Novos Insights Mecanísticos Do Melasma - PMC

05/07/2023, 07:55 Novos insights mecanísticos do melasma - PMC
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Clin Cosmet Investig Dermatol. 2023; 16: 429–442. PMCID: PMC9936885

Publicado online em 13 de fevereiro de 2023. doi: 10.2147/CCID.S396272 PMID: 36817641
Novos insights mecanísticos do melasma

Wei Liu , 1 Qin Chen , 1 e Yumin Xia 1
Abstrato
O melasma é um distúrbio adquirido comum da pigmentação que afeta negativamente a qualidade de vida. Os tratamentos atuais mostram efeito terapêuti‐
co pobre com recorrência frequente. Isso se deve em grande parte à compreensão atualmente limitada da etiologia da doença. É urgente elucidar a patogê‐
nese do melasma para promover a descoberta de novas estratégias terapêuticas. Estudos recentes mostram que o melasma é desencadeado ou agravado por
uma variedade de fatores, incluindo suscetibilidade genética, radiação ultravioleta e desregulação dos hormônios sexuais. A radiação ultravioleta B regula
positivamente a expressão de vários genes específicos de melanócitos e estimula a liberação de fatores-chave que participam da síntese de melanina. Há um
aumento significativo de melanina nas camadas epidérmica e dérmica da pele afetada, possivelmente devido a anormalidades no crosstalk entre os
melanócitos e outras células. A melanogênese é regulada por várias redes de sinalização, incluindo as vias de sinalização mediadas por Wnt/β-catenina,
PI3K/Akt, cAMP/PKA e SCF/c-kit. Além disso, mediadores inflamatórios, estresse oxidativo, moléculas neuroativas, sebócitos, etc, também têm se
mostrado relacionados à patogênese do melasma. Esta revisão fornece uma atualização abrangente sobre a compreensão atual da patogênese do melasma.
também têm sido comprovadamente relacionados à patogênese do melasma. Esta revisão fornece uma atualização abrangente sobre a compreensão atual da
patogênese do melasma. também têm sido comprovadamente relacionados à patogênese do melasma. Esta revisão fornece uma atualização abrangente so‐
bre a compreensão atual da patogênese do melasma.
Palavras-chave: predisposição genética, hormônio sexual, melanócito, melasma, ultravioleta

