Novos Insights Mecanísticos Do Melasma - PMC

24/10/2023, 18:21 Novos insights mecanísticos do melasma - PMC
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Clin Cosmet Investig Dermatol. 2023; 16: 429–442. IDPM: PMC9936885

Publicado on-line em 13 de fevereiro de 2023. doi: 10.2147/CCID.S396272 PMID: 36817641
Novas percepções mecanísticas do melasma

Wei Liu , 1 Qin Chen , 1 e Yumin Xia 1
Abstrato
O melasma é um distúrbio de pigmentação adquirido comum que afeta negativamente a qualidade de vida. Os tratamentos atuais mostram efeito terapêuti‐
co fraco com recorrência frequente. Isto se deve em grande parte à compreensão atualmente limitada da etiologia da doença. É urgente elucidar a patogê‐
nese do melasma para promover a descoberta de novas estratégias terapêuticas. Estudos recentes mostram que o melasma é desencadeado ou agravado por
uma variedade de fatores, incluindo suscetibilidade genética, radiação ultravioleta e desregulação hormonal sexual. A radiação ultravioleta B regula positi‐
vamente a expressão de vários genes específicos dos melanócitos e estimula a liberação de fatores-chave que participam na síntese da melanina. Há um au‐
mento significativo de melanina nas camadas epidérmica e dérmica da pele afetada, possivelmente devido a anormalidades na interferência entre os
melanócitos e outras células. A melanogênese é regulada através de várias redes de sinalização, incluindo as vias de sinalização mediadas por Wnt/β-caten‐
ina, PI3K/Akt, cAMP/PKA e SCF/c-kit. Além disso, também foi comprovado que mediadores inflamatórios, estresse oxidativo, moléculas neuroativas, se‐
bócitos, etc. estão relacionados à patogênese do melasma. Esta revisão fornece uma atualização abrangente sobre o entendimento atual da patogênese do
melasma.
Palavras-chave: predisposição genética, hormônio sexual, melanócito, melasma, ultravioleta

