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Segurança e farmacocinética do dolutegravir em mães grávidas com

infecção por VIH e seus neonatos: Um ensaio clínico aleatorizado (estudo
DolPHIN-1)
Catriona Waitt, Catarina Orrell, Stephen Walimbwa, Yashna Singh, Kenneth Kintu, Bryony Simmons, Juliano Kaboggoza,
Maria Sihlangu, Julie-Anne Coombs, Thoko Malaba, Josaphat Byamugisha, Alieu Amara, Josué Gini, Laura Else,
Christie Heiburg, Eva Maria Hodel, Helen Reynolds, Ushma Mehta, Pauline Byakika-Kibwika, Andrew Hill, Landon Myer,
Mohammed Lamorde, Saye Khoo

Publicado em: 20 de setembro de 2019 https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002895

Resumo
Fundo

A transição global para o uso de dolutegravir (DTG) em regimes preferidos pela OMS para o tratamento do HIV é limitada pela
falta de conhecimento sobre o uso na gravidez. Avaliamos aqui a relação entre as concentrações das drogas (farmacocinética,
PK), inclusive no leite materno, e o impacto na supressão viral quando iniciado no terceiro trimestre (T3).

Métodos e descobertas

No DolPHIN-1, mulheres grávidas virgens de tratamento infectados pelo HIV (28-36 semanas de gestação, idade 26 (19-42), peso
67kg (45-119), todas negras africanas) em Uganda e África do Sul foram randomizadas 1 :1 para dolutegravir (DTG) ou efavirenz
décimo décimo
(EFV) contendo TARV até 2 semanas pós-parto (2wPP), entre 9 março de 2017 e 16 Janeiro de 2018, com
acompanhamento até seis meses pós-parto. O estágio primário foi farmacocinética da DTG em mulheres e lactentes
amamentados; Os estágios secundários incluíram segurança materna e infantil e supressão viral. Uma amostragem
farmacocinética intensiva de DTG foi realizada no dia 14 e 2wPP após a administração de um café da manhã com gordura média,
com amostragem adicional pareada entre plasma materno e sangue do cordão umbilical, leite materno e plasma infantil.

Não houve diferenças na mediana da idade materna basal, gestação (31 vs 30 semanas), peso, história obstétrica, carga viral (4,5 log
3
científica/mL
10 ambos os braços) e contagem de CD4 (343 vs 466 células/mm ) foram transmissões entre os braços DTG (n = 29) e
EFV (n = 31). Embora DTG C estivesse
cocho abaixo da meta de 324ng/mL (CE90 clínica) em 9/28 (32%) mães no terceiro trimestre, a
transferência através da placenta (121% das concentrações plasmáticas) e para o leite materno (3% das concentrações
plasmáticas), juntamente com uma eliminação mais lenta, levou a exposições plasmáticas infantis relevantes (3–8% das
exposições maternas). Ambos os esquemas foram bem tolerados, sem diferenças significativas na frequência de eventos
adversos (dois em uso de DTG-TARV, um em uso de TARV-EFV, todos considerados não relacionados ao medicamento). Não
foram observadas alterações congênitas. DTG resultou em supressão viral significativamente mais rápida (P = 0,02) na visita de
PP2w, com tempo mediano para <50 cópias/mL de 32 vs 72 dias. Limitações relacionadas à necessidade de iniciar o TARV-EFV
antes da randomização e de continuar o DTG por apenas duas semanas após o parto.

Conclusão

Apesar da baixa exposição plasmática a DTG no terceiro trimestre, a transferência através da placenta e através da fertilização foi
observada neste estudo, com persistência em lactentes provavelmente devido à depuração metabólica mais lenta. A supressão do
RNA do HIV <50 cópias/mL foi duas vezes mais rápida com DTG em comparação com EFV, indicando que o DTG tem
potencial para reduzir o risco de transmissão vertical em mães que iniciaram o tratamento no final da gravidez.

Registro de avaliação

clinictrials.gov NCT02245022

Resumo do autor
Por que esse estudo foi feito?

ÿ Em ambientes de baixa e média renda, muitas mulheres continuam a apresentar HIV não tratado no final da gravidez. A redução da carga viral materna do
HIV no momento do parto é o fator isolado mais importante na prevenção da transmissão materno-infantil do HIV.
ÿ Os regimes atuais baseados em efavirenz não suprimem a carga viral do HIV de forma suficientemente rápida quando iniciados no final da gravidez. Em
adultos não grávidas, a terapia baseada em dolutegravir foi associada a uma supressão viral significativamente mais rápida; no entanto, faltam dados
sobre segurança, eficácia e farmacocinética na gravidez.
ÿ Hipotetizamos que, em mulheres que não apresentam final de gravidez, o dolutegravir aumentaria a probabilidade de atingir carga viral indetectável no
parto. No entanto, foi necessário primeiro avaliar se a dose padrão de 50 mg uma vez ao dia era suficiente no terceiro trimestre da gestação e quantificar a
quantidade de droga à qual o lactente foi exposto via placenta e pela amamentação.

O que os pesquisadores fizeram e encontraram?

ÿ 60 mães que iniciaram a terapia no terceiro trimestre foram randomizadas para receber terapia baseada em efavirenz (tratamento padrão) ou dolutegravir.
ÿ Para aqueles que receberam dolutegravir, uma amostragem farmacocinética intensiva foi realizada no estado estacionário e pós-parto, incluída por
amostras pareadas de sangue do cordão umbilical e materno no parto, plasma materno e leite materno pareados, e amostragem de plasma infantil.
ÿ Observe-se alta transferência intrauterina e modesta transferência de dolutegravir para o lactente no leite materno. Isso, juntamente com a eliminação
tardia do dolutegravir em recém-nascidos, foi comprovada em alta exposição ao dolutegravir em bebês no útero e nas duas primeiras semanas de vida.
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O que significa esses achados?

ÿ A dosagem padrão de dolutegravir parece segura e é prejudicial no final da gravidez.

ÿ As altas exposições infantis ao dolutegravir no útero, e na primeira semana de vida, podem oferecer profilaxia adicional contra a transmissão do HIV.

ÿ Dolutegravir comprovado em supressão virológica superior em comparação com o efavirenz entre as mulheres que iniciaram a terapia antirretroviral no final da
gravidez.

Citação: Waitt C, Orrell C, Walimbwa S, Singh Y, Kintu K, Simmons B, et al (2019) Segurança e farmacocinética do dolutegravir em mães grávidas
com infecção por HIV e seus neonatos: Um ensaio científico (estudo DolPHIN-1) . PLoS Med 16(9): E1002895. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002895

Editor Acadêmico: Lynne Meryl Mofenson, Elizabeth Glaser Pediatric AIDS Foundation, ESTADOS UNIDOS

Recebido: 13 de fevereiro de 2019; Aceito: 15 de agosto de 2019; Publicado: 20 de setembro de 2019

Direitos Autorais: © 2019 Waitt et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Creative Commons Attribution License, que permite o
uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original e a fonte sejam creditados.

