Aula 7 - Câncer de Mama

a)Descreva brevemente a histologia da mama

Os mamilos são revestidos por ep. pavimentoso estratificado queratinizado (pele),
abaixo da pele, estão tec. conjuntivo e fibras musculares lisas ao redor dos seios
galactóforos.
As mamas são formadas por tecido glandular e tecido fibroso de sustentação
integrados a uma matriz adiposa, junto com vasos sanguíneos, vasos linfáticos e nervos.
Homens e mulheres têm mamas; normalmente, elas só são bem desenvolvidas em
mulheres. A gordura ao redor do tecido glandular determina o tamanho das mamas não
lactantes.
Durante a puberdade (8 a 15 anos de idade), as mamas normalmente aumentam,
em parte devido ao desenvolvimento glandular, mas principalmente por aumento da
deposição de gordura. As aréolas e as papilas também aumentam. Os ductos lactíferos
dão origem a brotos que formam 15 a 20 lóbulos da glândula mamária, que constituem o
parênquima da glândula mamária. Assim, cada lóbulo é drenado por um ducto lactífero,
esses ductos convergem e têm aberturas independentes. Cada ducto tem uma parte
dilatada, situada profundamente à aréola, o seio lactífero, na qual uma pequena gotícula
de leite se acumula ou permanece na lactante. Quando o neonato começa a sugar, a
compressão da aréola (e do seio lactífero abaixo dela) expele as gotículas acumuladas e
estimula o neonato a continuar mamando enquanto ocorre o reflexo de ejeção do leite,
mediado por hormônios. O leite materno é secretado na boca do bebê, e não sugado da
glândula por ele. As aréolas da mama contêm muitas glândulas sebáceas, que aumentam
durante a gravidez e secretam uma substância oleosa (tubérculos de montgomery), que
atua como um lubrificante protetor para a aréola e a papila.
b)Correlacionar os tecidos que compõe a mama e os diferentes subtipos de
neoplasias da mama

c) Quais as características clínicas e morfológicas dos nódulos suspeitos para

malignidade?
QUADRO CLÍNICO
• Nódulo mamário de consistência pétrea, bordos irregulares ou multilobulados;
• Assimetria das mamas (consistência, abaulamentos, retrações na pele ou no mamilo);
• Pele em casca de laranja ou afinada
• Fixação aos planos profundos ou à pele;
• Linfadenopatia axilar;
• Descarga papilar (aquosa, sangüinolenta);
• Erosão e eczema mamilar (Paget);
• Veias aumentadas fora da lactação
• Dor, rubor, calor, edema (Carcinoma inflamatório);
• Ulceração, edema no membro superior, perda ponderal;
• Metástases: dor torácica, dor óssea, icterícia

MORFOLÓGICAS
• Tumor irregular ou estreado
• limites imprecisos
• Ausência de pseudocápsula
• Aderida ao tecido vizinho
• Consistência dura
• Aspecto heterogêneo
• Hemorragia e necrose frequentes
• Crescimento rápido com tamanho variado
• Crescimento infiltrativo e invasivo destruindo o tecido vizinho
• Presença de metástase
• Células bem, moderadamente ou pouco diferenciadas

CELULARES: núcleos hipercorados, polimorfismo, bordas irregulares, aumento do número

de mitoses

d)Quais são as características morfológicas das alterações fibrocísticas da mama e

da hiperplasia ductal infiltrante. Qual o significado clínico destas lesões para as
pacientes?
Alterações fibrocísticas
A expressão alterações fibrocísticas abrange um grupo variado de modificações
(Doença mais comum da mama) mamárias encontradas na clínica, à mamografia ou em
exames histopatológicos. Clinicamente, tais lesões caracterizam-se por massa palpável ou
descarga papilar, afetando com maior frequência mulheres entre 30 e 45 anos de idade. Até
a década de 1980, as alterações fibrocísticas eram erroneamente chamadas doença
fibrocística ou displasia mamária. Essas denominações foram depois abandonadas, pois
estudos epidemiológicos mostraram que em mulheres com alterações fibrocísticas sem
lesão proliferativa displásico ou pré-maligno. Atualmente, a expressão alteração fibrocística
é utilizada para designar modificações histopatológicas não proliferativas caracterizadas
pela presença, isolada ou associada, de fibrose estromal, cistos, metaplasia apócrina e
adenose. Sua patogênese envolve excesso de estrógenos, desequilíbrio na resposta à
estimulação hormonal cíclica e involução senil. A divisão entre alteração fisiológica e
doença clínica depende da intensidade e da persistência das alterações.
Lesões de natureza proliferativa não são incluídas na designação de alterações
fibrocísticas, por estarem relacionadas com aumento do risco de evoluir para carcinoma
invasor.
As alterações histológicas não proliferativas mais comuns são cistos, metaplasia
apócrina e alterações estromais, como fibrose e elastose.