De volta ao to
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9936885/#cit0001 1/19
Introdução
O melasma, também conhecido como cloasma e atualmente em desuso, é um distúrbio comum que afeta áreas expostas ao sol, principalmente a face, com
distribuição bilateral e bordas irregulares. Existem três padrões predominantes de melasma: padrões centrofacial, malar e mandibular. 1 Pelo exame da lâm‐
pada de Wood, o melasma é classificado como epidérmico, dérmico ou misto de acordo com a localização do pigmento. A lâmpada de Wood também pode
ser usada para avaliar a eficácia. A classificação não reflete os resultados histopatológicos do melasma. A prevalência do melasma na população varia de
acordo com a etnia, a intensidade da luz solar e o fototipo da pele. Estudos epidemiológicos identificaram maior prevalência em fenótipos pigmentados,
principalmente na classificação III-VI de Fitzpatrick. Estudos epidemiológicos relataram maior prevalência de melasma em populações indianas, paquista‐
nesas, do Oriente Médio, do Leste Asiático (japonês, coreano e chinês) e da África Mediterrânea. Nas populações do Sudeste Asiático, a taxa de prevalên‐
cia relatada chega a 40%. 2 O melasma muitas vezes traz implicações psicossociais negativas aos pacientes e diminui sua qualidade de vida. Os pacientes
frequentemente experimentam vergonha, baixa autoestima, falta de prazer, insatisfação e falta de motivação social. 3 De acordo com o escore MASI (índice
de área e gravidade do melasma), vários estudos não confirmaram nenhuma correlação entre MelasQoL e a gravidade da doença, sugerindo que as preocu‐
pações do paciente vão além da gravidade das manifestações clínicas. 4–6 Consequentemente, é particularmente importante esclarecer a patogênese do
melasma.
A patogênese do melasma não foi claramente elucidada, embora o papel potencial de vários fatores, como exposição à radiação ultravioleta e predisposição
genética, tenha sido considerado. O surgimento clínico do melasma pode depender de uma interação entre fatores hormonais e ambientais em indivíduos
geneticamente suscetíveis. Dada a compreensão incompleta da sua patogénese, juntamente com a sua cronicidade e periodicidade, o tratamento do melas‐
ma continua a ser um desafio. Nesta revisão, resumimos o progresso recente na definição da etiologia e patogênese do melasma.
Predisposição genética
A prevalência do melasma é altamente variável entre as diversas populações étnicas. 2 A história familiar também é um importante fator de risco para o
melasma. 7 Em uma pesquisa global com 324 mulheres, 48% dos indivíduos têm histórico familiar de melasma; entre aqueles com história positiva, 97%
eram parentes de primeiro grau. 8 História familiar positiva foi obtida em 20% dos casos em um estudo na Índia. 2 Em estudo realizado com 855 mulheres
iranianas, o melasma foi identificado em 39,5% das entrevistadas. História familiar positiva para melasma esteve presente em 54,7% das 400 gestantes. 9 A
história familiar de pacientes com pele Fitzpatrick tipo II e tipo III não é tão pronunciada quanto a de pacientes com pele mais escura (IV-VI). 10 Ao levar
em conta os fatores de risco epidemiológicos, o melasma facial parece ter maior probabilidade de apresentar um padrão de herança dominante, com fatores
de exposição levando ao desenvolvimento da doença em indivíduos geneticamente suscetíveis. 10 O perfil transcricional identificou 279 genes que são ex‐
pressos de forma diferente na pele lesional e perilesional. 11 Até agora, não foram realizados estudos genómicos abrangentes para examinar genes relacio‐
nados, mas a investigação atual indica que proteínas reguladas relacionadas estão envolvidas no pigmento, na resposta ao stress oxidativo, no metabolismo
energético , etc. genes podem ter implicações importantes na patogênese do melasma.
Exposição à luz ultravioleta e visível
A luz ultravioleta (UV) e a visível promovem a síntese de melanina, ativam a atividade da tirosinase, contribuem para o fotoenvelhecimento da pele 13 e le‐
vam à pigmentação. O papel da luz UV no desenvolvimento do melasma tem sido investigado de forma bastante intensa nos últimos anos. Pessoas que vi‐
vem nas regiões tropicais das Américas frequentemente desenvolvem melasma devido à maior radiação UV. 14 A pigmentação melásmica geralmente dimi‐
nui durante o inverno e aumenta durante o verão ou exposição solar intensa. Um estudo mostrou que o uso de protetor solar de amplo espectro pode reduzir
a incidência de melasma em quase 50% durante a gravidez. 15 A exposição solar é o fator ambiental mais importante implicado no melasma, e a radiação
solar pode estimular direta ou indiretamente os melanócitos, secretando fatores de melanogênese através de queratinócitos, fibroblastos, células endoteliais
e assim por diante. 13
A radiação UV pode induzir a produção do hormônio estimulador dos alfa-melanócitos, corticotropina e peroxidação lipídica, resultando em um aumento
na melanina produzida pelos melanócitos. 16 Isso é mais pronunciado nas lesões melasmáticas do que na pele adjacente. Vários estudos confirmaram que a
radiação UV induz vários efeitos fotobiológicos diferentes. A radiação UVB estimula a expressão de vários genes específicos dos melanócitos, como a tiro‐
sinase , a proteína 1 relacionada à tirosinase ( Tyrp1 ) e a dopacromo tautomerase . Em contraste, a radiação UVA parece não causar aumento semelhan‐
te nos fatores associados à melanogênese. 17 O UVB estimula o hormônio liberador de corticotropina, a proopiomelanocortina, o receptor de melanocortina
1 (MC1R), o MC2R e a β-endorfina, enquanto o UVA é capaz de estimular a β-endorfina e, em menor grau, a proopiomelanocortina. 18 A irradiação UV é
