DESCRIÇÃO

Conceitos gerais de distúrbios pigmentares endógenos e exógenos e seus aspectos

patológicos; Conceitos de calcificação e aspectos clínicos.

PROPÓSITO
Compreender os processos que levam aos diferentes distúrbios de pigmentação endógena e
exógena nos seres humanos, seus principais aspectos histopatológicos e clínicos. Apresentar
os princípios gerais da calcificação, suas características, formas mais importantes e como ela
impacta no organismo.

OBJETIVOS

MÓDULO 1

Identificar as propriedades gerais dos pigmentos endógenos e patologias relacionadas

MÓDULO 2

Reconhecer as principais características dos distúrbios de pigmentação exógena

MÓDULO 3
Descrever o conceito de calcificação patológica, seus aspectos gerais e clínicos

INTRODUÇÃO
Pigmento (do latim pigmentum ) é o nome dado às substâncias químicas que possuem uma
coloração própria. Essas substâncias são encontradas facilmente na natureza, como a clorofila,
que dá a coloração esverdeada às plantas, a hemoglobina, presente nos eritrócitos circulantes
no sangue, e a melanina, presente na pele.

No nosso organismo, os pigmentos apresentam-se no formato de grânulos e podem ter origem

endógena ou exógena. O acúmulo normal ou patológico dessas substâncias de forma local ou
disseminada é chamado de pigmentação, e pode indicar a causa ou efeito de uma alteração
fisiológica.

Além dos pigmentos, podemos também acumular nos tecidos moles (artérias, cartilagens,
válvulas cardíacas etc.) sais de cálcio, tornando-os mais rígidos, em um processo conhecido
como calcificação patológica.

Dessa forma, ao longo deste conteúdo, exploraremos os principais distúrbios de pigmentação,

suas origens, características gerais e alterações que essas substâncias causam no nosso
organismo. Também entenderemos como as calcificações são formadas, os tipos e os
principais locais de sua ocorrência.

Por fim, discutiremos as características dos cálculos, um caso à parte da calcificação, e

compreenderemos os possíveis efeitos secundários no organismo.

ENDÓGENA

Produzidos pelo próprio organismo.

EXÓGENA

De origem externa e introduzidos por diferentes vias de administração.

MÓDULO 1

 Identificar as propriedades gerais dos pigmentos endógenos e patologias

relacionadas

PIGMENTOS ENDÓGENOS
Os pigmentos endógenos são aqueles produzidos pelo nosso organismo. Nesse contexto,
destacam-se a hemoglobina e a melanina, substâncias que apresentam uma enorme
importância fisiológica. Qualquer alteração na produção (hipo ou hiperprodução) ou na
distribuição dessas substâncias leva a um acúmulo nos tecidos.

Os pigmentos endógenos são divididos em pigmentos hemoglobinógenos ou hemáticos e

pigmentos melânicos. Indicam a existência de algum dano ou patologia. Além desses
pigmentos, os pigmentos derivados de lipídios representam um importante marcador de lesão
por radicais livres.

PIGMENTOS RELACIONADOS À MELANINA

A melanina, principal pigmento biológico, é responsável pela pigmentação cutânea e
diferenças na coloração da pele. Ela apresenta uma coloração que varia do marrom ao preto e
é produzida pelos melanócitos.

Tem como principal função a proteção da pele contra a radiação ultravioleta (UV). As
propriedades de fotoproteção da melanina ocorrem pela absorção e dispersão da luz UV
e visível.

MELANÓCITOS

Células presentes na epiderme e na matriz dos folículos pilosos.

A síntese de melanina ocorre no interior dos melanossomos, organelas elípticas, altamente

especializadas, a partir do aminoácido essencial tirosina, pela ação do complexo enzimático
tirosidase. Na presença de oxigênio molecular, a tirosina é oxidada a dopamina
(dioxifenilalanina) e, em seguida, em dopaquinona.

A partir desse momento, a presença ou ausência de cisteína (glutationa) determina o rumo da

síntese em eumelanina ou feomelanina . Na presença de cisteína, a feomelanina é
produzida, e consiste em um pigmento alcalino, solúvel e amarelado com função antioxidante.
A eumelanina , produzida na ausência de glutationa, apresenta cor marrom a preta, com ação
antioxidante e fotoprotetora. Além disso, primeiro é formada a feomelanina e, por último, a
eumelanina . A melanina total da pele resulta de uma mistura desses dois pigmentos.
 Lâmina basal da epiderme e matriz de um pelo com melanócitos ricos em grânulos de
melanina (em marrom).

Ao final do processo, os melanossomos repletos de pigmentos são transferidos para os

queratinócitos (células presentes na epiderme com função de produção de queratina, que age
como uma barreira protetora da pele) e se distribuem no citoplasma acima do núcleo da célula,
protegendo o núcleo dos efeitos nocivos dos raios ultravioletas.

 Produção de melanina por melanócitos, na pele com e sem exposição aos raios
ultravioletas.
 SAIBA MAIS

Indivíduos com uma maior concentração de eumelanina são mais pigmentados, e indivíduos
com mais feomelanina são menos pigmentados e mais suscetíveis aos efeitos dos raios UV.
Além disso, a diferença fenotípica fundamental entre as raças não reside na produção de
melanina ou no número de melanócitos, mas, principalmente, na qualidade de seus
melanossomas.

Os distúrbios pigmentares relacionados à melanina podem acontecer devido ao seu aumento

ou diminuição, de maneira localizada ou generalizada.

DISTÚRBIOS DE AUMENTO DE MELANINA

DE FORMA LOCALIZADA

 Nevo melanócito congênito.

Nevos melanocíticos

Nevos melanocíticos são neoplasias de natureza benigna que se apresentam como

pequenas lesões (normalmente menores que 6 mm) bem delineadas, de coloração mais
escura que o restante da pele, e podem ser ásperas, planas, achatadas ou na forma de
pápulas elevadas.