Disponibilidade de dados: Aderimos aos princípios da Concordata do Reino Unido sobre Dados Abertos de Pesquisa, que reconhece que os dados de pesquisa
devem, sempre que possível, ser disponibilizados abertamente para uso por terceiros, de maneira consistente com as estruturas e normas legais, éticas,
disciplinares e regulatórias relevantes, e tendo em devida conta os custos envolvidos. Nossos dados receberam um DOI por meio de depósito no Catálogo de
Dados de Pesquisa da Universidade de Liverpool (rdm@liverpool.ac.uk) http://datacat.liverpool.ac.uk/932/ e serão compartilhados
sob um acordo de transferência de dados ( ou equivalente - por exemplo, como parte de um acordo de colaboração em pesquisa ou acordo de
divulgação de confidencialidade), com todos os dados DolPHIN-1 originários permanecendo como propriedade do Patrocinador.

Financiamento: DolPHIN-1 foi financiado pela ViiV Healthcare através de um esquema de estudo iniciado pelo investigador
https://www.viivhealthcare.com/en-gb/advancing-hiv-science-and-rd/we-collaborate-to-innovate/, prêmio número 205785 concedido a SK. CW é financiado
por uma bolsa de treinamento de pós-doutorado Wellcome para clínicos WT104422MA https://wellcome.ac.uk/funding/schemes/postdoctoral-
research-training-fellowships-clinicians. O estudo foi concebido, desenhado, conduzido, analisado e relatado pelos nomeados Investigadores do Estudo.
Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, na coleta e análise de dados, na decisão de publicação ou na preparação do manuscrito.
Dolutegravir foi doado pela ViiV Healthcare

Conflitos de interesses: Li a política da revista e os autores deste manuscrito têm os seguintes interesses conflitantes: ML declarou bolsas de pesquisa
da ViiV, Janssen e honorários pessoais da Mylan.

Introdução

Aproximadamente 1,5 milhões de mulheres infectadas pelo VIH engravidam em todo o mundo todos os anos, a maioria provenientes de países de baixo ou médio
rendimento. Na África Subsaariana, uma proporção significativa de mulheres é diagnosticada no final da gravidez, com até 20% iniciando a terapia anti-retroviral (TARV)
no terceiro trimestre na África do Sul [1]. O início tardio da TARV durante a gravidez é uma grande preocupação, pois está associado a um risco 7 vezes maior de
transmissão de mãe para filho (TV) em comparação com mulheres que iniciaram a TARV antes das 28 semanas de gestação, e a uma duplicação da mortalidade
infantil em mulheres que iniciaram a TARV antes das 28 semanas de gestação. primeiro ano de vida [2].

Em adultos não grávidas, o dolutegravir (DTG) reduz a carga viral do HIV (CV) para <50 cópias/mL após uma mediana de 28 dias, em comparação com 84 dias para o
efavirenz (EFV) [3], que é atualmente o tratamento padrão. em muitos países. A produção genérica de combinações de doses fixas contendo DTG tornou este
medicamento acessível e acessível para países de baixa renda, e muitos países estão considerando o lugar do DTG nas diretrizes nacionais.

DolPHIN-1 (Dolutegravir em mães grávidas com HIV e seus neonatos, NCT02245022) foi um ensaio clínico randomizado aberto de DTG comparado com TARV padrão
baseada em EFV em mulheres que apresentam HIV não tratado no terceiro trimestre de gravidez.
O objetivo principal foi investigar a farmacocinética do estado estacionário do DTG em mulheres infectadas pelo HIV durante o terceiro trimestre de gravidez e após duas
semanas pós-parto, conforme definido pela área sob a curva concentração-tempo de DTG entre zero e 24 horas (AUC) . Os desfechos farmacocinéticos secundários
incluíram a relação DTG do cordão umbilical para o plasma materno (relação C:M), a relação DTG do leite materno para o plasma (relação M:P) e as
0-24
concentrações de DTG infantil no estado estacionário materno e em um, dois e três dias após a descontinuação materna. do DTG. Os objetivos secundários também
incluíram a carga viral em cada braço no momento do parto e a alteração na carga viral durante as primeiras quatro semanas de terapia.

Métodos

O estudo foi conduzido de acordo com a Declaração do Consorte (a Lista de Verificação do Consorte está disponível como Tabela S1). Os indivíduos foram
identificados no Hospital Nacional de Referência Mulago, Kampala, Uganda e no Centro Comunitário de Saúde Gugulethu, Cidade do Cabo, África do Sul, com
procedimentos de estudo realizados no Instituto de Doenças Infecciosas, na Faculdade de Ciências da Saúde da Universidade Makerere e nos Ensaios Clínicos da
Fundação Desmond Tutu HIV. Unidade, respectivamente. As aprovações éticas foram obtidas do Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade de Liverpool, do
Comitê de Ética em Pesquisa do Joint Clinical Research Center, Uganda; e o Comitê de Ética em Pesquisa em Seres Humanos da Universidade da Cidade do Cabo,
África do Sul. As aprovações regulamentares foram obtidas do Conselho Nacional de Ciência e Tecnologia do Uganda, da Autoridade Nacional de Medicamentos do
Uganda e do Conselho Sul-Africano de Controlo de Medicamentos. O recrutamento inicial ocorreu em 9 de março de 2017, com acompanhamento final do último
º º
participante em 6 de dezembro de 2018. O protocolo do estudo e o plano de análise estatística estão disponíveis como arquivos suplementares, Texto S1 e Texto
S2.

Considerações sobre o tamanho da amostra

Dados anteriores sobre a dosagem de 50 mg de DTG uma vez ao dia em voluntárias saudáveis não grávidas infectadas pelo HIV na América do Norte produziram
uma AUC de 43.400 ng.h/mL no estado estacionário (coeficiente de variação [CV] 20%)[4]. Assumindo uma variância semelhante em mulheres africanas grávidas
seropositivas, o recrutamento de 30 indivíduos produziria um poder >95% (desenho emparelhado) para mostrar uma diferença de +25% na AUC média (o limite superior
da FDA para bioequivalência) em ÿ = 0,05. Contudo, os dados relativos a outros anti-retrovirais, como os inibidores da protease, sugerem que a variância é maior
nas mulheres grávidas. Foi, portanto, considerado que o recrutamento de 60 mulheres grávidas (30 em DTG) permitiria a detecção (com poder de 80%) de uma
diferença de AUC do DTG de 12% (CV 20%), 16% (CV 30%), 22% ( CV 40%), 27%
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(CV50%), de modo que mesmo com a duplicação do CV, haveria >80% de poder para detectar alterações na AUC fora dos limites da FDA para
bioequivalência (80-125%) e também permitiria uma exploração significativa das diferenças na dinâmica virológica entre DTG e padrão de atendimento.