central na melanogênese da pele e o bloqueio dos raios UV pode reduzir a incidência de melasma.
Uma das vias importantes pelas quais a luz UV e a luz visível induzem a pigmentação é a secreção do fator de células-tronco (SCF), um ligante para o re‐
ceptor de tirosina quinase c-kit, que causa efeitos a jusante na proliferação de melanócitos. 19 O SCF, também conhecido como fator de crescimento de
mastócitos, pode ser secretado por queratinócitos e fibroblastos humanos. A inflamação da pele e a ativação de fibroblastos causadas pela radiação UV pro‐
longada regulam positivamente o SCF na derme do melasma, o que contribui para o aumento da melanogênese.
Estudos confirmaram que, além dos raios UV, a luz visível também está envolvida na fisiopatologia do melasma. Classicamente, a opsina-3 detecta a luz
azul através da retina e foi encontrada nas membranas dos melanócitos. No entanto, a ativação do sensor chave opsina-3 nos melanócitos através da luz azul
estimula o fluxo de cálcio, que ativa as vias da proteína quinase ativadas por mitógenos, resultando em melanogênese incremental. 20 No entanto, os recep‐
tores OPN3 não foram expressos diferencialmente em queratinócitos, melanócitos ou fibroblastos entre o melasma facial e a pele saudável adjacente. 21 A
hiperpigmentação induzida pela luz visível em tipos de pele mais escuras foi mais profunda e duradoura durante um período de duas semanas em compara‐
ção com UVA1. 22 Além disso, em comparação com a irradiação UVB, a luz azul-violeta (415 nm) induziu hiperpigmentação significativamente evidente
de maneira dose-dependente. Observou-se que esta hiperpigmentação induzida pela luz azul-violeta durou até 3 meses. 23 É relatado que a intensidade da
luz azul do dispositivo normalmente exposta na vida diária humana é diferente daquela do sol. Além do sol, outras fontes (como telas de smartphones, ta‐
blets, telas de computadores e outros dispositivos eletrônicos) podem produzir luz azul de baixa intensidade. Porém, pacientes com melasma facial não
apresentam deterioração das lesões após contato com a tela do computador. 24 Outra revisão sistemática também mostra que o LB proveniente de equipa‐
mentos eletrônicos não representa um perigo para o fotoenvelhecimento humano. 25 Os protetores solares que não bloqueiam os raios UVA e a radiação vi‐
sível também podem estimular os melanócitos a produzirem melanina. A adição de óxido de ferro (agente bloqueador azul) a uma ampla gama de proteto‐
res solares UVB-UVA preveniu a recorrência do melasma, confirmando que a luz visível contribui para sua patologia. 26 Portanto, tanto a luz UV quanto a
visível podem participar na patogênese do melasma através de uma variedade de mecanismos.
Influência Hormonal
Gravidez, contraceptivos orais e terapia de reposição hormonal são os fatores desencadeantes do melasma mais citados, indicando que os efeitos dos
hormônios podem desempenhar um papel importante na patogênese do melasma. 27 A prevalência do melasma em mulheres grávidas varia amplamente en‐
tre os diferentes países. Um estudo transversal com 400 mulheres grávidas em Teerã mostrou que a prevalência de melasma era de 15,8%. 9 Em um estudo
transversal multicêntrico realizado na Índia, 15,2% das participantes relataram início de melasma durante a gravidez. 2 Foi relatado que 8–34% das mulhe‐
res que tomam contraceptivos orais ou terapia de reposição hormonal desenvolvem melasma. Um relatório apresentou melhorias espontâneas em pacientes
com melasma após a mudança de um contraceptivo oral combinado para um dispositivo intrauterino liberador de hormônio. 28 Esses estudos demonstram
que níveis hormonais anormais podem induzir ou agravar o melasma.
Hormônios sexuais como o estrogênio e, especialmente, o 17β-estradiol (E2) e a progesterona foram identificados como fatores envolvidos na regulação da
pigmentação através de receptores não clássicos ligados à membrana. 29 O desenvolvimento de hiperpigmentação durante a gravidez pode estar associado
ao aumento do hormônio estimulador dos melanócitos (MSH), estrogênio e progesterona, o que pode resultar no aumento da transcrição da tirosinase e do‐
pacromo tautomerase. 30 Um estudo incluindo 42 mulheres com melasma facial demonstrou aumento da expressão de receptores β de estrogênio e proges‐
terona nos epitélios afetados. 31 Outro estudo mostrou que a progesterona estimula a melanogênese dos melanócitos e, assim, participa da patogênese do
melasma. 32 Contrariamente a este relatório, contudo, outro estudo descobriu que a progesterona pode inibir a proliferação de melanócitos humanos, con‐
trariando assim o efeito estimulador do estrogénio. 33 Portanto, o efeito da progesterona nos melanócitos ainda precisa ser elucidado.
A regulação hormonal da pigmentação desempenha um papel fundamental na mudança entre a síntese de eumelanina e feomelanina nos melanócitos. O es‐
trogênio estimula a melanogênese em melanócitos humanos cultivados, induzindo a síntese de enzimas melanogênicas, como tirosinase e Tyrp 1 e 2.34 O
tratamento
com estrogênio em culturas de células mistas (melanócitos e queratinócitos) sem o gene H19 promoveu a expressão da tirosinase, sugerindo que o
estrogênio pode estar envolvido na patogênese da doença. 35 A expressão dos receptores de estrogênio e progesterona na pele melásmica é diferente daquela
na pele ou células perilesionais e não lesionais. O exame imuno-histoquímico da pele afetada e não afetada mostrou expressão significativamente aumenta‐
da do receptor de progesterona nas lesões epidérmicas, mas nenhuma diferença significativa na derme. A expressão do receptor de estrogênio (ER) β é au‐