A maioria surge em decorrência de alterações genéticas e da exposição solar, mas podem ser
congênitos, ou seja, presentes desde o nascimento ou que se desenvolvem durante a infância
a partir de células névicas preexistentes. É importante destacar que congênito não quer dizer
hereditário.

NEVOS

É o termo médico que descreve uma lesão na pele popularmente conhecida como mancha,
pinta ou sinal.

Falamos em neoplasias, você sabe o que é?

 RESPOSTA

Neoplasia é uma massa de tecido anormal originado pela multiplicação excessiva e

descontrolada de células, que persiste mesmo depois da retirada do estímulo que originou
essas alterações.

As neoplasias podem ser:

BENIGNAS
MALIGNAS

BENIGNAS

Massa de células bem diferenciadas parecidas com o tecido de origem, coesa, bem delimitada,
com crescimento progressivo e que não apresenta capacidade invasiva e infiltrativa.
MALIGNAS

São chamadas de cânceres. Massa de células com contornos irregulares, invasiva e infiltrativa.
De crescimento rápido, são células normalmente indiferenciadas e com possibilidade de
metástases para outros órgãos.

ETAPA 03

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METÁSTASES

Metástase é o nome do processo no qual células de um tumor primário migram pela circulação
sanguínea ou linfática, gerando uma nova lesão tumoral.

 Lipoma, tipo de neoplasia benigna formada por adipócitos.

Os nevos melanocíticos são classificados histopatologicamente em relação às células névicas,

o epitélio de superfície e o tecido conjuntivo subjacente. Há diversos subtipos de nevos e a
classificação depende da localização das células névicas. Um exemplo são os nevos
intradérmicos, que são formados por células névicas que se diferenciam em tamanho e podem
conter ou não grande quantidade de melanina. Essas células se agrupam em ninhos ao longo
da parte superior da derme.

 Nevo intradérmico sem e com hiperpigmentação.

Quando o nevo se inicia na junção entre a derme e a epiderme são chamados de nevos
juncionais. As células dos nevos juncionais costumam exibir pouca ou nenhuma atividade
mitótica.

MITÓTICA

Atividade mitótica se refere à capacidade da célula de se dividir gerando duas células-filhas

idênticas.

Conforme os nevos juncionais crescem, eles podem se infiltrar cada vez mais na derme e
passam a se chamar nevos compostos, já que exibem características de nevos intradérmicos e
juncionais. Clinicamente, é difícil distinguir se o nevo é intradérmico ou composto, já que
ambos são lesões elevadas, diferentemente dos nevos juncionais, que se apresentam como
lesões planas hiperpigmentadas.
Corte histológico da pele e a pele, mostrando um nevo juncional.

Corte histológico da pele e pele com presença de nevos compostos.

Esta imagem indica a localização dos nevos juncionais, compostos e intradérmicos na pele.

 SAIBA MAIS

Além dessas classificações, temos também o nevo intramucoso, tipo mais comum na boca,
com acúmulo de células névicas no tecido conjuntivo, e o nevo azul, que apresenta as células
com um formato fusiforme, localizado no tecido conjuntivo, de coloração azul.

MELANOMAS

Os melanomas são neoplasias malignas que afetam a mucosa oral, esôfago, meninges, olhos,
e especialmente a pele. Quando detectado em seus estágios iniciais, o melanoma pode ser
tratado e curado cirurgicamente.

A exposição excessiva à radiação UV é o principal fator de risco para o desenvolvimento do

melanoma por seu potencial de causar danos ao DNA. Dessa maneira, indivíduos de pele clara
têm maior suscetibilidade à doença, já que possuem menor quantidade de melanina
protegendo a pele dos raios UV.

Alterações gênicas que interferem no ciclo celular também estão relacionadas ao

desenvolvimento dos melanomas:
O gene CDKN2A ‒ inibidor de quinase dependente de ciclina ‒ codifica proteínas que agem
como supressores tumorais, ou seja, proteínas que regulam o ciclo celular e induzem a
apoptose, impedindo a proliferação excessiva da célula. Assim, mutações nesses genes estão
associadas à proliferação descontrolada dos melanócitos.

Mutações que ativam os genes BRAF e NRAS, que são importantes na progressão do tumor,
pois aumentam a sinalização de vias relacionadas ao crescimento e sobrevida celular.

Mutação no gene TERT, que ativa a telomerase, enzima que preserva os telômeros e
interrompe o envelhecimento das células. Esse gene está mutado em 70% dos melanomas.

QUINASE

Quinases são enzimas que realizam a fosforilação (transferência de grupos fosfato) de

proteínas-alvo ativando ou inibindo-as. Na presença de ciclinas (proteínas reguladoras do ciclo
celular), as quinases dependentes de ciclina são ativadas e passam a exercer papel funcional
dentro da célula.

Você sabe o que é telômero e qual sua relação com o envelhecimento?

RESPOSTA
Os telômeros são sequências repetidas de DNA, localizadas na extremidade dos
cromossomos, que têm como função auxiliar:

A replicação dos cromossomos;

Contribuir na organização funcional cromossômica no interior do núcleo;

Participar na regulação da expressão genética;

Controlar a capacidade replicativa de células humanas e a entrada destas em

senescência celular.

No entanto, durante a replicação celular, ocorre perda progressiva dos telômeros pelo
encurtamento, o que diminui a capacidade replicativa e leva ao envelhecimento celular.

É importante destacar que a telomerase é uma enzima que estende os telômeros dos
cromossomos, revertendo seu encurtamento. Essa enzima é ativa nas células germinativas e
em várias células cancerígenas.

 Lesão característica de melanoma.

O melanoma é mais frequente em homens, surgindo principalmente no dorso (cabeça e

pescoço), enquanto, nas mulheres, costuma estar localizado predominantemente nas pernas,
sendo menos invasivo.

