Ijms 24 14541

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Revista Internacional de
Ciências Moleculares
Análise
Alterações trombóticas sob condições hipóxicas perinatais:

HIF e outros marcadores hipóxicos
1 1
Alejandro Berna-Erro , Maria Purificación Granados2, Juan Antonio Rosado 1,* e Pedro Cosme Redondo
1
Departamento de Fisiologia (Phycell), Universidade da Extremadura, Avd da Universidade S/n, 10003 Cáceres,
Espanha; alejandrobe@unex.es(AB-E.); pcr@unex.com (PCR)
2
Unidade Farmacêutica do Serviço de Saúde do Concelho da Extremadura, Centro de Saúde de Talayuela, 10310 Talayuela,
Espanha;
mpc77@gmail.com * Correspondência: jarosado@unex.es; Tel.: +34-927257106 (ramal 551376)
Resumo: A hipóxia é considerada uma condição fisiológica estressante, que pode ocorrer durante o trabalho
de parto e nas fases posteriores da gravidez como resultado, entre outros motivos, do envelhecimento da placenta.
Portanto, quando a gestação ou o trabalho de parto são prolongados, a baixa oferta de oxigênio aos tecidos pode
durar minutos, e os recém-nascidos podem apresentar problemas respiratórios e necessitar de manobras de reanimação.
Como resultado, o fraco fornecimento de oxigénio aos tecidos e às células circulantes pode durar longos períodos de
tempo, levando a condições potencialmente fatais. Em contraste com a conhecida ativação plaquetária que ocorre
após a reperfusão dos tecidos devido a um episódio de isquemia/reperfusão, as alterações plaquetárias em resposta
à redução da exposição ao oxigênio após o parto têm sido investigadas com menos frequência.
Os recém-nascidos superam as condições de hipóxia temporal alterando as funções de seus órgãos ou
adaptando as vias moleculares intracelulares. Na presente revisão, pretendemos analisar as principais
modificações plaquetárias que aparecem no nível proteico durante a hipóxia, a fim de destacar novos
marcadores plaquetários ligados a complicações decorrentes de condições hipóxicas temporais durante o
trabalho de parto. Assim, demonstramos que a hipóxia modifica a expressão e atividade de proteínas de
resposta hipóxica (HRPs), incluindo fator induzido por hipóxia (HIF-1), retículo endoplasmático oxidase 1 (Ero1)
e anidrase carbônica (CIX). Por fim, fornecemos atualizações sobre pesquisas relacionadas à regulação da
função plaquetária devido à ativação da HRP, bem como o papel das HRPs na homeostase intracelular do Ca2+ .
Citação: Berna-Erro, A.; Granados, MP; Palavras-chave: Hipóxia; HIF-1; cálcio; plaquetas; neonatos
Rosado, JA; Redondo, PC
Alterações trombóticas sob
Condições hipóxicas perinatais: HIF e
outros marcadores hipóxicos. Internacional J. 1. Alteração placentária que leva à hipoxemia fetal A
Mol. Ciência. 2023, 24, 14541. https://
especialização das células trofoblásticas permite a geração de um tecido funcional complexo
doi.org/10.3390/ijms241914541
que desempenha duas funções principais durante o desenvolvimento do feto: (1) fornecimento de
Editor Acadêmico: Giovanni Tossetta
oxigênio; e (2) a geração de uma barreira física que controla o intercâmbio de partículas e células
entre a mãe e o feto. As células trofoblásticas interagem com dois leitos vasculares, evitando o
Recebido: 28 de julho de 2023
Revisado: 7 de setembro de 2023

contato direto entre o sangue materno e neonatal: o leito vascular do útero e o mesênquima
Aceito: 8 de setembro de 2023
extraembrionário do alantoide [1]. As células trofoblásticas ligadas ao útero são responsáveis pelo
Publicado: 26 de setembro de 2023 fornecimento de sangue materno à placenta, enquanto as células trofoblásticas da vasculatura
alantóica extraem eficientemente nutrientes que terminam na vasculatura fetal [1].
O baixo fornecimento de oxigênio ao embrião foi demonstrado antes da fase de implantação, e
esta situação estressante muda drasticamente com a formação da placenta. Curiosamente,
Direitos autorais: © 2023 dos autores. até às 12 semanas de gestação, pode ser observada uma diferença na pressão parcial de
Licenciado MDPI, Basileia, Suíça. oxigénio entre a placenta (17,9 mm Hg) e o endométrio (39,6 mm Hg), fornecendo evidência
Este artigo é um artigo de acesso aberto de hipoxemia durante esta fase do desenvolvimento embrionário [2] .
distribuído nos termos e
Alterações placentárias devido à hipertensão ou pré-eclâmpsia estão presentes em 3–7%
condições do Creative Commons
das mulheres grávidas em todo o mundo. Freqüentemente, a invasão trofoblástica defeituosa e o
Licença de atribuição (CC BY) ( https://
desenvolvimento prejudicado das artérias espirais uterinas levam à placentação anormal, a
creativecommons.org/licenses/by/
principal causa dos fenômenos de hipóxia/reoxigenação; além disso, pode resultar em flutuações do gradien
4,0/).
Internacional J. Mol. Ciência. 2023, 24, 14541. https://doi.org/10.3390/ijms241914541 https://www.mdpi.com/journal/ijms

Internacional J. Mol. Ciência. 2023, 24, 14541 2 de 18
de oxigênio, capacidade antioxidante alterada, estresse oxidativo placentário; e uma redução no

óxido nítrico (NO) [3]. Por outro lado, pode ocorrer baixo fornecimento de oxigênio ao feto devido
à senescência precoce da placenta. A senescência da placenta é caracterizada pelo aumento da
expressão dos fatores transcricionais p53, p21 e p16, bem como pela senescência prematura dos
trofoblastos extravilosos. Este último está associado ao desenvolvimento anormal da placenta,
que por sua vez leva à hipoperfusão sanguínea e, posteriormente, evolui para restrição do
crescimento fetal, nascimento prematuro e natimorto [4].
2. Hipóxia durante o parto

Os exames de sangue de saturação de oxigênio (SpO2) determinam a porcentagem de
hemoglobina ligada ao oxigênio. É um indicador indireto da oxigenação tecidual. O valor médio de
SpO2 arterial normalmente encontrado em adultos saudáveis é em torno de 98%, e isso indica
indiretamente um suprimento adequado de oxigênio para todo o organismo. O limiar considerado como
saturação de oxigênio “abaixo do normal” (hipoxemia) é quando os valores de SpO2 estão abaixo de
90% [5]. A hipoxemia não é uma condição perigosa, desde que os tecidos sejam adequadamente pré-financiados
Por outro lado, a hipoxemia grave pode levar à oxigenação tecidual defeituosa ou à hipóxia
que compreende danos teciduais e leva a efeitos deletérios subsequentes na fisiologia e no
metabolismo [6].
2.1. Risco de hipoxemia perinatal e hipóxia durante a gestação