mentada em lesões dérmicas em comparação com a derme não afetada, particularmente ao redor de pequenos vasos sanguíneos e células semelhantes a fi‐
broblastos. 31 Dois RE intracelulares diferentes (ERα e ERβ) foram identificados como pertencentes à superfamília de receptores hormonais nucleares, sen‐
do o ERβ o principal tipo de RE nas lesões melanocíticas. 36 Em geral, os hormônios sexuais estimulam a melanogênese através de múltiplas vias
reguladoras.
O estrogênio também pode aumentar a expressão do hormônio estimulador de α-melanócitos (α-MSH) e da proteína renal 1 do domínio PDZ (PDZK1) e
aumentar a síntese de tirosinase, promovendo assim a produção de melanina. Um estudo comparativo indicou expressão notável de α-MSH e MC1R na epi‐
derme da pele lesionada. Espósito et al confirmaram maior intensidade fluorescente de α-MSH e MC1R em lesões melasmicas. 37 O MC1R é um dos prin‐
cipais fatores que determinam o fenótipo do pigmento da pele e desempenha um papel crucial na mudança entre a síntese de eumelanina e feomelanina nos
melanócitos. Além disso, a sinalização MC1R pode ativar vias antioxidantes, de reparo de DNA e de sobrevivência. A capacidade de reparo do DNA é ou‐
tro fator importante que determina o risco de câncer de pele. MC1R é um gene de suscetibilidade ao melanoma e sua variante de deleção funcional prejudi‐
ca o reparo do DNA e a capacidade antioxidante dos melanócitos. 38 A expressão do MC1R é aumentada pela ação dos estrogênios nos receptores nuclea‐
res. Quando ligado a um agonista, como α-MSH e hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), o MC1R aumenta os níveis intracelulares de adenosina mono‐
fosfato cíclico (cAMP) que ativam a proteína quinase A. Isso, por sua vez, leva ao aumento da transcrição do fator de transcrição associado à microftalmia
( MITF), o fator de transcrição mais crítico para a função dos melanócitos. O MITF aumenta a atividade da tirosinase, levando à ativação da melanogênese
e ao aumento da produção de melanina. 39
Descobriu-se que a superexpressão da proteína renal 1 do domínio da densidade pós-sináptica-95, DglA e zônula ocludens-1 (PDZ) (PDZK1) está relacio‐
nada ao estrogênio no melasma. A regulação positiva de PDZK1 melhorou a transferência de melanossomas induzida por estrogênio e a tirosinase, regulan‐
do a expressão de ERα e ERβ. 40
Um dos principais mecanismos de regulação da pigmentação é a produção local de proopiomelanocortina e o processamento de peptídeos relacionados a α-
MSH, ACTH e β-endorfina. 41 Estrogênio, α-MSH, ACTH e endorfinas aumentam a pigmentação, enquanto os andrógenos têm efeito restritivo sobre os
melanócitos. 42 Os níveis séricos de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante em mulheres melásmicas foram maiores do que aqueles de mu‐
lheres controle. Em contraste, os níveis séricos do hormônio folículo-estimulante em homens melásmicos foram semelhantes aos do grupo controle; no en‐
tanto, seus níveis de testosterona eram mais baixos. 43 Dois estudos na Índia também observaram aumento do hormônio luteinizante e baixos níveis de tes‐
tosterona em homens com melasma. 43 Estas hormonas desempenham um papel importante na pigmentação da pele. A aplicação local de antagonistas de
estrogênio, como moduladores seletivos de receptores de estrogênio ou inibidores de aromatase, pode ser considerada para o tratamento do melasma.
Comunicações entre os melanócitos e outras células
O melasma não é impulsionado apenas pelos próprios melanócitos. Pelo contrário, toda uma rede de interações celulares entre melanócitos, queratinócitos,
mastócitos, fibroblastos, vasculatura dérmica e células endoteliais leva à formação de melasma. 13,44 Como ilustração de quão fundamental essa rede pode ser , um estudo
não encontrou aumento quantitativo de melanócitos nas áreas hiperpigmentadas da pele melasmica. Entretanto, os melanócitos estavam hipertrofiados,
mais dendríticos e intensamente corados. A observação morfológica revelou mais melanossomas em queratinócitos, melanócitos e dendritos na pele lesio‐
nada de pacientes com melasma em comparação com a pele normal adjacente. 45 A microscopia eletrônica na pele melásmica mostrou mais organelas cito‐
plasmáticas e aumento de melanossomas maduros em queratinócitos e melanócitos. 46 A função dos melanócitos é regulada por fatores autócrinos e pará‐
crinos produzidos por diferentes tipos de células, incluindo melanócitos, queratinócitos e fibroblastos. 16 Foi confirmado que as ligações parácrinas entre
queratinócitos, fibroblastos e melanócitos na pele desempenham um papel importante na regulação da melanização epidérmica sob radiação UV.
Uma das interações parácrinas mais importantes entre queratinócitos e melanócitos é a interação da endotelina (EDN) com seu receptor. Vários fatores fisi‐
ológicos induzidos por queratinócitos, fibroblastos e outras fontes regulam as funções de expressão e os níveis de MITF. Os fatores derivados de queratinó‐
citos que ativam os melanócitos incluem SCF, α-MSH, ACTH, fator de crescimento de hepatócitos, fator de crescimento nervoso, fator estimulador de
colônias de granulócitos-macrófagos, endorfina, EDN1 e prostaglandina E2. 47 Os fibroblastos interagem com os melanócitos, tanto direta quanto indireta‐
mente através de células adjacentes, pela síntese de citocinas, fatores de crescimento e proteínas. Fatores derivados de fibroblastos ligam-se aos receptores
de melanócitos e modulam as vias de sinalização intracelular envolvidas na melanogênese. 48 Entre estes, demonstrou-se que o Dickkopf 1 e o fator trans‐
