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Recebido: 19 de dezembro de 2018 |Revisado: 26 de fevereiro de 2019|Aceito: 10 de março de 2019

DOI: 10.1111/all.13788

ARTIGO DE REVISÃO

Imunidade inata na alergia

Kazuhiko Maeda |Matias J. Caldez |Shizuo Akira

Laboratório de Defesa do Hospedeiro, The

World Premier International Research Center Abstrato
Initiative (WPI) Immunology Frontier Research O sistema imunológico inato responde rapidamente à invasão de micróbios e
Center (IFReC), Universidade de Osaka, Osaka,
Japão substâncias estranhas através dos receptores sensoriais extracelulares e
intracelulares, que reconhecem padrões moleculares e estruturais distintos. O
Correspondência
Shizuo Akira, Laboratório de Defesa do reconhecimento de receptores imunes inatos leva à indução de respostas imunes
Hospedeiro, The World Premier International inflamatórias e adaptativas, ativando vias de sinalização a jusante. A alergia é uma
Research Center Initiative (WPI) Immunology
Frontier Research Center (IFReC), Universidade de doença relacionada ao sistema imunológico e resulta de uma resposta imunológica
Osaka, Osaka, Japão. hipersensível a substâncias inofensivas no ambiente. No entanto, pouco se sabe
E - mail: sakira@biken.osaka-u.ac.jp
sobre a ativação da imunidade inata durante a exposição a alérgenos. Novos
Informações de financiamento
conhecimentos sobre o sistema imunitário inato através de sensores e suas cascatas
O trabalho do nosso grupo de laboratório é
apoiado em parte pelo Grant-in-Aid for de sinalização fornecem-nos pistas mais importantes e uma estrutura para a
Scientific Research (C) (18K07173 to KM) e
compreensão dos distúrbios alérgicos. Nesta revisão,
Specially Promoted Research (15H05704 to SA)
da Sociedade Japonesa para a Promoção da
Ciência (JSPS). PALAVRAS-CHAVE

inflamassoma, receptores de reconhecimento de padrões, piroptose

1|INTRODUÇÃO receptores de lectina tipo C (TLRs) e receptores de lectina tipo C (CLRs). Os

receptores do tipo citoplasmático são receptores semelhantes ao gene I

Nosso corpo está infinitamente exposto a agentes microbianos e substâncias nocivas induzível pelo ácido retinóico (RIG-I) (RLRs) e receptores semelhantes a domínio

ao meio ambiente. Estes podem causar doenças graves ou toxicidade ao organismo; de oligomerização e ligação a nucleotídeos (NOD) (NLRs). Esses receptores

portanto, eles devem ser eliminados. Isto é mediado pelo sistema imunológico inato, detectam diretamente vários componentes dos patógenos e distinguem

que é a primeira linha de defesa do hospedeiro contra invasões estrangeiras. características estruturais microbianas conservadas, chamadas padrões

Qualquer ruptura nas barreiras físicas que impedem a entrada de patógenos no corpo moleculares associados a patógenos (PAMPs).2O reconhecimento de PAMPs

desencadeia respostas pró-inflamatórias, ativando células mieloides e células leva a respostas imunes inatas robustas através da ativação destas vias de

dendríticas (DCs), que são atores centrais da defesa imunológica inata. Além disso, as sinalização a jusante. Os PRRs também reconhecem componentes próprios

respostas pró-inflamatórias induzem a mudança na apresentação do antígeno de uma liberados pelas células danificadas, chamados padrões moleculares associados

resposta imune inata para uma resposta imune adquirida. As células B e as células T, a danos/perigo (DAMPs), e podem, portanto, estar associados à patogênese de

nas quais os receptores de antígenos são individualmente especializados pelo muitas doenças.

rearranjo do DNA, medeiam principalmente as respostas imunes adquiridas. Uma das
principais características que tornam o sistema imunológico inato altamente
especializado são os receptores codificados pela linha germinativa que distinguem
entre o próprio e o não-próprio. Essa discriminação é mediada por receptores ligados
à membrana ou por receptores de reconhecimento de padrões citoplasmáticos (PRRs).
1Os receptores ligados à membrana são do tipo Toll
A alergia é um problema crescente no setor da saúde, com um
número crescente de pacientes nos últimos anos. O acúmulo de
evidências sugere a importância do sistema imunológico inato no
desenvolvimento da suscetibilidade à alergia. Portanto, nesta
revisão, resumiremos os avanços recentes no envolvimento dos PRRs
nas doenças alérgicas e as melhorias nas atuais modalidades de
tratamento da alergia.

Este é um artigo de acesso aberto nos termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite o uso, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o trabalho
original seja devidamente citado.
© 2019 Os Autores.AlergiaPublicado por John Wiley and Sons Ltd.

1660|wileyonlinelibrary.com/journal/all Alergia.2019;74:1660–1674.
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MAEDAe outros.

2|RESPOSTA E ALERGIA DO T-HELPER 2 a microbiota de camundongos livres de germes suprimiu a

Nos últimos anos, embora altamente criticado, ohipótese de higienetem
sido proposta para explicar o aumento na frequência de pacientes com
alergia em todo o mundo.3Sugere que um ambiente mais limpo pode
levar ao desenvolvimento de doenças alérgicas, destacando que a
exposição precoce a micróbios e parasitas durante a infância é essencial
para reduzir o desenvolvimento de suscetibilidade.4Como evidência a
favor da hipótese da higiene, é demonstrado que a exposição intranasal
materna ao micróbio não patogénicoAcinetobacterprotegido contra o
desenvolvimento de asma experimental na progênie.5
A alergia é caracterizada por uma resposta de hipersensibilidade T-helper 2
(Th2) com um aumento significativo na imunoglobulina (Ig) E. As respostas
imunes do tipo 2 são caracterizadas pela expressão de citocinas do tipo 2, como
interleucina (IL)-4, IL- 5, IL-9 e IL-13. O contato com bactérias durante o
desenvolvimento inicial pode ser protetor, induzindo a diferenciação de células
T-helper 1 (Th1). A microbiota intestinal também desempenha um papel
importante na prevenção de alergias.6,7Embora a administração oral de
ovalbumina (OVA) anule as respostas Th1 e Th2 em camundongos livres de
patógenos específicos, apenas as respostas Th1 são reduzidas em
camundongos livres de germes.8A reconstituição do intestino
suscetibilidade das respostas Th2 em neonatos,9sugerindo a
importância da exposição à microbiota intestinal na fase neonatal
para prevenção de alergias.
Uma dose elevada de lipopolissacarídeo (LPS) promove respostas
imunes Th1 e previne doenças alérgicas em um modelo de asma alérgica
induzida por OVA.10Por outro lado, uma baixa quantidade de LPS distorce
a resposta imune ao tipo Th2 e induz inflamação alérgica das vias aéreas
de maneira dependente da linfopoietina estromal tímica (TSLP).11A TSLP é
uma citocina derivada de células epiteliais expressa no timo, pulmão, pele
e intestino. O lançamento do TSLP,12,13IL-25,14,15IL-33,16e fator
estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF)17de células
não linfóides é importante para o início das respostas imunes Th2. Além
disso, as células epiteliais nas barreiras danificadas também podem
cooperar no início das respostas imunes Th2 para reparar a lesão tecidual.
A ativação de células linfóides inatas do grupo 2 (ILC2s) por citocinas
derivadas do epitélio, como TSLP, IL-7, IL-25, IL-33 e também IL-4, induz a
produção de citocinas do tipo 2, incluindo IL-5, IL- 9, IL-13 e ligante
anfiregulina (AREG) do receptor do fator de crescimento epidérmico
(EGFR) para liderar a imunidade inata do tipo 2.18-20Neste contexto, a
intensidade de ativação das moléculas sinalizadoras a jusante

