Tema. Estudo de reposionamento dos fármacos anticancerígenos.

Uma proposta para

tratamento da salmonela thypi.

A organização do trabalho
1. Identificação do problema do conhecimento
A febre tifoide acomete até 30 milhões de pessoas em todo o mundo a cada ano. A
infecção por S. typhi é mais comum em áreas endêmicas, onde as crianças e
adolescentes são mais frequentemente afetados. As estimativas precisas são difíceis de
estabelecer devido aos sintomas e sinais inespecíficos, à subnotificação de casos e à
falta de diagnósticos adequados em muitas regiões. É uma infecçao sistêmica que causa
cerca de 215.000 mortes anualmente, com incidência mais alta no sul da Ásia e na
África Subsaariana. Caxemira (1). Elizabeth
Nos Estados Unidos, a febre entérica é rara desde a década de 1940. Os viajantes desde
1970, especialmente aqueles que regressam do sul da Ásia, têm sido responsáveis por
uma proporção crescente de casos (3). Kashmira
No Paquistão, as províncias de Punjab e Sindh são declaradas como as mais gravemente
afetadas, entre outras regiões asiáticas (4). Mariamm
Os dados de modelização de Antillon e colegas estimam que a incidência da febre
tifoide na região da África Subsaariana Oriental poderia ser de 620 casos por 100.000
pessoas ano (intervalo de confiança de 95% [IC] 213-2921), aproximadamente três
vezes superior à região do Sudeste Asiático (217 casos por 100.000 pessoas ano (5).
Cristina Masuett
Em 2017, a Salmonella tifoide afetou cerca de 13 mil pessoas com cinco óbitos em
Moçambique, Malawi e Zimbabué. A província de Nampula tem estado a registar casos
frequentes de febre tifoide, apesar de ausência de dados oficiais publicados (6). Glória
Alberto Manhique
A febre tifoide é uma infecção sistêmica provocada pela bactéria Salmonella entérica
sorotipo typhi. Este patógeno altamente adaptado e específico para humanos é causada
pelo patógeno bacteriano Salmonella entérica subsp. Entérica sorovar Typhi (S. Typhi),
um sorovar monofilético de S. entérica restrito a humanos. S. Typhi é transmitido de
humano para humano pela via fecal-oral, muitas vezes através de água contaminada
(1,2). Elizabeth, Parryy
Historicamente, os tratamentos de primeira linha para a febre tifoide têm sido
ampicilina, trimetoprim-sulfametoxazol e cloranfenicol. As cepas de S. Typhi com
resistência a esses três antibióticos são consideradas multirresistentes (MDR), e são
observados desde o final da década de 1970 (1). Elizabeth
As fluoroquinolonas são os medicamentos de segunda linha mais indicados, porém,
foram expressas preocupações sobre três questões principais: o potencial de efeitos
tóxicos em crianças, o custo e o potencial surgimento de resistência (2). Parry
A resistência aos antibióticos fluoroquinolonas têm sido frequentemente relatada, uma
vez que estas se tornaram o tratamento preferido em regiões com infecções MDR. A
ceftriaxona, uma cefalosporina de terceira geração, e a azitromicina, um macrólido, são
agora também utilizadas para tratar a febre tifoide quando outras opções não podem ser
utilizadas. No entanto, foram recentemente notificados casos esporádicos de S. Typhi
resistentes à ceftriaxona ou à azitromicina (1). Elizabeth

1.1 Transmissão
A via de entrada do S. Typhi é a boca, por onde o patógeno entra através da ingestão de
alimentos e fontes de água contaminadas com matéria fecal. Após a infecção, o período
de incubação diminui enquanto o risco de doença aumenta, correlacionando-se com a
dose ingerida (4). Mariamm
O patógeno tende a atacar o revestimento mucoso dos intestinos através da ação de
células microdobradas (células M), ajudando assim a formar uma carga bacteriana
indetectável na ausência de sinais e sintomas clínicos, resultando em bacteremia geral
(4). Maryamm
Os locais mais comuns de infecção secundária são fígado, baço, medula óssea, vesícula
biliar e placas de Peyer no íleo terminal. A invasão da vesícula biliar ocorre diretamente
pelo sangue ou por disseminação retrógrada pela bile. Os organismos excretados na bile
reinvadem a parede intestinal ou são excretados nas fezes (2). Parry