formador de crescimento β1 contribuem para a regulação negativa da síntese de melanina. 42 O ácido tranexâmico inibe parcialmente a produção de mela‐
nina e atua no tratamento do melasma estimulando a expressão do TGF-β1 nos queratinócitos epidérmicos humanos. 49 Considerando que a melanogênese
é dependente de crosstalk entre diferentes células da pele, essas células acessórias podem ser consideradas alvos terapêuticos no tratamento do melasma.
Componentes Dérmicos e Vasculares
Histologicamente, o melasma tem sido caracterizado por aumento da elastose solar, ruptura da membrana basal, aumento dos vasos sanguíneos dérmicos,
infiltração de mastócitos e inflamação subclínica, com ocasionalmente infiltração linfo-histiocítica perivascular. 50 A zona da membrana basal é importante
na manutenção da homeostase epidérmica e dérmica. Observou-se que muitas células basais pigmentadas e aumento de melanina se projetavam na derme
de pacientes com melasma, implicando um papel do dano à membrana basal no melasma. Há dano estrutural na zona da membrana basal no melasma, que
é caracterizado por lacunas, rupturas, adelgaçamento e menor densidade da lâmina densa e perda de fibras de ancoragem da lâmina lúcida. 51 A microsco‐
pia confocal de refletância mostrou aumento da elastose solar e dos vasos sanguíneos na derme. 45 Aumento da elastose e da vascularização, infiltração mo‐
derada de monócitos e mastócitos estavam presentes na derme das lesões melasmicas. O aumento da prevalência de mastócitos e infiltração de leucócitos
na pele lesionada indica inflamação crônica da pele. 46 Elastose solar significativa em comparação com a pele normal implica que o dano solar dérmico
acumulado pode estar envolvido na ocorrência de melasma. O aumento do material elástico pode indicar que o acúmulo de exposição solar é necessário
para o desenvolvimento do melasma. 52
O aumento da vascularização foi observado no melasma usando dermatoscopia e microscopia confocal de refletância. Além disso, a expressão do fator de
crescimento endotelial vascular (VEGF) foi significativamente aumentada nas lesões de melasma. 53 O VEGF é produzido pelos queratinócitos após danos
UV e pode manter melanócitos humanos em cultura de tecidos. Este mecanismo é considerado um dos impulsionadores do aumento da atividade dos mela‐
nócitos no melasma. 54 Além disso, a angiogénese pode ser induzida pela radiação UV, pelo que as alterações vasculares no melasma podem ser o resultado
da exposição crónica aos UV. Uma combinação de laser corante pulsado e uma formulação tópica composta por hidroquinona, retinóide e corticosteróide
demonstrou ser mais eficaz do que o tratamento tópico sozinho. 55 Esses achados demonstram que a vascularização está relacionada à atividade dos mela‐
nócitos no melasma.
EDNs liberados por células endoteliais microvasculares induzem melanogênese através da ativação do receptor de endotelina tipo B (EDNRB) e ativam a
proteína quinase ativada por mitógeno, quinase 1/2 regulada por sinal extracelular e p38. 56 EDN1, prostaglandina e óxido nítrico são derivados de células
endoteliais. Estudos confirmaram que a melanogênese induzida por EDN1 ocorre através da via da proteína B do melanoma não metastático da glicoproteí‐
na (transmembrana) mediada por MITF. 57 Além de seu papel no relaxamento da musculatura lisa, o óxido nítrico desencadeia a melanogênese em resposta
à radiação UV. 42 O óxido nítrico interage e ativa proteínas contendo heme, como a guanilato ciclase, induzindo a produção de monofosfato de guanosina
cíclico e levando à expressão de MITF e à melanogênese. 58 Estudos confirmaram que a expressão induzível da óxido nítrico sintase (iNOS) está elevada
em lesões melasmicas, possivelmente através da ativação da via Akt/fator nuclear-κB, sugerindo que a produção de óxido nítrico desempenha um papel im‐
portante no mecanismo de hiperpigmentação do melasma. 59
Um estudo mostrou aumento significativo na expressão de SCF na derme e c-kit na epiderme da pele lesionada. 60 Outro estudo descobriu que a expressão
de c-kit na derme estava aumentada em comparação com a pele perilesional, com células basais positivas para c-kit projetando-se na derme em até 70%,
em comparação com apenas 29% da pele perilesional. O SCF desempenha um papel importante nos distúrbios de pigmentação da pele e, portanto, repre‐
senta um alvo terapêutico significativo.
Caminhos de sinalização relevantes
A melanogênese é um processo complexo regulado por estímulos parácrinos, autócrinos e ambientais, e pode ser mediado por uma série de vias de sinali‐
zação intracelular, incluindo Wnt/β-catenina, PI3K/Akt, cAMP/PKA e SCF/c-kit mediadas. vias de sinalização (figura 1).
figura 1
As vias de sinalização mais comuns envolvidas na regulação da síntese de melanina são aquelas relacionadas às enzimas tirosinase, Tyrp1 e Tyrp2. As ligações parácrinas entre querati‐
nócitos, fibroblastos, células endoteliais e melanócitos na pele desempenham um papel importante na regulação da melanização epidérmica sob radiação UV.
Abreviaturas : α-MSH, hormônio estimulador de α-melanócitos; MCR1, receptor de melanocortina 1; AC, adenilato ciclase; cAMP, adenosina monofosfato cíclico; PKA, proteína
quinase A; CREB, proteína de ligação ao elemento de resposta cAMP; PI3K, fosfatidilinositol-3-quinase; GSK3β, glicogênio sintase quinase-3β; SCF, fator de células-tronco; c-Kit,
receptor tirosina quinase; ERK, quinases reguladas por sinal extracelular; JNK, quinase N-terminal c-Jun; Axin, inibição do eixo; Dvl, Desgrenhado; CK1, caseína quinase 1; APC,
proteína supressora de tumor de polipose adenomatosa coli; TCF/LEF, fator de células T/fator intensificador de linfócitos-1; MITF, fator de transcrição associado à microftalmia; TYR,