O feto deve enfrentar hipoxemia durante o trabalho de parto, uma vez que a saturação de oxigênio
no sangue arterial cai consideravelmente, durando vários minutos após o parto [7]. O feto cresce num
ambiente hipoxêmico no útero que, surpreendentemente, parece ser ideal para o seu desenvolvimento.
Por exemplo, valores de SpO2 de cerca de 70% são frequentemente encontrados na veia umbilical,
em comparação com 98% encontrados nas mães [8]. Assim, o feto deve ter um metabolismo particular
adaptado a condições hipoxêmicas leves; por exemplo, os fetos expressam níveis aumentados de
hemoglobina fetal, que é muito mais eficiente na captura de oxigênio do que a hemoglobina adulta [9].
Imediatamente antes do parto, a saturação fetal de oxigênio cai drasticamente após cada contração
uterina [10]. Em seguida, o feto deve enfrentar uma tendência adicional de queda na saturação de
oxigênio e uma hipoxemia transitória acentuada durante o parto, de modo que a SpO2 pré-ductal média
diminua para 50-73% cerca de 10 minutos antes do parto, remarcando as condições temporais
hipóxicas. No entanto, os valores de SpO2 aumentam rapidamente até 90% após 5 minutos do início
da respiração, atingindo posteriormente os valores normais (95%) encontrados em adultos após 12
minutos, ou até 97,6% durante a primeira semana após o nascimento [7,11 ].
Cada trabalho de parto varia no tempo e no nível de estresse fetal. Estas podem ser prolongadas em
determinadas situações ou complicações, aumentando ainda mais a duração e o grau da hipoxemia
neonatal. Por exemplo, os valores de SpO2 no sangue arterial diminuem 3% durante o parto cesáreo
em comparação com o parto vaginal [12]. Esta hipoxemia transitória durante o trabalho de parto normal
não representa uma ameaça, mas os recém-nascidos devem adaptar-se rapidamente e aumentar a
saturação de oxigénio no sangue através da ingestão de oxigénio a partir de uma atmosfera nova e
rica em oxigénio. Se a transição falhar, os neonatos sofrem hipoxemia prolongada que pode evoluir
para asfixia e hipóxia com risco de vida , uma complicação predominante no trabalho de parto em
comparação com outras fases da vida [13]. O aparecimento da hipóxia neonatal como consequência
da hipoxemia prolongada indica a existência de um mecanismo adaptativo transitório contra o dano
neonatal, uma vez que os recém-nascidos não estão “protegidos” indefinidamente da hipoxemia
prolongada. As complicações que podem levar à hipóxia fetal e neonatal incluem doenças cardíacas,
pulmonares e renais maternas, mas também diminuição da respiração materna devido à anestesia,
anemia, diabetes materno ou baixa pressão arterial materna. Além disso, a hipóxia intrauterina
patológica também surge como consequência da hipertensão materna e da pré-eclâmpsia; restrição
de crescimento intrauterino fetal ; asfixia por compressão do cordão umbilical; nascimento prematuro;
parto traumático ; contração do volume intravascular após o nascimento; barreiras mucosas e cutâneas
imaturas; a falha na expansão pulmonar; restos de líquido nos pulmões; e aspiração de mecônio [13,14].
2.2. Risco de hipóxia após o nascimento
Dois em cada mil recém-nascidos sofrem de asfixia após o nascimento nos países desenvolvidos
países, um número que aumenta dez vezes na ausência de cuidados de saúde nos países não
desenvolvidos [ 15]. Um distúrbio comum que desencadeia hipóxia neonatal é a doença da membrana hialina,
ou síndrome do desconforto respiratório neonatal (NRDS). A NRDS é uma falha na maturação do surfactante
pulmonar que impede a expansão adequada dos pulmões e dos alvéolos dentro de 24 horas após o nascimento,
dificultando a contração pulmonar correta e a respiração normal. A prevalência de NRDS
é maior em recém-nascidos prematuros porque seus pulmões não estão preparados para produzir
surfactantes suficientes . Inflamação, por aspiração de mecônio ou processos obstrutivos prévios, também
leva à NRDS, piorando as condições de hipoxemia durante o trabalho de parto [16]. Hipóxia
subsequente não controlada como consequência de asfixia, juntamente com aumento da inflamação derivada
da NRDS, muitas vezes leva a complicações adicionais, como hipertensão pulmonar em
recém-nascidos (NPH), o que aumenta a hipóxia e danifica ainda mais os tecidos, principalmente localizados
na árvore vascular pulmonar. A síndrome do desconforto respiratório grave não controlada pode
impedem o desenvolvimento pulmonar completo e podem progredir para danos permanentes ao longo do tempo,
evoluindo frequentemente para displasia broncopulmonar (DBP), entre outras doenças crônicas
problemas respiratórios [17]. As complicações comuns da doença hipóxica neonatal incluem sepse ,
asma, visão deficiente ou atraso no aprendizado dos movimentos corporais. Complicações graves
incluem sangramento ou isquemia trombótica no cérebro, com outras consequências, como
atraso no desenvolvimento cognitivo, levando a dificuldades de aprendizagem ou comportamentais, e até mesmo
paralisia cerebral, falência de múltiplos órgãos e morte neonatal. Entre outros, distúrbios em neonatos
coagulação sanguínea, geralmente referida como distúrbios trombóticos e hemostáticos, são os mais
complicações comuns associadas a patologias hipóxicas neonatais. Hipóxia/asfixia
causa alteração da coagulação no sistema hemostático neonatal imaturo, complicando muito o curso da doença
e aumentando o risco de morte perinatal. Trombótico
distúrbios podem aparecer localizados, por exemplo, na vasculatura pulmonar, ou dispersos por todos
sobre a árvore vascular. Além disso, a síndrome do desconforto respiratório leva à ativação
endotelial e à diminuição do número de plaquetas circulantes (trombocitopenia) devido ao aumento
adesão plaquetária [16]. A hipóxia não tratada muitas vezes leva à hemorragia intraventricular, uma
causa comum de morte em prematuros. O mecanismo completo subjacente a esta
patologia não está clara, mas um sistema hemostático neonatal imaturo contribui para o
aparecimento da doença [18].
2.3. Alterações trombóticas evocadas por hipóxia durante o parto
As plaquetas são os principais componentes celulares do sistema hemostático. As plaquetas sobem

da fragmentação megacariocítica na medula óssea em resposta à trombopoietina [ 19]. A
trombopoietina, combinada com interleucinas e outros, induz megacariócitos
transformação em células multinucleares gigantes, levando à fragmentação citoplasmática celular e,
finalmente, evocando a geração de pró-plaquetas que posteriormente amadurecem em plaquetas devido
à fragmentação na vasculatura pulmonar [19]. As plaquetas participam da coagulação
cascata que compreende uma ampla gama de proteínas geradas no fígado e liberadas para
corrente sanguínea, que atuam como agonistas (pró-trombóticos) ou inibidores (antitrombóticos) de
coagulação do sangue. As plaquetas trabalham em conjunto com a cascata de coagulação para impedir o excesso
perda de sangue durante hemorragia traumática (hemostasia). A parada do sangramento é conseguida por
obstruir vasos rompidos com um coágulo de plaquetas e células sanguíneas agregadas (trombo).
A formação patológica descontrolada de trombos pode levar a complicações obstrutivas (trombose ),
levando à oclusão do vaso. A oclusão grave dos vasos pode comprometer o fornecimento de sangue
e função orgânica. As plaquetas também participam da inflamação e da imunidade [20].
Evidências crescentes indicam a maturação do sistema hemostático fetal na infância [21]. Assim estudos
em modelos murinos sugerem a existência de células megacariocíticas e
redes transcricionais hematopoiéticas controlando alterações no desenvolvimento das plaquetas [22].
Isto implica diferenças significativas entre recém-nascidos e adultos. Por exemplo, neonatal
os megacariócitos são menores, mas hiperproliferativos em comparação com os dos adultos [23]. As
plaquetas neonatais são menos reativas ou hiporreativas em resposta aos principais agonistas fisiológicos
como ADP, trombina ou colágeno [24–26]. As principais proteínas de superfície envolvidas na ativação
plaquetária também estão diminuídas [27]. Essas diferenças são muito mais evidentes em recém-nascidos
prematuros, que apresentam tempos de sangramento mais longos [28]. Os mecanismos subjacentes à
hiporreatividade neonatal não são completamente compreendidos, mas as hipóteses propostas são
diminuição da expressão do receptor e alterações nas vias de sinalização. ou diminuição da mobilização intracelular de
No entanto, a diminuição da atividade plaquetária neonatal é contrabalançada por uma resposta mais robusta
da cascata de coagulação [30], aumentando, por exemplo, a expressão e atividade do fator pró-trombótico
de von Willebrand (vWF) [31].
Por outro lado, as evidências sugerem que as concentrações de alguns fatores pró-trombóticos da
cascata de coagulação estão diminuídas, embora isso exija uma investigação mais aprofundada [32].
Curiosamente, os fatores antitrombóticos da cascata de coagulação, como proteína C, proteína S,
antitrombina III, cofator II da heparina e plasminogênio, também estão diminuídos, apresentando menor
atividade inibitória e fibrinolítica, compensando assim a menor presença de fatores pró-trombóticos [ 33].
Esta diminuição dos fatores antitrombóticos reforça a atividade pró-trombótica, indicando que a hemostasia
neonatal depende principalmente da cascata de coagulação, em comparação com os adultos. A consequência
do papel reforçado da cascata de coagulação em recém-nascidos é um aumento da prevalência de
complicações tromboembólicas quando a cascata de coagulação está patologicamente alterada. Além disso,
cada vez mais evidências sugerem que as terapias desenvolvidas para adultos, mas administradas a recém-
nascidos, devem ser ajustadas. Nesse sentido, a transfusão de plaquetas muitas vezes resolve o problema
da trombocitopenia neonatal, mas esse procedimento não é isento de riscos e está sob avaliação [34]. A
transfusão de plasma de plaquetas adultas para recém-nascidos trombocitopênicos reduz as taxas de
agregação e aumenta o risco de trombose devido ao reforço da cascata de coagulação neonatal [35]. Além
disso, os neonatos trombocitopênicos devem enfrentar outros efeitos adversos associados à transfusão [36].
A incidência de complicações tromboembólicas durante o trabalho de parto é maior do que