Procedimentos de estudo

º
Entre 9 de março de 2017 e 16 de janeiro de 2018, os potenciais participantes foram identificados e selecionados em clínicas pré-natais associadas aos locais
do estudo. Os participantes foram inscritos se estivessem dispostos e fossem capazes de fornecer consentimento informado; cumprir visitas agendadas,
planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo; tinham idade mínima de 18 anos; e tinham VIH não tratado no final da
gravidez, definido como mais de 28 e menos de 36 semanas de gestação pelos melhores métodos de estimativa disponíveis. Foram excluídos os participantes
que tivessem recebido algum medicamento antirretroviral nos últimos seis meses; já havia recebido inibidores da integrase; estavam anêmicos
(hemoglobina inferior a 8 g/dL); tiveram elevações nos níveis séricos de alanina aminotransferase (ALT) superiores a 5 vezes o limite superior do normal (LSN)
ou ALT >3xULN e bilirrubina >2xULN (com >35% de bilirrubina direta); tinha infecção ativa por hepatite B; história ou suspeita clínica de doença hepática
instável (definida pela presença de ascite, encefalopatia, coagulopatia, hiperbilirrubinemia, varizes esofágicas ou gástricas ou icterícia persistente);
teve pré-eclâmpsia grave ou outros acontecimentos relacionados com a gravidez, tais como anomalias renais ou hepáticas (proteinúria de grau 2 ou superior,
elevação da creatinina sérica (>2,5 x LSN), bilirrubina total, ALT ou AST); ou depressão clínica ou evidência de ideação suicida.

Mulheres grávidas infectadas pelo HIV foram randomizadas 1:1 para receber DTG 50 mg uma vez ao dia mais tenofovir disoproxil fumarato com lamivudina
ou emtricitabina (DTG-ART) ou tratamento padrão (SoC) consistindo de EFV mais uma vez ao dia mais tenofovir disoproxil fumarato com lamivudina
ou emtricitabina (EFV-ART). Devido aos requisitos da política nacional no Uganda e na África do Sul para que as mulheres grávidas iniciem a TAR no
dia do diagnóstico do VIH [5, 6], equilibrados com a necessidade de rastreio de acordo com os critérios de elegibilidade para segurança, todas as
mulheres que consentiram iniciaram o EFV- ARTE baseada. Os sangues de triagem foram revisados entre três e sete dias depois e, nesse momento, os
participantes foram inscritos no estudo e randomizados para DTG-ART ou EFV-ART. O DTG foi fornecido para o estudo pela ViiV Healthcare.

Procedimentos de randomização

A randomização em blocos permutados em três blocos foi usada para garantir uma distribuição uniforme dos primeiros 16 participantes entre os braços para
uma análise de segurança provisória programada, seguida por um único bloco para os 44 participantes subsequentes. Os cronogramas de randomização
foram gerados usando Sealed Envelope (www.sealedenvelope.com) estratificados para cada site.

Avaliações farmacocinéticas

A análise farmacocinética foi realizada em pares mãe-bebê recebendo DTG-ART e envolveu amostragem de i) plasma materno (no 3º trimestre e pós-parto),
terceiro

ii) cordão pareado: plasma materno, iii) plasma materno pareado:leite materno integral, iv ) plasma de bebês amamentados e v) amostragem seriada
(após a descontinuação do DTG) de plasma materno e leite materno e plasma infantil.
O DTG foi administrado com um café da manhã com teor médio de gordura. Resumidamente, uma amostragem rica (pré-dose e 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 24
horas após a dosagem observada) foi realizada em mães dentro de 2 semanas após o início do DTG. No parto, sempre que possível, foi coletada uma
amostra pareada de sangue materno e do cordão umbilical. Na consulta pós-parto, foi realizada uma avaliação farmacocinética intensiva adicional em
cada mãe. Além disso, o leite materno (LM) foi amostrado antes da dose (LM) e 2 a 6 horas após a dose (LM). Como os bebês se alimentam
máx. continuamente
durante um intervalo de dose materna, procuramos estimar os limites inferiores da exposição infantil (Infantil) através da amostragem de bebês no cocho
materno e os limites superiores da exposição infantil (Infantil (T; 2-3h pós-dosagem ) e, em seguida, máx. ) obrigando uma alimentação no pico materno
amostrar
máx. os bebês 1 hora depois. Finalmente, a 'cauda' da eliminação de DTG no plasma materno e BM foi caracterizada por amostragem seriada às
48, 72 e 96 horas após a última dose de DTG. Para evitar amostragem excessiva, os bebês foram alocados aleatoriamente em um desses três pontos
de amostragem após a descontinuação do DTG materno.

O DTG no plasma foi extraído usando extração líquido-líquido e analisado usando uma cromatografia líquida de fase reversa validada com um limite inferior
de quantificação (LLOQ) definido em 10 ng/ml e precisão de 11% no QC mais baixo (30ng/mL) [7 ]. As amostras de plasma foram armazenadas a -80°C
antes do envio para a Instalação Bioanalítica da Universidade de Liverpool para bioanálise. Amostras de leite materno foram localizadas em cartões Whatman
903 Protein Saver (GE Healthcare, Little Chalfont, Buckinghamshire, Reino Unido). Os cartões foram secos ao ar em temperatura ambiente e armazenados
com sachês dessecantes e um indicador de umidade em sacos zip-lock individuais impermeáveis a gases a 4°C até a extração. A extração foi por extração
líquido-líquido utilizando TBME e dolutegravir-d5 como padrão interno. A linearidade foi mantida de 10 ng/mL a 4.000 ng/mL. A exatidão e precisão
inter e intradiária variaram de 7–11%, 3–7% e 4–6% em níveis de CQ baixo, médio e alto e a exatidão ficou entre ±13–14%, ±3–5% e 0–2% para níveis de
CQ baixo, médio e alto e ±0–4% para o LLOQ [8].