FIGURA 1Via de sinalização mediada por TLR. Todas as proteínas TLR possuem domínios LRR e TIR (no balão). Os TLRs individuais reconhecem diferentes
ligantes, como LPS, triacil lipopeptídeo, diacil lipopeptídeos, flagelina bacteriana, DNA e RNA. Os TLRs localizam-se na superfície celular ou em
endossomos. Os TLRs recrutam duas proteínas adaptadoras, MyD88 e TRIF. O envolvimento do ligante dos TLRs induz a formação do Myddosome
(MyD88 e IRAKs) e ativa a via do NF-κB. TLR3 e TLR4 também induzem a formação de um sinalossoma (TRIF, TRAF3, TBK1 e IKKi [IKKε]). O IRF-3 ativado
induz a produção de IFN tipo I. A polarização Th1/Th2 em uma resposta imune Th1 ou em uma resposta imune Th2 depende da dose de sinal através dos
TLRs. IKKi, inibidor induzível da quinase NF-κB (IκB); IRAK, quinase associada ao receptor de IL-1; IRF-3, fator regulador 3 do IFN; LPS, lipopolissacarídeo;
LRR, repetição rica em leucina; MyD88, resposta primária de diferenciação mieloide 88; NF-κB, fator nuclear kappa B; TBK1, ativador de NF-κB associado
ao TRAF (TANK) quinase 1 de ligação; Th1, T-ajudante 1; Th2, T-ajudante 2; TIR, Toll/receptor de interleucina-1; TLR, receptor Toll-like; MT,
transmembrana; TRAF3, fator 3 associado ao receptor de TNF; TRIF, interferon indutor de adaptador contendo domínio TIR (IFN)-β
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e as vias podem estar fortemente associadas ao desenvolvimento de
alergia.
3|RECEPTORES TOLL-L IKE
Os TLRs foram os primeiros PRR descobertos e são homólogos de
mamíferos deDrosófilaProteína Toll envolvida na resposta imune inata.
21,22Estudos nas últimas duas décadas revelaram papéis importantes dos
TLRs em uma variedade de fenômenos biológicos, incluindo inflamação, a
ligação entre respostas imunes inatas e adquiridas e proliferação e
sobrevivência de células cancerígenas.
3.1|Família TLR
Os receptores Toll-like incluem 10 e 13 proteínas membros da família em
humanos e camundongos, respectivamente. A família TLR é evolutivamente
conservada e contém os domínios de ligação ao ligante através de motivos de
repetição rica em leucina (LRR) no terminal N e domínio intracelular do receptor
Toll/IL-1 (TIR) no terminal C (Figura 1). Os TLRs atuam comoporteirosda defesa
do hospedeiro contra vários patógenos através do reconhecimento
imunológico dependente de estrutura e sequência (Figura 1).23-26
A maioria dos TLRs em humanos e camundongos reconhecem PAMPs
semelhantes, com algumas exceções. TLR11, TLR12 e TLR13 foram
perdidos no genoma humano, e oTlr10gene é interrompido no genoma
do rato. TLR1 até TLR9 são conservados em ambas as espécies. TLR4
reconhece LPS bacteriano. Os lipopeptídeos triacil e diacil são
reconhecidos pela dimerização de TLR2 com TLR1 e TLR6,
respectivamente. O TLR5 reconhece flagelina bacteriana derivada de
flagelos. O TLR9 é um sensor de ácido desoxirribonucléico (DNA) e
reconhece DNA não metilado de citosina-fosfato-guanina (CpG). O TLR3
reconhece RNAs de fita dupla (dsRNAs), e tanto o TLR7 quanto o TLR8
detectam RNAs de fita simples ricos em uridina não modificados (ssRNAs).
Os TLRs localizam-se na superfície celular (TLR1, TLR2, TLR4, TLR5 e TLR6)
ou em endossomos (TLR3, TLR7, TLR8 e TLR9) através do domínio
transmembrana (TM) (Figura 1).
3.2|Sinalização TLR
Uma vez ativados por seus ligantes, os TLRs individuais recrutam duas
principais moléculas adaptadoras contendo TIR, a resposta primária de
diferenciação mieloide 88 (MyD88) e o interferon-β indutor de adaptador
contendo o domínio TIR (IFN-β) (TRIF) (Figura 1). . O envolvimento de
todos os TLRs, exceto o TLR3, induz o complexo de sinalização,
denominado Myddosome, que consiste em MyD88 e quinases associadas
ao receptor de IL-1 (IRAKs), levando à ativação de NF-κB.27O envolvimento
do ligante com TLR3 ou TLR4 recruta TRIF, o que resulta na ativação do
fator regulador 3 de IFN (IRF-3) através de um complexo de sinalossoma
(fator 3 associado ao receptor de TNF [TRAF3], ativador de NF-κB
associado a TRAF [TANK] quinase de ligação 1 [TBK1] e inibidor indutível
do fator nuclear [NF] ‐κB [IκB] quinase [IKKi], também conhecido como
IKKε,IKBKE). O IRF-3 fosforilado transloca-se para o núcleo e
eventualmente induz a produção de IFN tipo I.
13989995, 2019, 9, baixado de https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/all.13788 por CAPES, Wiley Online Library em [13/09/2023]. Consulte os Termos e Condições (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) na Wiley Online Library para obter regras de uso; Os artigos OA são regidos pela Licença Creative Commons aplicável
MAEDAe outros.
3.3| TLR e alergia
Acredita-se que o desenvolvimento alérgico resulte de antecedentes genéticos
e fatores ambientais. Mutações emTLRgenes da família foram investigados
usando análise de polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) e estudos de
associação ampla do metagenoma (GWAS). Na verdade, os SNPs noTLR4gene é
um fator de risco para asma,28,29indicando que variações genéticas deTLRgenes
da família estão relacionados à suscetibilidade a doenças alérgicas.
As proteínas da família de receptores Toll-like são expressas diferencialmente em
todos os tipos de células, incluindo macrófagos, DCs, células B, células T reguladoras
(Treg) e células epiteliais. Eles são diretamente capazes de interagir com patógenos ou
partículas estranhas na barreira epitelial e influenciar as respostas das células imunes
do hospedeiro com fatores ambientais. As células epiteliais de barreira funcionam
como origem da resposta alérgica a sinais externos das membranas mucosas do trato
respiratório, do trato intestinal ou da pele. Barreiras de junção apertadas são
extremamente sensíveis a detergentes.30O LPS também aumenta a permeabilidade
das junções estreitas de maneira dependente do TLR4.31A desregulação da barreira
epitelial pode aumentar a captação de alérgenos na patogênese da alergia.
Camundongos mães knockout para TLR2/3/4/7/9 tratados microbianamente não
estão mais protegidos do desenvolvimento de asma em seus descendentes,5
sugerindo que a sinalização materna de TLR desempenha um papel fundamental na
transferência de efeitos protetores. No entanto, os papéis precisos dos TLRs no
desenvolvimento de doenças alérgicas são grandemente influenciados por muitos
fatores, tais como tipos de células, nível de expressão e natureza dos antígenos. Na
verdade, a sinalização TLR4 leva a respostas alérgicas.32-34
Esta reação alérgica mediada por TLR4 desenvolve-se apenas por sensibilização
intranasal, mas não por sensibilização subcutânea ou intraperitoneal,
sugerindo que as reações mediadas por TLR influenciam a dose dos
componentes imunoestimulantes, bem como a via de administração e o
momento da exposição. . As células Treg também foram implicadas no
desenvolvimento de alergias.35A manipulação do equilíbrio Th1/Th2 ou da
função das células Treg pela administração de agonistas de TLR pode ser
promissora para o tratamento de doenças alérgicas.36
3.4|Imunoterapia específica para alérgenos para TLRs
Diferentes agonistas de TLR foram testados em ensaios clínicos como
adjuvantes.37Estes foram desenvolvidos no contexto da imunoterapia
específica para alérgenos (AIT) com resultados diferentes. A
administração oral de agonistas de TLR9 apresentou um benefício
significativo no tratamento de asma e alergia alimentar em
camundongos.38Vários tipos de agonistas de TLR foram agora aplicados a
pacientes asmáticos ou alérgicos em ensaios clínicos.37,39No caso de
agonistas de TLR9, nucleotídeos contendo CpG (vacina Amb a 1-CpG)40,41e
partículas semelhantes a virions derivadas de bacteriófagos (VLPs)
empacotando o motivo CpG tipo A42demonstraram ser eficazes no
tratamento da rinite e da asma alérgica. A administração intranasal de um
agonista TLR7 (AZD8848) e TLR8 (VTX-1463) também reduziu os sintomas
nasais em pacientes com rinite alérgica.43O agonista de TLR4 monofosforil
A (MPL) promove respostas de células Th1 e Treg em cooperação com a
mudança de IgE para IgG bloqueando a produção de anticorpos.39
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FIGURA 2CLR transmembrana tipo II. As proteínas CLR transmembrana tipo II possuem um único CRD. Dectina-1 (CLEC7A) reconhece β-glucanos
derivados da parede fúngica. Dectina-2 (CLEC6A) reconhece a estrutura das α-mananas. Mincle (CLEC4E) reconhece diversos glicolipídeos, incluindo
TDM, Glc-DAG e MGDG. A Dectina-1 transduz o sinal através do seu motivo semelhante ao ITAM. Tanto Dectin-2 quanto Mincle associam-se ao FcRγ para
sinalização. CLRs ligados ao ligante resultam na formação dependente de Syk do complexo CBM (CARD9-BCL10-MALT1). O complexo CBM ativa as vias
de MAPK e NF-κB, levando à produção de citocinas pró-inflamatórias. BCL10, LLC de células B/linfoma 10; CARD9, domínio 9 de recrutamento de
caspases; CLR, receptor de lectina tipo C; CRD, domínio de reconhecimento de carboidratos; Dectina-1, lectina-1 do tipo C associada a células dendríticas
(DC); Dectina-2, lectina-2 tipo C associada a DC; FcRγ, cadeia gama comum do receptor Fc; Glc-DAG, glucosil diacilglicerol; ITAM, motivo de ativação
baseado em tirosina imunorreceptora; MALT1, proteína 1 do tecido linfóide associada à mucosa; MAPK, proteína quinase ativada por mitógeno; MGDG,
monoglucosildiacilglicerol; Mincle, lectina tipo C induzível por macrófagos; NF-κB, fator nuclear kappa B; Syk, tirosina quinase do baço; TDM, trealose‐
6,6′‐dimicolato

