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REVISÃO
L
Fisiopatologia do melasma *
Physiopathology of melasma
Resumo: Melasma é uma dermatose comum que cursa com alteração da cor da pele normal, resultante
da hiperatividade melanocítica focal epidérmica de clones de melanócitos hiperfuncionantes, com con-
sequente hiperpigmentação melânica induzida, principalmente, pela radiação ultravioleta.
Clinicamente, caracteriza-se por manchas acastanhadas, localizadas preferencialmente na face, embora
possa acometer também região cervical, torácica anterior e membros superiores.
Mulheres em período fértil e de fototipos intermediários representam as populações mais acometidas.
Grande parte de sua fisiopatogenia permanece desconhecida, havendo relação com fatores genéticos,
hormonais, uso de medicamentos, cosméticos, endocrinopatias e fotoexposição.
Os autores discutem os principais elementos relacionados à pigmentação da pele e ao desenvolvimen-
to do melasma.
Palavras-chave: Melanose; Pigmentação da pele; Raios Ultravioleta; Transtornos da pigmentação
Abstract: Melasma is a common dermatosis that involves changes in normal skin pigmentation, resulting
from the hyperactivity of epidermal melanocytes. The consequent hyperpigmentation is mostly induced by
ultraviolet radiation.
Clinically, melasma is characterized by light to dark brown macules that usually occur on the face, although
they can also affect the cervical and anterior thoracic regions and upper members.
Fertile age women and those with intermediate skin phototypes are most likely to develop melasma.
Most of its physiopathogenics is not yet fully understood, but there is a relation with genetic and hormon-
al factors, drugs and cosmetics use, endocrinopathies and sun exposure.
The authors discuss the main aspects associated with skin pigmentation and the development of melasma.
Keywords: Melanosis; Pigmentation disorders; Skin pigmentation; Ultraviolet rays
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Fisiopatologia do melasma 625
Melanina
A melanina é o principal pigmento biológico
envolvido na pigmentação cutânea, sendo determi-
nante das diferenças na coloração da pele.11
O elemento inicial do processo biossintético da
melanina é a tirosina, um aminoácido essencial. A tirosi-
na sofre atuação química da tirosinase, complexo enzi-
mático cúprico-proteico, sintetizado nos ribossomos e
transferido, através do retículo endoplasmático para o
Aparelho de Golgi, sendo aglomerado em unidades
envoltas por membrana, ou seja, os melanossomas.11
Os três membros da família relacionada a tirosi-
nase (tirosinase, Tyrp 1 – tirosinase relacionada à pro-
FIGURA 2: Disposição dos melanócitos na epiderme,
demonstrando discreta projeção em relação à derme. teína 1 e Dct – dopacromo tautomerase) estão envol-
(Melan-A/Giemsa ,1000x) vidos no processo de melanogênese, levando a produ-
ção ou de eumelanina (marrom-preta) ou feomelani-
na (amarela-vermelha).18
Melanossomas Em presença de oxigênio molecular, a tirosina-
Melanossomas são organelas elípticas, altamente se oxida a tirosina em dopa (dioxifenilalanina) e esta
especializadas, nas quais ocorre síntese e deposição de em dopaquinona. A partir desse momento, a presença
melanina (Figura 3), armazenamento de tirosinase sin- ou ausência de cisteína determina o rumo da reação
tetizada pelos ribossomos, e representam a sede dos para síntese de eumelanina ou feomelanina.19
fenômenos bioquímicos em que originam a melanina.7 Na ausência de cisteína (glutationa), a dopaqui-
A síntese de melanina ocorre exclusivamente, nona é convertida em ciclodopa (leucodopacromo) e
nos melanossomas, sendo dependente de vários genes. esta em dopacromo. Há duas vias de degradação de
Melanossomas desenvolvem-se em uma série dopacromo: uma que forma DHI (dopa,5,6 diidroxiin-
de estágios morfologicamente definidos (Figura 4), dol) em maior proporção; e outra que forma DHICA
desde estruturas despigmentadas (estágio I) até orga- (5,6 diidroxiindol-2-ácido carboxílico) em menor
nelas listradas repletas de melanina (estágio IV).11, 16 quantidade. Este processo é catalisado pela dopacro-
A diferença fenotípica fundamental entre as
raças mais pigmentadas e menos pigmentadas não
reside na produção de melanina ou no número de
melanócitos, mas, principalmente, na qualidade de
seus melanossomas (Tabela 1).16
Os melanossomas nos indivíduos negros são
maiores e mais maduros do que nos brancos e são
armazenados mais como unidades do que como gru-
pamentos. Nos ceratinócitos, a degradação dos mela-
nossomas maiores é retardada, o que também contri-
bui para os níveis mais altos de pigmentação cutânea,
nesses casos.8 Os processos, aos quais se levam a essa
diferença de comportamento, precisam ser melhores
elucidados.