Avaliações de segurança

As avaliações de segurança materna incluíram revisão clínica e medição de hemograma completo, uréia, sódio, potássio, creatinina (e cálculo da taxa de
filtração glomerular estimada usando a fórmula de Cockroft-Gault), creatina fosfoquinase, alanina aminotransferase, bilirrubina e glicose. Todos
os eventos adversos clínicos foram categorizados de acordo com o Dicionário Médico para Atividades Regulatórias (MedRA; versão 21.1) e avaliados
quanto à gravidade de acordo com a Tabela DAIDS para Classificação da Gravidade de Eventos Adversos em Adultos e Pediátricos (2004). As avaliações
de causalidade foram realizadas por um farmacêutico clínico dedicado usando a Ferramenta de Avaliação de Causalidade de Liverpool [9]. Os participantes
foram avaliados quanto à segurança e tolerabilidade após 7, 14 e 28 dias de tratamento e após 56 dias se o parto não tivesse ocorrido. Após o parto, as
avaliações de segurança foram realizadas 14 dias e seis meses após o parto. A Escala de Depressão Pós-natal de Edimburgo foi administrada no pré-
natal para estabelecer uma linha de base para cada participante e duas semanas e seis meses após o parto [10].

Os resultados obstétricos foram avaliados, incluindo tipo de parto, duração da ruptura das membranas e quaisquer complicações no parto.
As avaliações neonatais incluíram exame de superfície para anomalias congênitas, pontuações APGAR, idade gestacional no parto (usando a melhor
estimativa disponível da idade gestacional, com base nas datas do último período menstrual normal e medição ultrassonográfica), comprimento
neonatal, peso e perímetro cefálico.

Carga viral do VIH

O RNA do HIV foi quantificado em cada local usando o teste Roche COBAS AmpliPrep/TaqMan HIV-1, versão 2 (limite inferior de quantificação de 20 cópias/
mL). Todos os participantes tiveram a carga viral do HIV realizada na triagem. Como todos os participantes iniciaram imediatamente o EFV-ART, mas foram
então randomizados para continuar ou mudar para o DTG-ART até sete dias depois, os participantes alocados para o DTG-ART tiveram um
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repetir a carga viral do HIV realizada na troca, para avaliar o impacto do EFV-ART anterior. Uma alteração subsequente do protocolo permitiu a captura de dados
semelhantes em participantes randomizados para EFV-ART. As medições da carga viral foram repetidas após 14 e 28 dias de tratamento e duas semanas após o
parto.

Os resultados da carga viral foram revisados pelo Conselho Independente de Monitoramento de Dados e Segurança (IDSMB) em duas análises intermediárias
programadas envolvendo os primeiros 16 participantes (8 no DTG-ART). A primeira delas ocorreu após o parto dos primeiros 8 indivíduos (recrutados entre 28-32
semanas de gestação), sendo aplicada a restrição do limite superior de gestação no recrutamento para que houvesse tempo para ajustar seu regime de tratamento
caso uma resposta virológica inadequada ser detectado. Em seguida, uma revisão adicional ocorreu após o parto dos próximos 8 indivíduos (recrutados entre 28-36
semanas de gestação). Isto foi para garantir que a dose padrão de DTG de 50 mg uma vez ao dia não corresse o risco de expor as mulheres a um regime impotente
no terceiro trimestre. Os seguintes critérios de parada foram predefinidos para esses participantes iniciais no braço DTG-ART: em duas semanas de TARV, resposta
de CV de redução <1 log ou ÿ10.000 cópias/mL restantes desencadeou avaliação de adesão ou fatores que afetam a absorção e uma nova 10 infecção viral carga em
duas semanas. Às quatro semanas de TARV, a redução da CV <1 log10 ou evidência de atenuação da resposta virológica entre as semanas dois e quatro levou à
mudança imediata para um regime baseado em EFV. Se houvesse redução >1 log, mas a CV permanecesse ÿ 10.000 cópias/ml, o DTG era continuado , mas
a CV do HIV era realizada duas vezes por semana até a CV <1.000 cópias/ml. Esta revisão provisória do IDSMB foi concluída e o estudo progrediu para a
inscrição total.

Análise estatística

Dados farmacocinéticos.

Parâmetros farmacocinéticos incluindo a concentração mínima de DTG (C ), definida como a 24

concentração 24 horas após a dose observada do medicamento, a
concentração plasmática máxima observada (C ), a meia-vida de eliminação (t e a exposição total ao medicamento, expressa
máx. 1/2), ponto no tempo em Cmax (Tmáx.
),
como a área sob a curva concentração plasmática-tempo de 0–24 horas após a administração (AUC 0–
24 ) foram calculados usando técnicas de modelagem não compartimentais, para permitir o cálculo dos parâmetros PK a partir do curso do tempo
® de concentrações medidas de medicamentos (WinNonlin, Phoenix, versão 6.1, Pharsight, Mountain View, CA).

As concentrações do medicamento foram resumidas por análises descritivas, incluindo estimativa da média geométrica e intervalos de confiança de 90%
associados, média, desvio padrão, mediana, máximo e mínimo para todas as variáveis quantitativas. Dentro das diferenças entre indivíduos entre PK pré-parto e
C
pós-parto (C, intervalos de confiança de 90% associados (IC 90%). Para24o máx. , AUC) foram
0-24 estimadas usando razões médias geométricas (GMR) e
cálculo das proporções M:P e IP:BM, apenas os pares mãe-bebê onde o DTG estava acima do LLQ foram incluídos. Resultados foram expressos como GM e alcance.

As concentrações plasmáticas de DTG foram comparadas com o IC90 ajustado à proteína in vitro do medicamento de 64 ng/mL [11], bem como com um alvo in vivo de
324 ng/mL derivado de um estudo de fase IIa de variação de dose de 10 dias de monoterapia com DTG [12 ].

Resposta virológica.

A carga viral ao longo do tempo foi apresentada como10

log do RNA do HIV ao longo do tempo em TARV para cada indivíduo e a mediana para cada braço de tratamento.
A proporção de pacientes com RNA do HIV nas seguintes categorias foi apresentada por momento: <50, 50–199, 200–999 e ÿ1.000 cópias/mL. A proporção de
indivíduos em cada braço com ARN VIH <50 cópias/ml duas semanas após o parto foi comparada pelo teste qui-quadrado. Foram utilizadas duas abordagens para
lidar com dados faltantes de carga viral: 1) carga viral faltante é igual a falha [>50 cópias/mL] (M = F) em que indivíduos com dados faltantes duas semanas
após o parto foram avaliados como tendo falhado, e 2 ) carga viral faltante é igual a excluída (M = X) em que os indivíduos com dados faltantes duas semanas após
o parto foram excluídos da análise. Como análise de sensibilidade, o teste de soma de postos de Wilcoxon foi utilizado para comparar o log do ARN do VIH 2 semanas
após o parto entre os braços para pacientes com um resultado avaliável neste momento (M = X). As curvas de sobrevivência
10 de Kaplan-Meier foram utilizadas
para estimar o tempo até à supressão viral (definida como ARN do VIH <50 cópias/ml) por grupo de tratamento e foram comparadas pelo teste log-rank.

