - A: Fuso mitótico de uma célula em cultura. B: Micrografia eletrônica de centríolos.
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Figura 6 - A: Fuso mitótico de uma célula em cultura. B: Micrografia eletrônica de centríolos.
A replicação do DNA é um processo semiconservativo, altamente fidedigno. Ele se inicia em pontos fixos do
genoma, denominados “origens de replicação”, e, por vezes, ocorre de forma bidirecional (ALBERTS et al., 2017).
Durante a fase seguinte, na metáfase, os cromossomos duplicados e altamente compactados se deslocam até o
ponto médio entre os polos. O deslocamento cromossômico para um plano único no meio da célula (plano
equatorial) é denominado placa “metafásica”. Nesse estágio, cada cromátide-irmã está conectada a um polo
diferente, por intermédio das fibras do fuso mitótico. O alinhamento polar das cromátides-irmãs é importante
para a distribuição equitativa do material genético entre as células-filhas.
VOCÊ QUER VER?

Assista a divisão celular mitótica de células renais. Disponível em: https://www.youtube.com
/watch?v=N97cgUqV0Cg/. Assista também as divisões celulares de um embrião após uma
fertilização in vitro. Disponível em: https://www.youtube.com/watch?v=KkeDMhMYHlc/. Por
fim, não deixe de revisar as fases da mitose no ciclo de células na animação. Disponível em:
https://www.youtube.com/watch?v=ofjyw7ARP1c/.
As cromátides-irmãs se separam na anáfase por diminuição (encurtamento) dos microtúbulos e as cromátides-

irmãs são puxadas em direção aos polos celulares. Ao mesmo tempo que os cromossomos se deslocam para os
polos, os próprios polos começam a se afastar. Esse movimento divide os grupos de cromossomos em espaços
distintos na célula em divisão. Uma vez separados, os cromossomos se descondensam e formam a cromatina e as
organelas são reconstituídas, características da telófase. Quando a mitose é finalizada, é formada uma
membrana entre as células-filhas e elas finalmente são separadas, o que caracteriza a citocinese. Para aprender
mais sobre o tema, confira o objeto a seguir.
4.1.4 Meiose
A divisão celular por meiose é basicamente um processo que reduz pela metade o número de cromossomos de
uma célula. Em uma célula reprodutiva (gameta), o número de cromossomos é representado por “n”, no seu
estado haploide (uma cópia de cada cromossomo). Quando ocorre a fecundação entre um gameta masculino e
um feminino, forma-se o zigoto, dado pela união de um “n” proveniente de cada gameta, compondo uma célula
diploide (2n) (ALBERTS et al., 2017).
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Figura 7 - Comparação entre mitose e meiose.
Sem a meiose, o número de cromossomo dos organismos eucarióticos seria duplicado a cada geração, situação
que logo se tornaria insustentável em face das limitações de tamanho e capacidade metabólica das células. As
células somáticas humanas têm 46 cromossomos (23 pares). Membros de um par são cromossomos homólogos
que têm conjuntos iguais de genes, embora possam ter diferentes alelos desses genes (alelos são genes que
ocupam a mesma posição, lócus, de cromossomos homólogos). Já os cromossomos de diferentes pares são
reconhecidos como heterólogos (veja a seguir).
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Figura 8 - Os 23 pares de cromossomos homólogos presentes nas células humanas. Os pares numerados de 1 a
22 são classificados como cromossomos autossomos, já o X é um par sexual (cariótipo feminino).
A meiose ocorre de maneira que cada uma das células haploides formadas recebe exatamente um membro de
cada par de cromossomos. Na meiose, há duas divisões celulares consecutivas, cuja sequência de eventos é:
duplicação cromossômica; divisão meiótica I; e divisão meiótica II, que objetivam a redução do número diploide
de cromossomos (2n) para haploide (n).
Meiose I
A primeira divisão da meiose inicia quando os cromossomos já foram duplicados; consequentemente, cada um
deles tem duas cromátides-irmãs. A prófase da meiose I é dividida em cinco estágios (observe a ilustração).
Figura 9 - Meiose I em progresso.
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Leptóteno (filamentos delgados – leptonema) é o primeiro estágio da prófase I. Durante o leptóteno, há a

condensação dos cromossomos duplicados. À medida que os cromossomos são condensados, a célula passa ao
zigóteno (filamentos emparelhados – zigonema). Durante o zigóteno, os homólogos se aproximam e ocorre o
pareamento num processo denominado “sinapse”.
Agora, clique nas interações abaixo e aprenda mais sobre o tema.
À medida que a sinapse avança, os cromossomos adquirem volumes menores por estarem ainda mais
condensados no paquíteno (filamentos espessos – paquinema).
Nessa fase, é fácil ver os cromossomos pareados ao microscópio óptico.
Cada par é constituído de dois homólogos duplicados, cada um deles formado por duas cromátides-irmãs.
Durante o paquíteno, os cromossomos pareados podem trocar material.
Cada cromátide-irmã pode ser fragmentada durante o paquíteno e os pedaços podem ser permutados entre as
cromátides.
Logo, a quebra e a reunião podem levar à recombinação de material genético entre os cromossomos pareados
(crossing over).
A ocorrência do crossing over é evidenciada no diplóteno (dois filamentos – diplonema), em que os cromossomos
pareados se separam, mantendo estreito contato nas regiões de crossing over. Observe na figura a seguir os
quiasmas entre duas das quatro cromátides da tétrade. A tétrade recebe esse nome porque é formada por quatro
cromátides, duas de cada cromossomo bivalente.
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Figura 10 - Quiasmas em bivalente cromossômico em estágio diplóteno da prófase I da meiose.
Durante a metáfase I, cada cromossomo pareado segue em direção aos polos da célula. No fim da prófase I e
durante a metáfase I, os quiasmas nos bivalentes deslizam para as extremidades dos cromossomos. Nesse
fenômeno, chamado de terminalização, observa-se uma repulsão entre cada par de cromossomos. Durante a
anáfase I, os cromossomos se afastam definitivamente. Essa separação, denominada disjunção cromossômica, é
mediada pela ação do fuso. Quando os cromossomos separados se agrupam nos polos opostos, está quase
concluída a primeira divisão meiótica.
Em seguida, ocorrerá a dissolução das fibras do fuso mitótico, e uma membrana irá isolar novamente cada
conjunto de cromossomos. Poderá ser observado dois núcleos em polos opostos, com número n de
cromossomos, porém com suas cromátides ainda duplicadas (nd) (ALBERTS et al., 2017).
Meiose II
Na meiose II, os cromossomos novamente são condensados e se associam a novos fusos (prófase II), migrando
até o plano equatorial celular (metáfase II). Seus centrômeros se dissociam e as cromátides-irmãs seguem até os
polos opostos (anáfase II) numa disjunção de cromátides. Durante a telófase II, as cromátides separadas
(cromossomos) se agrupam nos polos e surgem núcleos-filhos com número haploide de cromossomos (n). A
meiose II é muito semelhante à mitose. No entanto, as células resultantes são haploides e diferentes
geneticamente (na mitose, as células são diploides e geneticamente iguais), conforme você pode acompanhar na
figura a seguir.
Figura 11 - Meiose I em progresso.