1.2. Manifestações clínicas

As manifestações clínicas e a gravidade da febre tifóide variam de acordo com a
população de pacientes estudada, variando de crianças ou adultos jovens de 5 a 25 anos
de idade. Estudos comunitários em áreas de doenças endêmicas indicam que muitos
pacientes podem ter uma doença inespecífica que não é clinicamente reconhecida como
febre tifoide fazendo com que de 60 a 90 por cento das pessoas com febre tifoide não
recebem atenção médica ou são tratadas ambulatorialmente (2). Parry
Depois da infeção o período assintomático dura de 7 a 14 dias e o início da bacteremia é
marcado por febre e mal-estar. Uma semana após o início dos sintomas os pacientes
podem desenvolver febre, fadiga, perda de apetite, dor de cabeça, mialgia, náusea, tosse
(seca) e diarreia. Língua saburrosa, abdômen sensível, hepatomegalia e esplenomegalia
são comuns. Os adultos têm frequentemente obstipação, mas em crianças pequenas e em
adultos infectados pelo HIV, a diarreia é mais comum (2,4). Parry, Mariamm
Na segunda semana, a febre é frequentemente alta e sustentada (39° a 40°C). Pode
haver história de confusão intermitente, convulsões em crianças com menos de cinco
anos de idade. Os níveis de enzimas hepáticas são geralmente duas a três vezes o limite
superior do normal.
As complicações ocorrem em 10 a 15 por cento dos pacientes e as mais frequentes são a
perfuração e hemorragia gastrointestinais, hepatite, choque, encefalopatia, bronquite,
anemia, entre outros. A perfuração intestinal (geralmente ileal) é a complicação mais
grave, podendo se manifestar por abdome agudo ou, mais secretamente, por simples
piora da dor abdominal, aumento e queda do pulso (2). Parry

1.3. Diagnostico
Várias doenças febris agudas e subagudas endêmicas como a malária, abscessos
profundos, tuberculose, abscesso hepático amebiano, encefalite, gripe, dengue,
leptospirose, mononucleose infecciosa, endocardite, brucelose, tifo, leishmaniose
visceral, toxoplasmose, doença linfoproliferativa e doenças do tecido conjuntivo devem
ser consideradas no diagnostico da febre tifoide. A ausência de sintomas ou sinais
específicos dificulta o diagnóstico clínico e em áreas de doença endêmica como Ásia e
África, os pacientes são diagnosticados com base no julgamento clínico, devendo
considerar febre tifoide uma febre sem causa evidente que dura mais de uma semana até
prova em contrário (4,7,8). Mariamm, Organização Mundial da Saúde, Farhana
As hemoculturas são o método diagnóstico padrão; desde que um grande volume de
sangue seja cultivado (15 ml em adultos), eles são positivos em 60 a 80 por cento dos
pacientes com febre tifoide. A cultura de medula óssea é considerada o padrão ouro para
o diagnóstico. No entanto, a aspiração da medula óssea não é comumente praticada
devido à sua natureza invasiva (2,9–11). Crump, Parry
Outros métodos de diagnóstico, incluindo os testes Widal (81,5% de sensibilidade;
18,3% de especificidade), TUBEX (60% de sensibilidade; 58% de especificidade) e
Typhidot (67% de sensibilidade; 54% de especificidade), mostram baixa sensibilidade e
especificidade no diagnóstico de febre tifoide (8). Farhana

1.4. Tratamento
1.4.1. Febre tifoide não complicada
Em áreas de doenças endêmicas, mais de 60 a 90 por cento dos casos de febre tifoide
são tratados em casa com antibióticos e repouso na cama. Para pacientes hospitalizados,
são necessários antibióticos eficazes, bons cuidados de enfermagem, nutrição adequada,
atenção cuidadosa ao equilíbrio hídrico e eletrolítico e reconhecimento e tratamento
imediatos de complicações para evitar a morte (2). Parry
Devido ao alto risco de morbidade e mortalidade pode-se administrar antibióticos na
suspeita clínica de febre tifoide. No entanto, estudos de vigilância realizados na Ásia e
em África indicam que apenas 1–4% das pessoas com suspeita de febre tifoide têm
febre tifoide confirmada por cultura [49], o que sugere que muitas vezes pode haver
tratamento excessivo substancial com antibióticos desnecessários (5). Cristina Masuett
As fluoroquinolonas são os medicamentos mais eficazes do que os medicamentos
tradicionais de primeira linha (cloranfenicol e trimetoprim-sulfametoxazol). Esses
medicamentos provaram ser seguros em todas as faixas etárias e são rapidamente
eficazes mesmo com ciclos curtos de tratamento (três a sete dias) (2). Parry
As fluoroquinolonas devem ser usadas na dose máxima possível por um período
mínimo de 10 a 14 dias, e os pacientes devem ser cuidadosamente acompanhados para
determinar se estão excretando S. entérica sorotipo typhi nas fezes (5). Cristina Masuett
As cefalosporinas de terceira geração (ceftriaxona, cefixima, cefotaxima e
cefoperazona) e a azitromicina também são medicamentos eficazes para a febre tifoide.
Em ensaios randomizados e controlados de cefalosporinas de terceira geração, o tempo
médio de eliminação da febre foi de uma semana e as taxas de falha do tratamento
foram de 5 a 10 por cento (2). Parry
 Tabela 1: Tratamento da febre tifoide não complicada