Durante o crescimento radial, o melanoma é chamado de melanoma in situ , e aparece

clinicamente como lesões assimétricas, com borda irregular, coloração variável (ao contrário
dos nevos, que possuem pigmentação igual por toda a lesão), diâmetro maior do que 6
milímetros e evolução com mudança no tamanho, formato e cor da lesão.

CRESCIMENTO RADIAL

Crescimento horizontal da lesão na epiderme e na derme.

Esses fatores constituem os sinais de alerta ABCDE do melanoma:

 Sinais de alerta do melanoma.

Com a progressão, o melanoma passa para a fase de crescimento vertical, com infiltração das
camadas mais profundas da derme, sendo chamado de melanoma infiltrativo. Nessa fase,
pode-se observar a presença de nódulos, e o tumor passa a ter capacidade de gerar
metástase.

As células do melanoma, quando vistas ao microscópio, são maiores do que os melanócitos

normais e apresentam núcleo com contorno irregular.

 Biópsia de pele normal (esquerda) e com melanoma (direita).

A partir da biópsia, principal método de diagnóstico do melanoma, são analisadas algumas
características celulares e teciduais, como a profundidade de infiltração do tumor, taxa de
mitose, infiltrado de linfócitos e ulceração, sendo esses os principais indicadores de
prognóstico do melanoma. Também é a partir desses indicadores que o melanoma é
classificado em estágios de gravidade.

Os estágios do melanoma vão de 0 (melanoma in situ ) até 4, que é o grau mais grave,
também chamado de melanoma metastático.

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ACANTOSE NIGRICANS

Na acantose nigricans , manchas hiperpigmentadas de textura aveludada são visíveis na

pele, principalmente nas regiões das axilas, dobras do pescoço e virilha. Pode ser benigna ou
maligna.
 Acantose nigricans nas dobras do pescoço.

A forma benigna se desenvolve em geral na infância ou puberdade, associadas à obesidade e

doenças endócrinas como a diabetes. A forma maligna ocorre em especial em indivíduos com
mais de 50 anos, estimulada pela presença de fatores de crescimento associados a neoplasias
malignas, principalmente neoplasias gastrointestinais.

Cerca de 80% dos casos de acantose nigricans são de natureza benigna. Histologicamente,
tanto na forma benigna quanto na maligna são observadas ondulações da epiderme, com
aumento no número de células, pigmentos e queratina na camada mais superficial da
epiderme.

OCRONOSE

é uma doença genética metabólica rara, causada por mutações no gene, que codifica a enzima
que degrada o ácido homogentísico, um pigmento castanho-avermelhado ou amarelo no
formato de grânulos.

Com isso, o pigmento se acumula no plasma sanguíneo, na pele, tecido conjuntivo, cartilagens
e na urina, que passa por oxidação quando exposta ao ar e forma polímeros parecidos com o
pigmento de melanina, o que torna a urina escurecida.

O escurecimento da urina é chamado de alcaptonúria, e é o principal sinal clínico precoce

dessa doença. O acúmulo do pigmento nas cartilagens faz com que seja possível vermos uma
coloração preto-azulada.

 Ocronose.

ÁCIDO HOMOGENTÍSICO

Um intermediário do metabolismo de tirosina, produto precursor de melanina.

DISTÚRBIOS DE AUMENTO DE MELANINA

DE FORMA GENERALIZADA
Os principais distúrbios são as melanodermias secundárias, caracterizadas pelo aumento do
pigmento de melanina na pele devido ao aumento na atividade dos melanócitos, resultado de
uma condição preexistente, como é o caso da gravidez, do hipoadrenalismo e por efeito das
radiações.

HIPOADRENALISMO
Redução na função da glândula adrenal (presente na parte superior dos rins), resultando na
diminuição dos hormônios produzidos por ela.

Histologicamente, é possível verificar um aumento na presença de melanina nos queratinócitos

por toda a epiderme e aumento no número de melanossomas. Essas alterações levam à
formação de manchas agrupadas ou dispersas, com coloração castanho-clara a escura, e
bordas irregulares.

Essas manchas podem ser chamadas também de cloasmas ou melasmas, e são mais
comuns em áreas da pele com maior exposição solar e em mulheres, por ação de fatores
hormonais, principalmente na gravidez, que apresenta uma maior alteração nos níveis de
hormônios.

 Pele com melasmas.

 VOCÊ SABIA

As manchas são chamadas de cloasmas gravídicos quando acometem mulheres durante ou

logo após o fim da gestação. As manchas presentes somente na face são chamadas de
melasmas. E, quando acometem outra região que não a face, são chamadas de
melanodermias.

Você já deve ter ouvido falar em vitiligo e albinismo. Essas condições, diferentes das que já
estudamos até aqui, são distúrbios de pigmentação causadas pela diminuição ou
ausência de melanina.

VITILIGO

 Pele com vitiligo.

O vitiligo é um dos quadros de acromia adquirida mais conhecidos. Embora a patogênese

dessa condição não seja muito bem compreendida, sabe-se que ela acontece pela diminuição
progressiva ou ausência dos melanócitos no local, sendo essa a principal característica
histológica. Com isso, a produção de melanina fica comprometida.

Na pele de um indivíduo com vitiligo, podemos observar a presença de manchas simétricas,

irregulares, de cor branca (pela falta de melanina), com hipercromia ao redor das áreas
afetadas.

O vitiligo é classificado como uma condição multifatorial, e algumas teorias para a ausência dos
melanócitos são a destruição das células por estresse oxidativo, autoimunidade e
autodestruição dos melanócitos. O vitiligo de origem genética (familiar) representa cerca de
20% dos casos.
ACROMIA

Termo dado à ausência de formação do pigmento melanina na epiderme.