4|RECEPTORES DE LECTINA DO TIPO C-T
Os CLRs reconhecem uma gama diversificada de PAMPs não próprios
derivados de micróbios, especialmente fungos e ácaros do pó doméstico.
44-46A maioria das células, incluindo DCs e macrófagos, expressam CLRs.
Os CLRs pertencem à superfamília do domínio semelhante à lectina tipo C
(CTLD), que carrega o domínio de reconhecimento de carboidratos (CRD).
CLRs contêm um ou mais CTLD conservados.47Os CLRs transmembranares
do tipo II, que possuem um único CRD, foram mais extensivamente
estudados entre os CLRs (Figura 2). Esta subfamília inclui lectina-1 do tipo
C associada a DC (Dectin-1,CLEX7A), Dectina-2 (CLEC6A), lectina tipo C
no cluster de genes nos genomas humano e de camundongo.49,50
Mincle, um membro da família Dectina-2, reconhece vários
glicolipídeos (Figura 2), como a trealose-6,6′-dimicolato (TDM) na
parede celular deMycobacterium tuberculose,51glucosil diacilglicerol
(Glc-DAG) deStreptococcus pneumoniae,52monoglucosildiacilglicerol
(MGDG) produzido pelo Grupo AEstreptococo,53e outros derivados do
eu e do não-eu.54
4.2|Sinalização CLR
A dectina-1 transduz diretamente o sinal através do seu motivo de ativação

induzível por macrófagos (Mincle,CLEC4E), Molécula de adesão imunorreceptor baseado em tirosina (ITAM) no domínio citoplasmático.

intracelular específica de DC 3 (ICAM3) que agarra a não integrina (DC- Dectin-2 e Mincle são necessários para a cadeia gama comum do receptor Fc da

SIGN, CD209) e receptor do grupo lectina DC NK-1 (DNGR-1,CLEC9A). proteína adaptadora contendo ITAM (FcRγ,FCER1G) (Figura 2). Uma vez que os

ligantes são ligados aos CLRs de maneira dependente de cálcio, a tirosina

quinase do baço (Syk) é recrutada para motivos ITAM fosforilados, levando à

4.1|Dectina-1, Dectina-2 e Mincle
ativação celular. Nesta cascata de sinalização, as proteínas adaptadoras