As análises foram realizadas no programa Stata v14.2 (StataCorp, Texas, EUA) e p<0,05 foi utilizado para determinar a significância. A falência virológica foi definida
como redução <1 log na semana 4 de10 tratamento ou evidência de atenuação da resposta virológica entre as semanas 2 e 4.

Resultados

Vinte e nove participantes foram randomizados para receber DTG-ART e 31 para EFV-ART, conforme ilustrado no fluxograma de participantes na Figura 1. Não há
diferenças na idade materna basal (mediana 27 vs 25 anos), gestação (31 vs 30 semanas), peso (65 vs 68 Kg), história obstétrica, carga viral (4,5 log cópias/mL
3
ambos os braços) e contagem de10CD4 (343 vs 466 células/mm) ocorreram entre os braços DTG-ART e EFV-ART (Tabela 1). Os tempos médios desde a triagem
(primeira TARV) até o parto foram de 60 dias (IQR: 48–73) no braço DTG-ART e 54 dias (IQR: 37–77) no braço EFV-ART. O período de introdução do EFV antes da
aleatorização em ambos os braços variou entre 1 e 8 dias (mediana: 4 dias).

Fig 1. Diagrama de
consórcio. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002895.g001
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Tabela 1. Características dos pacientes na triagem.

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002895.t001

Dados farmacocinéticos

Vinte e nove participantes foram submetidos a amostragem farmacocinética intensiva durante o terceiro trimestre. Um participante tinha DTG indetectável
concentrações em todas as amostras, foi considerado não aderente ao tratamento (sem alteração significativa na carga viral do HIV) e foi
, C e AUC (média 0-24
excluído da análise. Dos vinte e oito participantes restantes, no terceiro trimestre, a faixa de C máx 24 ) foi de 2.435 geométrica,
(1.462–3.986) ng/mL, 642 (188–3.088) ng/mL e 35.322 (19.196–67.922) ng.h/mL, respectivamente. . Vinte e três
os participantes foram submetidos a amostragem intensiva de farmacocinética pós-parto após o parto; os seis participantes que foram submetidos à amostragem antes
sete dias pós-parto foram excluídos da análise. Os 17 participantes restantes foram amostrados com uma mediana de 10 (variação de 7 a 18)
dias após o parto, com C 0-24 , C 24
máximo e AUC de 2.899 (1.397–4.224) ng/mL, 777 (348–1.210) ng/mL e 40.127 (22.795–
59633) ng.h/mL, respectivamente. Não foram observadas diferenças significativas nas razões médias geométricas de CC e AUC em máx., 24 0-24
14 mães que realizaram amostragem no terceiro trimestre de gestação e na consulta pós-parto (Fig. 2, Tabela 2).

terceiro

Fig 2. Concentrações plasmáticas maternas de DTG no terceiro trimestre e pós-parto (mediana de 10 dias [intervalo 7–18]).
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002895.g002

Tabela 2. Parâmetros farmacocinéticos maternos no terceiro trimestre e duas semanas pós-parto e farmacocinética do leite materno e do plasma infantil
na mediana 10, intervalo de 7 a 18 dias após o parto.
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002895.t002

Amostras pareadas de cordão e sangue materno estavam disponíveis em 16 pares mãe-bebê. Em um indivíduo, ambas as amostras estavam abaixo do
limite de quantificação (BLQ) e foi relatada não adesão. A análise das 15 amostras restantes revelou uma relação C:M mediana de
1,21 (variação 0,51–2,11) (Tabela 2).

O DTG foi detectável no leite materno com BM de 84,6 (43,8–171)

máx. ng/mL e BM de 22,3 (3,0–64,3) ng/mL. Um leite para
cocho
foi observada uma relação plasmática (M:P) de 0,03 durante todo o intervalo de dosagem (Fig. 3A, Tabela 2). Após a descontinuação, o DTG foi
detectável em uma única amostra de BM às 48 horas após a dose materna final (14 ng/mL), mas indetectável em todas as outras amostras aos 48,
72 e 96 horas. (Fig. 3C).
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Fig 3. Concentrações de DTG no leite materno e infantil no estado estacionário e eliminação terminal.
A: Concentrações de DTG no plasma materno e no leite materno no estado estacionário B: Concentrações de DTG no plasma materno e no plasma infantil
no estado estacionário C: Concentrações de DTG no plasma materno e no leite materno 24-96 horas após a dose materna final D: Plasma materno e infantil
concentrações plasmáticas de DTG 24–96 horas após a dose materna final. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002895.g003

O DTG foi detectável no plasma de bebês amamentados com um bebê de 479) ng/máx. de 66,7 (21–654) ng/mL e um bebê de 60,9 (16,3– vale
mL (Fig. 3B, Tabela 2) em uma mediana de 10 (variação de 7 a 18) dias de idade. As proporções entre plasma infantil e plasma materno (IP:MP) foram de 0,03
(0,00–0,06) no lactente e 0,08 (0,00–0,17)
máx. no lactente. Após a descontinuação
em do DTG materno, as concentrações detectáveis diminuem. foram observados
100%, 80% e 80% dos bebês amamentados às 48, 72 e 96 horas após a dose materna final, respectivamente (Fig. 3D).

Segurança

Ambos os regimes foram bem tolerados nas mães, sem diferenças significativas nos eventos adversos entre os braços (ver tabelas S1 e S2), com e
sem ajuste para início com EFV no braço DTG-ART. No braço DTG-ART, 25 (86,2%) e 4 (13,8%) mães tiveram parto normal e cesariana, respectivamente;
nas mães alocadas em EFV-ART, os números foram de 21 (67,7%) e 10 (32,3%) gestações. Três mães experimentaram pelo menos um evento adverso
grave (EAG). Destes, 2 estavam no braço DTG: i) hemoglobina baixa avaliada como não relacionada, e ii) hospitalização devido a malária materna e infecção
do trato urinário associada a níveis elevados de ALT, bilirrubina, hipocalemia e hiponatremia. Foi notável que a mãe havia ingerido medicamentos fitoterápicos
antes do início do evento, que foi avaliado como possivelmente relacionado e resolvido após a descontinuação do DTG. Esta gravidez resultou num nado-
morto relacionado com um cordão umbilical apertado à volta do pescoço e considerado não relacionado com o medicamento em estudo. Um EAG de pré-
eclâmpsia em uma mãe no braço EFV-ART foi avaliado como improvável de estar relacionado à TARV.