Agora, vamos estudar sobre outro tema interessante: a formação dos gametas. Siga em frente!
4.1.5 Formação dos gametas

A formação de gametas acontece nas gônadas. A ovogênese, produção de ovócitos, ocorre nos ovários (gônadas
femininas) e a espermatogênese, produção de espermatozoides, ocorre nos testículos (gônadas masculinas).
Esses processos começam quando as células diploides indiferenciadas, denominadas ovogônias, ou
espermatogônias, sofrem meiose e originam células haploides que se diferenciam em gametas.
No geral, somente uma de quatro células haploides originadas na meiose feminina se torna um ovócito ou óvulo.
As outras três células, denominadas corpos polares, degeneram-se. Em contraposição, as quatro células
haploides resultantes da meiose masculina se transformam em espermatozoides.
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VOCÊ QUER LER?
No artigo “Gametogênese: Estágio Fundamental do Desenvolvimento para Reprodução
Humana”, você irá conhecer brevemente os processos regulatórios da formação dos gametas
no organismo humano. Disponível em: http://www.revistas.usp.br/rmrp/article/view/351
/352/.
Na figura a seguir, você pode perceber a gametogênese em mamíferos. Leia com atenção e conheça os detalhes
de cada uma das etapas.
Figura 12 - Gametogênese em mamíferos. A: a oogênese produz um ovócito e três corpos polares. B: a

espermatogênese produz quatro espermatozoides que se mantêm unidos por pontes citoplasmáticas até
amadurecerem.
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Estudaremos sobre os mecanismos de morte celular no próximo tópico. Vamos lá?
4.2 Morte celular

A morte celular é comum durante o desenvolvimento embrionário, sendo necessária para descartar tecidos
provisórios (membranas interdigitais) e células em demasia (neurônios no processo de neurogênese). Além
disso, acontece também após o nascimento, ao longo da vida, uma vez que os organismos necessitam remodelar
tecidos e eliminar células lesionadas, senescentes ou que representem alguma ameaça à saúde (células
infectadas, tumorais ou autorreativas).
A morte das células faz parte dos processos fisiológicos dos organismos pluricelulares, sendo eventos
programados. O termo que define esse processo programado recebeu o nome de “apoptose”. Ao contrário do
esperado, ou seja, quando nos tecidos corporais as células morrem acidentalmente (traumas, toxinas, hipóxia), o
termo empregado é “necrose”. Além disso, a eliminação das células mortas durante a apoptose é diferente da
necrose, principalmente porque é preservada a estrutura tecidual original e não são acionados mecanismos
inflamatórios e tecido cicatricial.
4.2.1 O que se observa nas células durante a apoptose?

Ocorrem modificações ocasionadas pela ativação de caspases, enzimas proteases encontradas no citosol celular.
Para conhecer as atividades promovidas pelas caspases, clique nos ícones abaixo.
Degradação e quebra dos filamentos que constituem o citoesqueleto, assim a célula em apoptose se torna
arredondada e se desprende, perdendo o contato com as demais células adjacentes no tecido e da matriz
extracelular.
A célula perde volume, uma vez que, no citosol, as estruturas celulares se mantêm conservadas, em especial a
membrana plasmática.
Filamentos laminares que sustentam o núcleo se desfazem, o que permite que a carioteca seja desintegrada.
O material genético (cromatina) é agrupado em pequenas porções de núcleo no citosol, pois o DNA é clivado pelas
endonucleases (enzimas que digerem ácido nucleico).
Na membrana plasmática, aparecem inúmeras protrusões, sendo que na maioria delas há frações de núcleo
internamente.
Ao se soltarem, as protrusões passam a ser chamadas de corpos apoptóticos, com as organelas internamente
conservadas.
As moléculas de fosfatidilserinas (fosfolipídios de membrana) são rearranjadas da monocamada interna para
externa das membranas que delimitam os corpos apoptóticos.
Por fim, devido à difusão das fosfatidilserinas, macrófagos são atraídos por essas moléculas da monocamada
externa, reconhecendo os corpos apoptóticos e, em seguida, realizam a fagocitose.
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Figura 13 - Alterações celulares que ocorrem durante a apoptose. Observe a fagocitose dos corpos apoptóticos
por um macrófago.
Fonte: DE ROBERTIS; HIB, 2014, p. 349.
A seguir, você estudará como a apoptose é desencadeada. Fique atento!
4.2.2. Como a apoptose é desencadeada?

Em geral, a apoptose inicia com sinais comuns a todas as células. Dessa forma:
1) há supressão de fatores tróficos, necessários à sobrevivência celular, que garantem a vida celular. São
exemplos desses fatores tróficos: hormônios; fatores de crescimento; citocinas; quimiocinas; vitaminas; e outras
moléculas de sinalização;
2) mediadores sinalizadores que levam as células à morte, quase sempre associadas à ligação à receptores de
morte celular;
3) DNA genômico é alterado, gerando mutações irreversíveis, desfavoráveis ao corpo humano;
4) na sequência, esses eventos promovem a ativação de vias sinalizadoras no interior das células, porém com
alguns pontos de diferença, que levam à morte por meio do mecanismo em questão.
No objeto a seguir, observe que, sem os fatores tróficos, ocorrerá uma cascata de sinalização intracelular, que
depende de várias moléculas mitocondriais, citoplasmáticas e nucleares, entre elas, Bad, Bcl-2, AIF (do inglês,
Apoptosis Inducing Factor) e o citocromo c.
Além da ausência de fatores tróficos, sinais indutores de morte celular podem levar à apoptose. Frente a
infecções e células cancerosas, os linfócitos T citotóxicos, linfócitos NK assassinos naturais (natural killer) e
outras células do sistema imunológico produzem o FasL (do inglês, Fascicle Ligated), substância que permanece
integrada à membrana e que interage com o Fas, receptor de superfície presente nas células-alvo que promove a
sua morte celular programada; a apoptose. Podem ainda produzir uma outra substância, chamada de TNF (do
inglês Tumor Necrosis Factor), que se liga ao seu receptor TNFR presente nas células-alvo.
Independentemente do fator desencadeador de apoptose, a cascata de sinalização que ocorre pela mobilização
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inglês Tumor Necrosis Factor), que se liga ao seu receptor TNFR presente nas células-alvo.
Independentemente do fator desencadeador de apoptose, a cascata de sinalização que ocorre pela mobilização
/ativação dessas moléculas culmina com ativação de um conjunto final de enzimas. Dentre as mais importantes,
podemos citar as caspases (proteases que degradam estruturas celulares, auxiliando na formação dos corpos
apoptóticos) e das endonucleases (enzimas que fragmentam o DNA). Agora, vamos estudar sobre a apoptose que
evita doenças como o câncer.
4.2.3 A apoptose que evita o câncer