Nos melanossomas da pele normal, a melanina
é extremamente densa, sendo um polímero nitroge-
nado, insolúvel e de alto peso molecular, formando
um pigmento que, além de dar cor à pele, desempe-
nha função protetora, filtrando e absorvendo as RUV.
Desempenha, portanto, um importante papel foto-
FIGURA 3: Esquema de produção e distribuição de melanina na
protetor contra danos da RUV, como evidenciado por epiderme, através dos melanossomas
uma inversa correlação entre o conteúdo de melanina
Fonte: Storm CA, et al.14
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mo tautomerase (Tyrp 2-Dct). Finalmente, estes leta, atenuando sua penetração na pele e reduzindo
diidroxiindóis são oxidados à melanina.19 os efeitos nocivos do sol. Em outras palavras, indiví-
A tirosinase relacionada à proteína 1 (Tyrp 1) duos com maior pigmentação tendem a se queimar
parece estar envolvida na catalisação da oxidação da menos e bronzeiam mais do que indivíduos mais cla-
DHICA à eumelanina. Por outro lado, na presença de ros.15,20,21
cisteína, dopaquinona rapidamente reage com tal A feomelanina, por outro lado, tem um grande
substância para gerar 5-S-cisteinildopa, e, em menor potencial em gerar radicais livres, em resposta à RUV,
proporção, a 2-S-cisteinildopa. Logo, as cisteinildopas já que são capazes de causar danos ao DNA, dessa
são oxidadas em intermediários benzotiazínicos e, forma, podendo contribuir para os efeitos fototóxicos
finalmente, produzem feomelanina (Figura 5).19 da RUV. Isto explica o porquê de as pessoas com pele
A eumelanina é um polímero marrom, alcalino clara, as quais contêm relativamente altas quantidades
e insolúvel e a feomelanina é um pigmento alcalino, de feomelanina, apresentarem um risco aumentado
solúvel e amarelado. Pigmentos semelhantes à feome- de dano epidérmico, induzido por ultravioleta, inclu-
lanina, no entanto, podem ser, estruturalmente, deri- sive neoplasias.20
vados da eumelanina, assim como esta pode ser oxi- Melanócitos individuais tipicamente sintetizam
dada, na presença de íons metálicos, resultando em eumelaninas e feomelaninas, com a taxa das duas
um pigmento solúvel e mais claro. Outro pigmento sendo determinada por um balanço de variáveis,
sulfurado, derivado da feomelanina, pode ser encon- incluindo expressão de enzimas pigmentares e a dis-
trado em pequenas quantidades nos cabelos humanos ponibilidade da tirosinase e de agentes redutores
vermelhos, é denominado tricromo.13 específicos na célula.9
Sendo assim, a melanogênese apresenta três O receptor de melanocortina do tipo 1 (MC1-R)
passos distintos e importantes: o passo inicial é a pro- controla a taxa de eumelanina e de feomelanina, den-
dução de cisteinildopa, que continua tão intensa tro dos melanossomas. Essa proporção representa um
quanto for a quantidade de cisteína presente; o segun- importante determinante da sensibilidade solar no ser
do passo é a oxidação da cisteinildopa para formar humano. Entretanto, é provável que a quantidade
feomelanina - processo dependente da quantidade de total de melanina produzida seja ainda mais importan-
cisteinildopa presente; o terceiro (e último) passo é a te que a relação entre os tipos de melanina.5 Sabe-se
produção de eumelanina, onde somente tem início, que melanócitos, derivados de pele intensamente pig-
após a maioria da cisteinildopa ser depletada. mentada, apresentam uma quantidade maior de mela-
Entretanto, parece que a eumelanina se deposita nina total e também uma taxa maior de eumelanina
sobre a feomelanina pré-formada e a relação entre feo do que os melanócitos, derivados de pele clara.10
e eumelanina é determinada pela atividade da tirosi- A melanina total da pele resulta de uma mistu-
19
nase e disponibilidade de cisteína. ra de monômeros de feomelanina e eumelanina e a
A eumelanina absorve e dispersa a luz ultravio- proporção entre as duas determina a expressão feno-
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típica final da cor da pele e dos cabelos. ca). Uma vez no interior dos ceratinócitos, os mela-
A redução na eumelanina e a presença predo- nossomas tendem a distribuir-se no citoplasma, sobre
minante de feomelanina, como nos indivíduos ruivos, a parte superior do núcleo, de forma a protegê-lo das