Dos 28 nascidos vivos no braço DTG-ART, a idade gestacional mediana (variação) no parto foi de 39 (35–43) semanas, em comparação com 38 (34–42)
semanas para os 31 nascidos vivos no braço EFV-ART, com não houve diferenças significativas para idade gestacional ou peso ao nascer (3 [2–4] kg DTG-
ART, 3 [2–4] kg EFV-ART) entre os braços do estudo. Nenhuma anomalia congênita foi observada no braço DTG-ART. Dois bebês no braço EFV-ART
apresentavam malformações congênitas, um com sindactilia considerada improvável de estar relacionada ao medicamento materno em estudo e um com
múltiplas malformações esqueléticas, de membros e cardíacas (possivelmente TARP [Talipes equinovarus, defeito do septo atrial, sequência de Robin e
persistente síndrome da veia cava superior esquerda]) considerado não relacionado ao medicamento do estudo da mãe. Este último bebê nasceu prematuro
e pequeno para a idade gestacional e apresentava sífilis congênita. Um terceiro bebé no braço EFV-ART sofreu de sépsis neonatal considerada não
relacionada com a exposição materna e recuperou-se totalmente.

Resposta virológica

A Figura 4A mostra a carga viral ao longo do tempo para cada participante por grupo e a carga viral mediana ao longo do tempo. A Figura 4B
mostra as proporções de participantes em cada categoria de carga viral por visita de estudo. Às 2 semanas pós-parto, a proporção com ARN VIH <50 foi
significativamente diferente entre os braços em ambas as análises M = F (p = 0,019) e M = X (p = 0,010). A proporção indetectável foi de 69,0% (20/29)
e 74,1% (20/27) no braço DTG e 38,7% (12/31) e 40,0% (12/30) no braço EFV-ART, no M = F e análises M = X, respectivamente. Nas análises do log RNA
do HIV em 2 semanas PP, a carga viral foi significativamente
10 menor no braço DTG-ART em comparação com EFV-ART (p = 0,007). Não houve diferença
em dias desde a primeira TARV entre os braços (67 IQR 55–94 para DTG-ART e 63 IQR 42–82 para EFV-ART). A Figura 5 mostra a probabilidade de carga
viral indetectável ao longo do tempo, com uma diferença significativa (log rank, P = 0,002) no tempo até a supressão virológica entre os braços DTG-
ART e EFV-ART.

Figura 4.

4A log dos
10 resultados do RNA do HIV para cada indivíduo ao longo do tempo em TARV. A linha grossa mostra a carga viral mediana em cada
momento (marcada na mediana do dia para cada visita desde o rastreio [mediana dos dias em qualquer TARV]) para cada grupo. A linha vertical
tracejada mostra o dia mediano do parto (59 dias) e a linha horizontal mostra o limite de 50 cópias/mL do RNA do HIV. 4B Proporção de participantes
com RNA-HIV <50, 50–199, 200–999 e 1.000+ cópias/mL em cada ponto de tempo por braço (resultados observados; indivíduos com resultados
ausentes em cada ponto de tempo foram excluídos [M = X]) . https://doi.org/10.1371/
journal.pmed.1002895.g004

Fig 5. Curva de Kaplan-Meier indicando tempo para carga viral do HIV <50
cópias/mL. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002895.g005
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Três pacientes descontinuaram antes da consulta pós-parto de 2 semanas (2 DTG-ART e 1 EFV-ART). Um participante do braço DTG-ART descontinuou o tratamento
por falta de eficácia após a semana 4. O paciente apresentou concentrações indetectáveis de DTG no terceiro trimestre e admitiu não adesão. Outro indivíduo no braço
DTG-ART apresentou resistência e apresentou carga viral de 2.217 cópias/mL na consulta pós-parto. Ela apresentou resistência multiclasse demonstrada em sua amostra
inicial (M41L, L201W, T215Y, M184V, Y188L, M46I, I84V, I54V, V32I, V82A, L33F, K43T) e obteve supressão virológica após a transição para um regime contendo
DTG e ritonavir- darunavir potenciado. As duas pacientes que descontinuaram o tratamento antes da consulta pós-parto por outros motivos (uma em cada braço)
apresentavam carga viral <200 cópias/mL no momento da descontinuação (4 semanas).

Discussão
O DolPHIN 1 demonstrou concentrações maternas semelhantes de DTG entre o terceiro trimestre da gravidez e o pós-parto, com exposição transplacentária e
transmamária ao bebê. Além disso, foram demonstradas respostas virológicas superiores com DTG-ART em comparação com EFV-ART quando iniciada no final da
gravidez, e o DTG pareceu ser seguro e bem tolerado nesta população.

As exposições ao DTG foram menores no terceiro trimestre (média geométrica

24 C 642 ng/mL) e no pós-parto (média geométrica C 696 ng/mL)
24 do que aquelas relatadas
anteriormente em participantes não grávidas [13]. A C foi igual ou inferior à CE clinicamente derivada
24 (324ng/mL) [12] em 9/28 (32%) e 6/27 (22%) mães, 90
respectivamente.
No entanto, é notável que todas as concentrações de DTG, exceto uma, estavam acima do IC50 ajustado pela proteína de 64 ng/mL [12], e isso com duas exceções
que poderiam ser explicadas
90 pela não adesão completa em uma e resistência multiclasse basal em outro, todas as mães responderam virologicamente. A exposição
total, definida pela AUC foi de 35.322 ng.h/mL. Isto é semelhante aos resultados do estudo US IMPAACT P1026s em mulheres grávidas infectadas pelo HIV [14]. O
0-24,
DTG está altamente ligado às proteínas plasmáticas, e o trabalho do consórcio PANNA demonstrou concentrações comparáveis de DTG livre na gravidez em comparação
com mulheres no pós-parto, relacionadas à diminuição da albumina sérica no terceiro trimestre [15]; isto apoia que o impacto da redução moderada no DTG total
(livre e ligado) é mínimo. Em contraste com os dados do IMPAACT P1026s [14], não conseguimos demonstrar qualquer diferença significativa nos parâmetros
farmacocinéticos ao comparar as concentrações do terceiro trimestre com as concentrações pós-parto, exceto por uma redução de 17% na Cmax (P = 0,05, Tabela 2).
Isto está provavelmente relacionado à nossa amostragem pós-parto precoce, quando a fisiologia materna ainda não havia retornado ao estado de não gravidez [16].
máx.