em outras fases da vida devido à natureza traumática deste evento. Um quarto dos neonatos, por
exemplo, sofre de trombocitopenia. A trombocitopenia grave geralmente leva a tempos de
sangramento prolongados, aumentando a incidência de hemorragia [37]. A trombocitopenia
neonatal pode resultar de complicações durante o desenvolvimento fetal, durante o trabalho de
parto ou imediatamente após o parto, representando assim um sério fator de risco para mortalidade
em recém-nascidos. Como observamos , o feto cresce normalmente num ambiente hipoxêmico. No
entanto, a hipóxia intrauterina grave como consequência de patologias maternas pode levar à trombocitopen
Neste caso, a causa da trombocitopenia surge da produção prejudicada de plaquetas por função
megacariocítica defeituosa [37]. A megacariopoiese aumenta significativamente em bebês asfixiados, mas
diminui à medida que a contagem de plaquetas atinge números normais, indicando um possível mecanismo
de compensação para a baixa produção de plaquetas [38].
3. Hemostasia alterada durante exposição à hipóxia perinatal 3.1.

Mudanças no sistema de coagulação
Recém-nascidos asfixiados, como consequência de complicações após o nascimento,
desenvolvem trombose leve ou grave entre outros distúrbios, seguida de trombocitopenia
secundária, o que aumenta drasticamente o risco de morbidade [37]. O mecanismo molecular
está sob investigação, mas o papel relevante da cascata de coagulação nos seus sistemas
hemostáticos imaturos parece sensibilizá-los para estes distúrbios de coagulação. Juntamente
com uma inflamação associada , a hipóxia danifica e ativa as células endoteliais da parede vascular.
Essas células reagem à lesão, aumentando a produção do vasoconstritor endotelina-1
(ET-1), espécies reativas de oxigênio (ROS) pró-trombóticas, tromboxano A2 (TxA2) e
fator tecidual, mas inversamente diminuindo a produção de antitrombótico e vasodilatadores
como óxido nítrico (NO) e prostaciclina (PGI2). Fatores antitrombóticos da cascata de
coagulação, como antitrombina III, proteína C e proteína S, também diminuem
drasticamente durante a asfixia, reduzindo a atividade fibrinolítica necessária para a
prevenção da formação e eliminação de trombos (trombólise) [39]. As células endoteliais
ativadas, juntamente com o aumento de ROS pró-trombóticas e TxA2, ativam as plaquetas
circulantes, por sua vez [40], promovendo sua adesão à parede do vaso e gerando trombocitopenia
consumo excessivo de plaquetas. A diminuição dos fatores antitrombóticos não consegue contrabalançar
esse processo.
3.2. Mudanças na reatividade plaquetária
Na ausência de evidências neonatais, estudos em adultos sugerem que o estresse hipóxico aumenta a
reatividade das plaquetas, alterando seu perfil de expressão proteica [41]. Por exemplo, plaquetas estressadas
expressam fator induzível por hipóxia (HIF) -2, que aumenta a expressão e liberação de fatores pró-trombóticos,
como o inibidor-1 do ativador de plasminogênio (PAI-1). Este aumento na ativação e na secreção de grânulos é
alcançado principalmente pela entrada de cálcio (Ca2+) através da entrada de cálcio operada por armazenamento
(SOCE) nas plaquetas [42–44]. Modelos em roedores também apontam para um aumento da ciclooxigenase-2
(COX-2) nas plaquetas, bem como do seu principal produto TxA2, o que amplifica grandemente a sua ativação e
agregação [43,45]. Como consequência, a hipóxia grave muitas vezes leva à ativação plaquetária excessiva e à
adesão dispersa ao endotélio da árvore vascular, conhecida como coagulação intravascular disseminada (DIC). A
prevalência de CIVD é particularmente elevada em recém-nascidos, o que pode resultar em condições potencialmente
fatais. Os órgãos comumente visados durante o desenvolvimento da DIC são os pulmões; fígado; e rins,
frequentemente como resultado de trombose venosa renal [46]; bem como o cérebro, devido à trombose sinovenosa
cerebral, que aumenta o risco de encefalopatia neonatal [47]. O resultado é que 50% dos neonatos que desenvolvem
DIC finalmente morrem [48].
3.3. Complicações em recém-nascidos como consequência da hipóxia
Além disso, o consumo excessivo de plaquetas durante a CIVD resulta em trombocitopenia, aumentando o
risco de sangramento excessivo e hemorragia [49]. Em resumo, 7,1% dos neonatos que sofrem de síndrome do
desconforto respiratório, uma causa comum de asfixia, desenvolvem CIVD, 50% desenvolvem trombocitopenia
moderada a grave e 14,3% desenvolvem episódios hemorrágicos [50].
Por outro lado, os fatores liberados pelo endotélio ativado em consequência da asfixia
também atuam como vasodilatadores e vasoconstritores, e seu desequilíbrio promove o
aparecimento de hipertensão pulmonar do recém-nascido (NPH) em decorrência do aumento da
vasoconstrição nos vasos pulmonares. A vasoconstrição leva à restrição do fluxo sanguíneo,
desencadeando hipóxia ou piorando uma condição hipóxica inicial. A NPH ocorre em 2 em cada
1.000 recém-nascidos, normalmente como complicação de uma doença já existente. Por exemplo,
10% dos recém-nascidos com falha na transição cardiopulmonar desenvolvem NPH. Outras causas
que favorecem a NPH são a ingestão materna de medicamentos, asfixia, síndrome de aspiração
de mecônio, síndrome do desconforto respiratório ou pneumonia. A NPH é resolvida na maioria
dos casos, mas 5% dos recém-nascidos desenvolvem NPH persistente grave (HPPN), um
importante fator de risco para mortalidade. Vinte e cinco por cento dos sobreviventes desenvolvem
defeitos neurológicos. A NPH também está associada à trombocitopenia , entre outras complicações
[51,52]. Embora a ativação plaquetária tenha sido relatada em adultos com hipertensão pulmonar,
ela não foi explorada em neonatos. Estudos em modelos animais também sugerem que a própria
HPPN aumenta a ativação plaquetária [53]. Portanto, o aumento de TxA2 gerado pelas células
endoteliais e plaquetas aderidas [40], juntamente com a ET-1, estimula a contração das células
musculares lisas (SMCs), que estão localizadas na parede do vaso. Modelos animais sugerem que
outro fator secretado, como a serotonina, liberado pelas plaquetas ativadas, pode contribuir para a vasocons
A liberação desses agonistas plaquetários é mediada pela mobilização intracelular de Ca2+ e entrada de
Ca2+ através da SOCE [42]. A diminuição do NO e da PGI2 não consegue contrabalançar a vasoconstrição e,
portanto, os vasoconstritores, como o tromboxano e a endotelina-1, ativam receptores acoplados às proteínas G (Gq/
11R) ligados, entre outros, ao aumento do trifosfato de inositol (IP3). e inibição da produção de monofosfato de
guanosina cíclico (cGMP) em SMCs neonatais e, subsequentemente, evocando ativação aumentada de SOCE.
Como resultado, a hipóxia promove a contração das SMCs e a manutenção da NPH [54,55]. Assim, a NPH contribui
para a manutenção da hipóxia entre outras alterações cardiovasculares, agravando o quadro e aumentando o risco
de mortalidade. Aumento de fibrina/fibrinogênio
a deposição na vasculatura pulmonar sob hipóxia e a ausência de atividade fibrinolítica