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9936885/ 1/19
Introdução
O melasma, também conhecido como cloasma e em desuso atualmente, é uma afecção comum que acomete áreas fotoexpostas, principalmente a face, com
distribuição bilateral e contornos irregulares. Existem três padrões predominantes de melasma: padrão centrofacial, malar e mandibular. 1Pelo exame da
lâmpada de Wood, o melasma é classificado como tipo epidérmico, dérmico ou misto de acordo com a localização do pigmento. A lâmpada de Wood tam‐
bém pode ser usada para avaliar a eficácia. A classificação não reflete os resultados histopatológicos no melasma. A prevalência do melasma na população
varia de acordo com a etnia, a intensidade da luz solar e o fototipo da pele. Estudos epidemiológicos identificaram maior prevalência nos fenótipos pigmen‐
tados, principalmente na classificação III-VI de Fitzpatrick. Estudos epidemiológicos relataram maior prevalência de melasma em populações indianas, pa‐
quistanesas, do Oriente Médio, do Leste Asiático (japonês, coreano e chinês) e da África Mediterrânea. Nas populações do Sudeste Asiático, a taxa de pre‐
valência relatada chega a 40%. 2O melasma muitas vezes traz implicações psicossociais negativas para os pacientes e diminui sua qualidade de vida. Os pa‐
cientes freqüentemente experimentam vergonha, baixa auto-estima, falta de prazer, insatisfação e falta de motivação social. 3 De acordo com o escore
MASI (índice de área e gravidade do melasma), vários estudos confirmaram a não correlação entre o MelasQoL e a gravidade da doença, sugerindo que as
preocupações do paciente vão além da gravidade das manifestações clínicas. 4–6 Consequentemente, é particularmente importante esclarecer a patogênese
do melasma.
A patogênese do melasma não foi claramente elucidada, embora o papel potencial de vários fatores, como exposição à radiação ultravioleta e predisposição
genética, tenha sido considerado. O surgimento clínico do melasma pode depender de uma interação entre fatores hormonais e ambientais em indivíduos
geneticamente susceptíveis. Dado o entendimento incompleto de sua patogênese, juntamente com sua cronicidade e periodicidade, o manejo do melasma
permanece desafiador. Nesta revisão, resumimos o progresso recente na definição da etiologia e patogênese do melasma.
Predisposição genética
A prevalência de melasma é altamente variável entre várias populações étnicas. 2 A história familiar também é um importante fator de risco para melasma.
7 Em uma pesquisa global com 324 mulheres, 48% dos indivíduos têm história familiar de melasma; entre aqueles com história positiva, 97% eram parentes
de primeiro grau. 8 Uma história familiar positiva foi obtida em 20% dos casos em um estudo da Índia. 2 Em estudo realizado com 855 mulheres iranianas,
o melasma foi identificado em 39,5% das entrevistadas. História familiar positiva para melasma esteve presente em 54,7% das 400 gestantes. 9 A história fa‐
miliar de pacientes com pele de Fitzpatrick tipo II e tipo III não é tão pronunciada quanto a de pacientes com pele mais escura (IV-VI). 10Ao contabilizar os
fatores de risco epidemiológicos, o melasma facial parece mais provável de exibir um padrão de herança dominante, com fatores de exposição levando ao
desenvolvimento da doença em indivíduos geneticamente suscetíveis. 10 O perfil transcricional identificou 279 genes que são expressos de forma diferente
na pele lesional e perilesional. 11 Até agora, nenhum estudo do genoma foi conduzido para examinar genes relacionados, mas pesquisas atuais indicam que
proteínas reguladas relacionadas estão envolvidas em pigmento, resposta ao estresse oxidativo, metabolismo energético, etc. 12 Portanto, especulamos que
a expressão anormal dessas genes podem ter implicações importantes na patogênese do melasma.
Exposição à luz ultravioleta e visível
A luz ultravioleta (UV) e a luz visível promovem a síntese de melanina, ativam a atividade da tirosinase, contribuem para o fotoenvelhecimento da pele 13 e
levam à pigmentação. O papel da luz ultravioleta no desenvolvimento do melasma tem sido investigado intensamente nos últimos anos. As pessoas que vi‐
vem nas regiões tropicais das Américas freqüentemente desenvolvem melasma por causa da maior radiação UV. 14 A pigmentação melásmica geralmente
diminui durante o inverno e aumenta durante o verão ou exposição solar intensa. Um estudo mostrou que o uso de filtro solar de amplo espectro pode redu‐
zir a incidência de melasma em quase 50% durante a gravidez. 15A exposição ao sol é o fator ambiental mais importante implicado no melasma, e a radia‐
ção solar pode estimular direta ou indiretamente os melanócitos pela secreção de fatores de melanogênese através de queratinócitos, fibroblastos, células
endoteliais e assim por diante. 13
A radiação UV pode induzir a produção de hormônio estimulante de alfa-melanócitos, corticotropina e peroxidação lipídica, resultando em um aumento da
melanina produzida pelos melanócitos. 16 Isso é mais pronunciado em lesões melásmicas do que na pele adjacente. Vários estudos confirmaram que a radi‐
ação UV induz vários efeitos fotobiológicos diferentes. A radiação UVB estimula a expressão de vários genes específicos de melanócitos, como tirosinase ,
proteína 1 relacionada à tirosinase ( Tyrp1 ) e dopacromo tautomerase . Em contraste, a radiação UVA parece não causar aumento semelhante nos fatores
associados à melanogênese. 17UVB estimula o hormônio liberador de corticotropina, proopiomelanocortina, receptor de melanocortina 1 (MC1R), MC2R e
β-endorfina, enquanto UVA é capaz de estimular β-endorfina e, em menor grau, proopiomelanocortina. 18 A irradiação UV é central na melanogênese da
pele, e o bloqueio dos raios UV pode reduzir a incidência de melasma.
Uma das vias importantes pelas quais os raios ultravioleta e a luz visível induzem a pigmentação é a secreção do fator de células-tronco (SCF), um ligante
para o receptor de tirosina quinase c-kit, que causa efeitos a jusante na proliferação de melanócitos. 19 O SCF, também conhecido como fator de crescimen‐
to de mastócitos, pode ser secretado por queratinócitos e fibroblastos humanos. A inflamação da pele e a ativação de fibroblastos causadas pela radiação ul‐
travioleta prolongada aumentam o SCF na derme do melasma, o que contribui para o aumento da melanogênese.
Estudos confirmam que, além do UV, a luz visível também está envolvida na fisiopatologia do melasma. Classicamente, a opsina-3 detecta a luz azul atra‐
vés da retina e foi encontrada nas membranas dos melanócitos. No entanto, a ativação do sensor chave opsina-3 nos melanócitos via luz azul estimula o flu‐
xo de cálcio, que ativa as vias da proteína quinase ativada por mitogênio, resultando em melanogênese incremental. 20 No entanto, os receptores OPN3 não
foram diferencialmente expressos em queratinócitos, melanócitos ou fibroblastos entre o melasma facial e a pele saudável adjacente. 21 A hiperpigmentação
induzida por luz visível em tipos de pele mais escuras foi mais profunda e duradoura em um período de duas semanas em comparação com UVA1. 22Além
disso, em comparação com a irradiação UVB, a luz azul-violeta (415 nm) induziu hiperpigmentação significativamente evidente de maneira dose-depen‐
dente. Observou-se que essa hiperpigmentação induzida pela luz azul-violeta durou até 3 meses. 23 Relata-se que a intensidade da luz azul do aparelho nor‐
malmente exposta no cotidiano humano é diferente da do sol. Além do sol, outras fontes (como tela de smartphones, tablets, telas de computador e outros
aparelhos eletrônicos) podem produzir luz azul de baixa intensidade. No entanto, pacientes com melasma facial não apresentam piora das lesões após o
contato com a tela do computador. 24 Outra revisão sistemática também mostra que BL de equipamentos eletrônicos não é um perigo para o fotoenvelheci‐
mento humano. 25Os