Consistente com outros estudos, descobriu-se que o DTG atravessa a placenta com uma relação C:M de 1,21 [14]. Este é o primeiro relato da relação M:P em uma coorte
de pares mãe-bebê amamentados em DTG e corrobora os dados de um relato de caso [17]. Esta exposição transplacentária e do leite materno, juntamente com a
depuração tardia do lactente devido à imaturidade do UGT1A1 infantil, indica que os lactentes amamentados podem ter exposição prolongada ao DTG materno. Isto é
observado na eliminação prolongada de DTG do plasma infantil após a cessação do DTG materno: as concentrações no leite materno eram indetectáveis após
24 horas, enquanto 80% dos bebês ainda tinham DTG plasmático mensurável 96 horas após a dose materna final. Atualmente, está sendo realizada uma
modelagem farmacocinética populacional para caracterizar a distribuição de DTG em mães, fetos, bebês e leite materno, incorporando DolPHIN-1 e outros
dados. O DolPHIN-1 avaliou um pequeno número de bebês expostos ao DTG materno, o que significa que duas questões justificam avaliação adicional em coortes
maiores.
Em primeiro lugar, embora nenhum evento adverso atribuível ao medicamento tenha sido observado neste estudo, os cenários de preocupação clínica incluem bebês
prematuros com atividade UGT1A1 ainda mais reduzida [18]. Em segundo lugar, quando a transmissão vertical ocorre apesar da TARV materna, é necessária a
avaliação do impacto da exposição infantil a baixas doses de DTG na selecção de vírus resistentes.

DolPHIN-1 fornece evidências confirmatórias de que as respostas virológicas superiores observadas com a terapia combinada baseada em DTG em adultos não grávidas
também são observadas na gravidez. Dado que as diferenças são mais acentuadas durante as primeiras 12 semanas de terapia, o DTG tem um papel potencial na
prevenção da transmissão de mãe para filho entre mulheres que iniciam a TARV no terceiro trimestre.

Nas mulheres que iniciaram a TARV no terceiro trimestre da gravidez, a DTG-TARV pareceu segura e bem tolerada, embora o tamanho da nossa amostra seja pequeno.
Dados preliminares do Botsuana relataram um aumento na frequência de defeitos do tubo neural entre mães que conceberam com DTG [19], levando a recomendações
de que mulheres com potencial para engravidar que recebem DTG devem ter acesso à contracepção até que mais dados estejam disponíveis [20]. No
entanto, nenhuma outra preocupação de segurança foi descrita em mulheres que iniciam o DTG mais tarde na gravidez [21, 22], e nossos resultados sugerem que um
regime baseado em DTG tinha uma probabilidade significativamente maior de atingir uma carga viral materna de HIV <50 cópias/mL. quando comparado à TARV
baseada em EFV iniciada no terceiro trimestre. Como a carga viral materna no parto é o principal determinante da transmissão vertical, o uso de regimes contendo
DTG em mulheres grávidas com apresentação tardia poderia reduzir potencialmente o risco de transmissão vertical [23].

Limitações

Duas limitações importantes do estudo relacionaram-se com a exigência de iniciar imediatamente o EFV-TARV no momento do diagnóstico do VIH e a necessidade de
limitar a exposição de recém-nascidos e bebés amamentados ao que não era um regime de primeira linha recomendado durante o período do estudo.
No entanto, a aleatorização garantiu o equilíbrio entre os braços na exposição inicial ao EFV-ART, e estas limitações apenas teriam reduzido quaisquer diferenças
reais entre os braços. O estudo DolPHIN-2 em andamento (NCT03249181) fornecerá uma avaliação mais detalhada da segurança e eficácia do DTG em mulheres e seus
bebês onde o DTG-ART é iniciado no terceiro trimestre com acompanhamento até 72 semanas pós-parto.

Além disso, algumas mulheres compareceram à consulta pós-parto antes das duas semanas propostas, minimizando potencialmente as diferenças na exposição ao DTG
como resultado do final da gravidez. Não obstante, demonstramos aqui que doses padrão de DTG são suficientes para mães no terceiro trimestre de gravidez.

Conclusões

Em resumo, descobrimos que a DTG-TARV resultou num tempo significativamente mais curto até à carga viral indetectável, o que é provavelmente importante na redução
da transmissão vertical quando a TARV é iniciada no final da gravidez. Isto ocorre apesar das baixas exposições de DTG no estado estacionário no terceiro trimestre da
gravidez. Também observamos transferência transplacentária significativa de DTG, que juntamente com a transferência do leite materno e provavelmente a
depuração tardia do DTG resultaram em exposições significativas ao DTG em recém-nascidos.

Informações de Apoio
Tabela S1. Lista de verificação do consorte.

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002895.s001 (DOC)

Tabela S2. Resultados do nascimento materno e infantil.

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002895.s002 (DOCX)
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Tabela S3. Resumo dos eventos adversos.

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002895.s003 (DOCX)

Texto S1. Protocolo DolPHIN-1.

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002895.s004 (PDF)

Texto S2. Plano de análise estatística DolPHIN-1.

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002895.s005 (PDF)

Agradecimentos
Gostaríamos de agradecer a todos os participantes do estudo e suas famílias e ao Grupo de Estudo DolPHIN1 composto pelas equipes
clínicas de ambos os locais, o Comitê Diretor do Estudo e o Comitê Independente de Monitoramento de Dados e Segurança: Polly Clayden,
Helen McIlleron, Mark Mirochnick Graham Taylor e técnicos adicionais e apoio logístico de Justin Chiong.

Referências
1. Myer L, Phillips TK, Hsiao NY, Zerbe A, Petro G, Bekker LG, et al. Viremia plasmática em mulheres grávidas seropositivas que iniciam cuidados pré-natais na África do Sul. J Int
AIDS Soc. 2015;18:20045. pmid:26154734; PubMed Central PMCID: PMC4495612.
Ver artigo PubMed/NCBI Google Scholar

2. Meyers K, Qian H, Wu Y, Lao Y, Chen Q, Dong X, et al. Início precoce do uso de ARV durante a gravidez para avançar rumo à eliminação virtual da transmissão do HIV-1 de mãe
para filho em Yunnan, China. PLoS Um. 2015;10(9):e0138104. pmid:26407096; PubMed Central PMCID: PMC4583380.
Ver artigo PubMed/NCBI Google Scholar

3. Walmsley SL, Antela A, Clumeck N, Duiculescu D, Eberhard A, Gutierrez F, et al. Dolutegravir mais abacavir-lamivudina para o tratamento da infecção pelo HIV-1. N Engl J
Med. 2013;369(19):1807–18. pmid:24195548.
Ver artigo PubMed/NCBI Google Scholar

4. Min S, Sloan L, DeJesus E, Hawkins T, McCurdy L, Song I, et al. Atividade antiviral, segurança e farmacocinética/farmacodinâmica do dolutegravir como monoterapia de 10 dias em
adultos infectados pelo HIV-1. AIDS. 2011;25(14):1737–45. Epub 2011/07/01. pmid:21716073.
Ver artigo PubMed/NCBI Google Scholar