tirosinase; TRP1, proteínas-1 relacionadas à tirosinase; TRP2, proteínas-2 relacionadas à tirosinase; SCF, fator de células-tronco; ACTH, hormônio adrenocorticotrófico; HFG, fator de
crescimento de hepatócitos; NGF, fator de crescimento de hepatócitos; GM-CSF, fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos; ET-1, endotelina 1; PGE2, prostaglandina
E2; DKK1, proteína 1 relacionada ao dickkopf; TGF-β1, fator de crescimento transformador-β1; PG, prostaglandina; NÃO, monóxido de nitrogênio.
Estudos demonstraram um aumento no nível de genes relacionados à sinalização Wnt, o que é digno de nota porque o Wnt está envolvido na proliferação
de células-tronco de melanócitos. 11 A ativação dos complexos receptores Wnt desencadeia a substituição da glicogênio sintase quinase-3β multifuncional
(GSK3β) e leva ao acúmulo de β-catenina. A β-catenina estável é transferida para o núcleo, onde aumenta a expressão de MITF, estimulando assim a mela‐
nogênese. A expressão de Wnts, seja na via de sinalização canônica ou não canônica, está ocorrendo por incrementos na pele hiperpigmentada de pacientes
com melasma.
O fator inibitório Wnt-1 (WIF-1) foi identificado como sendo expresso em queratinócitos e fibroblastos da pele cultivados, mas não em melanócitos. Ape‐
sar da exposição UV, a expressão de WIF-1 diminuiu notavelmente na pele melásmica. A regulação negativa do WIF-1 promove a transferência do mela‐
nossoma, juntamente com a expressão do MITF e da tirosinase através da regulação positiva da via de sinalização Wnt. Descobriu-se que isso é reversível
pela superexpressão do WIF-1. A expressão de MITF foi aumentada, enquanto a fosforilação de GSK3β, β-catenina e fator nuclear de células T ativadas 2
(NFAT2) foi reduzida após o knockdown de WIF-1. A análise de bioinformática confirmou que um subconjunto de moduladores de sinalização Wnt, in‐
cluindo WIF-1, Wnt5a e proteína secretada relacionada ao frizzled (SFRP) -2, foram regulados positivamente na pele lesionada. 11 A família SFRP inclui
um domínio rico em cisteína, que é homólogo ao suposto sítio de ligação Wnt das proteínas Frizzled, e os SFRPs atuam como moduladores solúveis da si‐
nalização Wnt. 74 Verificou-se que o SFRP2 está superexpresso na pele hiperpigmentada de pacientes com melasma. SFRP2 desempenha um papel como
estimulante melanogênico por MITF e regulação positiva da tirosinase via sinalização de β-catenina. Esta descoberta foi corroborada em melanócitos co-
cultivados com fibroblastos e em pele cultivada ex vivo. 62 Assim, a inibição da expressão do WIF-1 leva à regulação positiva da tirosinase e subsequente
transferência do melanossoma.
A sinalização PI3K/Akt é outra via importante envolvida na regulação da produção de melanina. Estudos recentes demonstraram que a ativação da via de
sinalização Akt contribui para a inibição da melanogênese. 63 O AMPc intracelular inibe a fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K) e estimula a atividade da
GSK3β, controlando subsequentemente a expressão do MITF. A ativação de GSK3β fosforila o MITF, aumentando assim a ativação transcricional de ge‐
nes relacionados à tirosinase e a melanogênese. 39 , 64 A ativação da via de sinalização PI3K/Akt conecta o AMPc intracelular à atividade da GSK3β.
Quando o EDN1 se liga ao EDNRB, o diglicerídeo resultante (DAG) mobiliza o Ca 2+ intracelular e ativa a proteína quinase C (PKC). A PKC ativada fos‐
forila Raf ou Raf-1, que ativa a cascata da proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK) através da fosforilação. As interações de sinalização intracelular
entre EDN1 e SCF estimulam sinergicamente a síntese de melanina através de crosstalk entre a ativação de PKC induzida por EDN1 e a ativação de c-kit
induzida por SCF. 75 A interrupção das vias de sinalização intracelular específicas de EDN1 ou SCF provavelmente eliminaria esses sinais sinérgicos, re‐
sultando em um efeito antipigmentação significativo.
ERK, JNK e p38 também desempenham papéis importantes na regulação da melanogênese pela cascata MAPK. Nessa via, as interações ligante-receptor
ativam as proteínas Ras, que ativam a quinase B-Raf, que, por sua vez, ativam ERK, JNK ou p38. A fosforilação de ERK ou JNK leva à degradação do
MITF, que subseqüentemente regula negativamente as proteínas relacionadas à melanogênese e inibe a síntese de melanina. 76 Por outro lado, a fosforila‐
65
ção da p38 promove a ativação do MITF e estimula a melanogênese. Estas descobertas sublinham ainda mais o importante papel do MITF como um fa‐
tor de transcrição chave na síntese de melanina, controlado por vários reguladores.
Outros fatores potenciais
Além disso, outros fatores também podem estar envolvidos na ocorrência ou desenvolvimento do melasma. A alta expressão de vários mediadores inflama‐
tórios no melasma, como iNOS, EDN1 e VEGF, indica um estado geral de inflamação na pele melasmica. Mediadores químicos derivados do araquidona‐
to, prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos podem aumentar a atividade da tirosinase, promovendo assim a pigmentação durante o processo inflamató‐
rio. 77 A pele lesionada de pacientes com melasma malar apresenta infiltração aumentada por células T CD4 + , mastócitos e macrófagos. Os níveis de in‐
terleucina-17 e ciclooxigenase-2 foram ambos significativamente elevados em comparação com a pele saudável. 77 O aumento da expressão de produtos fi‐
nais de glicação avançada, proteína 3 associada ao domínio de proteína térmica do receptor semelhante a NOD e interleucina-18 foi observado em lesões