HIPERCROMIA

Pigmentação excessiva causada pela produção exagerada de melanina.

ALBINISMO

O albinismo é uma doença genética que afeta 1 a cada 20 mil pessoas. O indivíduo com
albinismo pode ter um quadro de acromia parcial, quando envolve ausência de pigmentação
somente na retina, condição conhecida como albinismo ocular (AO), ou acromia generalizada,
quando afeta a pele, cabelos e olhos no albinismo oculocutâneo (AOC).

O AOC é uma condição de caráter autossômico recessivo que envolve mutações em genes
relacionados à tirosinase, que resulta na coloração branca da pele e nos cabelos devido à
ausência de pigmentação. Os indivíduos que sofrem de albinismo devem evitar ao máximo a
exposição solar, pois são deficientes na principal forma orgânica de proteção contra os raios
UV, que é feita pela melanina.
 Criança com albinismo oculocutâneo.

AUTOSSÔMICO RECESSIVO

Ao herdar genes de dois alelos anormais dos pais.

A acromia cicatricial acontece após um processo inflamatório local. Os mediadores gerados

durante a inflamação são capazes de estimular os melanócitos a aumentarem a produção de
melanina.

Ao fim do processo inflamatório, em alguns casos, os melanócitos ficam em estado de

esgotamento pelo estímulo e atividade exagerada. Sendo assim, eles perdem sua função,
gerando a acromia no local da cicatrização.

 VOCÊ SABIA

Acromotriquia é o nome dado ao processo de perda de pigmentação dos cabelos resultante

do envelhecimento. Com o passar dos anos, os melanócitos vão perdendo sua funcionalidade
e diminuindo sua atividade. Esse processo tem como consequência a redução na quantidade
de pigmentos de melanina produzidos, o que faz com que os cabelos apresentem uma cor
branca pela ausência de pigmentos.

PIGMENTOS RELACIONADOS À
LIPOFUSCINA (LIPOCROMO OU PIGMENTO
DE DESGASTE)
A lipofuscina é um pigmento endógeno insolúvel derivado da peroxidação de lipídios, que atua
como um sinalizador da degradação de lipídios de membranas celulares. As moléculas geradas
se agrupam formando moléculas maiores num processo chamado polimerização, o que as
torna insolúveis e dificulta sua metabolização.

Esse pigmento é formado basicamente por polímeros de lipídios e fosfolipídios, e é encontrado

na forma de grânulos castanho-amarelados ou marrons no citoplasma das células.

A presença de lipofuscina está relacionada principalmente às lesões celulares causadas no

processo de estresse oxidativo quando há aumento de radicais livres, e durante o processo de
autofagia, para eliminação de organelas danificadas, acumulando-se nos lisossomos,
originando os corpos residuais.

O acúmulo da lipofuscina acontece de maneira gradual, especialmente em células pós-

mitóticas, e é comum no tecido muscular cardíaco e esquelético, no fígado, na retina e em
neurônios de indivíduos mais velhos, ou em pacientes com desnutrição grave. No entanto,
esse pigmento não é nocivo à célula.

PEROXIDAÇÃO

Peroxidação lipídica é o processo de degradação de lipídios no qual radicais livres “roubam”

elétrons dos lipídios presentes nas membranas celulares.

AUTOFAGIA
Nome dado ao mecanismo de degradação de componentes e organelas celulares realizado
pela própria célula pelos lisossomas.

Presença de grânulos de pigmento lipofuscina (em marrom) em neurônios.

Presença de grânulos de pigmento lipofuscina em cardiomiócitos.

Em células com alta taxa de divisão como as células-tronco, as organelas e macromoléculas

danificadas são divididas entre as células-filhas, evitando, assim, o acúmulo de lipofuscina
após o processo de autofagia.

O acúmulo de lipofuscina causa um processo chamado de atrofia parda, que é caracterizado

pela redução de volume e peso do órgão, com presença de uma coloração parda. No coração,
o acúmulo de lipofuscina parece não afetar tanto a capacidade funcional do órgão.
Já nos neurônios, a lipofuscina em excesso pode ser gerada por um grupo de doenças
neurodegenerativas genéticas raras chamadas de Lipofuscinose ceroide neuronal, que
levam à deterioração psicomotora, cegueira e convulsões.

Vale acrescentar que, na retina, o acúmulo do pigmento lipofuscina é associado à degeneração

da mácula (parte central da retina), e essa degeneração é a principal causa de alteração da
visão e cegueira em idosos.

PIGMENTOS RELACIONADAS À
HEMOGLOBINA
A hemoglobina é uma proteína presente nas hemácias composta por 4 subunidades (2 alfas (α)
e 2 betas (β)) de uma fração proteica, chamada globina, e uma fração não proteica, chamada
de heme, que é a responsável pela coloração vermelha das hemácias. A fração heme da
hemoglobina possui íons ferro no centro e é o sítio de ligação para o oxigênio que será
distribuído no organismo.

 Estrutura da hemácia, da molécula de hemoglobina (a) e do heme (B).

Os pigmentos endógenos derivados da degradação da hemoglobina são as hemossiderinas,

hematinas, bilirrubinas, porfirinas, entre outros. Tais pigmentos podem ser ferruginosos, quando
há a presença de íon ferro na molécula, ou não ferruginosos.
METABOLISMO DA HEMOGLOBINA E A
FORMAÇÃO DOS PIGMENTOS
Neste vídeo, abordamos o metabolismo da hemoglobina e como são formados os seus
primeiros derivados.

PRINCIPAIS DISTÚRBIOS RELACIONADOS A

PIGMENTOS DERIVADOS DA HEMOGLOBINA
 Hemorragia pulmonar com presença de hemossiderose local.