protetores solares que não bloqueiam a radiação UVA e visível também podem estimular os melanócitos a produzir melanina. A adi‐
ção de óxido de ferro (agente bloqueador azul) a uma ampla gama de filtros solares UVB-UVA impediu a recorrência do melasma, confirmando que a luz
visível contribui para sua patologia. 26 Portanto, tanto a luz ultravioleta quanto a luz visível podem participar da patogênese do melasma por meio de uma
variedade de mecanismos.
Influência Hormonal
Gravidez, anticoncepcionais orais e terapia de reposição hormonal são os fatores desencadeantes do melasma mais citados, indicando que os efeitos dos
hormônios podem desempenhar um papel importante na patogênese do melasma. 27 A prevalência de melasma em mulheres grávidas varia amplamente en‐
tre os diferentes países. Um estudo transversal com 400 mulheres grávidas em Teerã mostrou que a prevalência de melasma foi de 15,8%. 9 Em um estudo
transversal multicêntrico da Índia, 15,2% das mulheres relataram o início do melasma durante a gravidez. 2Tem sido relatado que 8-34% das mulheres que
tomam contraceptivos orais ou terapia de reposição hormonal desenvolvem melasma. Um relato apresentou melhora espontânea em pacientes com melas‐
ma após a troca de um anticoncepcional oral combinado para um dispositivo intrauterino liberador de hormônio. 28 Esses estudos demonstram que níveis
hormonais anormais podem induzir ou agravar o melasma.
Hormônios sexuais como estrogênio e, especialmente, 17β-estradiol (E2) e progesterona foram identificados como fatores envolvidos na regulação da pig‐
mentação por meio de receptores não clássicos ligados à membrana. 29 O desenvolvimento de hiperpigmentação durante a gravidez pode estar associado ao
aumento do hormônio estimulante de melanócitos (MSH), estrogênio e progesterona, o que pode resultar em aumento da transcrição de tirosinase e dopa‐
cromo tautomerase. 30 Um estudo incluindo 42 mulheres com melasma facial demonstrou aumento da expressão de receptores de estrogênio β e progestero‐
na no epitélio afetado. 31 Outro estudo mostrou que a progesterona estimula a melanogênese dos melanócitos e, assim, participa da patogênese do melasma.
32Ao contrário deste relatório, no entanto, outro estudo descobriu que a progesterona pode inibir a proliferação de melanócitos humanos, neutralizando as‐
sim o efeito estimulante do estrogênio. 33 Portanto, o efeito da progesterona sobre os melanócitos ainda precisa ser melhor elucidado.
A regulação hormonal da pigmentação desempenha um papel fundamental na troca entre a síntese de eumelanina e feomelanina dentro dos melanócitos. O
estrogênio estimula a melanogênese em melanócitos humanos cultivados pela indução da síntese de enzimas melanogênicas, como tirosinase e Tyrp 1 e 2.
patogênese da doença. 35A expressão dos receptores de estrogênio e progesterona na pele melásmica é diferente daquela na pele ou células perilesional e
não lesional. O exame imuno-histoquímico da pele afetada e não afetada mostrou expressão significativamente aumentada do receptor de progesterona em
lesões epidérmicas, mas nenhuma diferença significativa na derme. A expressão do receptor de estrogênio (ER) β é aumentada em lesões dérmicas em
comparação com a derme não afetada, particularmente em torno de pequenos vasos sanguíneos e células semelhantes a fibroblastos. 31 Dois REs intracelu‐
lares diferentes (ERα e ERβ) foram identificados como pertencentes à superfamília de receptores hormonais nucleares, sendo o ERβ o principal tipo de RE
nas lesões melanocíticas. 36 Em geral, os hormônios sexuais estimulam a melanogênese por meio de múltiplas vias reguladoras.
O estrogênio também pode aumentar a expressão do hormônio estimulante de α-melanócitos (α-MSH) e da proteína rim 1 do domínio PDZ (PDZK1) e au‐
mentar a síntese de tirosinase, promovendo assim a produção de melanina. Um estudo comparativo indicou expressão notável de α-MSH e MC1R na epi‐
derme da pele lesionada. Espósito et al confirmaram maior intensidade fluorescente de α-MSH e MC1R em lesões melásmicas. 37O MC1R é um dos prin‐
cipais fatores que determinam o fenótipo do pigmento da pele e desempenha um papel crucial na troca entre a síntese de eumelanina e feomelanina nos me‐
lanócitos. Além disso, a sinalização do MC1R pode ativar vias antioxidantes, de reparo do DNA e de sobrevivência. A capacidade de reparo do DNA é ou‐
tro fator importante que determina o risco de câncer de pele. O MC1R é um gene de suscetibilidade ao melanoma, e sua variante de deleção funcional pre‐