CONJUNTO DE ACHADOS MORFOLÓGICOS

• Hiperplasia tanto do estroma quanto dos epitélios mamários,
• Cistos: dilatação e expansão dos ductos excretores;
• Metaplasia apócrina
• Fibrose: do estroma interlobular como do intralobular; reação
após rompimento de cistos;
• Adenose: aumento do número de ácinos por lóbulo.
• Calcificação intraductal
• Adenose lactacional
• Adenose esclerosante
• Pequenos papilomas

Hiperplasias epiteliais
 Hiperplasias epiteliais caracterizam-se por proliferação do epitélio para o interior de
ductos ou dúctulos mamários. Em geral, tal alteração não forma massa palpável ou lesão
macroscópica, sendo diagnosticada incidentalmente. Com base no padrão citológico e de
crescimento arquitetural das células proliferadas, as hiperplasias epiteliais são divididas em
ductais ou lobulares, sem que isso signifique que tenham origem ou localização em ductos
ou lóbulos.
Hiperplasia ductal consiste em proliferação de células epiteliais (três ou mais
camadas) acima da membrana basal dos ductos. A lesão não engloba, portanto, aumento
do número de unidades ductulolobulares terminais ou ácinos, que é definido como adenose.
As hiperplasias ductais são divididas em dois grupos: sem atipias (ou usuais) e atípicas.
Admite-se que as hiperplasias evoluam como um espectro de lesões que vão desde um
padrão proliferativo e arquitetural mais simples até lesões mais complexas com atipias,
podendo, não obrigatoriamente, evoluir para carcinoma ductal in situ e invasor

Hiperplasia ductal usual. Engloba as hiperplasias ductal discreta e ductal moderada/florida

sem atipias da classificação proposta por Page e Anderson (1987). Hiperplasia ductal
discreta é a forma mais branda de hiperplasia, sendo caracterizada pela presença de três
ou quatro camadas de células acima da membrana basal. Trata-se de lesão muito
frequente, mas que não tem risco aumentado de desenvolver câncer da mama, não tendo,
por isso, significado clínico. Na hiperplasia ductal moderada/florida, as células proliferam
além de três ou quatro camadas e têm tendência a distender-se e a preencher os ductos
envolvidos; o aspecto é sólido ou forma pontes e fendas periféricas irregulares, com
diferentes formatos e tamanhos. A lesão tem padrões arquiteturais e celulares variados,
contendo células epiteliais, mioepiteliais e, às vezes, células com metaplasia apócrina. A
orientação celular varia. As bordas celulares não são evidentes, e as células podem
apresentar núcleos ovais, arrendondados ou alongados, com cromatina fina e regularmente
distribuída. Mitoses são ocasionais. A população celular exibe padrão fenotípico misto com
expressão difusa de ceratinas de baixo peso molecular e expressão irregular (em mosaico)
de ceratinas de alto peso molecular e receptores de estrógeno. Estudos moleculares não
mostraram alterações genômicas nas hiperplasias usuais, ao contrário das hiperplasias
ductais atípicas e carcinoma ductal in situ. As hiperplasias usuais, portanto, são marcadores
de risco, mas não precursores diretos do câncer da mama. O risco é maior para ambas as
mamas e é discretamente maior em pacientes com história familiar forte para câncer de
mama. Não há marcadores prognósticos que possam determinar quais hiperplasias irão
evoluir para carcinoma. O diagnóstico de hiperplasia usual não altera a frequência com que
a mulher deve fazer acompanhamento clínico ou mamográfico.