A hemossiderose é o quadro de aumento de hemossiderina, um produto da degradação da

hemoglobina capaz de formar agregados, normalmente presente nos hepatócitos e em
macrófagos do fígado, pulmão, linfonodos, baço e medula óssea. Ele é um pigmento de cor
amarelo-ouro a marrom e representa a principal forma de armazenamento do ferro,
principalmente quando este está em excesso e há saturação da ferritina.

A hemossiderose local acontece geralmente como resultado de hemorragias teciduais, em que

as hemácias extravasadas são fagocitadas por macrófagos por cerca de 24 – 48 horas depois
do início do sangramento.

Histologicamente, é possível observar a presença de hemossiderina como grânulos

amarelados a amarronzados nos tecidos. O processo de hemossiderose local pode ser
observado na pele pela presença de coloração amarelada nas áreas das lesões.

Os casos de aumento sistêmico de ferro acontecem devido a defeitos na absorção intestinal de

ferro, anemias hemolíticas e transfusão de sangue.

A hemossiderose não costuma causar sintomas. Porém, indivíduos com quadros avançados
podem desenvolver anemia e fibrose pulmonar.

A hemocromatose é uma doença hereditária rara, que acomete mais facilmente os homens,
causada por mutações em genes relacionados à absorção de ferro. As mutações favorecem o
aumento da absorção intestinal de ferro proveniente da dieta, e com isso aumenta-se também
a deposição de hemossiderina nos macrófagos e no parênquima de órgãos como fígado, pele,
pâncreas, coração e em algumas glândulas.

A hemocromatose costuma causar hipotrofia e fibrose do parênquima tecidual, e em alguns

casos leva à cirrose hepática, diabetes e insuficiência cardíaca. Com o avanço do quadro, a
coloração natural dos órgãos é alterada para um tom amarronzado.

 Fígado de indivíduo com hemocromatose. Depósitos de hemossiderina em marrom.

 VOCÊ SABIA

Indivíduos que passaram por transfusão sanguínea, com quadros de talassemia e síndromes
mielodisplásicas, podem desenvolver a hemocromatose secundária (ou adquirida) pelo
aumento na quantidade de hemácias degradadas e de ferro livre.

As hematinoses são alterações de pigmentação que acontecem quando a degradação da

hemoglobina gera hematinas, pigmentos ferruginosos no formato de grânulos com cor preta e
preto-azulada, derivados da oxidação do heme.

Essa alteração ocorre:

Em meios ácidos, por exemplo, por ação do ácido clorídrico em tecidos com úlceras.
 Durante a malária, após a degradação da hemoglobina pelo parasita.

Na esquistossomose, quando ocorre a degradação da hemoglobina presente no sangue

do hospedeiro no intestino do parasita.

Durante a fixação de tecidos de biopsia com formol ácido durante a realização do exame.

 Estrutura química das porfirinas.

As porfirias são distúrbios causados por alterações no processo de síntese do heme, de

etiologia não totalmente esclarecida, que levam ao aumento de porfirinas. As porfirinas são
moléculas precursoras do heme, geradas pelo sistema eritropoético e pelo fígado, e são o sítio
de ligação para o íon ferro na hemoglobina.

As porfirias podem ser classificadas de acordo com sua origem (em congênita ou adquirida),
propriedades bioquímicas e pelo local em que se encontram. A porfiria eritropoética congênita e
a protoporfiria eritropoética, como os nomes sugerem, são causadas por alterações durante a
síntese do heme na medula óssea.

A porfiria cutânea tardia, porfiria intermitente aguda e a eritro-hepática são causadas por
alterações no fígado.

O principal sinal clínico dessas doenças é o aparecimento de lesões bolhosas na pele, que
regridem e deixam manchas com alteração de pigmentação e sensibilidade à luz solar, pela
capacidade de absorção de luz visível e UV pelas porfirinas.
 Reação de hipersensibilidade à luz em indivíduo com protoporfiria eritropoética.

As alterações de pigmentação ligadas à hematoidina acontecem geralmente poucas semanas

após uma hemorragia, ou nos coágulos sanguíneos, pela degradação das hemácias pelos
macrófagos presentes no local do sangramento.

As hematoidinas são pigmentos formados pela mistura de lipídios em conjunto com um

pigmento parecido com a bilirrubina, sem a presença de ferro. A estrutura da hematoidina no
tecido é caracterizada por cristais de coloração, que pode variar do amarelo-ouro até o
marrom-dourado.

 Pele amarelada de indivíduo com icterícia em comparação à pele de indivíduo sem

icterícia.
A icterícia é uma condição clínica gerada pelo aumento plasmático de um pigmento biliar
chamado de bilirrubina. A bilirrubina é um produto da degradação da fração heme da
hemoglobina. Esse pigmento é visto como grânulos castanho-esverdeados a negros, e se
encontra principalmente nos hepatócitos e nos canais biliares.

O aumento plasmático de bilirrubina faz com que ela se acumule na pele, mucosas, tecidos e
órgãos, em especial no fígado e rins, resultando em uma coloração amarelada.

Abaixo, descrevemos como ocorre o processo de degradação do heme e formação da

bilirrubina:

1.

A hemoglobina é degradada em globina, que é transformada em aminoácidos para reutilização

no organismo, e nos grupos heme, que são fagocitados principalmente no fígado, baço e
medula óssea. A degradação do grupo heme ocorre com a abertura do anel e liberação de

Fe2+, monóxido de carbono e biliverdina, um pigmento verde.

2.

A biliverdina sofre ação da bilirrubina redutase e é convertida em bilirrubina, que é liberada

gradativamente ao plasma e liga-se à albumina, formando a bilirrubina indireta (BI), que é
carregada ao fígado.




3.

Nos hepatócitos, essa molécula conjuga-se ao ácido glicurônico no retículo endoplasmático

liso, formando uma molécula polar e solúvel no plasma (bilirrubina direta – BD ou conjugada).