As células nos tecidos corporais estão sujeitas a diversas condições biológicas, como desordens e perturbações
em decorrência do processo de envelhecimento das células, processos ambientais e da replicação que pode ser
concluída com erros de pareamentos entre os nucleotídeos. Estão entre as principais causas ambientais que
levam a essas perturbações, também chamadas de mutações, as radiações gama, os raios X, a radiação UV
(ultravioleta), os agentes químicos, infecciosos e o acúmulo celular de peróxido de hidrogênio (H O ), ou ânions
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superóxido (02 ), também chamados de “radicais livres”.
VOCÊ SABIA?
Quando o DNA sofre mutação, uma proteína denominada P53 se acumula na célula e ativa o
gene CDKN1A, que codifica os inibidores do ciclo celular como a p21, que inibem a ação de
CDK (cinases dependentes de ciclinas) sobre a pRB, proteína reguladora da divisão celular,
mantendo-a inativa. Com isso, ocorre parada na divisão celular! Durante esse tempo, entram
em ação genes de reparo do DNA. Caso o reparo seja efetivo, a célula prossegue em sua
atividade normal. Caso o defeito não seja corrigido, são ativados genes pró-apoptóticos, como
o BAX, e a célula é estimulada a entrar em apoptose. Veja na imagem a seguir o mecanismo de
ação da proteína P53.
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Figura 14 - Atuação da P53 no DNA em casos de mutação.
Fonte: BRASILEIRO FILHO, 2018, p. 198.
A proteína P53 é responsável por estabilizar o ciclo celular em G1, verificando a presença de modificações do
DNA na intenção de rastreá-las e iniciar o processo de reparo. O papel da proteína P53 e outras proteínas
reguladoras do ciclo celular é fundamental contra o câncer. Afinal, uma célula tumoral é basicamente uma célula
que, por possuir mutações nessas proteínas reguladoras do ciclo celular, passa a se dividir de forma
desordenada, eventualmente com características diferentes das células originais do tecido.
Perceba que essa constatação é bastante perigosa, pois uma vez que os genes de regulação da divisão celular
estão afetados, podem ser gerados processos tumorais.
4.2.4 Necrose
Como descrito anteriormente, a apoptose é dependente de uma série de processos e reações, que demandam
energia, na forma de ATP, para ocorrer. Então, se os agentes agressores de uma célula a afetam drasticamente,
de modo a impedir o processe de produção de energia, a célula não poderá fazer apoptose. Assim, é ativado o
mecanismo de morte celular por necrose, que se caracteriza por um processo de autólise celular, desencadeado
pelo extravasamento de conteúdo (enzimas hidrolíticas) do interior do lisossomo. Admite-se que uma agressão
pode, inicialmente, induzir a apoptose. Se esta é interrompida ou não se completa, pode evoluir para necrose.
Entenda que “necrose” significa morte celular em organismo vivo, seguida de autólise.
Quando a agressão interrompe a produção de energia, os lisossomos perdem a capacidade de conter

as hidrolases e estas saem para o citosol e iniciam a autólise; as hidrolases lisossômicas digerem
todos os substratos celulares. Com a necrose, são liberadas alarminas (HMGB1, uratos e fosfatos) que
são reconhecidas em receptores celulares e induzem uma reação inflamatória (BRASILEIRO FILHO,
2018, p. 100).
A autólise, por sua vez, pode ser definida como o mecanismo de autodestruição celular causado pelo
extravasamento de conteúdo dos lisossomos, que vão digerir partes importantes da célula, como a membrana
plasmática, levando ao derramamento do conteúdo citoplasmático.
- 20 -
4.2.5 Aspectos morfológicos
A digestão dos componentes celulares pelas enzimas liberadas resulta nos achados morfológicos macroscópicos
bastante diversos, como: coloração esbranquiçada em um processo isquêmico; aspecto hemorrágico na necrose
anóxica de órgãos com circulação dupla; e aspecto liquefeito, comum no encéfalo (BRASILEIRO FILHO, 2018).
Os principais achados microscópicos são alterações nucleares. Eles se devem principalmente à ação de
proteases e diminuição do pH intracelular. Para saber mais sobre elas, clique nos ícones a seguir.
Contração e condensação da cromatina, tornando o núcleo mais basófilo, homogêneo e menor do que o
normal
É a picnose nuclear.
Digestão da cromatina
É a cariólise. Fragmentação do núcleo, constituindo a cariorrexe.
Figura 15 - Área de necrose na qual os hepatócitos apresentam citoplasma acidófilo e homogêneo, sem núcleos
(cariólise). As setas amarelas mostram núcleos picnóticos. As setas azuis indicam hepatócitos contraídos e
intensamente acidófilos, com núcleo picnótico.
Fonte: REISNER, 2016, p. 101.
Alterações citoplasmáticas
No início, há aumento da acidofilia. Mais tarde, o citoplasma se torna granuloso, podendo haver aumento de
volume, com formação de massas amorfas de aspecto coagulado. Pelo ME (Microscópio Eletrônico), encontram-
se várias alterações. No início, aparecem vacuolização de mitocôndrias, retículo endoplasmático e complexo
golgiense. Na sequência, as organelas perdem a individualidade e não são mais reconhecidas. Depósitos
cristalinos de sais de Ca++ são frequentemente encontrados. Às vezes, observam-se restos de complexos
juncionais.
4.2.6 Causas
Muitos agentes lesivos podem produzir necrose por mecanismos bastante distintos. Segundo Brasileiro Filho
(2018), eles podem ser:
• redução de energia por obstrução vascular (isquemia, anóxia), ou por inibição dos processos
respiratórios da célula;
• geração de radicais livres;
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• geração de radicais livres;
• ação de enzimas líticas;
• ação direta sobre enzimas, inibindo processos vitais da célula (por exemplo, agentes químicos e toxinas);
• agressão direta à membrana citoplasmática, como ocorre na ativação do complemento ou de linfócitos
citotóxicos.
Passaremos, agora, aos mecanismos genéticos e aos heredograma!
4.3 Mecanismos de herança genética e heredogramas

Tenha em mente que a genética estuda padrões de doenças hereditárias em famílias humanas. Esse estudo se
baseia no mapeamento de genes associados a essas doenças e no entendimento de como as características
conferidas por eles se manifestam. Desse modo, podemos compreender melhor os mecanismos causais dessas
doenças, suas formas de controle e eventuais possibilidades de tratamento para os indivíduos acometidos.
4.3.1 Conceitos gerais da genética