Dectina-1 e Dectina-2 reconhecem estruturas de β-glucana e α-manana derivadas da contendo o domínio de recrutamento de caspases (CARD), CARD9 e CLL/linfoma

parede fúngica, respectivamente48(Figura 2). Ambos são organizados de células B 10 (BCL10), formam um complexo com
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proteína 1 do tecido linfóide associada à mucosa, cisteína protease vacinas direcionadas às DCs por meio de CLRs. Estas vacinas são candidatas para AIT

semelhante a caspase (MALT1). O complexo CARD9-BCL10-MALT1 (CBM) de doenças alérgicas, pois promovem a geração de células Treg por mecanismos

ativa as vias NF-κB e proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK), parcialmente dependentes do ligante de morte programada 1 (PD-1) e IL-10 em

resultando na produção de citocinas pró-inflamatórias (Figura 2). humanos e camundongos.62,63Os ensaios clínicos de Fase II para alérgenos de pólen

de gramíneas e ácaros do pó doméstico estão atualmente em andamento.64

4.3|CLRs e alergia

A dectina-1 está envolvida na inflamação alérgica mediada por fungos,

5| R IG - I - L IKE RECEPTORES
mediando a diferenciação de células T-helper 17 (Th17).55,56Os polimorfismos

genéticos de Dectina-1, TLR3 e TLR9 estão significativamente associados à

5.1| Família RLR
suscetibilidade à asma grave com sensibilização fúngica.57A dectina-2 tem sido

implicada na inflamação alérgica aos ácaros do pó doméstico com polarização
Th2.58-60Um estudo recente mostra que Mincle reconhece não apenas
glicolipídios, mas também sulfato de colesterol autoderivado nas células
epiteliais da pele e está envolvido na indução de resposta inflamatória alérgica
da pele.61
4.4|Imunoterapia específica para alérgenos para CLRs
Descobertas recentes mostraram que alergoides conjugados com
manana não oxidada deSaccharomyces cerevisiaesão da próxima geração
Tlr3-células deficientes mostraram produção normal de IFN tipo I em
relação à infecção viral,65sugerindo que mecanismos adicionais estavam
ocultos na detecção de RNA. Como o sensor dsRNA citosólico que detecta
ambas as helicases de RNA, RIG-I (DDX58)66e gene 5 associado à
diferenciação de melanoma (MDA5,IFIH1)67foram identificados.68As
proteínas da família RLR possuem o motivo DExHD contendo o domínio
helicase para reconhecimento de dsRNA e possuem os dois domínios
CARD no terminal N (Figura 3).69Laboratório de genética e fisiologia 2
(LGP2,DHX58) não possui um domínio CARD e, portanto, não possui
atividade de sinalização intrínseca.

FIGURA 3Sensores de ácido nucleico. RIG-I e MDA5 possuem dois domínios CARD no terminal N e um domínio helicase no centro. Tanto o RIG-I quanto o
MDA5 se ligam a RNAs virais contendo 5'-trifosfato ou 5'-difosfato distintos do RNA de mamíferos com estrutura 5' cap. Após o reconhecimento do RNA
viral, RIG-I e MDA5 interagem com IPS-1 (MAVS) através de interações CARD-CARD. IPS-1 (MAVS) está localizado na membrana externa mitocondrial. O
IPS-1 agregado (MAVS) ativa TBK1 e IKKi (IKKε) através de TRAFs, levando à indução de IFN tipo I via fosforilação de IRF-3/7. O cGAS liga-se ao dsDNA e
produz um segundo mensageiro, cGAMP, a partir de ATP e GTP. O cGAMP liga-se ao STING localizado na membrana do RE e induz a produção de IFN
tipo I através da via TBK1/IRF-3. CARD, domínio caspase-recrutamento; cGAMP, GMP-AMP cíclico; cGAS, GMP-AMP sintase cíclica; RE, retículo
endoplasmático; IKKi, inibidor indutível de NF-κB (IκB) quinase; IPS-1,IFN-β estimulador promotor 1; IRF, fator regulador do IFN; MDA5, gene 5 associado
à diferenciação do melanoma; RIG-I, gene I induzível pelo ácido retinóico; STING, estimulador dos genes IFN; TBK1, ativador de NF-κB associado ao TRAF
(TANK) quinase 1 de ligação; TRAF, fator associado ao receptor de TNF
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pacientes com asma (alérgicos e não alérgicos) também estão associados a

5.2|Reconhecimento e sinalização RLR
O gene I induzível pelo ácido retinóico e o MDA5 têm papéis diferentes no
reconhecimento de vírus de RNA.70O RIG-I reconhece extremidades rombas de
RNA viral relativamente curtas contendo 5'-di-/trifosfato distintas do RNA
celular hospedeiro com estrutura 5' cap.71-73O RIG-I detecta muitos vírus RNA,
como rinovírus, vírus Sendai, vírus da estomatite vesicular e vírus influenza. Os
mecanismos de reconhecimento de RNA mediados por RIG-I são independentes
da replicação viral.71MDA5 responde a dsRNA mais longo (mais de 1k pb),74
como ácido polinossínico-policitidílico [poli(I:C)], bem como dsRNA gerado após
infecção de picornavírus, incluindo vírus da encefalomiocardite (EMCV), vírus
Mengo e vírus de Theiler. Após o reconhecimento do RNA viral, o RIG-I e o
exacerbações da asma. No desenvolvimento de doenças respiratórias,
mecanismos imunológicos inatos estão envolvidos nas células epiteliais das vias
aéreas infectadas por vírus.80Mutações de perda de função noIFIH1gene
aumenta a suscetibilidade a infecções respiratórias graves causadas por
rinovírus humano em crianças.81,82Um estudo de associação de todo o
metafenômeno também revelou uma nova associação de umIFIH1mutação
alélica para aumento do risco de asma.83Em um modelo experimental, dsRNA
derivado de poli(I:C) e rinovírus exacerbaram a asma.84-86Tomados em conjunto,
os RLRs desempenham um papel crítico e não redundante no desenvolvimento
e progressão da asma.

MDA5 interagem com a proteína adaptadora contendo CARD a jusante, IFN-β

5.4|cGAS – sensor de DNA
estimulador do promotor 1 (IPS-1,MAVS), através de interações CARD-CARD75-78

(Figura 3). O IPS-1 localiza-se na membrana externa mitocondrial, o que Estudos recentes revelaram a existência de um novo sistema de detecção de
desencadeia a agregação semelhante ao príon do IPS-1.79(Figura 3). O IPS-1 DNA intracelular. A GMP-AMP sintase cíclica (cGAS), um membro da família das
agregado recruta a quinase IRF-3 e ativa a via de sinalização dependente de nucleotidiltransferases, liga-se ao dsDNA de maneira independente da
IRF-3-TBK1-IKKi (IKKε)-IRF-3/7-IFN através de TRAFs. sequência, mas é ativada de maneira dependente do comprimento (maior que

94 pb do DNA).87O cGAS sofre uma mudança conformacional em seu centro

catalítico e então produz o GMP-AMP cíclico (cGAMP) a partir de ATP e GTP

5.3|RLRs e alergia
(Figura 3).88-90cGAMP atua como segundo mensageiro,91,92liga-se ao
As infecções virais precoces em crianças estão associadas a maior sensibilização estimulador dos genes IFN (STING),93-95localiza-se na membrana do retículo
alérgica e persistência da asma. Da mesma forma, as infecções virais em endoplasmático (ER) e induz tipo I

FIGURA 4Família NLR, proteínas não NLR contendo PYD e sinalização NOD. Na família NLR, existem cinco subfamílias principais baseadas na estrutura única do domínio N-terminal: NLRA (tipo