A bilirrubina direta, por sua vez, sai dos hepatócitos para os canalículos biliares para formar a
bile ou é metabolizado pela microbiota intestinal em vários compostos, mas principalmente no
urobilinogênio.

Este pode entrar na circulação sanguínea, e ser reconvertido no fígado à bilirrubina conjugada,
para ser excretado de novo na bile (ciclo enterro-hepático). Pode ser encaminhado para o rim,
onde é convertido à urobilina, um pigmento amarelo que dá cor à urina, ou ser degradado pela
flora fecal no intestino, sendo oxidada a estercobilina, um pigmento castanho-avermelhado que
dá cor às fezes.
 Degradação do heme e formação da bilirrubina.

 SAIBA MAIS

A bilirrubina não conjugada é insolúvel e, sendo assim, não é eliminada na urina, o que
favorece seu acúmulo nos tecidos. Já a bilirrubina conjugada torna-se solúvel em água e tem
pouca afinidade de ligação à albumina (principal proteína transportadora do plasma
sanguíneo), o que facilita sua excreção na urina.

As causas de icterícia podem ser pré-hepáticas, intra-hepáticas e pós-hepáticas. Na icterícia

pré-hepática, como nos quadros de anemia hemolítica (com uma enorme degradação de
hemoglobina devido à hemólise dos eritrócitos), há alta concentração de bilirrubina indireta
(não conjugada) no plasma sanguíneo.

Na icterícia hepática, o aumento da bilirrubina está associado à diminuição da capacidade

funcional dos hepatócitos, causados por intoxicações, infecções e neoplasias. Nesse caso, há
aumento da bilirrubina indireta e direta pela diminuição da capacidade de metabolização do
fígado.

Em recém-natos, o aumento da bilirrubina pode acontecer por defeitos no metabolismo

hepático pela falta de amadurecimento dos mecanismos de conjugação da bilirrubina,
causando a icterícia neonatal ou fisiológica, um quadro de icterícia temporária.
 Bebê com hiperbilirrubinemia neonatal.

As causas pós-hepáticas de hiperbilirrubinemia estão associadas à obstrução de canais biliares

(icterícia obstrutiva ou colestática associada à presença de cálculos, tumores etc.), que não
permitem a excreção de urobilinogênio e bilirrubina na urina, levando ao predomínio de
bilirrubina direta no plasma e sua possível excreção urinária.

Podemos encontrar também alguns pigmentos resultantes de infecções parasitárias.

 EXEMPLO

Na esquistossomose, doença parasitária causada pelo Schistosoma mansoni , o verme adulto

presente nas veias mesentéricas se alimenta de sangue.

No tubo digestivo do parasita, uma proteína (cisteína proteinase) quebra a hemoglobina em

hematina ou meta-heme livre, ou seja, em globina (degradada e utilizada pelo parasita) e no
heme.

O grupamento heme, por sua vez, é regurgitado pelo verme adulto na circulação sanguínea do
hospedeiro, originando o pigmento esquistossomótico. Esse pigmento apresenta cor castanho-
escura e acumula-se nas células de Kupffer.

Podemos citar também o pigmento malárico, que é resultado da digestão enzimática da

hemoglobina pelo Plasmodium spp., que, após a ruptura das hemácias, libera esses grânulos
castanho-escuros no interstício.
VERIFICANDO O APRENDIZADO

MÓDULO 2

 Reconhecer as principais características dos distúrbios de pigmentação exógena

PIGMENTOS EXÓGENOS
Os pigmentos exógenos são moléculas originadas no ambiente que penetram o organismo por
diferentes vias de administração, como a inalação, ingestão ou inoculação.

Esses pigmentos, quando acumulados nos tecidos, na maioria das vezes, funcionam como
corpos estranhos, sendo fagocitados pelos macrófagos residentes, iniciando uma resposta
imune inata (processo inflamatório agudo), na tentativa de eliminar o agente etiológico. O
processo inflamatório pode evoluir para cronicidade ou resolução, com a fibrose no tecido
acometido.

Diferentemente dos pigmentos endógenos que indicam dano ou uma patologia, os pigmentos
exógenos são, na sua maioria, os responsáveis pelo desenvolvimento das doenças. Várias
dessas doenças são resultados da exposição ocupacional, como ocorre com os mineradores,
trabalhadores de indústrias e joalheiros.

Como uma exceção à regra, temos a tatuagem, um exemplo de pigmento exógeno. Ao serem
inoculadas na nossa pele, as partículas de tinta são fagocitadas por macrófagos, mas sem
causar uma doença.

PIGMENTAÇÕES PATOLÓGICAS
EXÓGENAS: VIA INOCULAÇÃO –
TATUAGEM
A tatuagem é a forma de pigmentação exógena mais comum de encontrarmos nos seres
humanos. Ela é realizada pela inoculação de pigmentos insolúveis (como os sais de enxofre,
carvão, nanquim, mercúrio, ferro, entre outros corantes) na pele, utilizando-se agulhas para
meios estéticos e de identificação de animais.

Em geral, as tatuagens são permanentes devido à introdução do pigmento na derme. Caso ele
seja introduzido em camadas mais superficiais da pele, como o estrato córneo da epiderme, a
tatuagem se torna temporária.

 Processo de inoculação dos pigmentos de tatuagem na derme e a fagocitose dos

pigmentos por macrófagos.

Após a inoculação, os pigmentos são fagocitados principalmente por macrófagos presentes na

derme, permanecendo ali pelo resto da vida. Esses pigmentos podem ser levados em menor
quantidade para os linfonodos regionais.
Quando observado histologicamente, a pigmentação presente no local da tatuagem é vista
como grânulos de tamanho pequeno no interior de macrófagos ou pigmentos retidos no tecido
conjuntivo fibroso.

 SAIBA MAIS

Os pigmentos geralmente não despertam nenhuma resposta inflamatória.