judica o reparo do DNA e a capacidade antioxidante dos melanócitos. 38A expressão de MC1R é aumentada por estrogênios que atuam em receptores nu‐
cleares. Quando ligado a um agonista, como α-MSH e hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), o MC1R aumenta os níveis intracelulares de adenosina mo‐
nofosfato cíclico (cAMP) que ativam a proteína quinase A. Isso, por sua vez, leva ao aumento da transcrição do fator de transcrição associado à microftal‐
mia ( MITF), o fator de transcrição mais crítico para a função dos melanócitos. O MITF aumenta a atividade da tirosinase, levando à ativação da melanogê‐
nese e aumento da produção de melanina. 39
Verificou-se que a superexpressão da densidade pós-sináptica-95, DglA e zonula occludens-1 (PDZ) proteína rim 1 (PDZK1) está relacionada ao estrogênio
no melasma. A regulação positiva de PDZK1 melhorou a transferência de melanossoma induzida por estrogênio e a tirosinase, regulando a expressão de
ERα e ERβ. 40
Um dos principais mecanismos de regulação da pigmentação é a produção local de proopiomelanocortina e o processamento de peptídeos relacionados a α-
MSH, ACTH e β-endorfina. 41 Estrogênio, α-MSH, ACTH e endorfinas aumentam a pigmentação, enquanto os andrógenos têm efeito restritivo sobre os
melanócitos. 42 Os níveis séricos de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante em mulheres melásmicas foram maiores do que nas mulheres
controle. Em contraste, os níveis séricos do hormônio folículo-estimulante em homens melásmicos foram semelhantes aos do grupo controle; no entanto,
seus níveis de testosterona eram mais baixos. 43 Dois estudos na Índia também observaram aumento do hormônio luteinizante e baixos níveis de testostero‐
na em homens com melasma. 43Esses hormônios desempenham um papel importante na pigmentação da pele. A aplicação local de antagonistas de estrogê‐
nio, como moduladores seletivos de receptores de estrogênio ou inibidores de aromatase, pode ser considerada para o tratamento do melasma.
Comunicações entre os melanócitos e outras células
O melasma é conduzido não apenas pelos próprios melanócitos. Ao contrário, toda uma rede de interações celulares entre melanócitos, queratinócitos, mas‐
tócitos, fibroblastos, vasculatura dérmica e células endoteliais levam à formação do melasma. 13 , 44 Como uma ilustração de como essa rede pode ser essen‐
cial, um estudo não encontrou aumento quantitativo de melanócitos nas áreas hiperpigmentadas da pele melásmica. No entanto, os melanócitos estavam hi‐
pertrofiados, mais dendríticos e intensamente corados. A observação morfológica revelou mais melanossomas em queratinócitos, melanócitos e dendritos
na pele lesional de pacientes com melasma em comparação com a pele normal adjacente. 45A microscopia eletrônica na pele melásmica mostrou mais orga‐
nelas citoplasmáticas e aumento de melanossomas maduros em queratinócitos e melanócitos. 46 A função dos melanócitos é regulada por fatores autócrinos
e parácrinos produzidos por diferentes tipos de células, incluindo melanócitos, queratinócitos e fibroblastos. 16 Foi confirmado que as ligações parácrinas
entre queratinócitos, fibroblastos e melanócitos na pele desempenham um papel importante na regulação da melanização epidérmica sob radiação UV.
Uma das interações parácrinas mais importantes entre queratinócitos e melanócitos é a interação da endotelina (EDN) com seu receptor. Vários fatores fisi‐
ológicos induzidos por queratinócitos, fibroblastos e outras fontes regulam as funções de expressão e os níveis de MITF. Os fatores derivados de queratinó‐
citos que ativam os melanócitos incluem SCF, α-MSH, ACTH, fator de crescimento de hepatócitos, fator de crescimento nervoso, fator estimulante de colô‐
nias de granulócitos-macrófagos, endorfina, EDN1 e prostaglandina E2. 47 Os fibroblastos interagem com os melanócitos, direta e indiretamente por meio
de células adjacentes, pela síntese de citocinas, fatores de crescimento e proteínas. Fatores derivados de fibroblastos ligam-se a receptores de melanócitos e
modulam vias de sinalização intracelular envolvidas na melanogênese. 48Entre estes, foi demonstrado que o dikkopf 1 e o fator de crescimento transforma‐
dor-β1 contribuem para a regulação negativa da síntese de melanina. 42 O ácido tranexâmico inibe parcialmente a produção de melanina e atua no tratamen‐