AD), NLRB (tipo BIR), NLRC (tipo CARD), NLRP (tipo PYD) e NLRX (tipo PYD). tipo X). Todas as proteínas da família possuem um domínio NACHT na região central. NOD2 detecta o derivado de

peptidoglicano derivado da parede celular bacteriana MDP; no entanto, o NOD1 detecta apenas iE-DAP derivado de bactérias Gram-negativas. Após detectar os ligantes, os NODs oligomerizam

e interagem com o RIPK2 através do domínio CARD. O RIPK2 ativa ainda as cascatas a jusante e as vias MAPK e NF-κB, levando à produção de citocinas. AD, domínio de transativação; BIR,

inibidor baculoviral de repetição de apoptose; CARD, domínio caspase-recrutamento; FIIND, domínio função para encontrar; HIN200, antígenos nucleares induzidos por interferon

hematopoiético com 200 repetições de aminoácidos; iE-DAP, ácido γ-D-glutamil-meso-diaminopimélico; LRR, repetição rica em leucina; MAPK, proteína quinase ativada por mitógeno; MDP,

dipeptídeo muramil; NACHT, NAIP, CIIA, HeT-E e TEP1; NF-κB, fator nuclear kappa B; NOD1, proteína 1 contendo domínio de oligomerização de ligação a nucleotídeos; NOD2, proteína 2

contendo domínio de oligomerização de ligação a nucleotídeos; PYD, domínio Pirin; RIPK2, serina/treonina-proteína quinase 2 que interage com o receptor proteína 2 contendo domínio de

oligomerização de ligação a nucleotídeos; PYD, domínio Pirin; RIPK2, serina/treonina-proteína quinase 2 que interage com o receptor proteína 2 contendo domínio de oligomerização de ligação

a nucleotídeos; PYD, domínio Pirin; RIPK2, serina/treonina-proteína quinase 2 que interage com o receptor
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1666
Produção de IFN através da via TBK1/IRF-3 (Figura 3).96,97O cGAMP detecta DNA
derivado de vírus, bem como DNA derivado de hospedeiro.98,99O cGAS está
envolvido na sinalização inflamatória induzida por danos no DNA em células
cancerígenas.100.101O sistema de detecção de DNA mediado por cGAS-STING
também contribui para a indução de apoptose, controle da resposta ao estresse
do RE e autofagia.
6|NOD - COMO RECEPTORES
Um terceiro grupo de PRR são os NLR.102Os NLRs estão localizados no
citosol e reconhecem PAMPs e DAMPs. Os NLRs possuem três
propriedades estruturais únicas (Figura 4); a região central é denominada
NOD ou domínio de ligação a nucleotídeos (NACHT), que consiste em
motivos conservados, incluindo alça de ligação de fosfato específica de
ATP/GTPase e sítio de ligação de magnésio; a região C-terminal contém
LRRs, que respondem à especificidade do ligante semelhante aos TLRs; a
região N-terminal é diferente entre os NLRs (Figura 4). Com base no
nome, os NLRs são divididos em cinco subgrupos principais (NLRA, NLRB,
NLRC, NLRP e NLRX) (Figura 4). Até agora, vinte e cinco genes da família
NLR foram identificados no genoma humano.
6.1|NOD1 e NOD2
NOD1 (CARTÃO4) e NOD2 (CARTÃO15) são membros fundadores da família NLR
103e pertencem à subfamília NLRC. NOD1 possui um único domínio CARD e
NOD2 possui dois domínios CARD no terminal N (Figura 4). Tanto o NOD1
quanto o NOD2 detectam estruturas derivadas do peptidoglicano derivado da
parede celular bacteriana, ácido γ-D-glutamil-meso-diaminopimélico (iE-DAP) e
dipeptídeo muramil (MDP), respectivamente (Figura 4). O iE-DAP é derivado de
bactérias Gram-negativas, enquanto o MDP é derivado de cepas Gram-positivas
e Gram-negativas.
6.2| Sinalização NOD
Após o reconhecimento, os NODs oligomerizam e interagem com a serina /
treonina-proteína quinase 2 (RIPK2) que interage com o receptor contendo
CARD através do domínio CARD e, em seguida, ativam o fator de crescimento
transformador (TGF) - quinase 1 ativada por β (TAK1,MAP3K7) e complexo IKK
para levar à ativação de MAPK e NF-κB104(Figura 4). NOD1 é amplamente
expresso por uma variedade de tipos de células, enquanto a expressão de
NOD2 é limitada a certos tipos de células, como células hematopoiéticas105e
células de Paneth no intestino.106
6.3|NODs e alergia
NOD1 e NOD2 promovem imunidade adaptativa Th1 e Th17 induzindo a
secreção de TNF e IL-1107.108além da resposta imune Th2,109sugerindo que
a sinalização através desses receptores pode ser central para a
suscetibilidade e exacerbação de alergias. Embora a inalação dos ligantes
NOD1 e NOD2 induza resposta Th2, o NOD2 parece ter atividade mais
potente que o NOD1 em pacientes alérgicos causados por Th2.
13989995, 2019, 9, baixado de https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/all.13788 por CAPES, Wiley Online Library em [13/09/2023]. Consulte os Termos e Condições (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) na Wiley Online Library para obter regras de uso; Os artigos OA são regidos pela Licença Creative Commons aplicável
MAEDAe outros.
inflamação. É mostrado que NOD2 exibe esta função promovendo a expressão
de TSLP, ligante OX40 (OX40L/CD252,TNFSF4) e IL-25.110A supressão do
desenvolvimento de células Treg induzida por NOD2 e a indução de células
secretoras precoces de IL-4 são completamente dependentes da TSLP. NOD1
não pode induzir expressão forte de TSLP. No entanto, a infusão intranasal de
altas doses de ligantes NOD2 não quebrou a tolerância nem levou à
suscetibilidade à asma, indicando um efeito dose-dependente do NOD2 no
desenvolvimento de alergias.
Os polimorfismos de NOD1 e NOD2 estão altamente associados ao
desenvolvimento de inflamação nas vias aéreas respiratórias,111asma
infantil,112e doenças atópicas.113-115Acredita-se que esses fenótipos
surgem de um defeito na detecção de fragmentos de peptidoglicano
bacteriano pelo NOD. No entanto, um estudo recente mostra que os
NODs também participam na detecção de infecções por vírus e parasitas,
induzindo a inflamação induzida pelo estresse do RE,116e mais pesquisas
são necessárias para elucidar o papel dos NODs nas doenças alérgicas.
6.4|PYD contendo não NLRs
A família NLRP possui o domínio Pyrin (PYD) na região N-terminal. Da
mesma forma que o domínio CARD, o PYD prefere montar em conjunto;
assim, as proteínas contendo PYD dão origem a um complexo. A
formação complexa de NLRs é importante para sinalização e inflamação.
A composição geral dos NLRs ainda não está bem caracterizada, mas é
importante descobrir o papel dos NLRs, especialmente no inflamassoma
(Seção 7). Estudos sobre moléculas pequenas adicionais, como a família
de proteínas somente PYD (POPs) (Figura 4) e a família de proteínas
somente CARD (COPs), podem fornecer um mecanismo mais detalhado.
117-119
7|INFL AMASOME
As proteínas da família NLRP, um subgrupo da família NLR, e ausentes no
melanoma 2 (AIM2), formam um complexo com a proteína semelhante a
uma mancha associada à apoptose contendo um CARD (ASC,PYCARD)
através de seus domínios PYD e recrutam o domínio CARD da pró-
caspase-1, formando o inflamassoma120(Figura 5). Os inflamassomas são
complexos proteicos multiméricos citosólicos que detectam e respondem
a micróbios patogênicos e danos celulares.121Até o momento, vários
inflamassomas, incluindo proteínas da subfamília NLR (NLRP1 [CARTÃO7],
NLRP2, NLRP3, NLRP4, NLRP6 e NLRC4 [CARTÃO12]) e proteínas não NLR
contendo PYD (AIM2, pirina (MEFV) e proteína indutível por IFN-γ (IFI) 16)
foram identificadas. Com base no mecanismo de ativação, os
inflamassomas são categorizados como canônicos ou não canônicos.
7.1|Inflamassoma canônico
As caspases são um grupo de proteases do ácido cisteína-aspártico, das quais 12 e 10
membros da família foram identificados em humanos e camundongos, respectivamente. As
caspases desempenham um papel essencial na morte celular programada e estão envolvidas
na apoptose ou na inflamação juntamente com a piroptose.122
(Seção 8). No estado estacionário, a família caspases está presente em inativos
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13989995, 2019, 9, baixado de https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/all.13788 por CAPES, Wiley Online Library em [13/09/2023]. Consulte os Termos e Condições (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) na Wiley Online Library para obter regras de uso; Os artigos OA são regidos pela Licença Creative Commons aplicável
MAEDAe outros.