Hiperplasia ductal com atipias (HDA). Sua definição é feita em comparação com o
carcinoma ductal in situ de baixo grau. A lesão é caracterizada pela proliferação de células
monomórficas e com distribuição regular que formam luzes secundárias regulares,
arredondadas e uniformes. As lesões são pequenas, medem menos de 2 mm, e as células
envolvem parcialmente dois ductos. Trata-se de diagnóstico de exclusão que deve ser feito
quando elementos que definem cito e histologicamente carcinoma ductal in situ (CDIS) de
baixo grau estão presentes, mas incompletamente. Os critérios que definem CDIS de baixo
grau são: (1) população uniforme de células; (2) espaços geometricamente regulares entre
as células ou formação de micropapilas; (3) núcleos hipercromáticos. Para o diagnóstico de
HDA, as lesões devem conter um dos dois primeiros critérios, ou ter ambos, porém sem
envolver completamente dois ductos e medir menos de 2 mm. O terceiro critério
(hipercromasia) contribui para o diagnóstico, mas não é específico e nem suficiente. Os
padrões arquiteturais da HDA são semelhantes aos do CDIS de baixo grau: cribriforme,
micropapilar, sólido e misto. As células monomórficas da HDA são negativas para ceratinas
de alto peso molecular (como a CK 5/6) e são difusamente positivas para receptores de
estrógeno, diferentemente do padrão em mosaico observado nas hiperplasias ductais
usuais.
Alterações genômicas e moleculares semelhantes às observadas nos carcinomas in situ e
invasores de baixo grau têm sido descritas nas HDA na mesma mama, sugerindo que a
HDA é lesão precursora não obrigatória. Cerca de 50% das hiperplasias atípicas associadas
a carcinomas invasores exibem os mesmos padrões de perda de heterozigosidade (LOH)
observados no componente invasor da mesma mama, sugerindo que essas lesões sejam
precursoras do carcinoma invasor. Sítios frequentes de LOH em HDA e carcinomas
invasores incluem os cromossomos 16q, 17p, e 11q13, com perdas frequentes em 16q. A
maioria dessas observações foi obtida em casos de HDA associados a carcinoma invasor
na mesma mama, tendo raros estudos avaliado amostras de HDA puras. Ainda não há
testes disponíveis para uso clínico para se avaliar o risco
individual de cada paciente evoluir para carcinoma. Para mulheres na perimenopausa (entre
40 e 55 anos) com HDA, o risco relativo de evolução para carcinoma invasor é cerca de três
a cinco vezes, e o risco absoluto, de 10%, aplicado a ambas as mamas (ver Quadro 20.3).
HDA é indicador de risco: 3,7 a 22% das mulheres com a lesão desenvolvem carcinoma
invasor. Quando há história familiar de câncer da mama em parente de primeiro grau (mãe,
irmã ou filha), o risco relativo dobra, ficando em torno de oito a 10 vezes.

e) Descreva as diferenças clínicas e morfológicas do Carcinoma ductal infiltrante e do

Carcinoma lobular infiltrante
Carcinoma ductal forma ductos pois conta com a presença da e-caderina, enquanto o
Carcinoma lobular nao forma ductos, e sim filas pois não conta com a presença da
e-caderina

Hiperplasia lobular atípica (HLA). A HLA caracteriza-se pela proliferação de células

pequenas, sem coesão, arrendondadas ou cuboides, com citoplasma claro, que preenchem
e expandem menos de 50% das unidades lobulares, mas mantêm a arquitetura lobular.
Diferentemente da hiperplasia ductal atípica, que é segmentar, a HLA e o CLIS tendem a
ser multicêntricos (em até 85% dos casos) e bilaterais (30 a 67% das pacientes). As células
da HLA podem se estender pelos ductos (crescimento pagetoide), proliferando abaixo da
camada epitelial (envolvimento ductal por células da HLA).
O diagnóstico diferencial de HLA deve ser feito com carcinoma lobular in situ (CLIS),
que tem o mesmo padrão citológico, porém exibe maior proliferação celular, além de
preencher e distender mais de 50% das unidades lobulares. Devido à dificuldade no
diagnóstico diferencial entre HLA e carcinoma lobular in situ (CLIS) e à evolução lenta (e
não obrigatória para carcinoma invasor) do CLIS, a Organização Mundial da Saúde adotou
em 2012 a expressão neoplasia lobular para englobar as duas lesões lobulares (HLA e
CLIS), evitando-se o termo carcinoma. Embora tenha evolução muito lenta, o CLIS confere
risco relativo de evolução para carcinoma invasor maior (cerca de oito a 10 vezes) do que a
HLA (cerca de quatro vezes), razão pela qual alguns autores preferem designar as duas
lesões de forma distinta, como HLA e CLIS.
HLA e CLIS apresentam perfil molecular e alterações genômicas semelhantes,
variando apenas quanto à frequência. As hiperplasias/neoplasias lobulares são, em geral,
positivas para receptores de estrógeno e de progesterona e negativas para Ecaderina,
CK5/6, p53 e HER2/neu. Análises moleculares mostram que as neoplasias lobulares são
proliferações clonais, precursoras não obrigatórias do carcinoma invasor. Mutações
idênticas no gene da E-caderina são detectadas tanto no carcinoma lobular invasor como
em focos adjacentes de HLA e CLIS, sugerindo que tais lesões sejam precursoras do
carcinoma lobular invasor. Perda de heterozigosidade em locos semelhantes aos dos
carcinomas invasores também são encontrados na neoplasia lobular, como perdas em
11q13 e 16q. Perdas cromossômicas em 16p, 16q, 17p e 22q e ganho em 6q são vistos
com frequência semelhante na HLA e no CLIS, sugerindo que ambas as lesões têm caráter
neoplásico.