de melasma. 78 Embora a relação entre inflamação e pigmentação não seja clara, acreditamos que os mediadores inflamatórios participam do crosstalk das
células da pele, relevante para a homeostase fisiológica e os processos patológicos. Elucidar esse efeito pode fornecer uma nova perspectiva para o trata‐
mento de distúrbios pigmentares.
H19 é um gene de RNA não codificante que foi observado ser regulado negativamente em pacientes com melasma. A regulação negativa de H19 em cultu‐
ras mistas induz superexpressão de tirosinase e transferência de melanossomas para queratinócitos. 35 H19 estimula a expressão do microRNA 675 (miR-
675), que tem como alvo o MITF. 66 Notavelmente, a regulação negativa do miR-675 foi observada em pacientes com melasma. Outro estudo demonstrou
inibição eficaz da melanogênese através da regulação positiva do eixo H19/miR-675. 67
Microarranjos revelaram que a expressão do gene da guanina desaminase (GDA) está altamente aumentada no melasma, e a GDA nos queratinócitos epi‐
dérmicos pode promover a produção de melanina através da regulação positiva do SCF e da ET-1. 68 GDA pode, portanto, servir como alvo terapêutico
para inibir a melanogênese.
Atividades mais altas de superóxido dismutase (SOD) e glutationa peroxidase (GSH-Px) foram encontradas em pacientes com melasma, implicando um
desequilíbrio entre os níveis oxidantes e antioxidantes no melasma. Em comparação com o grupo controle, os níveis séricos de malondialdeído, SOD e
GSH foram notavelmente elevados em pacientes com melasma, sem diferença estatística entre pacientes do sexo masculino e feminino. 69 A bilirrubina,
como antioxidante, pode participar do processo de estresse oxidativo. Em comparação com controles saudáveis, a concentração sérica de bilirrubina foi sig‐
nificativamente maior em pacientes com melasma. 70 Esses resultados confirmaram que o estresse oxidativo pode estar envolvido na patogênese do melas‐
ma. Antioxidantes têm sido aplicados no tratamento do melasma para inibição de radicais livres.
Um estudo transversal realizado no Brasil constatou que pacientes com melasma apresentaram maiores taxas de recorrência de hiperpigmentação pós-infla‐
matória. 71 Um estudo realizado no Irã mostrou que pacientes com melasma apresentaram quase seis vezes mais desenvolvimento de pigmentação pós-
acne. 72 A regulação negativa de genes relacionados ao metabolismo lipídico, como o receptor alfa ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR-α) e a
araquidonato 15-lipoxigenase tipo B (ALOX15B) em lesões, pode indicar que a função de barreira prejudicada contribui para a patogênese do melasma. 11
Um estudo comparativo indicou expressão acentuadamente aumentada do receptor do fator de crescimento nervoso e da endopeptidase neural em compara‐
ção com a pele não lesionada, juntamente com um número aumentado de queratinócitos que expressam o receptor do fator de crescimento nervoso, a endo‐
peptidase neural e fibras nervosas na derme da pele lesionada. 79 Sugerimos que o estresse oxidativo e as moléculas neuroativas são fatores críticos para a
patogênese do melasma, que podem afetar diretamente o microambiente e danificar a função de barreira ao redor dos melanócitos e levar à
hiperpigmentação.
Além disso, a predominância do melasma na região do corpo com maior densidade de glândulas sebáceas sugere que a função das glândulas sebáceas pode
estar relacionada à patogênese do melasma. O sebo é uma fonte de uma variedade de antioxidantes, incluindo vitamina E e coenzima Q10. Além de produ‐
zir lipídios, os sebócitos também desempenham funções inflamatórias. Em condições normais e patológicas, a leptina e o seu receptor foram fortemente ex‐
pressos nas glândulas sebáceas. Para responder à leptina, as células sebáceas podem realizar uma resposta inflamatória ativando as vias NF-κB e STAT3 in
vitro, como aumento de enzimas inflamatórias e citocinas. 80 Além disso, as células das glândulas sebáceas são reguladas por α-MSH e, portanto, a supe‐
rexpressão do hormônio pode afetar sebócitos e melanócitos. As glândulas sebáceas podem sintetizar diversas citocinas e fatores de crescimento, como an‐
giopoietina e adipocinas, que podem regular a função dos melanócitos. Foi demonstrado que os lipídios encontrados no sebo, como o ácido linoléico, ini‐
bem a melanogênese. 81 Isso implica os sebócitos como um dos atores na patogênese do melasma, contribuindo para a geração de fatores de crescimento e
outros mediadores que participam do fotoenvelhecimento e do aparecimento do melasma.
A estrutura da microbiota intestinal de pacientes com melasma é diferente daquela do grupo controle normal. A abundância de Collinsella spp., Parabacte‐
roides spp., Bacteroides spp., Actinomyces spp., Paraprevotella spp., Roseburia spp., e Blautia spp. em pacientes com melasma foi significativamente di‐
ferente daquela em controles saudáveis. Entre eles, Collinsella spp. é um membro distinto da microbiota em pacientes com melasma. Seus efeitos biológi‐
cos podem desempenhar um papel importante no desenvolvimento do cloasma, influenciando o metabolismo do estrogênio. 73 Isto sugere que a regulação
do eixo intestino-pele também está relacionada com a patogênese do melasma (tabela 1).
tabela 1
Estudos envolvidos neste artigo
Referências Metodologia Descobertas
Kang HY et al (2011) 11 Histoquímica/imunohistoquímica e hibridização in situ. O perfil transcricional identificou 279 genes que são expressos de forma
Síntese e hibridização da sonda Affymetrix. diferente na pele lesional e perilesional.
Schaefer LV et al (2022) Espectrometria de massa. 29 proteínas reguladas diferencialmente no melasma, envolvidas na