amplificam esse ciclo de feedback positivo e desencadeiam mais trombose nos pulmões [56].
A HPPN e a hipóxia também induzem a remodelação vascular pulmonar através do aumento da SOCE,
da proliferação em SMCs e da expressão de genes sensíveis à hipóxia desencadeados pelo regulador
mestre da hipóxia, HIF-1, levando assim ao espessamento da parede arterial pulmonar e prolongando
ainda mais a vida pulmonar. hipóxia [55]. A hipoxemia e a asfixia neonatal são frequentemente tratadas
com oxigenação extracorpórea ou por hipotermia para prevenir danos cerebrais graves. Infelizmente, uma
complicação comum destes tratamentos é um risco aumentado de trombose, que é resolvido pela
administração de anticoagulantes [57]. Por exemplo, um modelo suíno de asfixia revelou que a
reoxigenação terapêutica desencadeia ativação plaquetária transitória indesejada, provocando coagulação
perturbada [58]. A diminuição da temperatura durante a hipotermia terapêutica desacelera ainda mais o
sistema hemostático, aumentando o risco de sangramento descontrolado e hemorragia [59].
4. Marcadores Celulares de
Hipóxia 4.1. HIF-1 é a fechadura durante a hipóxia
Entre outras proteínas, pretendemos explorar aqui os marcadores celulares de hipóxia mais
relevantes, sendo o HIF-1 identificado na maioria dos tecidos investigados em condições hipóxicas.
O fator 1 induzível por hipóxia é uma proteína grande (HIF-1; 92 kDa) formada pela associação de duas
subunidades, alfa e beta. Codificado por um gene localizado no cromossomo 14 (14q23.2) e, apesar de
também responder ao estresse do retículo endoplasmático, tanto a expressão quanto a função do HIF-1
aumentam drasticamente em resposta a condições hipóxicas; portanto, tem se destacado como o principal
regulador de sinalização durante a hipóxia. Embora a subunidade do HIF-1ÿ seja muito estável,
independentemente das condições hipóxicas, o mRNA do HIF-1ÿ é constantemente expresso por várias
células de mamíferos [60]. No entanto, sob oxigenação normal (normóxia), o HIF-1ÿ é altamente instável
ao nível da proteína. Por outro lado, sob condições hipóxicas, esta subunidade torna-se muito estável [60].
Como fator de transcrição, o antigo complexo HIF-1 associa-se à sequência de DNA 5 -TACGTG-3 de
seus genes alvo, o que requer uma interação prévia com o parceiro HIF-1 Arnt (fator de ligação ao DNA)
que por sua vez estabiliza o HIF- Subunidade 1ÿ [61].
Outros membros da família HIF são o HIF-2ÿ e o HIF-3ÿ [62] e, apesar de todos compartilharem
semelhanças, foi demonstrado que não apresentam funções redundantes. Todos eles regulam a
transcrição gênica em diferentes tipos de células em resposta à hipóxia (63). Na verdade, sob certas
circunstâncias, o HIF-1ÿ controla de forma diferente o HIF-2ÿ. Por exemplo, no carcinoma renal de células
claras, o HIF-2ÿ promove a sobrevivência celular, enquanto a ativação do HIF-1ÿ leva à morte celular [63].
Em consonância com esta observação, demonstrou-se que o fator de crescimento hematopoiético,
eritropoietina (EPO), é regulado positivamente pelo HIF-2ÿ sob condições hipóxicas em um modelo in vitro
de hipóxia-isquemia (64). Por outro lado, foi demonstrado que a EPO regula negativamente o HIF-1ÿ
através da promoção da atividade do domínio 2 da prolil hidroxilase (PHD-2) e da MMP-9 (64). Por outro
lado, o papel do HIF-3ÿ ainda não foi bem descrito, mas sabe-se que a transcrição do locus HIF-3ÿ resulta
em pelo menos cinco variantes de splice [65].
Em amostras coletadas de pacientes que sofrem de carcinoma hepático, o HIF-3ÿ mostrou-se
regulado positivamente em 46% das amostras; no entanto, também foi observado que estava
regulado negativamente em outros 42% dos casos [66]. Por outro lado, a expressão do HIF-3ÿ
correlacionou-se diretamente com o HIF-2ÿ nestas amostras, mas não com o HIF-1ÿ. Portanto,
considerando que o HIF-3ÿ apresenta apenas um domínio de transativação (TADs) sensível à
hipóxia, em contraposição com o HIF-1ÿ e o HIF-2ÿ que contêm 2 TADs [67], concluiu-se que
o HIF-3ÿ pode ser um gene hipóxico que pode ser alvo de HIF-1ÿ ou HIF-2ÿ. Curiosamente,
no carcinoma hepatocelular, a superexpressão do HIF-2ÿ promoveu a expressão do HIF-3ÿ,
enquanto o HIF-1ÿ permaneceu inalterado (66). Em contraste, descobriu-se que o HIF-3ÿ co-
localiza-se com o HIF- 1ÿ em células de carcinoma renal humano, mas a regulação do HIF-3ÿ
permanece indefinida. Foi claramente demonstrado na literatura que a função do HIF-3ÿ, uma
vez ativa, regula negativamente a função do HIF-1ÿ e do HIF-2ÿ [68]. Um estudo recente
indica que o HIF-3ÿ pode ser regulado pela metilação em duas regiões genéticas, e que a metilação na
segunda região poderia estar ligada à pré-eclâmpsia, conforme demonstrado pela análise do HIF-3ÿ em
células mononucleares isoladas do sangue do cordão umbilical [69]; no entanto, este estudo foi em grande parte
descritivo e os autores não se aprofundaram no mecanismo molecular por trás da alteração
metilação do gene HIF-3ÿ.
4.2. Regulação da Função HIF-1

Em relação à regulação do HIF-1ÿ, diversas proteínas foram propostas, como
MUC-1, Pin1 e o gene supressor de tumor da proteína von Hippel-Lindau (VHL), entre
outros, conforme apresentado na Figura 1 [70]. Na normóxia, a presença de oxigênio favorece o HIF-1ÿ
inativação devido à hidroxilação nos dois resíduos de prolina (Pro402 e Pro564) que
pertencem à subunidade alfa; como resultado, o HIF-1ÿ interage com o VHL e a ubiquitina E3
complexo ligase para favorecer a degradação do HIF-1ÿ [70]. Além disso, a hidroxilação em
o resíduo de asparagina dentro do domínio carboxi-terminal bloqueia a interação com o
coativador do HIF-1ÿ, o p300 [71]. O mecanismo proposto funciona da seguinte forma: prolil
hidroxilase (PHD) detecta a concentração de O2 no nível celular e então evoca o
hidroxilação no domínio ODD do HIF-1ÿ (72). Na hipóxia, uma vez que a hidroxilação
enzimas, PHD1-3, requerem O2 e ÿ-cetoglutarato como substratos, a privação de O2 deve
ser capaz de reduzir a hidroxilação nos resíduos prolil e, portanto, prejudicar a ubiquitinação e
degradação do HIF-1ÿ. O acúmulo de subunidades HIF-1ÿ e suas
a ligação ao HIF-1ÿ se assemelha ao fator HIF-1ÿ ativo que se associa ao cofator
Internacional J. Mol. Ciência. 2023, 24, x PARA REVISÃO POR PARES 8 de 19Arnt
e facilita o reconhecimento e associação com os elementos de resposta à hipóxia (HER)