MEDICAMENTO ORAL DE MEDICAMENTO ORAL DE SEGUNDA

SUSCETIBILI PRIMEIRA LINHA LINHA
DADE Dose diária Dose diária
Antibiótico Dias Antibiótico Dias
(mg/kg) (mg/kg)

Totalmente Cloranfenicol 50–75 14–21

Fluoroquinolona 15 5–7†
suscetível Amoxicilina 75–100 14

Azitromicina 8–10 7
Multirresistente Fluoroquinolona 15 5–7 Cefalosporina de
20 7–14
terceira geração

Azitromicina ou 8–10 7
Resistente às Cefalosporina da
20 10 – 14
quinolonas‡ fluoroquinolona 20 10–14 terceira geracao

Fonte: adaptado de (2).

1.4.2. Febre tifoide grave

As fluoroquinolonas parenterais são provavelmente os antibióticos de escolha para
infecções graves e são administradas por um período mínimo de 10 dias. Adultos e
crianças com febre tifoide grave caracterizada por delírio, obnubilação, estupor, coma
ou choque beneficiam-se da administração imediata de dexametasona (2). Parry
Os pacientes necessitam de antibióticos parenterais adicionais para eliminar aeróbios
entéricos e anaeróbios que podem contaminar a cavidade peritoneal (2). Parry
As recidivas devem ser tratadas da mesma forma que as infecções iniciais. A maioria
dos portadores intestinais pode ser curada com um tratamento prolongado de
antibióticos (2). Parry
 Tabela 2: Tratamento da febre tifóide grave

MEDICAMENTO ORAL DE MEDICAMENTO ORAL DE SEGUNDA

SUSCETIBILI PRIMEIRA LINHA LINHA
DADE Dose diária Dose diária
Antibiótico Dias Antibiótico Dias
(mg/kg) (mg/kg)

Totalmente Cloranfenicol 100 14–21

Fluoroquinolona 15 10 – 14
suscetível Ampicilina 100 10 – 14

Azitromicina 8–10 7
Multirresistente Fluoroquinolona 15 10 – 14 Cefalosporina de
20 7–14
terceira geração

Ceftriaxona 60
Resistente às Cefalosporina da
10–14 20 10 – 14
quinolonas‡ Cefotaxima 80 terceira geracao

Fonte: adaptado de (2).

1.5. Mecanismos de resistências dos medicamentos

Nas últimas duas décadas, foi relatado que o surgimento do haplótipo H58 de S. Typhi,
também conhecido como 4.3.1, é dominante na Ásia e na África. Este genótipo tem sido
associado à diminuição da suscetibilidade de S. Typhi às fluoroquinolonas, bem como à
aquisição de plasmídeos IncHI1 para resistência (4,5). Mariamm, Cristina Masuett
A resistência antimicrobiana a S. Typhi pode ser mediada por plasmídeo ou DNA
cromossômico. Normalmente, a resistência é desenvolvida pela inativação de agentes
antibacterianos e alteração dos alvos dos medicamentos, bem como pelo emprego de
várias bombas de efluxo (4). Mariamm

1.5.1. Plasmídeos de virulência e resistência antimicrobiana mediada por

plasmídeos em S. Typhi
S. Typhi normalmente possui plasmídeos que contêm vários genes de virulência e
resistência antimicrobiana. Esses plasmídeos variam de 50 kb a 90 kb em tamanho e
carregam o operon spv, que está significativamente envolvido em causar infecção e
supostamente aumentam a virulência do patógeno. Plasmídeos incompatíveis (Inc) são
responsáveis pela codificação de múltiplas resistências antimicrobianas em S. Typhi e
são classificados em IncH1, IncH2 e IncH3. O clado H58 é atribuído principalmente a
surtos de MDR e XDR, nos quais cepas XDR que abrigam o plasmídeo IncHI1
permitem resistência às cepas de fluoroquinolonas (4). Mariamm