FIGURA 5Inflamassoma. O NLRP3 forma um complexo com o ASC através do seu PYD ligando-se entre si e recrutando o domínio CARD da pró-caspase-1. Após a montagem, esse complexo multimérico é denominado inflamassoma (caixa superior). Na montagem canônica do inflamassoma, os NLRs sensíveis ao ligante (NLRP1, NLRP3, NLRP6, NAIP/NLRC4 e

AIM2) (balões azuis) formam estruturas semelhantes a discos de múltiplas subunidades compreendendo um anel interno e um anel externo. A pró-caspase-1 está localizada na porção central (balão preto). A caspase-1 ativada processa IL-1β/IL-18 e desencadeia a clivagem proteolítica de GSDMD (caixas marrons). Nos inflamassomas não canônicos, a

caspase-11 e a caspase-8 participam da via de detecção citoplasmática de LPS e da via de sinalização Dectina-1-CBM, respectivamente (caixas rosa). A caspase-11 ativada cliva o GSDMD de forma semelhante à caspase-1 (seta vermelha). O NTD derivado de GSDMD induz a formação de poros para piroptose e estimula a via do inflamassoma NLRP3 (setas

pretas). A caspase-8 ativada com FADD é capaz de clivar pró-IL-1β/pro-IL-18 (seta vermelha). A caspase-8 pode regular positivamente a via do inflamassoma NLRP3 (seta vermelha). AIM2, ausente no melanoma 2; ASC, proteína semelhante a uma mancha associada à apoptose contendo um CARD; CARD, domínio caspase-recrutamento; CBM, CARD9-BCL10-

MALT1; Dectina-1, lipopolissacarídeo; GSDMD, gasdermina D; LPS, lipopolissacarídeo; LTA, ácido lipoteicóico; NAIP, proteína inibidora de apoptose da família NLR; NLRC4, domínio CARD da família NLR contendo 4; NLRP1, domínio Pyrin da família NLR contendo 3; NLRP3, domínio Pyrin da família NLR contendo 3; NLRP6, domínio Pyrin da família NLR

contendo 6; DTN, domínio N-terminal; PYD, domínio Pyrin A caspase-8 ativada com FADD é capaz de clivar pró-IL-1β/pro-IL-18 (seta vermelha). A caspase-8 pode regular positivamente a via do inflamassoma NLRP3 (seta vermelha). AIM2, ausente no melanoma 2; ASC, proteína semelhante a uma mancha associada à apoptose contendo um CARD; CARD,

domínio caspase-recrutamento; CBM, CARD9-BCL10-MALT1; Dectina-1, lipopolissacarídeo; GSDMD, gasdermina D; LPS, lipopolissacarídeo; LTA, ácido lipoteicóico; NAIP, proteína inibidora de apoptose da família NLR; NLRC4, domínio CARD da família NLR contendo 4; NLRP1, domínio Pyrin da família NLR contendo 3; NLRP3, domínio Pyrin da família NLR

contendo 3; NLRP6, domínio Pyrin da família NLR contendo 6; DTN, domínio N-terminal; PYD, domínio Pyrin A caspase-8 ativada com FADD é capaz de clivar pró-IL-1β/pro-IL-18 (seta vermelha). A caspase-8 pode regular positivamente a via do inflamassoma NLRP3 (seta vermelha). AIM2, ausente no melanoma 2; ASC, proteína semelhante a uma mancha

associada à apoptose contendo um CARD; CARD, domínio caspase-recrutamento; CBM, CARD9-BCL10-MALT1; Dectina-1, lipopolissacarídeo; GSDMD, gasdermina D; LPS, lipopolissacarídeo; LTA, ácido lipoteicóico; NAIP, proteína inibidora de apoptose da família NLR; NLRC4, domínio CARD da família NLR contendo 4; NLRP1, domínio Pyrin da família NLR

contendo 3; NLRP3, domínio Pyrin da família NLR contendo 3; NLRP6, domínio Pyrin da família NLR contendo 6; DTN, domínio N-terminal; PYD, domínio Pyrin domínio caspase-recrutamento; CBM, CARD9-BCL10-MALT1; Dectina-1, lipopolissacarídeo; GSDMD, gasdermina D; LPS, lipopolissacarídeo; LTA, ácido lipoteicóico; NAIP, proteína inibidora de apoptose

da família NLR; NLRC4, domínio CARD da família NLR contendo 4; NLRP1, domínio Pyrin da família NLR contendo 3; NLRP3, domínio Pyrin da família NLR contendo 3; NLRP6, domínio Pyrin da família NLR contendo 6; DTN, domínio N-terminal; PYD, domínio Pyrin domínio caspase-recrutamento; CBM, CARD9-BCL10-MALT1; Dectina-1, lipopolissacarídeo;