to do melasma estimulando a expressão de TGF-β1 em queratinócitos epidérmicos humanos. 49 Considerando que a melanogênese é dependente do cross‐
talk entre diferentes células da pele, essas células acessórias podem ser consideradas alvos terapêuticos no tratamento do melasma.
Componentes dérmicos e vasculares
Histologicamente, o melasma tem sido caracterizado por aumento da elastose solar, ruptura da membrana basal, aumento dos vasos sanguíneos dérmicos,
infiltração de mastócitos e inflamação subclínica, ocasionalmente com infiltração linfohistiocítica perivascular. 50 A zona da membrana basal é importante
na manutenção da homeostase epidérmica e dérmica. Observou-se que muitas células basais pigmentadas e aumento de melanina se projetam na derme de
pacientes com melasma, implicando um papel do dano da membrana basal no melasma. Há dano estrutural na zona da membrana basal no melasma, que se
caracteriza por lacunas, rompimentos, adelgaçamento e menor densidade da lâmina densa e perda das fibras de ancoragem da lâmina lúcida. 51A microsco‐
pia confocal de reflectância mostrou um aumento da elastose solar e vasos sanguíneos na derme. 45 Elastose e vascularização aumentadas, infiltração mode‐
rada de monócitos e mastócitos estavam presentes na derme das lesões melásmicas. A prevalência aumentada de mastócitos e leucócitos infiltrados na pele
lesionada indica inflamação crônica da pele. 46 Elastose solar significativa em comparação com a pele normal implica que o dano solar dérmico acumulado
pode estar envolvido na ocorrência de melasma. O aumento do material elástico pode indicar que o acúmulo de exposição solar é necessário para o desen‐
volvimento do melasma. 52
O aumento da vascularização foi observado no melasma por meio de dermatoscopia e microscopia confocal de refletância. Além disso, a expressão do fator
de crescimento endotelial vascular (VEGF) foi significativamente aumentada em lesões de melasma. 53 O VEGF é produzido por queratinócitos após dano
UV e pode manter melanócitos humanos em cultura de tecidos. Esse mecanismo é considerado um dos impulsionadores do aumento da atividade dos mela‐
nócitos no melasma. 54 Além disso, a angiogênese pode ser induzida pela radiação ultravioleta, de modo que as alterações vasculares no melasma podem
ser resultado da exposição crônica à radiação ultravioleta. Uma combinação de laser de corante pulsado e uma formulação tópica que consiste em hidroqui‐
nona, retinóide e corticosteróide demonstrou ser mais eficaz do que o tratamento tópico sozinho. 55Esses achados demonstram que a vascularização está re‐
lacionada à atividade dos melanócitos no melasma.
Os EDNs liberados pelas células endoteliais microvasculares induzem a melanogênese através da ativação do receptor de endotelina tipo B (EDNRB) e ati‐
vam a proteína quinase ativada por mitógeno, quinase regulada por sinal extracelular 1/2 e p38. 56 EDN1, prostaglandina e óxido nítrico são derivados de
células endoteliais. Estudos confirmaram que a melanogênese induzida por EDN1 ocorre através da via da proteína B do melanoma não metastático media‐
da por MITF (transmembrana). 57 Além de seu papel no relaxamento do músculo liso, o óxido nítrico desencadeia a melanogênese em resposta à radiação
UV. 42O óxido nítrico interage e ativa proteínas contendo heme, como a guanilato ciclase, induzindo a produção de monofosfato de guanosina cíclico e le‐
vando à expressão de MITF e melanogênese. 58 Estudos confirmaram que a expressão induzível de óxido nítrico sintase (iNOS) está elevada em lesões me‐
lásmicas, possivelmente por ativação da via Akt/fator nuclear κB, sugerindo que a produção de óxido nítrico desempenha um papel importante no mecanis‐
mo de hiperpigmentação do melasma. 59
Um estudo mostrou um aumento significativo na expressão de SCF na derme e c-kit na epiderme da pele lesionada. 60 Outro estudo descobriu que a expres‐
são de c-kit na derme foi aumentada em comparação com a pele perilesional, com células basais positivas para c-kit projetando-se na derme em até 70%,
em comparação com apenas 29% da pele perilesional. O SCF desempenha um grande papel nos distúrbios de pigmentação da pele e, portanto, representa
um alvo terapêutico significativo.
Vias de Sinalização Relevantes
A melanogênese é um processo complexo regulado por estímulos parácrinos, autócrinos e ambientais, e pode ser mediado por uma série de vias de sinali‐
zação intracelular, incluindo Wnt/β-catenina, PI3K/Akt, cAMP/PKA e SCF/c-kit mediado vias de sinalização (figura 1).