12
pigmentação, resposta ao estresse oxidativo, metabolismo energético, etc.
Regazzetti C et al (2018) Cultura de pele ex vivo. A ativação do sensor chave opsina 3 nos melanócitos através da luz azul
20 Estimulação LED. estimula o fluxo de cálcio, que ativa as vias da proteína quinase ativadas
por mitógeno, resultando em melanogênese incremental.
Espósito ACC et al Imunofluorescência de marcação tripla. Os receptores Opsin 3 não foram expressos diferencialmente em
21
(2021) queratinócitos, melanócitos ou fibroblastos entre o melasma facial e a
pele saudável adjacente.
Duteil L et al (2020) 24 , A intensidade da luz entre 420 e 490 nm foi medida. Pacientes com melasma facial não apresentam deterioração das lesões
após contato com a tela do computador.
Tâmega Ade A et al Biópsias da pele do melasma. Aumento da expressão de receptores de estrogênio β e progesterona nos
(2015) 31 PCR de transcrição reversa em tempo real. epitélios afetados.
Esposito ACC et al Biópsias. Maior intensidade fluorescente do hormônio estimulador de α-

37
(2018) Imunofluorescência. melanócitos e do receptor de melanocortina 1 foi observada nas lesões
melasmáticas.
Espósito ACC et al Hematoxilina-eosina, ácido periódico de Schiff, Fontana-Masson, vermelho O aumento da prevalência de mastócitos e infiltração de leucócitos na
46
(2020) picrosirius, azul de toluidina e colorações de Verhoeff. Marcado pele lesionada.
imunologicamente para CD34 e Wnt1.
Xing X et al (2022) 49 RT-PCR e Western blotting. O ácido tranexâmico inibe parcialmente a produção de melanina e
Ensaio de conteúdo de melanina e atividade de tirosinase. estimula a expressão do fator transformador de crescimento β1 em
Transfecção transitória de siRNA queratinócitos epidérmicos humanos.
E it ACC t l Mi i l tô i d t i ã I hi t í i Ob it él l b i i t d t d
Conclusões
O desenvolvimento do melasma envolve interações complexas entre fatores ambientais, hormonais e celulares. Estudos indicaram que o melasma pode ser
uma doença cutânea pigmentar multifatorial que afeta indivíduos geneticamente suscetíveis. Os efeitos a curto e longo prazo da luz visível na pigmentação
da pele humana devem ser mais investigados, a fim de elucidar o seu papel no desenvolvimento do melasma. No futuro, é necessário explorar ainda mais a
interação entre as vias de sinalização dos queratinócitos, fibroblastos, sebócitos e células endoteliais na regulação da melanogênese. Uma melhor compre‐
ensão da base biológica do melasma ajudará a tratamentos mais eficazes e seguros para esta doença comum, mas desafiadora.
Agradecimentos
Este trabalho foi apoiado pela Fundação Nacional de Ciências Naturais da China (No.82173445).
Divulgação
Os autores declaram não haver conflitos de interesse neste trabalho.
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24/10/2023, 18:21 Novos insights mecanísticos do melasma - PMC

Clin Cosmet Investig Dermatol. 2023; 16: 429–442. IDPM: PMC9936885

Novas percepções mecanísticas do melasma

Palavras-chave: predisposição genética, hormônio sexual, melanócito, melasma, ultravioleta

Exposição à luz ultravioleta e visível

Comunicações entre os melanócitos e outras células

Componentes Dérmicos e Vasculares

Caminhos de sinalização relevantes

Outros fatores potenciais

Estudos envolvidos neste artigo

Referências Metodologia Descobertas

Schaefer LV et al (2022) Espectrometria de massa. 29 proteínas reguladas diferencialmente no melasma, envolvidas na

Esposito ACC et al Biópsias. Maior intensidade fluorescente do hormônio estimulador de α-

Os autores declaram não haver conflitos de interesse neste trabalho.

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