A herança chamada de monogênica é aquela determinada por um gene apenas. O fenótipo apresentado pelo
indivíduo, por mais complexo que seja, é dependente de formas variantes, patológicas ou não, de apenas um
gene. A essas formas variantes de um gene damos o nome de “alelo” (BORGES-OSÓRIO; ROBINSON, 2013). Clique
nas abas e aprenda mais sobre genética!
Genótipo x Fenótipo
Ao conjunto completo das informações genéticas de um indivíduo, damos o nome de genótipo. Já à forma com
que essa informação se manifesta, sob influência ou não do ambiente, damos o nome de fenótipo. Este pode ser
melhor compreendido como as características observáveis ou mensuráveis em um indivíduo.
Lócus
É a posição que um dado gene ocupa em um cromossomo.
Alelo
São as formas variantes de um gene, devido a diferenças em suas sequências de nucleotídeos. Os alelos de um
gene sempre ocupam o mesmo lócus em dois cromossomos homólogos.
Homozigoto x Heterozigoto
Quando um indivíduo apresenta dois alelos iguais para um gene, damos o nome de homozigoto. Quando os alelos
do gene são distintos, chamamos de heterozigoto.
Dominante x Recessiva
Às características que se manifestam no fenótipo do indivíduo mesmo quando estão em dose simples, cópia
única em um dos alelos, chamamos de dominantes. Já aquelas que, para se manifestar precisam estar em dose
dupla, duas cópias nos alelos do gene, chamamos de recessivas.
4.3.2 Leis de Mendel e Genética Humana

Atualmente, são conhecidas mais de 20 mil características normais e patológicas que podem ser estudadas de
acordo com as leis de Mendel. Relembrando, a primeira Lei de Mendel, ou Lei da Segregação, diz que os
organismos de reprodução sexual contêm seus genes em pares e apenas um dos constituintes desses pares é
repassado (transmitido) à prole por meio dos gametas. Assim, um alelo é transmitido fielmente à próxima
geração, mesmo que esteja presente em heterozigose (apenas uma cópia). O princípio biológico desse evento é o
pareamento e a subsequente separação de cromossomos homólogos durante a meiose. Já a segunda Lei de
Mendel, Lei da Distribuição Independente, pela qual os genes de diferentes lócus são transmitidos de forma
independente e proporcional. Esse princípio biológico tem base no comportamento de diferentes pares de
cromossomos durante a meiose, em específico durante o crossing-over.
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Figura 16 - Meiose e segregação de genes nos cromossomos.
Fonte: SCHAEFER; THOMPSON JR, 2015, p. 141.
As leis de Mendel podem ser empregadas para o estudo de herança de características em seres humanos. No
entanto, na impossibilidade de se realizar cruzamentos controlados entre humanos, os avanços na área foram
muito lentos. A investigação e o estudo da hereditariedade dos seres humanos sempre dependeram dos registros
familiais (incompletos muitas vezes).
Dessa forma, as proles humanas, não sendo grandes o suficiente, dificultam o discernimento das razões
mendelianas. Mesmo assim, a motivação em desvendar os mecanismos da hereditariedade humana sempre foi
muito grande e, atualmente, são conhecidas muitas características e doenças genéticas, estudadas inclusive em
nível de expressão gênica.
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VOCÊ QUER VER?
Assista a dois vídeos que explicam a genética das características físicas humanas: “Descubre si
tus rasgos son dominantes o recessivos” e “¿Cómo serán tus hijos?”. Disponível em:
https://www.youtube.com/watch?v=_ZE0Gd3XAGw/ e https://www.youtube.com/watch?
v=VNvqWThAIFM/.
Você sabe o que são heredogramas? Fique atento ao próximo assunto a ser estudado e aprenda!
4.3.3 Heredogramas
Os heredogramas são diagramas que relacionam membros de uma família. Por meio deles, é possível fazer uma
representação gráfica, de fácil interpretação de toda uma família, baseado numa característica ou doença que se
pretende estudar. A figura a seguir apresenta os sinais gráficos mais utilizados em heredogramas.
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Figura 17 - Principais símbolos utilizados nos heredogramas.
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Figura 17 - Principais símbolos utilizados nos heredogramas.
Fonte: BORGES-OSÓRIO; ROBINSON, 2013, p. 147.
A prole é mostrada abaixo dos pais, começando com o primeiro a nascer à esquerda e seguindo para a direita
conforme a ordem de nascimento. Os indivíduos que têm distúrbio genético são indicados por cor. As gerações
geralmente são indicadas por algarismos romanos e os indivíduos específicos de uma geração são designados
por algarismos arábicos após o algarismo romano.
VOCÊ QUER LER?

Você percebeu que há símbolos indicando gêmeos univitelinos? Sabe como diferenciá-los?
Visite o site da Fiocruz e compreenda melhor essa intrigante questão de genética humana.
Disponível em: http://www.invivo.fiocruz.br/cgi/cgilua.exe/sys/start.htm?
infoid=1394&sid=9/.
Veja, a seguir, um clássico heredograma de casos de hemofilia (um distúrbio genético da coagulação sanguínea
causado por mutações em genes de fatores de coagulação) nas famílias reais europeias.
Figura 18 - Heredograma de hemofilia nas famílias reais europeias.

Fonte: SCHAEFER; THOMPSON JR, 2015, p. 202.
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Na herança monogênica, a ocorrência de uma doença em uma família depende se o gene se localiza em um
cromossomo sexual ou autossomo, bem como se estamos nos referindo a uma herança dominante ou recessiva.
Dessa forma, há quatro tipos de herança bem caracterizadas: autossômica dominante; autossômica recessiva;
dominante ligada ao sexo; e recessiva ligada ao sexo.
4.3.4 Distúrbios Monogênicos

Consistem em doenças causadas por mutações em um único gene. Os padrões dessa herança dependem se o
fenótipo é dominante ou recessivo e da localização cromossômica da alteração genética, que pode ser em
cromossomos autossômicos ou sexuais. A título de padronização, iremos chamar um alelo dominante de um
gene de “A” e um alelo recessivo de “a”.
4.3.5 Padrão de herança autossômica

Os distúrbios de herança autossômica normalmente afetam indivíduos do sexo masculino e feminino igualmente,
embora haja exceções, como os distúrbios limitados ao sexo.
A seguir, vamos conhecer mais sobre as doenças autossômicas recessivas. Fique atento!
Doenças Autossômicas Recessivas
Ocorrem somente em indivíduos com dois alelos mutantes (aa) e nenhum alelo normal. Nos indivíduos em que
um alelo único é mutante (Aa), o normal (A) compensa o alelo anormal ou mutado (a), impedindo que a doença
se manifeste. Como cada indivíduo herda somente um dos dois alelos de cada genitor, para que a doença
autossômica recessiva se manifeste, o indivíduo deve herdar um alelo mutante de cada genitor. Os indivíduos
afetados por distúrbio autossômico recessivo (aa), em sua maioria, são filhos de genitores heterozigotos não
afetados (Aa). Nesse caso, os pais são também chamados de portadores e apresentam o risco de 25% de terem
um filho afetado (homozigoto). A figura a seguir exemplifica o padrão de herança autossômica recessiva. São
observados, na terceira geração, casais portadores com descendentes afetados.
Figura 19 - Genealogia hipotética representativa da herança autossômica recessiva rara.