GSDMD, gasdermina D; LPS, lipopolissacarídeo; LTA, ácido lipoteicóico; NAIP, proteína inibidora de apoptose da família NLR; NLRC4, domínio CARD da família NLR contendo 4; NLRP1, domínio Pyrin da família NLR contendo 3; NLRP3, domínio Pyrin da família NLR contendo 3; NLRP6, domínio Pyrin da família NLR contendo 6; DTN, domínio N-terminal; PYD,

domínio Pyrin

formas chamadas zimogênios, que requerem ativação. O inflamassoma receptor127e induzem a ativação da caspase-1, levando à produção de
medeia a ativação da caspase-1 através de interações CARD-CARD. Sabe- IL-1β através da formação de um inflamassoma NLRP3.128A IL-1β está
se que caspase-1, caspase-4 (somente humano), caspase-5 (somente criticamente envolvida na diferenciação de células Th17, na produção de
humano), caspase-11 (somente camundongo) e caspase-12 estão citocinas associadas a Th17 e na inflamação neutrofílica.129Além da
envolvidas na via inflamatória, e esses genes inflamatórios de caspases resposta Th2, uma resposta Th17 está associada à asma, especialmente à
estão agrupados em o genoma humano e do rato.123Os inflamassomas asma grave resistente aos glicocorticóides.130A partir de vários estudos de
ativam a caspase-1, resultando na produção de citocinas pró-inflamatórias doenças humanas e modelos de camundongos, a elevação de IL-1β e
IL-1β e IL-18 após ativação por vários sinais124(Figura 5). Assim, o IL-18 está associada ao desenvolvimento de doenças alérgicas, como
inflamassoma “canônico” depende da ativação da caspase-1. asma, dermatite, rinite e conjuntivite.131Todos esses eventos estão
relacionados com a ativação do inflamassoma e sugerem a participação
do inflamassoma no desenvolvimento e progressão da asma. As vias
7.1.1|Inflamassoma NLRP3
inflamatórias Th2 e Th17 são mutuamente reguladas em amostras de
Os inflamassomas NLRP3 podem responder a uma variedade de substâncias, pacientes asmáticos.132A supressão de citocinas tipo II promove respostas
incluindo cristais como urato, colesterol, amianto, sílica, β-amilóide agregado e Th17, indicando que a terapia combinada visando respostas Th2 e Th17
polipeptídeo amilóide de ilhotas.125Como não foi detectada uma interação pode beneficiar pacientes asmáticos.
direta do NLRP3 com essas substâncias, considera-se que a ativação do

inflamassoma NLRP3 ocorre via dano mitocondrial e lisossomal. Espécies

7.1.2|Inflamassoma AIM2
reativas de oxigênio (ROS) também desencadeiam a preparação de

inflamassomas NLRP3.126ATPs extracelulares liberados de células ativadas ou O sensor citoplasmático dsDNA AIM2 é membro da família IFI20X/
necróticas ativam o purinoceptor 7 P2X (P2X7,P2RX7) IFI16.133Em condições normais, o PYD N-terminal do AIM2
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1668
mantém um estado autoinibitório através da interação com
proteínas nucleares hematopoéticas induzíveis por IFN C-terminal
com um domínio de repetição de 200 aminoácidos (HIN-200), que se
liga diretamente à estrutura açúcar-fosfato do dsDNA de maneira
independente da sequência.134.135A ligação do ligante ao domínio
HIN-200 desencadeia a ativação dos inflamassomas AIM2, levando à
piroptose e à produção de IL-1β e IL-18.136-139Os inflamassomas AIM2
desempenham um papel importante na infecção, no câncer e na
autoimunidade140por detecção de dsDNA derivado de vírus/bactéria
e DNA derivado de tumor.141.142Um estudo recente mostra que o
AIM2 é dispensável para a ativação do inflamassoma em algumas
células mieloides humanas primárias, onde a morte celular
dependente de STING pode desencadear a ativação do inflamassoma
NLRP3, induzindo o efluxo de potássio.143Este resultado implica a
presença de uma via alternativa específica do tipo de célula no
sistema de detecção de dsDNA. A caspase-1 derivada do
inflamassoma liga-se ao cGAS e restringe sua via de sinalização
dependente de STING-TBK1-IRF-3/7-IFN a jusante, cortando o cGAS,
142implicando uma interferência entre a produção de IFN tipo I e o
inflamassoma. O cGAMP também atua na preparação e ativação dos
inflamassomas AIM2 e NLRP3.144
7.1.3|Outros inflamassomas
Os inflamassomas NLRC4 são ativados pela proteína inibidora de
apoptose da família NLR (NAIP), abrigando três domínios inibidores
baculovirais de repetição de apoptose (BIR) no terminal N.145.146As
proteínas da família NAIP detectam flagelina monomérica ou as regiões
de agulha/bastonete do sistema de secreção tipo III (T3SS),147-150levando à
ativação de respostas do inflamassoma NAIP/NLRC4 a jusante. A
transcrição deNaipsé regulado pelo fator de transcrição IRF-8.151
O NLRC4 está implicado na exacerbação de lesões psoriásicas,152
e a mutação NLRP4 está associada à exacerbação da asma em
adultos fumantes.153Polimorfismos de NACHT-LRR em NLRP12 e as
regiões promotoras de NLRC4 e NLRP1 estão associados à dermatite
atópica.113Os indescritíveis outros inflamassomas permanecem de
grande interesse.
7.2|Inflamassoma não canônico
Caspase-11 detecta LPS citosólico com função não canônica154-158
(Figura 5). Esta detecção intracelular de LPS pode desencadear
piroptose mediada por caspase-11 sob um mecanismo independente
de TLR4.159-161Nesta via independente da caspase-1, a caspase-11
murina (caspase-4 e caspase-5 em humanos) detecta diretamente o
LPS através do seu domínio CARD.162Assim, inflamassomas “não
canônicos” podem levar à ativação da caspase-11. O inflamassoma
NLRP3 está envolvido na ativação canônica e não canônica.
Curiosamente, o inflamassoma NLRP6 detecta o ácido lipoteicóico
(LTA) derivado de bactérias Gram-positivas (Figura 5).163Neste
mecanismo de ativação, o NLRP6 recruta caspase-1 e caspase-11. A
caspase-11 processada induz a ativação da caspase-1, resultando na
produção de IL-1β e IL-18.
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MAEDAe outros.
7.2.1| Caspase-8
Sabe-se que a caspase-8 desempenha um papel central na apoptose como
iniciador e ativador apical. A caspase-8 tem dois domínios efetores de morte
(DEDs) em seu terminal N e é estruturalmente diferente das caspases
inflamatórias contendo CARD. Curiosamente, foi demonstrado que a caspase-8
forma um inflamassoma não canônico em resposta à infecção fúngica e
micobacteriana pela Dectina-1.164Os PAMPs fúngicos ativam a sinalização da
Dectina-1 para induzir uma caspase-8-ASC não canônica com complexo CBM de
maneira independente da caspase-1.165Caspase-8 assume seu papel
inflamatório induzindo a ativação de IL-1β165.166(Figura 5). Além disso, a
caspase-8 medeia a iniciação e ativação do inflamassoma NLRP3 canônico e não
canônico com uma proteína adaptadora contendo domínio de morte (DD),
proteína associada a Fas com DD (FADD).167A sinalização de IL-1 mediada por
caspase-8 promove respostas Th2 na inflamação alérgica das vias aéreas,168
implicando seu potencial terapêutico para asma.
7.3|Inibição da ativação do inflamassoma
Os inflamassomas são múltiplos complexos proteicos; portanto, a
montagem anormal causa condições hiperinflamatórias, como no caso da
inflamação da pele na mutação da linha germinativa NLRP1.169Alguns
patógenos são capazes de inibir seletivamente a ativação do
inflamassoma NLRP3 não canônico mediado por caspase-11.170No
entanto, os mecanismos reguladores dos inflamassomas não são
totalmente compreendidos e necessitam de maior caracterização.
Curiosamente, um estudo recente mostra que o TAK1 restringe o
inflamassoma NLRP3 para regular a homeostase celular e a morte em
células mieloides.171TAKa deficiência promove a ativação espontânea do
inflamassoma NLRP3. TAK1 inibe a ativação da serina/treonina-proteína
quinase 1 (RIPK1) que interage com o receptor contendo DD. O RIPK1
ativado induz a via caspase-8-FADD. A inativação de TAK1 induz a ativação
de RIPK1, levando à via dependente de caspase-8,172indicando que o
RIPK1 desempenha um papel a montante da caspase-8. Esse mecanismo
também está associado à neuroinflamação, envelhecimento e infecção.173
Portanto, o mecanismo requer mais investigação para compreender as
implicações da inibição da ativação do inflamassoma.
8| PIROPTOS É
8.1| Piroptose
A piroptose é uma forma de morte celular e é morfologicamente diferente da
apoptose e da necrose. A apoptose é um modo de morte imunologicamente
silencioso, enquanto a necrose e a piroptose são modos de morte pró-
inflamatórios fortemente associados à inflamação.174A caspase-1 é um ator
chave na piroptose na morte celular (inflamassoma canônico). Conforme
descrito acima, a caspase-11 também contribui para o mecanismo central da
piroptose (Figura 5).155As células piroptóticas liberam todo o seu conteúdo
celular, incluindo DNA nuclear e mitocondrial. A piroptose ocorre
preferencialmente em macrófagos, monócitos e DCs. A morte celular dos
neutrófilos é chamada NETose (armadilhas extracelulares de neutrófilos) e
libera componentes da cromatina para o extracelular.
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13989995, 2019, 9, baixado de https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/all.13788 por CAPES, Wiley Online Library em [13/09/2023]. Consulte os Termos e Condições (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) na Wiley Online Library para obter regras de uso; Os artigos OA são regidos pela Licença Creative Commons aplicável
MAEDAe outros.