f) Cite os fatores prognósticos do câncer de mama

FATORES PROGNÓSTICOS
Preditivos do risco de morte após o diagnóstico de câncer

FATORES PROGNÓSTICOS MAIORES

• Ca invasivo X Ca “in situ”
• Metástases à distância
• Metástases em linfonodos: pesquisa de linfonodo sentinela.
• Tamanho do tumor: se < 1cm, prognóstico ~ a pacientes sem ca de mama (sobrevida de
de 90%); se > 2cm, mais da metade com metástase axilar.
• Doença localmente avançada
• Carcinoma inflamatório: sobrevida em 3 anos de 3 a 10%

Fatores prognósticos menores e preditivos

• Subtipos histológicos: Ca ductal - pior prognóstico
• Grau do tumor: grau nuclear, formação tubular e índice mitótico
• Invasão vascular e linfatica
• Pesquisa de RE e RP
• Her2/neu +: human epidermal growth factor receptor 2, controle do crescimento celular;
Tratamento com Trastuzumab (Herceptin)
• Índice mitótico e expressão do p53
• Conteúdo do DNA
GRADUAÇÃO HISTOLÓGICA DOS CARCINOMAS INVASIVOS DE MAMA
FORMAÇÃO TUBULAR:
• Alta (> 75%): 1 ponto
• Moderada (10 a 75%): 2 pontos.
• Baixa ou nenhuma (< 10%): 3 pontos.
PLEOMORFISMO NUCLEAR:
• Baixo (células pequenas, uniformes e núcleos regulares): 1 ponto.
• Moderado (aumento moderado no tamanho e variabilidade): 2 pontos.
• Acentuado pleomorfismo e variação celular: 3 pontos.
CONTAGEM MITÓTICA (em 10 campos de 400x, na periferia tumoral com maior
número de mitoses):
• 0 a 9 : 1 ponto.
• 10 a 19 : 2 pontos.
• > 20 : 3 pontos.
GRAU HISTOLÓGICO COMBINADO:
• 3 a 5 pontos: Grau I [bem diferenciado].
• 6 a 7 pontos: Grau II [moderadamente diferenciado].
• 8 a 9 pontos: Grau III [pouco diferenciado]

g) O que é linfonodo sentinela?

O linfonodo sentinela é o primeiro linfonodo que recebe a drenagem linfática
proveniente do câncer de mama. A sua detecção tem a finalidade de predizer o estado da
axila e evitar o esvaziamento axilar nos pacientes sem comprometimento metastático.
Após a identificação e ressecção desse linfonodo, se o exame histopatológico
revelar que o mesmo não está comprometido por metástase, então pode-se assumir que
existem poucas possibilidades de existirem metástases em outros linfonodos axilares
localizados distalmente e que o tumor possivelmente esteja confinado ao seu leito primário.
Entretanto, a presença de metástase para o LS pode ser um bom indicador da necessidade
do esvaziamento axilar e um marcador de doença mais avançada.

Pesquisa de linfonodo sentinela:

● injeção de azul patente ou material radioativo no tumor.
● O primeiro linfonodo que se cora é o linfonodo sentinela.

h) Descreva as características clínicas e morfológicas das principais neoplasias

fibroepiteliais da mama
Cistos formam-se nas unidades lobulares por dilatação dos ácinos. A maioria dos
cistos é pequena, microscópica, mas a lesão pode coalescer e formar macrocistos visíveis
aos exames de imagem e macroscópico (Figura 20.9). Os cistos são revestidos por epitélio
atrófico, plano, ou por células de metaplasia apócrina, e contêm secreção fluida
azulada ou translúcida. Microcalcificações associadas a cistos são comuns e
podem ser vistas à mamografia; quando presentes no interior de cistos maiores,
formam imagem semilunar revestindo a base do cisto, que recebe a
denominação radiológica de leite de cálcio.
Metaplasia ou alteração apócrina caracteriza-se por células com citoplasma
abundante, acidófilo e granuloso e núcleos redondos, regulares, com nucléolos evidentes
(Figura 20.10). Parte do citoplasma projeta-se como microgotículas de secreção para a luz
ductal. O epitélio apócrino pode ter disposição em uma camada linear ou formar
micropapilas, aspecto chamado alteração papilar apócrina.
Fibrose é o aumento do estroma conjuntivo denso extra e intralobular, que
comprime e engloba ductos e lóbulos hipotróficos. A fibrose é considerada evento
secundário a ruptura de cistos e liberação da secreção no estroma adjacente, a qual
estimula inflamação crônica e neoformação conjuntiva.
Elastose é a deposição de fibras elásticas no estroma e acompanha outras doenças
benignas (p. ex., cicatriz radial e adenose esclerosante) e alguns carcinomas.