Para aprender mais sobre esse padrão de transmissão, clique nas abas abaixo e conheça algumas doenças que
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Para aprender mais sobre esse padrão de transmissão, clique nas abas abaixo e conheça algumas doenças que
possuem esse padrão de herança:
• Albinismo
Ausência de pigmento na pele.
• Alcaptonúria
Distúrbio do metabolismo do aminoácido tirosina.
• Fibrose cística
Doença genética que afeta glândulas produtoras de muco e suor e o pâncreas exócrino.
• Distrofia muscular de Duchenne

Doença genética que acomete homens, com enfraquecimento e perda progressiva de massa muscular.
• Galactosemia
Afeta o metabolismo de carboidratos.
• Glicogenose tipo I (Doença de Von Gierke)

Doença genética por depósito de glicogênio hepático, caracterizada por hipoglicemia.
• Fenilcetonúria
Afeta o metabolismo do aminoácido fenilalanina.
• Doença falciforme
Distúrbio da hemoglobina, formação de hemácias em forma de foice.
• Doença de Tay-Schs
Acúmulo de uma substância gordurosa que culmina na destruição das células do sistema nervoso.
Como a maioria dos alelos mutantes responsáveis por esses distúrbios se encontra nos portadores, eles podem
permanecer ocultos por diversas gerações. Esses genes recessivos se manifestam somente quando o portador se
une a outro portador para o mesmo lócus e ambos transmitem o alelo mutado ao descendente.
Figura 20 - Quadro de Punnett que ilustra o casamento de um homem e mulher heterozigotos para uma doença
autossômica recessiva. Há uma probabilidade de nascimento de 25% para filhos homozigotos afetados (aa) e
50% para heterozigotos portadores (Aa).
A possibilidade de ambos os genitores serem portadores de um alelo mutante no mesmo lócus aumenta se eles
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A possibilidade de ambos os genitores serem portadores de um alelo mutante no mesmo lócus aumenta se eles
forem consanguíneos, ou seja, possuírem um ancestral em comum que possa ter transmitido essa condição para
ambos (como um casamento entre primos). Embora a união consanguínea aumente o risco genético, esse risco
não é muito superior ao risco que indivíduos de famílias diferentes apresentam.
Doenças Autossômicas Dominantes
Como em todas as doenças hereditárias o risco de recorrência depende da característica genética dos pais. Nas
doenças de herança autossômica dominante a presença de um alelo (A) apenas, garante o fenótipo patológico. Se
um dos genitores é homozigoto AA, isso implica que 100% dos filhos também serão afetados. No entanto, essa é
uma condição incomum, pois para o nascimento desse indivíduo, seria necessário o casamento entre dois
indivíduos afetados pela doença.
A figura a seguir mostra o padrão de herança autossômica dominante de um casal entre um afetado e um não
afetado (Aa x aa). Um indivíduo afetado sempre tem um dos dois genitores também afetados (exceto nos casos
de mutações novas aleatórias), fato que não ocorre na herança autossômica recessiva.
Figura 21 - Genealogia hipotética representativa da herança autossômica dominante rara.

Embora o padrão de doenças autossômicas dominantes seja raro, há exemplos clássicos como a acondroplasia,
distúrbio genético que se manifesta por meio de nanismo. A união de acondroplásicos é comum, podendo
resultar em filhos homozigotos. Os indivíduos homozigotos para a acondroplasia são gravemente afetados, não
sobrevivendo ao período pós-natal.
Figura 22 - Quadro de Punnett, que ilustra o casamento de um homem heterozigoto afetado e mulher normal. Há
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Figura 22 - Quadro de Punnett, que ilustra o casamento de um homem heterozigoto afetado e mulher normal. Há
uma probabilidade de nascimento de 50% para filhos heterozigotos afetados (Aa) e 50% para homozigotos
normais.
VOCÊ QUER LER?

Caso você tenha ficado curioso e queira obter mais informações sobre as doenças
autossômicas, leia os exemplos em destaque no capítulo 5 da obra “Genética Humana”, de
Borges-Osório e Robinson (2013).
Na hipótese da uma união de indivíduos heterozigotos, há o risco de 75% de gerarem prole afetada e 25%
normal. Outros exemplos de doenças genéticas dominantes são a braquidactilia (dedos curtos); a cegueira
noturna congênita; a síndrome de Ehler-Danlos (distúrbio do tecido conjuntivo); a doença de Huntington
(distúrbio neurológico); a síndrome de Marfan (indivíduo alto e magro, com problemas cardíacos e de visão), a
neurofibromatose (tumorações no corpo); e a sensibilidade gustativa à feniltiocarbamida (PTC).
4.3.6 Padrão de herança ligada aos cromossomos sexuais X

Devido à presença de cromossomos X e Y ser diferente entre homens e mulheres, a ocorrência das doenças
causadas por genes em cromossomos sexuais também é. Segundo Borges-Osório e Robinson (2013), a relação de
dominância e recessividade nas mulheres segue o mesmo raciocínio da herança autossômica. Sendo assim, as
mulheres podem ser homozigotas para o alelo A (XAXA), heterozigotas (XAXa) ou homozigotas para o alelo h
(XaXa). Já nos homens, que são hemizigotos (pois apresentam apenas um cromossomo X) para os genes situados
no cromossomo X, qualquer gene se manifesta no seu fenótipo. Nas mulheres, ainda, deve-se considerar que um
dos cromossomos X será inativado em suas células, o que poderá afetar se o fenótipo será ou não expresso por
um dado alelo.
Agora, vamos conhecer mais sobre as doenças recessivas relacionadas ao cromossomo X. Vamos lá?
Doenças recessivas ligadas ao cromossomo X
As doenças recessivas ligadas ao cromossomo X, normalmente, são estritas ao sexo masculino, sendo condição
a
rara nas mulheres. O clássico exemplo da hemofilia A descreve que se um indivíduo hemofílico (X Y) e uma
A A
mulher saudável (X X ) tiverem filhos, todos os meninos receberão um cromossomo Y paterno e um
A a
cromossomo X materno. Dessa forma, não serão afetados. Porém, todas as meninas terão um cromossomo X
a A
do pai com alelo para hemofilia, sendo obrigatoriamente portadoras (X X ). Agora, se uma filha de pai hemofílico
a A A
(X X ) se unir com homem saudável (X Y), há a probabilidade de que 50% das filhas do casal sejam portadoras,
50% das filhas sejam normais, 50% dos filhos sejam afetados e 50% dos filhos sejam normais. A figura
exemplifica esse padrão de herança.
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Figura 23 - Genealogia hipotética representativa da herança recessiva rara ligada ao sexo.
Figura 24 - Quadro de Punnett que ilustra o casamento de uma filha de pai hemofílico, mulher heterozigota
(XaXA) se unir com homem saudável (XAY), há a probabilidade de que 50% das filhas do casal sejam portadoras,
50% das filhas sejam normais, 50% dos filhos sejam afetados e 50% dos filhos sejam normais.
VOCÊ QUER VER?