figura 1
As vias de sinalização mais comuns envolvidas na regulação da síntese de melanina são aquelas relacionadas às enzimas tirosinase, Tyrp1 e Tyrp2. As ligações parácrinas entre querati‐
nócitos, fibroblastos, células endoteliais e melanócitos na pele desempenham um papel importante na regulação da melanização epidérmica sob radiação ultravioleta.
Abreviaturas: α-MSH, hormônio estimulante de α-melanócitos; MCR1, receptor de melanocortina 1; AC, adenilato ciclase; cAMP, monofosfato de adenosina cíclico; PKA, proteína
quinase A; CREB, proteína de ligação ao elemento de resposta cAMP; PI3K, fosfatidilinositol-3-quinase; GSK3β, glicogênio sintase quinase-3β; SCF, fator de células-tronco; c-Kit,
receptor de tirosina quinase; ERK, quinases reguladas por sinal extracelular; JNK, c-Jun N-terminal quinase; Axina, inibição do eixo; Dvl, Desgrenhado; CK1, caseína quinase 1; APC,
proteína supressora de tumor de polipose adenomatosa coli; TCF/LEF, fator de células T/fator 1 intensificador de linfócitos; MITF, fator de transcrição associado à microftalmia; TYR,
tirosinase; TRP1, proteínas relacionadas à tirosinase-1; TRP2, proteínas relacionadas à tirosinase-2; SCF, fator de células-tronco; ACTH, hormônio adrenocorticotrófico; HFG, fator de
crescimento de hepatócitos; NGF, fator de crescimento de hepatócitos; GM-CSF, fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos; ET-1, endotelina 1; PGE2, prostaglandina
E2; DKK1, proteína 1 relacionada com dikkopf; TGF-β1, fator transformador de crescimento-β1; PG, prostaglandina; NÃO, monóxido de nitrogênio.
Estudos têm mostrado um aumento no nível de genes relacionados à sinalização Wnt, o que chama a atenção porque o Wnt está envolvido na proliferação
de células-tronco de melanócitos. 11 A ativação dos complexos do receptor Wnt desencadeia a substituição da glicogênio sintase quinase-3β multifuncional
(GSK3β) e leva ao acúmulo de β-catenina. A β-catenina estável é transferida para o núcleo, onde aumenta a expressão do MITF, estimulando assim a mela‐
nogênese. A expressão de Wnts, seja na via de sinalização canônica ou não canônica, está ocorrendo por incrementos na pele hiperpigmentada de pacientes
com melasma.
O fator inibitório Wnt-1 (WIF-1) foi identificado como expresso em queratinócitos e fibroblastos de pele cultivados, mas não em melanócitos. Apesar da
exposição aos raios UV, a expressão de WIF-1 foi notavelmente diminuída na pele melásmica. A regulação negativa de WIF-1 promove a transferência de
melanossomas, juntamente com a expressão de MITF e tirosinase via regulação positiva da via de sinalização Wnt. Verificou-se que isso era reversível pela
superexpressão de WIF-1. 61 A expressão de MITF foi aumentada, enquanto a fosforilação de GSK3β, β-catenina e fator nuclear de células T ativadas 2
(NFAT2) foi reduzida após o knockdown de WIF-1. A análise de bioinformática confirmou que um subconjunto de moduladores de sinalização Wnt, in‐
cluindo WIF-1, Wnt5a e a proteína secretada relacionada ao frizz (SFRP)-2, foram regulados positivamente na pele lesionada. 11A família SFRP inclui um
domínio rico em cisteína, que é homólogo ao suposto sítio de ligação Wnt das proteínas Frizzled, e os SFRPs atuam como moduladores solúveis da sinali‐
zação Wnt. 74 Verificou-se que o SFRP2 é superexpresso na pele hiperpigmentada de pacientes com melasma. O SFRP2 desempenha um papel como um
estimulante melanogênico pela regulação positiva do MITF e da tirosinase via sinalização de β-catenina. Esta descoberta foi corroborada em melanócitos
cocultivados com fibroblastos e em pele cultivada ex vivo. 62 Portanto, a inibição da expressão de WIF-1 leva à regulação positiva da tirosinase e subse‐
quente transferência do melanossoma.
A sinalização PI3K/Akt é outra importante via envolvida na regulação da produção de melanina. Estudos recentes demonstraram que a ativação da via de
sinalização Akt contribui para a inibição da melanogênese. 63 O cAMP intracelular inibe a fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K) e estimula a atividade da
GSK3β, controlando posteriormente a expressão do MITF. A ativação de GSK3β fosforila o MITF, aumentando assim a ativação transcricional de genes
relacionados à tirosinase e melanogênese. 39 , 64 A ativação da via de sinalização PI3K/Akt conecta o cAMP intracelular à atividade GSK3β.
Quando EDN1 se liga a EDNRB, o diglicerídeo resultante (DAG) mobiliza Ca 2+