PIGMENTAÇÕES PATOLÓGICAS
EXÓGENAS: INGESTÃO ORAL
Argirismo

É uma patologia causada pela intoxicação por sais de prata e pela deposição dessas partículas
nos tecidos.

As principais formas de intoxicação são pela utilização de medicamentos (soluções e colírios)

que contêm na sua formulação nitrato de prata, muito utilizados no passado, a partir de
suplementos alimentares e da penetração mecânica de partículas muito pequenas por meio
das glândulas sudoríparas e inalação pelos joalheiros e trabalhadores de minas de prata.
 Cristais de nitrato de prata usados pela indústria farmacêutica.

Prata utilizada em joalherias.

Pó de minério de prata na mão de um minerador.

 Pele de indivíduo com argirismo.

A principal alteração patológica gerada pelo acúmulo de prata é a visível alteração de

pigmentação dos tecidos, principalmente nas áreas da pele expostas ao sol e nas unhas, mas
pode aparecer nos macrófagos dos linfonodos, na membrana basal dos glomérulos renais e no
globo ocular. Clinicamente, a pele do indivíduo afetado exibe coloração cinza-azulada de forma
irreversível. Essa condição pode ocasionar depressão, afastamento social e problemas de
integração com a sociedade.

Histologicamente, a presença de grânulos de prata é vista em maior quantidade na borda

externa da membrana basal e na porção glandular das glândulas sudoríparas. Essa
distribuição pode sugerir que as partículas de prata são levadas para as glândulas sudoríparas
pelo líquido intersticial e assim se acumulam na membrana basal.

 SAIBA MAIS

Quando a intoxicação se dá por ingestão crônica de compostos de prata solúveis, como o

nitrato de prata, ela pode afetar o indivíduo de maneira disseminada, sendo chamada de argiria
sistêmica. Vale ressaltar que quando afeta os olhos essa condição é chamada de argirose.

Plumbismo ou saturnismo

Outra forma de intoxicação causada por pigmentos exógenos é o plumbismo ou saturnismo,

que ocorre pela ingestão do chumbo. Além da via gastrointestinal, o chumbo pode entrar no
organismo por via inalatória.

Os indivíduos mais suscetíveis à contaminação com o chumbo são trabalhadores das áreas de
mineração e indústria, que pela sua ocupação apresentam contato periódico com esse metal.
Embora esse quadro acometa também crianças especialmente pelo contato com brinquedos
que contenham tintas à base de chumbo.

O chumbo não apresenta nenhuma função fisiológica e tem efeito nocivo em quase todos os
órgãos e sistemas.

E COMO O CHUMBO AFETA O INDIVÍDUO?

Assim que o chumbo atinge a circulação sanguínea, ele se deposita no sangue, nos tecidos
moles e os ossos, mas o sítio primário de armazenamento são os ossos.

Essa molécula forma complexos estáveis com enxofre, fósforo, nitrogênio, oxigênio
(grupamentos -SH, -H2PO3, -NH2, -OH) e conseguem imitar ou inibir o cálcio e interagir com

aminas e aminoácidos livres, alterando o funcionamento de membranas plasmáticas, de

enzimas e proteínas.
A toxicidade está normalmente relacionada ao sistema hematopoiético e nervoso, sendo o
Sistema Nervoso Central (SNC) o mais sensível.

No sistema hematopoiético, a presença de chumbo costuma alterar a síntese de hemoglobina,

a membrana do eritrócito e diminuir o tempo de vida da hemácia, causando anemia e
estimulando a eritropoiese (síntese de novos eritrócitos).

No sangue periférico de indivíduos intoxicados, os eritrócitos apresentam inclusões de ferro

(siderócitos), sendo revelados em lâminas de distensão sanguínea como pigmentações
basofílicas, ou seja, pontos azuis dentro das hemácias. No entanto, a anemia não aparece de
forma precoce, ela ocorre após exposição prolongada e com altas concentrações de chumbo.

 Distensão sanguínea de indivíduo intoxicado por partículas de chumbo (setas).

No SNC, o chumbo deposita-se nos astrócitos, células que mantêm a integridade da barreira
hematoencefálica e, assim, protegem o SNC. Além disso, há a alteração do metabolismo de
carboidratos, com diminuição da glicose circulante no cérebro e aumento da síntese de
neurotransmissores como dopamina, acetilcolina e do ácido aminobutírico (GABA), o que pode
ocasionar um quadro de defeitos cognitivos.

O plumbismo pode afetar também o intestino, onde causa enrijecimento da parede abdominal,
além de nefropatia tubular nos rins e reações na pele como dermatite e úlceras.

 SAIBA MAIS

Os metais também podem se acumular na parede do vaso causando aterosclerose (acúmulo

de gordura ou outras moléculas na parede do vaso dificultando a passagem sanguínea).
A intoxicação por chumbo pode ser aguda, também chamada de encefalopatia plúmbica
aguda, que acomete principalmente crianças, com edema, dilatação dos pequenos vasos,
hemorragias petéquias na substância branca cerebral e inchaço no endotélio. Podemos
observar também sintomas como náuseas, irritabilidade, convulsões e dores de cabeça devido
ao aumento da pressão intracraniana.

Nos indivíduos que sofrem de plumbismo crônico, a presença de chumbo lesiona fibras
mielínicas, o que leva ao desenvolvimento de neuropatia periférica, e gera atrofia em diversas
áreas do cérebro.

Fraqueza muscular, convulsões e dificuldades de enxergar também são sintomas frequentes. O

mais comum é encontrarmos evidências da deposição de chumbo nos ossos e na mucosa oral
e gengiva, onde observa-se uma linha escurecida característica dessa condição.
 Radiografia de osso com presença de linha de chumbo indicada pela seta.