Assista à animação sobre a transmissão genética da hemofilia. Disponível em: https://www.
youtube.com/watch?v=Szr4K0J4i3s/.
No próximo tópico de estudo, você poderá aprender sobre o cariótipo e as alterações cromossômicas. Fique
atento!
- 31 -
3.4 Cariótipo e alterações cromossômicas
Como já sabemos a determinação do sexo biológico é dada pela presença do par de cromossomos sexuais XX ou
XY. Os genes presentes nesses cromossomos garantem a formação das gônadas masculinas ou femininas.
Descubra mais a seguir!
3.4.1 Cromossomos
Como visto, o conjunto de cromossomos que define a espécie humana é classificado como autossomos (22 pares,
designados pelos numerais 1 até 22), e cromossomos sexuais, que completam os 23 pares. Estes podem ser
iguais (XX) ou diferentes (XY).
Alguns genes estão presentes tanto no cromossomo X quanto no Y, sendo a maioria perto das extremidades dos
braços curtos, cujos alelos não obedecem ao padrão de herança ligados aos X ou Y, simulando a herança de um
gene autossômico. Na espécie humana, os cromossomos sexuais determinam os fenótipos masculino e feminino (
dimórficos). Em seres humanos, o sexo masculino é determinado por um efeito dominante do cromossomo Y,
levando à transformação das gônadas primordiais em testículos.
Uma vez formados, os testículos secretam testosterona, que estimula o desenvolvimento de características
masculinas. O Fator Determinante Testicular (TDF) é um produto do gene SRY localizado próximo à região
pseudoautossômica do braço curto do cromossomo Y (BORGES-OSÓRIO; ROBINSON, 2013).
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Figura 25 - Processo de determinação do sexo em seres humanos.
Observe que o desenvolvimento sexual masculino depende da produção de um TDF por gene do cromossomo Y.
Na ausência desse fator, o embrião desenvolve características femininas.
CASO
Phoebe Hart, nascida na Austrália, tinha 17 anos quando sua família lhe revelou um segredo:
ela era uma menina geneticamente masculina. Ela possuía uma condição conhecida como
“Síndrome de Insensibilidade à Testosterona”. Hoje, Phoebe é uma cineasta e professora na
Queensland University of Technology, na Austrália, e leva uma vida perfeitamente normal.
Entretanto, a descoberta de sua condição foi um pouco traumática, e ela nos conta isso em uma
palestra. Disponível em: https://www.youtube.com/watch?v=d-E8aCF1krE/.
Saiba que na Síndrome de Insensibilidade à Testosterona, após a formação dos testículos, a
secreção de testosterona inicia o desenvolvimento de características sexuais dos meninos. A
testosterona é um hormônio que se associa a receptores andrógenos em diversas células do
organismo. A formação do complexo hormônio-receptor permite a transmissão de sinais ao
núcleo celular, resultando no desenvolvimento de características masculinas. Caso o sistema
de sinalização de testosterona falhe, essas características não aparecerão e o indivíduo poderá
se desenvolver como do gênero feminino. Uma razão dessa falha é a incapacidade de produzir
o receptor de testosterona.
Indivíduos XY com essa deficiência característica desenvolvem-se inicialmente como homens,
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o receptor de testosterona.
Indivíduos XY com essa deficiência característica desenvolvem-se inicialmente como homens,
com a formação dos testículos e produção de testosterona. No entanto, a testosterona não faz
efeito, pois não consegue transmitir o sinal de desenvolvimento nas células-alvo, que
desenvolvem características femininas, sem a formação das gônadas femininas (ovários). Essa
característica é denominada Síndrome de Insensibilidade a Andrógenos, sendo ocasionada por
uma mutação no gene AR ligado ao X, responsável por codificar o receptor de testosterona. A
mutação AR é transmitida aos filhos XY em um padrão típico ligado ao X.
Corpúsculo de Barr
Análises químicas mostram que o DNA se condensa em uma estrutura de coloração escura denominada
Corpúsculo de Barr. Essa estrutura está fixada à superfície interna da membrana nuclear, na qual se replica fora
de sincronia com os outros cromossomos na célula. O cromossomo X inativado continua em seu estado alterado
em todos os tecidos somáticos.No entanto, é reativado nos tecidos germinativos.
Figura 26 - Corpúsculo de Barr em célula feminina.

VOCÊ O CONHECE?
Você sabe quem foi Murray Llewellyn Barr? Murray Llewellyn Barr foi um médico e
pesquisador que descobriu, na década de 1940, que as células somáticas interfásicas femininas
apresentavam, aderida à face interna da membrana nuclear, uma heterocromatina, hoje
conhecida como cromatina sexual, ou Corpúsculo de Barr. O Corpúsculo de Barr é importante
para diferenciar as células masculinas e femininas e para serem identificadas anormalidades
nos cromossomos sexuais.
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No próximo tópico, vamos conhecer melhor o cariótipo humano.
3.4.2 Cariótipo humano

Atualmente, técnicas de bandeamento e pintura cromossômica permitem distinguir os cromossomos humanos
de forma detalhada. Dessa forma, os cromossomos podem ser organizados em grupos de acordo com o tamanho,
a forma e o padrão de bandeamento (veja a seguir).
Figura 27 - Cariótipo corado de um indivíduo da espécie humana (homem) mostrando bandas em cada
cromossomo. Autossomos numerados de 1 a 22 e X e Y são os cromossomos sexuais.
O padrão de bandas de um cromossomo é chamado “ideograma”. Com a coloração por meio de corante
denominado Giemsa de alta resolução, os citogeneticistas podem identificar cerca de 850 bandas no cariótipo
humano. As técnicas de bandeamento e pintura distinguem os braços cromossômicos e permitem analisar
regiões específicas de interesse. Além disso, os centrômeros dividem os cromossomos em braços longos e curtos,
sendo o braço curto designado pela letra “p” e o braço longo pela letra “q”.
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Figura 28 - O ideograma do cromossomo 5 humano. Os números representam as bandas, as quais são
identificadas a partir do centrômero em direção ao telômero. O primeiro numeral representa a “região”, o
segundo as “bandas” e se houver, após o “.” (ponto), são representadas as “sub-bandas”. Ex. 5q12.1
(Cromossomo 5, braço longo, região 1, banda 2 e sub-banda 1).
3.4.3 Variação citogenética