1.5.1. Genes associados à resistência antimicrobiana em S. Typhi

A resistência aos antibióticos em bactérias Gram-negativas é atribuída principalmente à
produção de β-lactamases (ESBLs). TEM, SHV e CTX-M são os principais tipos de
ESBLs em Salmonella spp., que conferem resistência à penicilina e cefalosporina. Os
genes resistentes à tetraciclina (tetA, tetB, tetG) são responsáveis por codificar a
resistência à tetraciclina por meio da ativação da bomba de efluxo responsável pelo
transporte do fármaco para fora da célula, reduzindo assim sua concentração. Genes que
conferem resistência contra quinolonas (qnrA, qnrB, qnrC, qnrS) codificam proteínas
pentapeptídeos, que oferecem ligação e proteção à DNA girase e outras enzimas. Os
genes cat1 e cat2 medeiam a resistência ao cloranfenicol inativando-o através da ação
da enzima acetiltransferase (4). Mariamm

1.6 Estudos in silicos

Estudos in silico se referem a investigações e análises realizadas por meio de
simulações computacionais e modelagem, em contraste com experimentos ou estudos in
vivo (em organismos vivos) ou in vitro (em ambientes de laboratório controlados). A
expressão “in silico” é uma adaptação do termo latino “in vivo” (no organismo) e “in
vitro” (no vidro ou em laboratório) e foi cunhada para descrever atividades realizadas
em um ambiente virtual ou computacional. Estes estudos são usados para (12): Lazim
 Prever a estrutura tridimensional de moléculas, como proteínas, DNA,
compostos químicos, etc., e entender suas interações.
 Identificar potenciais candidatos a medicamentos por meio de triagens virtuais e
simulações de interações medicamento-alvo.
 Analisar sequências genéticas, identificar genes, prever funções de proteínas e
estudar a genética e a genômica.
 Prever propriedades físicas e químicas de substâncias, como solubilidade,
estabilidade, toxicidade, entre outras.
1.6.1. Docagem molecular
O docking molecular é um dos métodos mais utilizados no SBDD devido à sua
capacidade de prever, com um grau substancial de precisão, a conformação de ligantes
de moléculas pequenas dentro do sítio de ligação alvo apropriado (13). Ferreira
A identificação das conformações de ligação mais prováveis requer duas etapas (13):
i. Exploração de um grande espaço conformacional representando vários modos de
ligação potenciais;
ii. Previsão precisa da energia de interação associada a cada uma das conformações
de ligação previstas.

Pesquisa Conformacional
Nesta etapa ocorre a modificação gradativamente os parâmetros estruturais dos ligantes,
como graus de liberdade torcional (diédrico), translacional e rotacional. Algoritmos de
busca conformacional realizam esta tarefa aplicando métodos de busca sistemáticos e
estocásticos (13). Ferreira
Os métodos estocásticos realizam a busca conformacional modificando aleatoriamente
os parâmetros estruturais dos ligantes onde o algoritmo gera conjuntos de conformações
moleculares e preenche uma ampla gama do cenário energético. Esta estratégia evita
aprisionar a solução final num mínimo energético local e aumenta a probabilidade de
encontrar um mínimo global (13). Ferreira
Métodos sistemáticos consistem na quebra em vários fragmentos da estrutura química e
selecionando um fragmento âncora que é ancorada em uma região complementar do
sítio de ligação, enquanto os fragmentos restantes são adicionados sequencialmente. O
processo continua até que todo o ligante tenha sido construído (13). Ferreira

Avaliação da Energética de Ligação

Os programas de acoplamento molecular usam funções de pontuação para estimar a
energética de ligação dos complexos ligante-receptor previstos. A variação de energia,
devido à formação da estrutura ligante-receptor, é dada pela constante de ligação (Kd) e
pela energia livre de Gibbs (ΔGL) (13). Ferreira
As funções de pontuação são categorizadas nos três grupos a seguir (13): Ferreira
 Funções baseadas em campo de força
  Funções empíricas
 Funções baseadas em conhecimento.
Funções de pontuação baseadas em campo de força estimam a energia de ligação
somando as contribuições de termos ligados (alongamento de ligação, flexão angular e
variação diédrica) e termos não ligados (interações eletrostáticas e de van der Waals)
em uma função mestre geral (13). Ferreira
Nas funções de pontuação empírica cada termo da função descreve um tipo de evento
físico envolvido na formação do complexo ligante-receptor. Estes incluem ligações de
hidrogênio, interações iônicas e apolares, bem como dessolvatação e efeitos entrópicos
(13). Ferreira
As funções de pontuação baseadas no conhecimento usam potenciais de energia
pareados extraídos de complexos ligantes-receptores conhecidos para obter uma função
geral. Utiliza-se da frequência com que dois átomos diferentes são encontrados dentro
de uma determinada distância no conjunto de dados estruturais. Os diferentes tipos de
interações observadas no conjunto de dados são classificados e ponderados de acordo
com sua frequência de ocorrência. A pontuação final é dada como a soma dessas
interações individuais (13). Ferreira