intracelular e ativa a proteína quinase C (PKC). A PKC ativada fosforila Raf ou Raf-1, que
ativa a cascata de proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK) através da fosforilação. As interações de sinalização intracelular entre EDN1 e SCF esti‐
mulam sinergicamente a síntese de melanina através de crosstalk entre a ativação de PKC induzida por EDN1 e a ativação de c-kit induzida por SCF. 75 A
interrupção das vias de sinalização intracelular específicas de EDN1 ou SCF provavelmente eliminaria esses sinais sinérgicos, resultando em um efeito an‐
tipigmentação significativo.
ERK, JNK e p38 também desempenham papéis importantes na regulação da melanogênese pela cascata MAPK. Nessa via, as interações ligante-receptor
ativam as proteínas Ras, que ativam a B-Raf quinase, que, por sua vez, ativa ERK, JNK ou p38. A fosforilação de ERK ou JNK leva à degradação de MITF,
que subseqüentemente diminui as proteínas relacionadas à melanogênese e inibe a síntese de melanina. 76 Por outro lado, a fosforilação de p38 promove a
65
ativação do MITF e estimula a melanogênese. Esses achados reforçam ainda mais o importante papel do MITF como um fator chave de transcrição na
síntese de melanina, controlada por vários reguladores.
Outros fatores potenciais
Além disso, outros fatores também podem estar envolvidos na ocorrência ou desenvolvimento do melasma. A alta expressão de vários mediadores inflama‐
tórios no melasma, como iNOS, EDN1 e VEGF, indica um estado geral de inflamação na pele melásmica. Mediadores químicos derivados do araquidonato,
prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos podem aumentar a atividade da tirosinase, promovendo assim a pigmentação durante o processo inflamatório.
77 A pele lesada de pacientes com melasma malar apresenta infiltração aumentada por células T CD4 + , mastócitos e macrófagos. Os níveis de interleuci‐
na-17 e ciclooxigenase-2 foram significativamente elevados em comparação com a pele saudável. 77Expressão aumentada de produtos finais de glicação
avançada, domínio de proteína termal do receptor semelhante a NOD 3 e interleucina-18 foi observada em lesões de melasma. 78 Embora a relação entre in‐
flamação e pigmentação não seja clara, acreditamos que os mediadores inflamatórios participam do crosstalk das células da pele relevantes para a homeos‐
tase fisiológica e processos patológicos. Elucidar esse efeito pode fornecer uma nova perspectiva para o tratamento de distúrbios pigmentares.
H19 é um gene de RNA não-codificante que foi observado ser regulado negativamente em pacientes com melasma. A regulação negativa de H19 em cultu‐
ras mistas induz a superexpressão da tirosinase e a transferência de melanossoma para os queratinócitos. 35 H19 estimula a expressão do microRNA 675
(miR-675), que tem como alvo o MITF. 66 Notavelmente, a regulação negativa do miR-675 foi observada em pacientes com melasma. Outro estudo de‐
monstrou inibição eficaz da melanogênese via regulação positiva do eixo H19/miR-675. 67
Microarrays revelaram que a expressão do gene da guanina deaminase (GDA) é altamente aumentada no melasma, e GDA em queratinócitos epidérmicos
pode promover a produção de melanina pela regulação positiva de SCF e ET-1. 68 GDA pode, portanto, servir como um alvo terapêutico para inibir a
melanogênese.
Maiores atividades de superóxido dismutase (SOD) e glutationa peroxidase (GSH-Px) foram encontradas em pacientes com melasma, implicando um dese‐
quilíbrio entre os níveis oxidantes e antioxidantes no melasma. Em comparação com o grupo controle, os níveis séricos de malondialdeído, SOD e GSH fo‐
ram notavelmente elevados em pacientes com melasma, sem diferença estatística entre pacientes masculinos e femininos. 69 A bilirrubina, como antioxi‐
dante, pode participar do processo de estresse oxidativo. Em comparação com controles saudáveis, a concentração sérica de bilirrubina foi significativa‐
mente maior em pacientes com melasma. 70 Esses resultados confirmaram que o estresse oxidativo pode estar envolvido na patogênese do melasma. Antio‐
xidantes têm sido aplicados no tratamento do melasma para inibição dos radicais livres.
Um estudo transversal realizado no Brasil constatou que pacientes com melasma apresentaram maiores taxas de recorrência de hiperpigmentação pós-infla‐
matória. 71 Um estudo no Irã mostrou que pacientes com melasma apresentaram quase seis vezes mais desenvolvimento de pigmentação pós-acne. 72 A re‐
gulação negativa de genes relacionados ao metabolismo lipídico, como receptor alfa ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR-α) e araquidonato 15-
lipoxigenase tipo B (ALOX15B) em lesões, pode indicar que a função de barreira prejudicada contribui para a patogênese do melasma. 11Um estudo com‐
parativo indicou uma expressão marcadamente aumentada do receptor do fator de crescimento nervoso e da endopeptidase neural em comparação com a
pele não lesada, juntamente com o aumento do número de queratinócitos expressando o receptor do fator de crescimento nervoso, endopeptidase neural e
fibras nervosas na derme da pele lesionada. 79 Sugerimos que o estresse oxidativo e as moléculas neuroativas são fatores críticos para a patogênese do me‐
lasma, que podem afetar diretamente o microambiente e danificar a função de barreira ao redor dos melanócitos e levar à hiperpigmentação.
Além disso, a predominância do melasma na região do corpo com maior densidade de glândulas sebáceas sugere que a função das glândulas sebáceas pode
estar relacionada à patogênese do melasma. O sebo é uma fonte de uma variedade de antioxidantes, incluindo vitamina E e coenzima Q10. Além de produ‐
zir lipídios, os sebócitos também desempenham papéis inflamatórios. Em condições normais e patológicas, a leptina e seu receptor foram fortemente ex‐
pressos nas glândulas sebáceas. Para responder à leptina, as células sebáceas podem realizar uma resposta inflamatória ativando as vias NF-κB e STAT3 in
vitro, como o aumento de enzimas inflamatórias e citocinas. 80Além disso, as células das glândulas sebáceas são reguladas por α-MSH e, portanto, a supe‐
rexpressão do hormônio pode afetar sebócitos e melanócitos. As glândulas sebáceas podem sintetizar várias citocinas e fatores de crescimento, como angio‐
poietina e adipocinas, que podem regular a função dos melanócitos. Os lipídios encontrados no sebo, como o ácido linoléico, demonstraram inibir a mela‐
nogênese. 81 Isso implica os sebócitos como um dos atores na patogênese do melasma, contribuindo para a geração de fatores de crescimento e outros me‐
diadores que participam do fotoenvelhecimento e aparecimento do melasma.
A estrutura da microbiota intestinal de pacientes com melasma é diferente daquela do grupo controle normal. A abundância de Collinsella spp., Parabacte‐
roides spp., Bacteroides spp., Actinomyces spp., Paraprevotella spp., Roseburia spp. e Blautia spp. em pacientes com melasma foi significativamente dife‐
rente daquele em controles saudáveis. Entre eles, Collinsella spp. é um membro distinto da microbiota em pacientes com melasma. Seus efeitos biológicos
podem desempenhar um papel importante no desenvolvimento do cloasma, influenciando o metabolismo do estrogênio. 73Isso sugere que a regulação do
eixo intestino-pele também está relacionada à patogênese do melasma.tabela 1).
tabela 1
Estudos Envolvidos Neste Artigo
Referências Metodologia Descobertas
Kang HY e outros Histoquímica/imuno-histoquímica e hibridação in situ. O perfil transcricional identificou 279 genes que são expressos de forma
11
(2011) Síntese e hibridação da sonda Affymetrix. diferente na pele lesional e perilesional.
Schaefer LV et al (2022) Espectrometria de massa. 29 proteínas reguladas diferencialmente no melasma, envolvidas no