5. Meintjes G, Black J, Conradie F. Diretrizes de terapia antirretroviral para adultos da Southern African HIV Clinicians Society: Atualização sobre quando iniciar a terapia antirretroviral.
S Afr Med J. 2015;16(1):4.
Ver artigo Google Acadêmico

6. As Diretrizes Nacionais Integradas sobre Terapia Antirretroviral, Prevenção da Transmissão do HIV de Mãe para Filho e Alimentação de Bebês e Crianças Pequenas. A República de
Uganda. 2012. http://library.health.go.ug/publications/hivaids/integrated-national-guidelines-antiretroviral-therapy-prevention-mother-child, acessado em 17 de julho de 2019

7. Penchala SD, Fawcett S, Else L, Egan D, Amara A, Elliot E, et al. O desenvolvimento e aplicação de um novo método LC-MS/MS para a medição de Dolutegravir, Elvitegravir e Cobicistat
em plasma humano. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2016;1027:174–80. pmid:27290668.
Ver artigo PubMed/NCBI Google Scholar

8. Gini J, Penchala SD, Amara A, Challenger E, Egan D, Waitt C, et al. Validação e aplicação clínica de um novo método LC-MS para quantificação de dolutegravir no leite materno.
Bioanálise. 2018. Epub 2018/11/20. pmid:30450920.
Ver artigo PubMed/NCBI Google Scholar

9. Gallagher RM, Kirkham JJ, Mason JR, Bird KA, Williamson PR, Nunn AJ, et al. Desenvolvimento e confiabilidade entre avaliadores da ferramenta de avaliação de causalidade
de reações adversas a medicamentos de Liverpool. PLoS Um. 2011;6(12):e28096. pmid:22194808; PubMed Central PMCID: PMC3237416.
Ver artigo PubMed/NCBI Google Scholar

10. Cox JL, Holden JM, Sagovsky R. Detecção de depressão pós-parto. Desenvolvimento da Escala de Depressão Pós-natal de Edimburgo com 10 itens. Ir J Psiquiatria. 1987;150:782–6.
pmid:3651732.
Ver artigo PubMed/NCBI Google Scholar

11. Min S, Song I, Borland J, Chen S, Lou Y, Fujiwara T, et al. Farmacocinética e segurança do S/GSK1349572, um inibidor da integrase do HIV de próxima geração, em voluntários
saudáveis. Quimioterápicos de Agentes Antimicrobianos. 2010;54(1):254–8. Epub 2009/11/04. AAC.00842-09 [pii] pmid:19884365; PubMed Central PMCID: PMC2798521.

Ver artigo PubMed/NCBI Google Scholar

12. Cottrell ML, Hadzic T, Kashuba AD. Perfil clínico farmacocinético, farmacodinâmico e de interação medicamentosa do inibidor da integrase dolutegravir. Farmacocina Clin.
2013;52(11):981–94. pmid:23824675; PubMed Central PMCID: PMC3805712.
Ver artigo PubMed/NCBI Google Scholar

13. Compêndio Eletrônico de Medicamentos. Comprimidos revestidos por película de Tivicay. Resumo das características do produto. 2018.
Disponível em: https://www.medicines.org.uk/emc/product/5248/smpc.

14. Mulligan N, Melhor BM, Wang J, Capparelli EV, Stek A, Barr E, et al. Farmacocinética do dolutegravir em mulheres grávidas e puérperas que vivem com HIV.
AIDS. 2018;32(6):729–37. pmid:29369162; PubMed Central PMCID: PMC5854536.
Ver artigo PubMed/NCBI Google Scholar
Machine Translated by Google

15. Bollen P, Colbers A, Schalkwijk S, Velthoven-Graafland K, Konopnicki D, Weizsacker K, et al., editores. Primeiro relato de concentrações plasmáticas não ligadas
de dolutegravir durante a gravidez em mulheres HIV positivas. 19º Workshop Internacional de Farmacologia Clínica da Terapia Antiviral; 2018; Baltimore, EUA.

16. Buckoreelall K, Cressey TR, King JR. Otimização farmacocinética da terapia antirretroviral na gravidez. Farmacocina Clin. 2012;51(10):639–59. Epub 2012/09/29.
pmid:23018528.
Ver artigo PubMed/NCBI Google Scholar

17. Kobbe R, Schalkwijk S, Dunay G, Eberhard JM, Schulze-Sturm U, Hollwitz B, et al. Dolutegravir no leite materno e plasma materno e infantil durante a amamentação.
AIDS. 2016;30(17):2731–3. pmid:27782968.
Ver artigo PubMed/NCBI Google Scholar

18. Dor JB, Le MP, Caseris M, Amiel C, Lassel L, Charpentier C, et al. Farmacocinética do dolutegravir em recém-nascido prematuro após intensificação do
tratamento para HIV durante a gravidez. Quimioterápicos de Agentes Antimicrobianos. 2015;59(6):3660–2. pmid:25845873; PubMed Central PMCID: PMC4432130.
Ver artigo PubMed/NCBI Google Scholar

19. Zash R, Makhema J, Shapiro RL. Defeitos do tubo neural com tratamento com dolutegravir desde o momento da concepção. N Engl J Med. 2018;379(10):979–81.
pmid:30037297.
Ver artigo PubMed/NCBI Google Scholar

20. QUEM. Declaração sobre DTG. Genebra: Organização Mundial da Saúde;

2018. https://www.who.int/medicines/publications/drugalerts/Statement_on_DTG_18May_2018final.pdf, acessado em 01 de julho de 2019

21. Zash R, Jacobson DL, Diseko M, Mayondi G, Mmalane M, Essex M, et al. Segurança comparativa do tratamento antirretroviral à base de dolutegravir ou efavirenz
iniciado durante a gravidez em Botsuana: um estudo observacional. Lanceta Glob Saúde. 2018;6(7):e804–e10. pmid:29880310; PubMed Central PMCID: PMC6071315.

Ver artigo PubMed/NCBI Google Scholar

22. Hill A, Clayden P, Thorne C, Christie R, Zash R. Segurança e farmacocinética do dolutegravir em mulheres grávidas seropositivas: uma revisão sistemática. J Vírus Erad.
2018;4(2):66–71. pmid:29682297; PubMed Central PMCID: PMC5892677.
Ver artigo PubMed/NCBI Google Scholar

23. Garcia PM, Kalish LA, Pitt J, Minkoff H, Quinn TC, Burchett SK, et al. Níveis maternos de RNA plasmático do vírus da imunodeficiência humana tipo 1 e o risco de
transmissão perinatal. Grupo de Estudo de Transmissão de Mulheres e Bebês. N Engl J Med. 1999;341(6):394–402. pmid:10432324.
Ver artigo PubMed/NCBI Google Scholar