Regiões flanqueadoras 3' dos genes alvo, favorecendo sua tradução [70,73].
Figura
Figura 1. Proteínas 1. Proteínasna
envolvidas envolvidas na estabilização
estabilização e degradação
e degradação do do HIF-1a. Adaptado
HIF-1a. Adaptado de de
Semanza GL, GL,
Semanza
201855. HD: disruptores HIF-1; HS: Estabilizadores HIF-1. A hipóxia ativa os estabilizadores de hipóxia
201855. HD: disruptores HIF-1; HS:
(HS) enquanto Estabilizadores
bloqueia HIF-1.
os disruptores A hipóxia
de hipóxia ativa
(HD), os aumenta
o que estabilizadores
o HIF-1ÿde
emhipóxia (HS) enquanto
conformidade
com o complexo
bloqueando os disruptores HIF-1/2
de hipóxia (HD),que
queinduz a tradução
aumentam dos genes
o HIF-1ÿ alvo e promovecom
em conformidade a interrupção do HIF1
o complexo no que
HIF-1/2
gene gerado. plaquetas.
induz a tradução dos genes alvo e promove a retenção do HIF1 nas plaquetas geradas.
HIF-1ÿ pode ser degradado por SUMOilação, maquinaria de degradação
proteasomaleHIF-1ÿ pode mediada
/ ou autofagia ser degradado por SUMOilação,
por acompanhantes maquinaria
(70). Portanto, de degradação
a regulação proteasomal
do HIF-1ÿ depende
de uma autofagia mediada
dependepordeum
umacompanhante e/ou entre
delicado equilíbrio por um acompanhante
a atividade (70). Portanto,
das proteínas a regulação
que favorecem do HIF-1ÿ
a sua
degradação um
PLD1, RHOBTB3, estabelecem e daquelas
equilíbrioque a evitam.
entre Entredaquelas
a atividade outras, proteínas
proteínascomo HEXIM1, MCM7,
que favorecem OS9,
a sua degradação e daquelas q
RUNX3, SIRT2, SPRY2, SSAT2 e WWOX promovem o dependente de normóxia
e evitam-no. Entre outras proteínas como HEXIM1 MCM7 OS9 PLD1 RHOBTB3 RUNX3
Degradação dependente de PHD/VHL do HIF-1. Por outro lado, ATP6V0C, NQ01, OTUD7B,
SIRT2, SPRY2, SSAT2 e WWOX
UCHL1, USP8 promovem o dependente
e ISP30 interagem de normóxia
com HIF-1ÿ e PHD/VHL-
para evitar RSUME,dependente
sua degradação RUNX2, SENP1,
de
HIF-1 . Por outro lado, ATP6V0C,
Degradação NQ01, OTUD7B,
dependente RSUME,
de O2 [71]. AlémRUNX2,
disso, foi relatado que a degradação independente
de O2 do HIF-1ÿ ocorre após sua interação com as seguintes proteínas: BHLHE41, CDK2,
CHIP/HSP70, CHIP/HSC70/LAMP2A, HAF, P53, PIASY, RACK1 SIRT1 SIRT7, SSAT1 e
TAp73. Enquanto isso, a interação do HIF-1ÿ com BCL2, CDK1, HSP90, MUC1 SEPT9 e
TRAF6 parece evitar a degradação independente de O2 [71,72]. Além disso, a análise in
silico revelou que muitas outras proteínas podem interagir com o HIF-1ÿ, mas a relevância
dessas interações no hsiolo celular não está definida et 73.
SENP1, UCHL1, USP8 e ISP30 interagem com HIF-1ÿ para evitar sua degradação dependente de O2 [71].
Além disso, foi relatado que a degradação independente de O2 do HIF-1ÿ ocorre após sua interação com
as seguintes proteínas: BHLHE41, CDK2, CHIP/HSP70,
CHIP/HSC70/LAMP2A, HAF, P53, PIASY, RACK1 SIRT1 SIRT7, SSAT1 e TAp73.
Enquanto isso, a interação do HIF-1ÿ com BCL2, CDK1, HSP90, MUC1 SEPT9 e TRAF6 parece
para evitar degradação independente de O2 [71,72]. Além disso, a análise in silico revelou que
muitas outras proteínas podem interagir com o HIF-1ÿ, mas a relevância dessas interações em
a fisiologia celular ainda não está definida [73].
A lista de genes direcionados ao HIF-1 inclui: TIMP-1 (reorganização de matriz e barreiras
função) [74], CD18 (inflamação) [75]; EPO (eritropoietina) [76]; TF e TFRC (ferro
metabolismo) [77]; a via de sinalização VEGF que regula a angiogênese (incluindo
VEGF, EGF, Flt-1, PAI-1, ANGPT, Tie-2 e TIMP-1) [78]; EDN1, iNOs, eNOS, HMOX1 e
ANP que estão envolvidos no tônus vascular [79]; Glut1, que promove o metabolismo anaeróbico
aumentando a glicólise; PDK-1, um inibidor do metabolismo do ciclo do ácido tricarboxílico; hexoquinase ,
PFKL, GAPDH, ALDOA, ENO1, PGK1, PFK3 e LDHA que estão envolvidos em
a promoção do metabolismo anaeróbico [80]; e Bcl-2 e p21/p27, como reguladores de
proliferação e apoptose [81]. Finalmente, um novo ator foi descrito a jusante
do HIF-1, estaniocalcina-2, cujo papel permanece em grande parte desconhecido, mas sua expressão nas
células cancerígenas foi regulada positivamente e parece proteger as células da apoptose [82]. Além disso,
demonstrou-se que a estaniocalcina-2 participa na regulação da homeostase do Ca2+ em
plaquetas humanas, agindo como um antagonista da entrada extracelular não capacitiva de cálcio
conduzido por Orai3 [83]. Em consonância com esta observação, a hipóxia intermitente
favorece a produção de ERO que ativa PLCÿ, gerando IP3 que mobiliza Ca2+ e evoca a ativação de
calmodulina quinase, CamK [84]. A ativação de CamK fosforila e recruta p300/CBP para
complexo HIF-1ÿ/ÿ , favorecendo a ativação do complexo e, posteriormente, favorecendo
a tradução dos genes a jusante [84,85]. A expressão do gene STC2 pode
requerem o recrutamento de p300 e HDAC7, de acordo com as observações dos pesquisadores [84].
Da mesma forma, foi relatado que o parálogo STC2, STC1, também é regulado positivamente pela hipóxia em um
Mecanismo dependente de HIF-1 em células alveolares tipo II de ratos [86]. Finalmente, a atividade do HIF-1ÿ
foi relatado que foi bloqueado por medicamentos como o PX-478 2HCl, que foi usado em estudos in vitro
para induzir apoptose em células tumorais, e está na fase 1 de um ensaio clínico com referência
número, NCT00522652; os médicos agora estão testando sua eficácia no tratamento de sólidos avançados
tumores e linfoma.
4.3. Vias alternativas de sinalização sensível à hipóxia para HIF-1

A ativação de vias alternativas de sinalização, independentes do HIF-1, tem sido
descritas em células sob condições hipóxicas (ver Tabela 1, que representa aquelas realmente
expresso em plaquetas humanas). Na seção seguinte, descrevemos alternativas relevantes
marcadores e segundos mensageiros envolvidos na sobrevivência celular sob condições hipóxicas,
incluindo a anidrase carbônica IX (CAIX), ERO1a, KDM4B, KDM3A, PDK1, GLUT1,
osteopontina e BNIP-3.
Tabela 1. Proteínas de resposta hipóxica (HRPs) com possível papel na fisiologia plaquetária.
Marcador de hipóxia Plaquetas * Expressão em outras células Referências
U2OS, MCF7, HeLa, IMR32

KDM4B e KDM3A Sim Van Oorschot RV e outros [87]
e linhas celulares HL60
GLUT1 Sim Universalmente expressos Filder TP et al. [88]
Osteopontina Sim Megacariócitos Chanzu et al. [89]
BNIP-3 Não amplamente expressos, outros troncos

Malherbe JAJ et al. [90]
células, células de câncer de mama, etc.
HSP-70 Sim Linhas celulares Caco-2 e HT29 Jackson et al. [91]
* Corroborado ao nível da proteína nas plaquetas.