Os fenótipos de muitos organismos são afetados por variações no número de cromossomos em suas células.
Organismos com conjuntos completos, ou normais, de cromossomos são euploides. Os organismos nos quais há
deficiência ou excesso de determinado cromossomo são aneuploides, sofrendo, muitas vezes, desequilíbrios
genéticos específicos. Quanto à distinção entre aneuploidia e poliploidia, a aneuploidia é uma alteração no
número de parte do genoma, geralmente um cromossomo, enquanto a poliploidia é uma alteração numérica em
conjunto inteiro (completo) de cromossomos.
Aneuploidia
São as alterações numéricas de parte do genoma, geralmente a alteração na dose de um único cromossomo.
Quando há um cromossomo a mais, um cromossomo a menos ou combinações dessas anomalias, os indivíduos
são considerados aneuploides. Da mesma forma, um indivíduo com deleção do braço cromossômico também é
aneuploide.
As aneuploidias, em especial as trissomias, apresentam como fator de risco para ocorrência a idade materna.
Mulheres com idade avançada (>35 anos) apresentam maior risco de ter filhos com essas alterações (SHI et al.,
2019).
Trissomia em seres humanos
Entre as anormalidades cromossômicas humanas mais conhecidas, a Síndrome de Down, distúrbio causado por
um cromossomo 21 extra, é a mais incidente. Indivíduos portadores da Síndrome de Down geralmente
apresentam estatura baixa, hipermobilidade articular, crânio largo, narinas amplas, língua grande com sulcos
característicos, mãos curtas e largas com prega palmar e comprometimento mental. A expectativa de vida é
menor quando comparada aos indivíduos não sindrômicos.
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Figura 29 - Menina com Síndrome de Down (47, XX, +21). Menina com Síndrome de Down (47, XX, +21).
A trissomia do 21 pode ser causada pela não disjunção cromossômica em uma das divisões meióticas, que pode
ocorrer com qualquer um dos genitores, porém com maior probabilidade para o sexo feminino. Nas mulheres
com menos de 25 anos, o risco de gestar um filho com Síndrome de Down é de aproximadamente 1 em 1.500,
enquanto que em mulheres com 40 anos, é de 1 em 100. Esse aumento do risco é causado por fatores que afetam
adversamente o comportamento meiótico dos cromossomos enquanto a mulher envelhece. Nas mulheres, a
meiose começa na vida fetal, mas só é concluída depois da fertilização do ovócito. Durante o longo período antes
da fertilização, as células permanecem na prófase da primeira divisão meiótica. Quanto maior é a duração da
prófase, maior é a chance de que não haja pareamento nem disjunção correta subsequente do cromossomo (veja
a seguir). Portanto, as mulheres mais velhas são mais propensas a produzir ovócitos aneuploides.
Figura 30 - A não disjunção meiótica do cromossomo 21 e a origem da Síndrome de Down.
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Figura 30 - A não disjunção meiótica do cromossomo 21 e a origem da Síndrome de Down.
Como visto, também há casos de trissomias dos cromossomos 13 (Síndrome de Edwards) e 18 (Síndrome de
Patau). Porém, são mais raras e os indivíduos afetados possuem anormalidades graves e geralmente morrem nas
primeiras semanas de vida.
Antes de prosseguir com seus estudos, vamos testar os conhecimentos adquiridos sobre o tema?
Além dessas trissomias dos autossomos, há outras trissomias observadas nos cromossomos sexuais. Seres
humanos com cariótipo triplo-X (47, XXX) são do gênero feminino com fenótipo normal. Por vezes, há leve
comprometimento mental e diminuição de fertilidade.
Uma outra possibilidade é o cariótipo 47, XXY, cujo fenótipo é masculino, mas que também pode apresentar
características sexuais femininas e esterilidade. As anormalidades associadas a esse distúrbio constituem a
Síndrome de Klinefelter. Os indivíduos portadores dessa síndrome possuem aspecto eunucoide com ausência de
barba, além de ginecomastia em até 25% dos casos e testículos pouco desenvolvidos, membros alongados,
genuvalgo (joelhos próximos, juntos), distribuição de gordura e pelos corporais semelhantes às mulheres. O
cariótipo XXY pode se originar pela união de ovócito XX e do espermatozoide Y ou da união de ovócito X com
espermatozoide XY. Além disso, outros casos têm cariótipos mais complexos, como XXYY, XXXY, XXXYY, XXXXY,
XXXXYY e XXXXXY. Todos os portadores da Síndrome de Klinefelter têm um ou mais Corpúsculos de Barr nas
células e aqueles que têm mais de dois cromossomos X geralmente têm algum grau de comprometimento
mental. O cariótipo 47, XYY, é outra trissomia viável em seres humanos. Os portadores são do sexo masculino e
geralmente são mais altos que os homens 46, XY, apesar de não apresentarem uma síndrome constante de
características, podem manifestar deficiência mental moderada, comportamento agressivo, incoordenação
motora fina e problemas de conduta.
Monossomia
Em seres humanos, só existe um monossômico viável, o cariótipo 45, X, do distúrbio denominado Síndrome de
Turner. Esses indivíduos possuem um cromossomo X único e um complemento diploide de autossomos. O
fenótipo é feminino, porém com ovários rudimentares. Para aprender mais sobre a monossomia, clique nas abas
abaixo.
Cariótipo 45, X
As mulheres 45, X, normalmente são baixas, têm pescoço alado, problemas auditivos e cardiovasculares
significativos. O cariótipo 45, X, pode se originar de ovócitos ou espermatozoides sem um cromossomo sexual ou
devido à perda de um cromossomo sexual nas divisões celulares após a fertilização, pois muitos indivíduos com
Síndrome de Turner são mosaicos somáticos com dois tipos de células, ou seja, 45, X e 46, XX. Dessa forma,
quanto mais tarde ocorrer a perda do cromossomo sexual, a população celular aneuploide será também menor,
da mesma forma que a intensidade da síndrome.
Barr negativas
As pacientes com Síndrome de Turner são Barr negativas e as anormalidades fenotípicas provavelmente
ocorrem porque um pequeno número de genes são ativos em dose dupla para o crescimento e o
desenvolvimento das mulheres normais com XX. A constatação de que pelo menos alguns genes ligados ao
cromossomo X também estão presentes no cromossomo Y explicaria por que os homens XY crescem e se
desenvolvem normalmente. Além disso, o cromossomo X, que foi inativado nas mulheres normais, torna-se ativo
durante a ovogênese.
Observe, na figura a seguir, a origem do cariótipo da Síndrome de Turner na fertilização.
- 39 -
Figura 31 - Origem do cariótipo da Síndrome de Turner na fertilização (A) ou após a fertilização (B).
Note que em A ou em B há a possibilidade de nascerem indivíduos com cariótipo 45, X, sexo feminino. Além
disso, não possuem Corpúsculos de Barr, indicando que o único cromossomo X presente não foi inativado.
VOCÊ QUER LER?

Se quiser obter mais informações sobre as aneuploidias dos cromossomos sexuais, sugerimos
que leia os exemplos em destaque no capítulo 4 da obra “Genética Humana”, de Borges-Osório
e Robinson (2013).
Antes de prosseguir com seus estudos, vamos testar os conhecimentos adquiridos sobre o tema?
Você sabe o que é a Síndrome Cri-du-chat? Então, fique atento, pois vamos compreender aspectos relacionados
às deleções que podem causar aneuploidias como essa síndrome.
3.4.4 Alterações estruturais dos cromossomos

Por diferentes razões, os cromossomos podem sofrer deleções, duplicações, translocações (troca de blocos de
informações genéticas entre não-homólogos), entre outras alterações estruturais. Um exemplo clássico é a
síndrome do miado do gato, também conhecida como Síndrome Cri-du-chat em seres humanos. Esse distúrbio é
causado por uma deleção no braço curto de um dos cromossomos de número 5. Os indivíduos portadores dessa
- 40 -
causado por uma deleção no braço curto de um dos cromossomos de número 5. Os indivíduos portadores dessa
síndrome apresentam cariótipo 46, del (5p) (CERRUTI, 2006).
Como características, esses portadores podem apresentar grave comprometimento mental e físico, além de um
choro queixoso, semelhante ao miado de um gato (ver figura a seguir).
Figura 32 - Cariótipo de mulher com Síndrome Cri-du-chat, 46 XX del(5)(p14).