são reguladas em grande parte pelo MC1-R.11 radiações ultravioleta. Tem sido sugerido que o pig-
Dois tipos de pigmentação melânica são a base mento, no interior destas células atua, também, como
para a cor normal da pele: varredor de radicais livres fotoproduzidos, sempre no
- A cor da pele constitutiva é a cor geneticamen- sentido de proteger o DNA celular.12,22,23
te determinada da pele saudável, não-submetida à As propriedades de fotoproteção da melanina,
RUV, sobre a qual desempenha um papel essencial na na pele humana, têm sido bem documentadas e ocor-
fotoproteção à RUV, ao alcançar a Terra, visto que rem pela absorção e dispersão, tanto da luz ultraviole-
minimiza os danos ao DNA que levam ao aparecimen- ta quanto da luz visível. Essa absorção aumenta linear-
to do câncer de pele.7,17 mente na faixa de 720-620 nm e então, exponencial-
- A cor da pele facultativa é a cor de pele mais mente, através de ondas mais curtas (300-600 nm).17
intensa, resultante de exposição solar ou de doenças A melanina tem grande afinidade pelo DNA,
pigmentantes, e reflete a capacidade geneticamente sendo capaz de produzir espécies reativas de oxigê-
determinada de bronzeamento em resposta à RUV. nio, em resposta à radiação ultravioleta A. Em indiví-
Dessa forma, o grau de “bronzeamento” é genetica- duos de pele clara, parece que a maior incidência de
mente determinado e é a base para divisão da pele melanomas pode ser decorrente, não-somente da falta
normal, em padrões de respostas adaptativas, chama- de proteção natural, mas sim de mutações aumenta-
das fototipos.7 das, promovendo a formação de feomelanina e/ou
Após a síntese completa da melanina, os mela- intermediários da melanina.8,11,24
nossomas, repletos desse pigmento, são injetados no Estudos ultraestruturais revelaram que eumela-
interior dos ceratinócitos, da unidade epidérmico- nossomas, onde, geralmente, são produzidos na pele
melânica correspondente, através dos prolongamen- morena, permanecem intactos na epiderme, após
tos dendríticos dos melanócitos (atividade citocríni- exposição à RUV, enquanto na pele clara, nenhum
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melanossoma intacto pode ser detectado, após essa al.37 relataram uma associação semelhante entre for-
irradiação.17 mas aberrantes do receptor e variações na coloração
Os principais fatores reguladores para a quanti- da pele e cabelos nas pessoas.
dade e qualidade da melanina, produzida pelos mela- Apesar da identificação de mais de 100 loci,
nócitos, incluem RUV, α-MSH (hormônio estimulante envolvidos na pigmentação dos vertebrados, o MC1-R
de melanócitos do tipo α ou melanocortina), ASP é o maior determinante do fenótipo de pigmentação.
(proteína sinalizadora AGOUTI) e MC1-R.8,25 A extensão de seu lócus foi, primeiramente, identifica-
da em ratos, com base na alteração da coloração dos
α-MSH e MC1-R pêlos. Os mutantes recessivos tinham pêlos amarela-
A pigmentação melânica da pele humana sofre dos ou feomelanóticos, enquanto ratos tipo-selvagem
intenso controle hormonal. Em 1967, Snell sumarizou tinham pêlos escuros/marrons ou eumelanóticos.9
o prevalente, consenso acerca da ação hormonal nos No início dos anos 90, foi realizada a caracteri-
melanócitos de mamíferos, particularmente, em zação molecular do receptor de MSH, então, chamado
humanos.26,27 de MC1-R e de seu antagonista - a AGOUTI proteína
Injeções de α-MSH e β-MSH nos indivíduos sinalizadora (ASP). Foi conhecido, por muitos anos, o
humanos levaram a um escurecimento da pele, tanto envolvimento dos dois loci na regulação qualitativa
que isso resultou na elevada melanogênese, dentro (eumelanina e feomelanina) e quantitativa da pigmen-
dos melanócitos epidérmicos, e aumentou o transpor- tação de mamíferos, sendo a ASP produzida nos folí-
te dos melanossomas, derivados de melanócitos, para culos e agindo nos melanócitos foliculares, pela inibi-
os ceratinócitos, sem a necessidade de exposição à ção da síntese de eumelanina.17,38,39 Previamente à
RUV. A hiperpigmentação cutânea foi também obser- clonagem, dois receptores de melanocortina, receptor
vada, quando indivíduos humanos foram injetados de MSH e ACTH, foram descobertos por estudos far-
com altas doses de hormônio adrenocorticotrópico macológicos e fisiológicos clássicos.