Os grupos da família da anidrase carbônica (CA) contêm quinze membros, sendo os mais
relevantes os membros CAIX e CAXII. Como metaloenzimas de zinco, elas regulam o pH dentro
das células e no meio circundante, transformando o CO2 em bicarbonato [92].
As células tumorais mantêm um pH ácido no microambiente circundante devido à atividade do CAIX,
evitando assim a ativação de uma cascata relacionada à hipóxia (92). No entanto, na maioria das
amostras tumorais investigadas, o CAIX parece ser regulado positivamente pelo HIF-1; CAIX(-)/
HIF-1ÿ (+) e CAIX (+)/HIF-1ÿ (–) às vezes podem ser detectados em amostras de câncer do colo do útero [93].
Curiosamente, a superexpressão de CAIX também foi observada em células cultivadas em altas
densidades, onde sua ativação parece retransmitir a atividade do PI3K em vez da ativação do HIF-1 (93).
A retículo endoplasmático oxidase 1 (ERO1) é uma flavonase glicosilada localizada
principalmente na membrana associada à mitocôndria (MAMs), onde regula o redox do RE e a
homeostase do Ca2 + [94,95]. As isoformas ERO1ÿ e ÿ foram descritas e sua distribuição entre os
tecidos pode ser diferente (96). Curiosamente, ao contrário do ERO1ÿ, o ERO1ÿ demonstrou ser
estimulado em um modelo de rato hipóxico in vivo e, ainda, em células de cultura de camundongos
e humanas (96). Por outro lado, foi demonstrado que o indutor estressor de ER, a tunicamicina,
evoca uma resposta proteica desdobrada (UPR) que regulou positivamente o ERO-1ÿ, mas não o
ERO-1ÿ (96), demonstrando assim dois mecanismos reguladores diferentes para cada subtipo de
ERO1 em resposta a diferentes ER . estressores. Em relação à relevância fisiológica do ERO1, foi
demonstrado que a ativação do VEGF e a subsequente angiogênese parecem ser reguladas pelo
ERO1-ÿ a jusante do HIF-1ÿ, em resposta à hipóxia [97].
Foi demonstrado que as histonas lisina desmetilases (KDMs) são reguladas positivamente pelo
HIF-1ÿ devido à hipóxia, como KDM3A, KDM4B, KDM4C e KDM6B (98). A relevância fisiológica desta
via de sinalização baseia-se no fato de que a metilação do DNA e das histonas são os principais
mecanismos epigenéticos de regulação da expressão gênica. Assim, a metilação das histonas é
regulada pelo equilíbrio entre histonas metiltransferases e histonas demetillases; portanto, a ativação
dessas proteínas promove a expressão gênica, removendo a interrupção induzida pela metilação na
tradução gênica. Curiosamente, os genes KDM3A e KDM4B contêm três supostos elementos de
resposta à hipóxia, que conferem a esta proteína um mecanismo regulador único que é impulsionado
pela hipóxia em comparação com outros membros da família KDM que não possuem esses domínios
(99). Na verdade, a expressão de KDM3A e KDM4B, mas não de outros KDMs, foi relatada em células
U2OS, MCF7, HeLa, IMR32 e HL60 cultivadas a 0,5% de pressão de O2 [87.100].
As células cancerosas PDK-1 e Glut-1 expostas a condições hipóxicas frequentemente reprogramam

seu metabolismo para um metabolismo glicolítico puro, que pode funcionar mesmo em condições anóxicas.
Como resultado desta adaptação, as atividades PDK-1 e Glut-1 são exacerbadas, a fim de prejudicar o
processamento do piruvato nas mitocôndrias, aumentando o transporte de glicose e subsequentemente
desencadeando uma glicólise exacerbada. Foi demonstrado que essas alterações metabólicas podem
ser suportadas pelos eixos mTORC1-HIF-1 nas células T CD8 + (101). Uma observação inicial concluiu
que a ativação do HIF-1 favoreceu a regulação seletiva do GLUT [88,102]; assim, enquanto a atividade
do GLUT2 de baixa afinidade/alta capacidade resultou em repressão, outras isoformas de alta afinidade/
baixa capacidade, como GLUT1 e GLUT3, foram reguladas positivamente durante a hipóxia (102). Da
mesma forma, outras enzimas glicolíticas também podem ser superexpressas em condições hipóxicas,
como PFK-1, aldolase A, PKM, triose-fosfato isomerase e LDH-A. No entanto, o aumento da glicólise
não seria suficiente sob condições em que as células ainda consumissem O2 no ciclo do ácido
tricarboxílico dentro das mitocôndrias como resultado da degradação do piruvato. Portanto, as células
submetidas à hipóxia frequentemente bloqueiam o ciclo tricarboxílico mitocondrial, aumentando a
fosforilação da piruvato desidrogenase devido à ativação de PDK-1 (103). Ambos os mecanismos
reguladores metabólicos foram observados em várias células cancerígenas.
A osteopontina (OPN) foi inicialmente descrita como um regulador da função dos osteoclastos
durante a remodelação óssea, uma vez que era secretada e encontrada complexada em depósitos
de hidroxiapatita dentro da matriz óssea mineralizada. O receptor de vitronectina nas superfícies
dos osteoclastos reconhece o OPN e direciona essas células para os locais ósseos que devem
ser remodelados [104]. Além disso, o papel do OPN relacionado às citocinas também demonstrou
promover a geração de interferon-gama e interleucina-12. Superexpressão e regulação positiva de
OPN por hipóxia e radioterapia foram relatados em certos tumores (105). Curiosamente, em
biópsias de câncer de mama, foi demonstrado um ciclo de feedback positivo entre hipóxia e OPN.
Os autores afirmam que o OPN favorece a indução do HIF-1 durante a hipóxia, mas não o HIF-2,
e que subsequentemente, a ativação do VEGF leva à angiogênese. Esta via de sinalização exigiria
a ativação da quinase ligada à integrina (ILK) / fator nuclear mediado por AKT (NF) -ÿB p65 (106).
Os estudos mais recentes consideram o OPN como um bom marcador molecular de cancro de
mau prognóstico e um potencial marcador plasmático em pacientes que sofrem de diferentes tipos
de cancro [107–109].
BNIP-3. A estabilização do HIF-1ÿ é crítica para a sobrevivência celular sob hipóxia. No
entanto, um olhar atento aos dois domínios de transativação, (N-TAD e C-TAD) do HIF-1, revela
uma função dupla do HIF-1, que foi revelada como resultado do uso do C-TAD in- inibidor [110].
Sob essas condições experimentais, os genes direcionados ao N-TAD incluíam a proteína 3
interagindo com Bcl-2 / adenovírus E1B de 19 kDa (bnip3), entre outros, cuja expressão máxima
resultou em hipóxia grave em áreas próximas às partes necróticas. dos tumores sólidos [110]. O
BNIP-3 pertence à subfamília somente BH3 da família de proteínas Bcl-2 que, após dimerização,
antagonizou a atividade pró-sobrevivência de proteínas como Bcl-2 e Bcl-XL (111). Foi demonstrado
que a ativação do BNIP-3 evoca morte celular [112]; no entanto, a superexpressão exógena desta
proteína em vários tipos de células cultivadas, como células MEFs, MCf7, PC3 e LS174, não
conseguiu reproduzir resultados anteriores encontrados em cardiomiócitos [110]. Curiosamente,
foi relatado que o BNIP3 está envolvido na autofagia mitocondrial (mitofagia), um mecanismo que
pode desempenhar um papel protetor contra a morte celular induzida por hipóxia devido à ruptura
das mitocôndrias alteradas que liberam quantidades elevadas de ERO (113). Mais tarde, foi
demonstrado que nas células do núcleo pulposo localizadas em áreas avascularizadas nos discos
intervertebrais que suportam constantemente condições hipóxicas, o HIF-1 deve ser ativado e
que, subsequentemente, a autofagia deve ser constantemente modulada [114]. Curiosamente,
essas células respondem à hipóxia aumentando o conteúdo de LC3, um marcador celular de
autofagia que está envolvido na geração de autofagossomos que eram independentes de HIF-1/
BNIP3 (114). Além disso, alguns tipos de células cancerosas superam a morte celular evocada
por hipóxia, induzindo a metilação aberrante e o silenciamento do BNIP3, como foi observado nos
cânceres colorretal e gástrico (115).
Todos estes elementos do HRE estão agora a ser submetidos a intensas investigações, a
fim de determinar o efeito relacionado com a hipóxia na fisiologia celular e em condições
patológicas; assim, o conhecimento sobre essas EDH aumentará nos próximos anos. Curiosamente,
a maioria desses marcadores moleculares de hipóxia foi descrita em plaquetas, com exceção do
BNIP-3 (63–66). No entanto, GLUT1 e HSP70 estão atualmente sendo investigados em plaquetas.
A HSP70 é particularmente relevante em pacientes diabéticos [116], que também foram descritos
como sofrendo de superprodução de ERO e alteração do metabolismo da glicose; portanto, ambos
os mecanismos parecem ser altamente intrincados nas plaquetas.
5. Alteração da função plaquetária em resposta à hipóxia: HIF-1 na função plaquetária