espaço.175.176Descobriu-se que o dsDNA derivado da NETosis medeia as

exacerbações da asma alérgica durante a infecção por rinovírus,177.178sugerir

que o dsDNA atua como um adjuvante para aumentar a inflamação alérgica

mediada pelo tipo II.

8.2|Gasdermina

A família gasdermina (GSDM) consiste em seis proteínas membros

(GSDMA, GSDMB, GSDMC, GSDMD, GSDME e Pejvakin).179
Os mecanismos moleculares subjacentes à piroptose e às funções da
família GSDM foram elucidados.161.180-186As caspases ativadas clivam
diretamente o GSDMD em dois fragmentos, o domínio N-terminal (NTD) e
o domínio C-terminal (CTD). O NTD do GSDMD oligomeriza para formar
um poro na membrana celular. Essa formação perfura a membrana
plasmática e inicia a piroptose, levando à secreção mediada por
inflamassomas de IL-1β e IL-18 maduras (Figura 5). Estudos recentes
mostram que a GSDMD está envolvida não apenas na piroptose, mas
também na NETose.187-189

8.3|GSDMB e alergia

É importante ressaltar que o locus do genoma do GSDMB e do orosomucóide 1‐

like 3 (ORMDL3) no cromossomo 17q21 está fortemente associado à asma de

início na infância.190.191O GSDMB é altamente expresso nas células epiteliais das

vias aéreas.192A piroptose mediada por GSDMB em células epiteliais pode estar

envolvida na patogênese da asma. Além disso camundongos transgênicos

GSDMB assumem sintomas de asma na ausência de inflamação das vias aéreas
192implicando que a indução de GSDMB desencadeia asma.
9|ALPK1‐TI FA‐NF‐κB A XI S
Além do próprio LPS, ADP-β-D-mano-heptose (ADP-Hep) e D-glicero-β-D-
mano-heptose 1,7-bifosfato (HBP),193-195produtos intermediários da via
biossintética do LPS ativam a via de sinalização do NF-κB (Figura 6). O
ADP-Hep é mais potente que a HBP. A proteína que interage com o TRAF
com domínio associado ao forkhead (TIFA) foi originalmente identificada
FIGURA 6 Eixo ALPK1-TIFA-NF-κB. Uma vez HBP e ADP-Hep,
produtos bacterianos da via biossintética do LPS são transportados para a
célula hospedeira, ambos os tipos de açúcares ativam a via de sinalização
do NF-κB. ADP-heptose 7-P, que é convertida da HBP pela enzima
hospedeira NMNAT, interage com o terminal N da ALPK1. O ALPK1
ativado fosforila o TIFA e induz a oligomerização do TIFA com TRAFs,
denominado TIFAsome. O ADP-Hep também pode interagir com o ALPK1
da mesma forma, levando à ativação do NF-κB e à inflamação. O ADP-Hep
possui um ativador de NF-κB muito mais potente que o HBP. ADP-Hep,
ADP-β-D-mano-heptose; ALPK1, alfa-quinase 1; HBP, D-glicero-β-D-mano-
heptose 1,7-bifosfato; LPS, lipopolissacarídeo; NMNAT, mononucleotídeo
de nicotinamida adenililtransferase; TIFA, proteína que interage com TRAF
com domínio associado ao forkhead; TRAF, fator associado ao receptor de
TNF

como uma proteína de ligação ao TRAF2 que está envolvida na via do NF-
κB.196Tanto a detecção de ADP-Hep quanto de HBP desencadeiam a
oligomerização de TIFA.193Estudos recentes mostraram que a
oligomerização de TIFA pode ser induzida por ADP-Hep ou ADP-heptose 7-
P que é convertida de HBP pelas enzimas hospedeiras adenililtransferase
da família da nicotinamida mononucleotídeo adenililtransferase (NMNAT)
(Figura 6).197A alfa-quinase 1 (ALPK1), um membro da família das quinases
atípicas alfa quinases, é necessária para a formação dependente de
fosforilação da oligomerização de TIFA.194.195
Estas moléculas de açúcar ligam-se diretamente ao domínio N-terminal da
ALPK1, estimulando o seu domínio quinase a fosforilar e ativar o TIFA. O
papel do ADP-Hep como PAMP foi confirmado em comparação com a HBP
sintética.198Este sistema de detecção de ADP-heptose estimula as
respostas imunes inatas do hospedeiro.
10|CONCLUSÃO
Ao longo de 20 anos, testemunhamos um avanço notável na
compreensão do mecanismo de reconhecimento de patógenos pelo
sistema imunológico inato. Novos atores envolvidos no sistema
imunológico inato continuam a ser relatados. No entanto, apesar dos
enormes esforços, o nosso conhecimento de como o sistema imunitário
inato está envolvido no desenvolvimento de doenças alérgicas ainda é
limitado, e moléculas-alvo ou vias viáveis ainda não foram descobertas. É
necessário determinar como as moléculas de reconhecimento de
patógenos e as subsequentes vias de sinalização estão envolvidas no
desenvolvimento de doenças alérgicas.
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13989995, 2019, 9, baixado de https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/all.13788 por CAPES, Wiley Online Library em [13/09/2023]. Consulte os Termos e Condições (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) na Wiley Online Library para obter regras de uso; Os artigos OA são regidos pela Licença Creative Commons aplicável
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Como citar este artigo:Maeda K, Caldez MJ, Akira S. Imunidade
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org/10.1111/all.13788