1.6.2. Virtual screning

A triagem virtual é a aplicação de métodos in silico para selecionar compostos
promissores em bancos de dados químicos. Permite a descoberta de fármacos usando
bibliotecas de compostos grandes e quimicamente diversas. É um método rápido e
econômico para a avaliação de uma variedade de coleções compostas. Normalmente, as
estratégias VS se enquadram em dois tipos principais (14): Makhouri
i. Triagem virtual baseada em ligante LBVS
ii. Triagem virtual baseada em ligante LBVS

Triagem Virtual Baseada em Ligante (LBVS)

As técnicas LBVS utilizam apenas dados de ligantes para antecipar a atividade com
base em sua semelhança ou dissimilaridade com ligantes ativos conhecidos
anteriormente (14). Makhouri
Em geral, é identificado um conjunto de características mútuas de uma série composta,
que são posteriormente aplicadas como filtros moleculares. Esses métodos de filtragem
de banco de dados são usados para selecionar compostos para avaliação experimental e
reduzir o espaço químico a ser explorado em etapas adicionais de triagem (13). Ferreira
Outra abordagem LBVS é o uso de características estruturais coletadas de ligantes
conhecidos para gerar modelos de farmacóforos (13,14). Makhouri, Ferreira
Esses modelos de farmacóforos 3D baseados em ligantes são o arranjo 3D das
principais funcionalidades químicas que são identificadas por um receptor e, portanto,
são responsáveis pela interação ligante-receptor (14). Makhouri
A produção de um modelo farmacóforo 3D inclui as seguintes etapas típicas (13,14):
Makhouri, Ferreira
i. Explorar o espaço conformacional de uma série de compostos com atividade
conhecida;
ii. Identificar características recíprocas;
iii. Alinhar as moléculas de acordo com as características calculadas;
iv. Criação do modelo farmacóforo.

Triagem Virtual Baseada em Estrutura

O método de Triagem Virtual Baseada em Estrutura (SBVS) utiliza diferentes
abordagens de modelagem, muitas vezes utilizando uma triagem de acoplamento, para
simular a interação de ligação de ligantes a um alvo biomolecular (14). Makhouri
No geral, o SBVS envolve as seguintes etapas (13,14): Makhouri, Ferreira
i. Preparação do receptor;
ii. Seleção de bases de dados compostas;
iii. Docking molecular de um pequeno banco de dados de ativos conhecidos;
iv. Análise pós-docking.

2. Identificação da investigação do problema

Aqui trazer informação sobre estudos feitos anteriormente focando-se desenvolvimentos
de fármacos para doença
2.1. Pergunta de partida
Poderei fazer depois da explicação do tema
2.2. Delimitação do tema
Trazer informação sobre o local onde será feito o estudo, o mês, ano, amostra a sera
usada.
3. Definição conceptual do problema
Trazer em forma de legendas

4. Justificativa
4.1. Relevância do tema
5. Objectivos e Hipoteses
5.1. Geral
5.2. Específicos
Isso vou mexer
5.3. Hipóteses
6. Metodologia
6.1. Local do estudo
6.2. Selecção do tipo de estudo
6.3. Universo do estudo
6.3.1. Processo de amostragem
Escolha e preparação do alvo molecular
Codigo da estrutura 7EE5, estrutura cristalizada de Neu5Gc pontes PltC.
Tipo de organismo Salmonella enterica subsp. Enterica serovar.Typhi.str CT18,
obtida no site

Analise conformacional
Triagem virtual baseada na estrutura do ligante
Validação da triagem virtual
Validação triagem virtual por docagem molecular
Parâmetro ADMET e Previsão de Bioatividade
Absorção
Distribuição
Metabolização
Excreção
Toxicidade
Análise da qualidade das interações
Compostos líderes provenientes de produtos naturais
Critérios de inclusão
Critérios de exclusão
Tratamento de dados
Resultados esperados
Inventariação dos Recursos Operacionais e Logísticas
Organograma das atividades
Referências bibliográficas
Uasr as normas Vancouver e citar usando programa mendeley ou zotero.

Em amarelo vou fazer

Referências Bibliográficas
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