Amplos conjuntos de evidências sobre os efeitos da hipóxia na função plaquetária
surgiram de estudos conduzidos em indivíduos expostos a grandes altitudes. Eventos
trombóticos derivados de condições hipoxêmicas em grandes altitudes dependem da geração
de um estado pró-trombótico , que, de acordo com a literatura , é semelhante ao encontrado
em pacientes que sofrem de tromboembolismo venoso [117]. Duas publicações recentes
detalharam as alterações moleculares que ocorrem nas plaquetas expostas a grandes
altitudes e à hipóxia. Os autores concluíram que, além da expressão aumentada de HIF-1ÿ,
as plaquetas também apresentaram alterações em muitas outras vias moleculares e
proteínas, como FvW elevado, CD40, P-seletina e PF4, que facilitam o aparecimento dos
perfis de coagulação e trombofilia característica destes pacientes [117].
Esses resultados foram posteriormente corroborados por outros estudos utilizando condições
hipobáricas e hipóxicas que demonstraram alterações em diversas proteínas plaquetárias, incluindo
as glicoproteínas de membrana GP4, GP6 e GP9; subunidades de integrina (ITGA2B); e quimiocinas
localizadas em grânulos alfa (SELP, PF4V1) (118). Em linha com isso, uma publicação anterior
demonstraram alterações na expressão do HIF-1ÿ em indivíduos que vivem em grandes altitudes em

comparação com indivíduos que vivem ao nível do mar; outros 137 genes também foram expressos
diferencialmente sob estas condições. Vale ressaltar que entre estes, os autores diferenciaram claramente
entre proteínas pertencentes à proteína relacionada ao estresse oxidativo, adesão focal, e aquelas proteínas
envolvidas nas cascatas do complemento e da coagulação, respectivamente (119).
Considerando este último, os autores relataram uma expressão alterada de F11, HRG, SERPINF2,
SERPIND1, cuja expressão foi reduzida em grandes altitudes. Enquanto isso, PF4 e vWF foram
superexpressos. Estas alterações moleculares resultaram num aumento significativo do tempo de
protrombina e num aumento do tempo parcial de tromboplastina [119].
A exposição plaquetária à hipóxia ativa HRPs; portanto, é provável que o HIF-1 regule a função
plaquetária. Surpreendentemente, não são encontrados muitos artigos na literatura sobre o papel do
HIF-1 nas alterações da coagulação dependentes de hipóxia; poucos estudos analisam diretamente
o papel do HIF-1 na função plaquetária. Esta contradição deve-se ao facto de as células cancerígenas
e as células endoteliais, particularmente aquelas localizadas na vasculatura pulmonar, activarem o
HIF-1 em condições hipóxicas, que por sua vez activa a secreção de PAI-1, recrutando assim
plaquetas para a localização do tumor. Esta função plaquetária aberrante evita a detecção de células
cancerígenas pelo sistema imunológico [120]. Portanto, esses estudos concentram o interesse de
pesquisas que analisam as moléculas e alterações derivadas ou que afetam as células endoteliais,
enquanto aquelas que afetam diretamente as plaquetas permanecem indefinidas.
Uma profunda pesquisa na literatura sobre o papel do HIF-1 nas plaquetas nos leva a concluir
que esta proteína participa da geração e função plaquetária, conforme descrito a seguir.
Em relação ao papel da hipóxia na geração de plaquetas, foi relatado que tanto o HIF-1 quanto o
HIF-2 foram detectados em megacariócitos. Em consonância com esta observação, os pacientes
com diagnóstico de trombocitopenia imune (PTI) que sofrem de uma alta taxa de destruição
plaquetária apresentaram baixa expressão de HIF-1ÿ na medula óssea [121]. Além disso, a
administração do ativador HIF-1ÿ, IOX-2, restaurou a maturação dos megacariócitos e a contagem
de plaquetas em um modelo murino de PTI (121). Outros autores relataram que a deficiência de
ferro leva ao número patológico excessivo de plaquetas conhecido como trombocitose, que ocorreu
independentemente dos fatores de crescimento megacariopoiéticos trombopoietina, IL-5 ou IL-11
[122] . Curiosamente, a deficiência de ferro nas culturas de células do sangue do cordão umbilical
evocou a expressão de marcadores megacariopoiéticos que levam à formação de pró-plaquetas e a
subsequente análise molecular revelou HIF-2ÿ e VEGFA aumentados. Estes dados indicam que o
papel do HIF-2 é relevante para a produção de plaquetas em resposta à deficiência de ferro [122].
Outras evidências podem ser encontradas em pacientes que sofrem da doença de policitemia Chuvash.
Esses pacientes são homozigotos para a mutação C598T na proteína von Hippel-Lindau (VHL), que, como
mencionado acima, é a proteína responsável pela ubiquitinação do HIF-1ÿ (123). Pacientes com policitemia
Chuvash geralmente morrem de eventos trombóticos. Os autores alegaram que esses pacientes apresentam
quantidades elevadas de glutationa reduzida (GSH), um antioxidante celular natural encontrado nesses
pacientes que resultou em elevação da glutamato cisteína ligase (GCL). Em consonância com esses
experimentos feitos usando um modelo murino que expressa mutantes de VHL, resultou em uma diminuição
da expressão de HIF-1 que se correlaciona positivamente com os níveis de GCL, então o HIF-1ÿ pode
prejudicar o equilíbrio celular de espécies reativas de oxigênio, alterando a geração de GSH (123) . Foi
descrito que o GHS contribui para o aparecimento de doenças vasculares devido ao aumento da função
plaquetária [124], de fato, a produção intracelular de GHS em resposta a agonistas plaquetários como Thr ou
ácido araquidônico, está envolvida no tromboxano B2 e, posteriormente, contribui com plaquetas agregação
[125].
Finalmente, evidências posteriores sobre o papel da hipóxia na função plaquetária surgem do
aumento do número de pacientes que sofrem de apnéia do sono e doenças pulmonares obstrutivas
crônicas [43]. Em condições normóxicas, as plaquetas circulantes expressam HIF-2ÿ que é
exacerbado em condições hipóxicas associadas à doença pulmonar obstrutiva crônica, enquanto o
mRNA de HIF-1ÿ e HIF-2ÿ foi encontrado nas plaquetas circulantes [43]. A trombina e outros
agonistas plaquetários também evocam o aumento da expressão de HIF-2ÿ, o que leva à expressão
e secreção de PAI-1 que, por sua vez, ativa as plaquetas, fechando o ciclo de ativação plaquetária
por hipóxia [43]. Recentemente foi publicada uma lista de microRNAs associados à hipóxia e
coagulação após um extenso estudo in silico [126]. Os autores alegaram que hsa-mir-4433a-3p,
hsa-mir-4667-5p, hsa-mir-6735-5p, hsa-mir-6777-3p e hsa-mir-6815-3p regulam
simultaneamente genes relacionados à hipóxia (entre eles HIF-1ÿ, HIF-2ÿ e HIF -3ÿ, Arnt e Arnt2)
e genes envolvidos na coagulação, o que pode ser o ponto de partida para futuras pesquisas interessantes
investigações, mas sem a confirmação experimental apropriada, esses dados carecem de
relevância fisiológica. Finalmente, a inibição de prolil-hidrolases de HIF usando IOX-2, um PHD duplo
e antagonista de HIF, foi evidenciado que prejudica a agregação plaquetária em resposta à PCR e
J. Mol. Ciência. 2023, 24, x FOR PEER REVIEW 13 de[19].
trombina 19 o Os
tratamento
autoresantagonista queatambém
alegaram que estádo
expressão associado a uma
HIF-1ÿ foi redução na
aumentada nasprodução dedevido
plaquetas EROs a
[19].
Finalmente, como mostrado na Figura 2, o HIF-1ÿ desempenha um papel crucial na hipóxia crônica,
induzindo o eixo de sinalização TRPC-SOCE. Numerosos estudos de diferentes grupos
miócitossuperexpressão
cardíacos [128];de,
e TRPC6 com eixo
por exemplo, HIF-1ÿ/ZEB2
TRPC6 e TRPC1aumentado
em artéria em cérebro médio relatado na
pulmonar
modelo de oclusão [127];
(PASMC) arterialRPC3,
(MCAO) [129].eNo
TRPC6 entanto,
TRPC1 em não
ratosexiste uma cultivados
neonatos associação única de células musculares lisas
miócitos
entre HIF-1ÿ cardíacos
e membros da SOCE.[128]; e TRPC6
O HIF-1ÿ com
controla eixo HIF-1ÿ/ZEB2
diretamente aprimorado
a transcrição do STIM1 e é oem cérebro
modelo médio
de oclusão
arterial
necessário (MCAO)
para SOCE (129). No
mediado porentanto, não existe
STIM1 através uma associação
da ativação de Ca2 +única
/ dependente de calmodulina entre membros
proteína HIF-1ÿ
quinasee SOCE. O HIF-1ÿ
II e p300 controla
em células diretamente a transcrição
de hepatocarcinoma do STIM1
(130). Em e de carcinoma de ovário, ex- é
células
necessário para SOCE mediada por STIM1 através da ativação de Ca2+/dependente de calmodulina
colocado ao fator de crescimento placentário (PlGF), a expressão de Orai1 / STIM1 é aumentada, contribui-
proteína quinase II e p300 em células de hepatocarcinoma (130). Em células de carcinoma de ovário expostas
devido à regulação positiva do HIF-1ÿ (131). Por outro lado, Wang et al., 2017 relataram que ao fator de
crescimento placentário (PlGF), a expressão de Orai1/STIM1 é aumentada, contribuindo para o
Regulação positiva
HIF-1ÿ de Orai2
(131). dependente
Por outro de HIF-1ÿ,
lado, Wang masrelataram
et al., 2017 não Orai1,dependentes
na regulaçãodepositiva
HIF-1ÿsuave arterial pulmonar de
células musculares (PASMCs)
ambiente hipóxico e modelos
de Orai2, mas de
nãocamundongos
de Orai1, em(132). Orai3
células é induzido
musculares pela
lisas regulação
arteriais positiva(PASMCs)
pulmonares do
Em algumas células cancerígenas,
camundongos (132). Orai3 por exemplo,
é induzido pora ambientes
indução dehipóxicos
Orai3 sobem
hipóxia é emcélulas
algumas modelos de medi e por
cancerígenas,
porna
por HIF-1ÿ exemplo, a indução
linhagem de Orai3
celular TNBC sob hipóxia aumentando
MDA-MB-468, é mediada por HIF-1ÿ nocelular
a linhagem TNBCMB-468
MDA- mediado
do canal
iônico
induzido por TRPC1,
HIF-1ÿ [133].aumentando
Curiosamente,oapesar
íon TRPC1 canal induzido
do silenciamento por HIF-1ÿ
do TRPC1 (133).
suprimir, Curiosamente,
apesar em
do silenciamento
do TRPC1 suprimir a indução do HIF-1ÿ por hipóxia, Orai3 não
Indução de HIF-1ÿ por hipóxia, Orai3 não mostra os mesmos resultados (134). não
mostram os mesmos resultados [134].
Figura 2. Representação esquemática dos efeitos da hipóxia nas vias de sinalização em neonatos
Figura 2.neonatais
Representação esquemática
. O efeito dosHIF-1/2
regulador do efeitosem
da diversas
hipóxia nas vias deque
proteínas sinalização
controlamemosplaquetas
homelets
intracelulares de Ca2+ . O efeito regulador do HIF-1/2 em diversas proteínas que controlam a homeostase
intracelular do Ca2+ é representado pela ostase. DTS: sistema tubular denso; MT: mitocôndrias;
SGs: grande secretor representado. DTS: sistema tubular denso; MT: mitocôndrias; SGs: grânulos
secretores; PAI-1: plasmulas ; PAI-1: inibidor 1 do ativador do plasminogênio; SOCE: entrada de cálcio opera
inibidor do ativador de
associadas àsminógeno 1; SOCE: entrada de cálcio operada em loja; MAMs: membranas
mitocôndrias.
membranas associadas à dria.
6. conclusões
A função plaquetária é modificada durante a hipóxia perinatal. Foi relatado que os principais HRPs,
HIF-1 e HIF-2, regulam a produção e função plaquetária, conforme confirmado posteriormente
6. conclusões
A função plaquetária é modificada durante a hipóxia perinatal. Foi relatado que os principais
HRPs, HIF-1 e HIF-2, regulam a produção e função plaquetária, conforme confirmado pela função
plaquetária desregulada demonstrada em pacientes que sofrem de doença de policitemia de Chuvash.
A hipóxia modifica, entre outras coisas, a função do HIF-1, que pode, por sua vez, modificar a
homeostase do Ca2+ nas plaquetas, levando à alteração da função plaquetária durante o trabalho de
parto. Portanto, mais pesquisas são necessárias para demonstrar a presença do mecanismo regulado pela hipó
discutido nesta revisão.
Contribuições dos autores: AB-E. e PCR são responsáveis pela conceituação dos manuscritos e pela redação das diferentes
seções do manuscrito. MPG escreveu parte do manuscrito e desenhou as imagens. JAR escreveu o restante do manuscrito e revisou
o texto final. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Financiamento: Esta revisão foi apoiada pela Junta de Extremadura-FEDER (IB18020 e GR18061) e MICIN (PID2019-104084GB-
C21 e PIB2022-136279-NB-C21). CC foi galardoado com uma bolsa de Pré-doutoramento da Junta de Extremadura-FEDER
(PD16072).
Declaração do Conselho de Revisão Institucional: Não aplicável.
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido: Não aplicável.
Declaração de disponibilidade de dados: Não aplicável.
Conflitos de interesse: Os autores declaram não haver conflito de interesses.
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Alterações trombóticas sob condições hipóxicas perinatais:

Condições hipóxicas perinatais: HIF e

Revisado: 7 de setembro de 2023

Internacional J. Mol. Ciência. 2023, 24, 14541. https://doi.org/10.3390/ijms241914541 https://www.mdpi.com/journal/ijms

Internacional J. Mol. Ciência. 2023, 24, 14541 2 de 18

de oxigênio, capacidade antioxidante alterada, estresse oxidativo placentário; e uma redução no

2. Hipóxia durante o parto

2.1. Risco de hipoxemia perinatal e hipóxia durante a gestação

Internacional J. Mol. Ciência. 2023, 24, 14541 3 de 18

2.2. Risco de hipóxia após o nascimento

2.3. Alterações trombóticas evocadas por hipóxia durante o parto

As plaquetas são os principais componentes celulares do sistema hemostático. As plaquetas sobem

Internacional J. Mol. Ciência. 2023, 24, 14541 4 de 18

A incidência de complicações tromboembólicas durante o trabalho de parto é maior do que

3. Hemostasia alterada durante exposição à hipóxia perinatal 3.1.

Internacional J. Mol. Ciência. 2023, 24, 14541 5 de 18

3.2. Mudanças na reatividade plaquetária

3.3. Complicações em recém-nascidos como consequência da hipóxia

Internacional J. Mol. Ciência. 2023, 24, 14541 6 de 18

a deposição na vasculatura pulmonar sob hipóxia e a ausência de atividade fibrinolítica

Internacional J. Mol. Ciência. 2023, 24, 14541 7 de 18

4.2. Regulação da Função HIF-1

e facilita o reconhecimento e associação com os elementos de resposta à hipóxia (HER)

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4.3. Vias alternativas de sinalização sensível à hipóxia para HIF-1

Marcador de hipóxia Plaquetas * Expressão em outras células Referências

U2OS, MCF7, HeLa, IMR32

GLUT1 Sim Universalmente expressos Filder TP et al. [88]

Osteopontina Sim Megacariócitos Chanzu et al. [89]

BNIP-3 Não amplamente expressos, outros troncos

HSP-70 Sim Linhas celulares Caco-2 e HT29 Jackson et al. [91]

* Corroborado ao nível da proteína nas plaquetas.

Internacional J. Mol. Ciência. 2023, 24, 14541 9 de 18

As células cancerosas PDK-1 e Glut-1 expostas a condições hipóxicas frequentemente reprogramam

Internacional J. Mol. Ciência. 2023, 24, 14541 10 de 18

5. Alteração da função plaquetária em resposta à hipóxia: HIF-1 na função plaquetária

Internacional J. Mol. Ciência. 2023, 24, 14541 11 de 18

demonstraram alterações na expressão do HIF-1ÿ em indivíduos que vivem em grandes altitudes em

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Declaração do Conselho de Revisão Institucional: Não aplicável.

Termo de Consentimento Livre e Esclarecido: Não aplicável.

Declaração de disponibilidade de dados: Não aplicável.

Conflitos de interesse: Os autores declaram não haver conflito de interesses.

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