12
pigmento, resposta ao estresse oxidativo, metabolismo energético, etc.
Regazzetti C et al Cultura de pele ex vivo. A ativação do sensor chave opsina 3 em melanócitos via luz azul estimula o
(2018) 20 Estimulação LED. fluxo de cálcio, que ativa as vias de proteína quinase ativadas por
mitógenos, resultando em melanogênese incremental.
Espósito ACC et al Imunofluorescência de marcação tripla. Os receptores de opsina 3 não foram diferencialmente expressos em
(2021) 21 queratinócitos, melanócitos ou fibroblastos entre o melasma facial e a pele
saudável adjacente.
Duteil L et al (2020) 24 , Foi medida a intensidade da luz entre 420 e 490 nm. Pacientes com melasma facial não apresentam piora das lesões após contato
com a tela do computador.
Tâmega Ade A et al Biópsias da pele do melasma. Expressão aumentada de receptores de estrogênio β e progesterona em
(2015) 31 PCR de transcrição reversa em tempo real. epitélios afetados.
Esposito ACC et al Biópsias. Higher fluorescent intensity of α-melanocyte-stimulating hormone and

37
(2018) Imunofluorescência. melanocortin 1 receptor was observed in melasmic lesions.
Espósito ACC et al Haematoxylin-eosin, periodic acid-Schiff, Fontana-Masson, picrosirius red, The increased prevalence of mast cells and infiltrating leukocytes in lesional
46
(2020) toluidine blue and Verhoeff stains. Immunolabelled for CD34 and Wnt1. skin.
Xing X et al (2022)49 RT-PCR and Western blotting. Tranexamic acid partially inhibits melanin production and stimulates the
Melanin content and tyrosinase activity assay. expression of transforming growth factor-β1 in human epidermal
Transient siRNA transfection. keratinocytes.
Esposito ACC et al Transmission electronic microscopy. Immunohistochemistry. Many pigmented basal cells and increased melanin were observed to
51
(2020) protrude into the dermis of melasma patients.
Conclusões
O desenvolvimento do melasma envolve interações complexas entre fatores ambientais, hormonais e celulares. Estudos têm indicado que o melasma pode
ser uma doença multifatorial de pigmentação da pele que afeta indivíduos geneticamente susceptíveis. Os efeitos a curto e longo prazo da luz visível na pig‐
mentação da pele humana devem ser mais investigados a fim de elucidar seu papel no desenvolvimento do melasma. No futuro, é necessário explorar mais
a interação entre as vias de sinalização de queratinócitos, fibroblastos, sebócitos e células endoteliais na regulação da melanogênese. Uma melhor compre‐
ensão da base biológica do melasma ajudará a tratamentos mais eficazes e seguros para esta doença comum, mas desafiadora.
Agradecimentos
Este trabalho foi apoiado pela Fundação Nacional de Ciências Naturais da China (No.82173445).
Divulgação
Os autores declaram não haver conflitos de interesse neste trabalho.
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05/07/2023, 07:55 Novos insights mecanísticos do melasma - PMC

Clin Cosmet Investig Dermatol. 2023; 16: 429–442. PMCID: PMC9936885

Novos insights mecanísticos do melasma

Palavras-chave: predisposição genética, hormônio sexual, melanócito, melasma, ultravioleta

Exposição à luz ultravioleta e visível

mento humano. 25Os

Comunicações entre os melanócitos e outras células

Componentes dérmicos e vasculares

Vias de Sinalização Relevantes

Quando EDN1 se liga a EDNRB, o diglicerídeo resultante (DAG) mobiliza Ca 2+

Outros fatores potenciais

Estudos Envolvidos Neste Artigo

Referências Metodologia Descobertas

Schaefer LV et al (2022) Espectrometria de massa. 29 proteínas reguladas diferencialmente no melasma, envolvidas no

Esposito ACC et al Biópsias. Higher fluorescent intensity of α-melanocyte-stimulating hormone and

Os autores declaram não haver conflitos de interesse neste trabalho.

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