Observe que há uma deleção do braço curto de um dos cromossomos 5. O detalhe mostra os dois cromossomos 5
marcados com uma sonda fluorescente gene-específica.
3.4.5 Translocações robertsonianas

Segundo Maluf e Riegel (2011, p. 88), “a translocação robertsoniana envolve apenas os cromossomos
acrocêntricos 13, 14, 15, 21 e 22 e ocorre a partir da perda dos braços curtos de dois destes cromossomos,
seguida de fusão dos centrômeros, unindo os braços longos dos cromossomos acrocêntricos envolvidos”. Veja na
figura a seguir.
- 41 -
Figura 33 - A fusão de dois cromossomos acrocêntricos produziu um cromossomo metacêntrico; os diminutos
braços curtos dos cromossomos participantes são perdidos nesse processo.
A formação de um novo cromossomo submetacêntrico é observada, pois houve a constituição dos braços longos
do 14 e do 21, cujo centrômero pertence ao cromossomo 14. Os segmentos dos braços curtos podem ser
perdidos ou formar cromossomos menores, quase sempre perdidos nas divisões subsequentes.
Se por acaso ocorrer a translocação robertsoniana em um zigoto normal, poderá ser originado um indivíduo de
45 cromossomos, porém sem alterações (translocação equilibrada ou balanceada). Essa condição pode gerar
gametas anormais.
- 42 -
Figura 34 - Cariótipo de um indivíduo do sexo masculino portador balanceado da translocação 14/21.
Dessa forma, a fecundação de um gameta normal com gameta anômalo pode gerar:
• zigoto normal com 46 cromossomos;
• zigoto com 45 cromossomos e portador balanceado de translocação robertsoniana;
• zigoto com 46 cromossomos, porém fenotipicamente com Síndrome de Down (trissomia do
cromossomo 21 por translocação, pois possui mais um segmento 21 no cromossomo translocado;
• zigotos com 45 cromossomos por monossomia do 14 e do 21, respectivamente, sendo inviáveis;
• zigotos com trissomia do 14, que também é inviável, mas responsável por abortos espontâneos.
VOCÊ QUER VER?

Revise os seus conhecimentos sobre a translocação robertsoniana na animação Understanding
Chromosomal Translocation - Robertsonian Translocation v. 1.2. Disponível em: https://www.
youtube.com/watch?v=vbGw4VanNjk/.
Por meio do estudo dos cromossomos humanos, é possível compreender diversos assuntos importantes, como a
determinação do sexo na espécie humana, assim como a razão para muitos distúrbios genéticos já conhecidos ou
raros na população.
- 43 -
Síntese
Concluímos esta unidade sobre as informações genéticas das células. Agora, você já conhece os principais
detalhes das questões hereditárias dos seres vivos.
Nesta unidade, você teve a oportunidade de:
• Compreender o ciclo celular e sua regulação;
• Conhecer as fases da mitose, importantes na manutenção das células somáticas dos organismos vivos;
• Verificar a importância e as consequências da meiose para perpetuação de uma espécie, assim como
para variabilidade genética dos indivíduos;
• Identificar as principais diferenças entre apoptose e necrose;
• Descrever os processos de replicação semiconservativa do DNA;
• Relacionar padrões de herança mendelianas e alterações cromossômicas na expressão fenotípica de
indivíduos da espécie humana.
Bibliografia
ALBERTS, B. et al. Fundamentos da Biologia Celular. 4. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017.
ALBERTS, B. et al. Biologia Molecular da Célula. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017.
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ALMEIDA, V. L. et al. Câncer e agentes antineoplásicos ciclo-celular específicos e ciclo-celular não específicos que
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UNIVERSITY OF UTAH. Genetic Science Learning Center. PCR, s./d. Disponível em: https://learn.genetics.utah.
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- 45 -

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PROCESSOS BIOLÓGICOS BÁSICOS

UNIDADE 4 - INFORMAÇÕES GENÉTICAS:

4.1 Ciclo celular e replicação do DNA

4.1.1 Regulação do ciclo celular

Na sequência, você poderá ampliar seus conhecimentos sobre a mitose. Acompanhe!

4.1.2 Replicação do DNA in vivo

catalisando ligações covalentes entre o carbono 3’ de um nucleotídeo e o grupo fosfato do carbono 5’ do

VOCÊ QUER VER?

Figura 6 - A: Fuso mitótico de uma célula em cultura. B: Micrografia eletrônica de centríolos.

VOCÊ QUER VER?

As cromátides-irmãs se separam na anáfase por diminuição (encurtamento) dos microtúbulos e as cromátides-

Figura 9 - Meiose I em progresso.

Fonte: SNUSTAD; SIMMONS, 2017, p. 16.

Leptóteno (filamentos delgados – leptonema) é o primeiro estágio da prófase I. Durante o leptóteno, há a

Figura 11 - Meiose I em progresso.

4.1.5 Formação dos gametas

Figura 12 - Gametogênese em mamíferos. A: a oogênese produz um ovócito e três corpos polares. B: a

4.2 Morte celular

4.2.1 O que se observa nas células durante a apoptose?

A seguir, você estudará como a apoptose é desencadeada. Fique atento!

4.2.2. Como a apoptose é desencadeada?

4.2.3 A apoptose que evita o câncer

Quando a agressão interrompe a produção de energia, os lisossomos perdem a capacidade de conter

4.3 Mecanismos de herança genética e heredogramas

4.3.1 Conceitos gerais da genética

4.3.2 Leis de Mendel e Genética Humana

VOCÊ QUER LER?

Figura 18 - Heredograma de hemofilia nas famílias reais europeias.

4.3.4 Distúrbios Monogênicos

4.3.5 Padrão de herança autossômica

Figura 19 - Genealogia hipotética representativa da herança autossômica recessiva rara.

• Distrofia muscular de Duchenne

• Glicogenose tipo I (Doença de Von Gierke)

Figura 21 - Genealogia hipotética representativa da herança autossômica dominante rara.

VOCÊ QUER LER?

4.3.6 Padrão de herança ligada aos cromossomos sexuais X

VOCÊ QUER VER?

Figura 26 - Corpúsculo de Barr em célula feminina.

3.4.2 Cariótipo humano

3.4.3 Variação citogenética

Figura 30 - A não disjunção meiótica do cromossomo 21 e a origem da Síndrome de Down.

VOCÊ QUER LER?

3.4.4 Alterações estruturais dos cromossomos

Figura 32 - Cariótipo de mulher com Síndrome Cri-du-chat, 46 XX del(5)(p14).

3.4.5 Translocações robertsonianas

VOCÊ QUER VER?

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