(ACTH).11,26,28,29 O sistema melanocortina consiste de peptídeos
O α-MSH é um tridecapeptídeo, com uma de várias formas de MSH (alfa, beta e gama) e ACTH,
sequência idêntica aos 13 primeiros aminoácidos do sendo descrita uma família com cinco receptores de
ACTH. A clivagem proteolítica da proopiomelanocor- melanocortina, ligados a proteína G, com sete domí-
tina (POMC), na glândula pituitária, é a responsável nios transmembrânicos (sete passagens pela membra-
pela origem de vários subprodutos, dentre eles: o na) e o ASP.17,38,39
α-MSH. É sabido também que POMC expressa e sofre O MC1-R foi o primeiro receptor de α-MSH a
clivagem em outros locais, incluindo o cérebro e a ser clonado e foi isolado de uma linhagem celular de
pele. O α-MSH foi o primeiro dos peptídeos, deriva- melanoma.34 O gene do MC1-R humano está localiza-
dos da POMC, a ser identificado na pele.20 do no cromossomo 16q24.3 e mostra uma estrutura
Ceratinócitos humanos são capazes de sinteti- de leitura de 951 pares de base que codificam uma
zar α-MSH e β-MSH, em quantidades fisiológicas. O α- proteína de 317 aminoácidos. A sequência proteica
MSH é também produzido em melanócitos e células humana demonstra todas as características de recep-
de Langerhans.9,11,17,25,30-34 Evidências indicam que tores, acoplados à proteína G, incluindo a presença
estes hormônios têm um papel parácrino, na regula- de 7 fragmentos transmembrana e 2 locais de poten-
ção das funções dos melanócitos. Mais de 120 genes cial N-glicosilação. A ocorrência de locais de ligação
têm sido identificados e parecem regular a pigmenta- específicos, de alta afinidade, na maioria dos melanó-
ção, porém, os efeitos do α-MSH são mediados pelo citos humanos, já fora conhecida, antes mesmo da clo-
MC1-R, o qual é expresso na superfície dos melanóci- nagem do gene MC1-R.25,40,41 Entretanto, o número
tos, sendo considerado o ponto chave para pigmenta- de locais de ligação é variável, podendo ser tão baixo
ção. Está também presente, em outras células, tais quanto poucas centenas por célula, como detectado
como: monócitos, neutrófilos, células de glioma, pela análise de Scatchard, usando probes radiomarca-
astrócitos, macrófagos, fibroblastos, células endote- dos. Ao MC1-R, ligam-se não só o α-MSH, mas tam-
liais e ceratinócitos. Desde que MC1-R tenha uma dis- bém o ACTH, β e γ MSH.34
tribuição tecidual ampla, é provável que esteja asso- Trata-se, então, de um gene altamente polimór-
ciado com um número grande de funções biológi- fico na população branca, e tais variações gênicas
cas.9,11,17,25,30,32-35 estão associadas com pele clara e cabelos avermelha-
Em 1992, Mountjoy et al.,36 da Universidade de dos, e agem na diminuição da habilidade da epiderme
Ciências da Saúde de Oregon, em Portland, relataram em responder à RUV.
a clonagem do receptor hormonal de MC1-R, em Atualmente, o gene do MC1-R é considerado
humanos e ratos. Demonstraram também que muta- um dos maiores marcadores de susceptibilidade a
ções no gene deste receptor proporcionavam altera- neoplasias malignas cutâneas, já que variantes gênicas
ções na cor dos pêlos em ratos. Em 1995, Valverde et estão associadas, com risco aumentado, para melano-
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A B C
FIGURA 7: Fotos clínicas de pacientes com melasma, demonstrando as principais topografias acometidas.
A. Glabelar, zigomático e nasal. B. Frontal e zigomático. C. Glabelar, zigomático, labial superior e mentoniano
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Como citar este arquivo / How to cite this article: Miot LDB, Miot HA, Silva MG, Marques MEA. Fisiopatologia do
melasma. An Bras Dermatol. 2009;84(6):623-35.
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