 DICA

A intoxicação por chumbo pode ser tratada com terapia quelante. Essa terapia consiste na
administração de medicamentos capazes de se ligar ao chumbo e favorecer a eliminação dos
metais pela urina.

TERAPIAS QUELANTES USADAS NO

TRATAMENTO DE INTOXICAÇÕES
Neste vídeo, abordamos as terapias quelantes utilizadas para eliminação dos metais pesados.
Pigmentação bismútica

Rara de ser encontrada, a pigmentação bismútica acontece pela intoxicação com sais de
bismuto. O bismuto costumava ser muito usado no passado para o tratamento de sífilis. A
pigmentação bismútica leva ao aparecimento de linhas gengivais de coloração azul ou preto-
azulada. Sua capacidade de intoxicação é baixa quando comparada a outros metais pesados,
como o chumbo.

Carotenose

O caroteno é um pigmento vegetal, ou seja, não sintetizado pelo organismo, no formato de

cristais encapsulados de coloração amarelada. É facilmente identificado devido à coloração
dos alimentos vegetais ricos em caroteno, como laranja, cenoura, abóbora, entre outros). O
caroteno é a molécula precursora da vitamina A, importante para a visão, diferenciação celular
e regulação do metabolismo de lipídios.

 Alimentos ricos em caroteno.

A conversão do caroteno em vitamina A acontece no intestino, e o organismo realiza a

excreção via cólon e epiderme, principalmente pelas glândulas sudoríparas.

Assim, quando a ingestão acontece de forma exagerada, a excreção dessa substância pode
não acontecer de maneira suficiente, o que faz com que o estrato córneo da epiderme
reabsorva o excesso não eliminado, que por sua vez se acumula no local e se torna visível na
pele, causando a condição chamada de carotenodermia, comum em crianças e que não
causa nenhum problema além da alteração de coloração da pele. A pele amarelada é a
principal característica clínica da carotenose.
Níveis reduzidos de lipoproteínas responsáveis pelo transporte dos carotenos, de ácidos
biliares e lipases pancreáticas que auxiliam na sua absorção, além de alterações intestinais,
são fatores que podem favorecer o acúmulo dos carotenos.

 ATENÇÃO

Por levar ao amarelamento da pele é importante que seja feito o diagnóstico diferencial com a
icterícia.

PIGMENTAÇÕES PATOLÓGICAS
EXÓGENAS: VIA INALAÇÃO
As pneumoconioses são pneumonias causadas pela inalação de partículas inorgânicas que
afetam o interstício pulmonar. Costumam ser causadas pela inalação de partículas de dióxido
de silício, carvão ou amianto.

Assim como as formas de pigmentação patológica descritas anteriormente, as

pneumoconioses são desenvolvidas na maioria das vezes pela exposição ocupacional, e são
comuns em indivíduos que trabalham em minas de carvão, resultantes da inalação prolongada
de partículas carvão e de sílica partícula presentes na poeira do carvão.
 Pulmão com pigmentação escura e fibrose em um minerador de carvão.

Os fatores que favorecem o desenvolvimento das pneumoconioses são:

ESTRUTURA FÍSICO-QUÍMICA E SOLUBILIDADE DA

PARTÍCULA INALADA:

Partículas menos densas e com alta solubilidade tendem a provocar efeitos de maneira aguda,
enquanto as mais densas e com menor solubilidade podem se instalar no parênquima
pulmonar por anos.

TAMANHO E FORMA

Quanto menor a partícula (1 – 5 µm de diâmetro), mais facilidade ela tem de alcançar os

bronquíolos, ductos alveolares e os alvéolos, e por consequência são mais perigosas.

QUANTIDADE
Varia de acordo com o tempo de exposição, quantidade de partículas presentes no ar e
capacidade do organismo de eliminar as partículas inaladas.

FATORES SECUNDÁRIOS

O tabagismo, por exemplo, facilita a deposição de partículas no pulmão por lesionar o aparelho
mucociliar.

 SAIBA MAIS

O tabagismo facilita o desenvolvimento de infecções pulmonares pelo impacto que causa na

atividade dos macrófagos alveolares. Ainda, o calor provocado pela fumaça do cigarro é
deletério para a mucosa pulmonar.

Associada a isso, a ação de outros produtos presentes na fumaça, como a nicotina, que tem
capacidade de inibir os movimentos ciliares, aumenta a produção de muco, que acaba ficando
retido no pulmão pela inibição do sistema mucociliar.

Pneumoconiose de mineradores de carvão

A chamada pneumoconiose de mineradores de carvão é causada pela inalação prolongada

de partículas de carvão e é caracterizada pela presença de máculas de carvão e nódulos com
fibras de colágeno, principalmente, nos bronquíolos.

Essa condição pode evoluir para o enfisema centrolobular quando há dilatação dos alvéolos
próximos. Quando esse quadro evolui de forma mais agressiva, causa a fibrose maciça
progressiva, com fibrose intensa e grande acometimento funcional do pulmão.

A fibrose maciça progressiva é descrita pela formação de múltiplas lesões entre 1 e 10 cm de

diâmetro, constituídas de pigmento, colágeno e necrose no centro da lesão em alguns casos.
 Histologia de pulmão com pneumoconiose de mineradores de carvão (pigmentos em preto).

 Fibrose pulmonar.

Antracose

A antracose, tipo de pneumoconiose, também é chamada de doença pulmonar de partículas

adquiridas domesticamente, e é resultado da inalação de poeira de carvão. Normalmente
acomete indivíduos das grandes cidades, fumantes crônicos e pessoas que se intoxicam pela
inalação de partículas presentes na queima de lenha e esterco durante a preparação de
alimentos em casa.

Assim que são inalados, os pigmentos encontram macrófagos alveolares que os fagocitam,
sendo possível observar os pigmentos no citoplasma das células e nos linfonodos regionais.

Normalmente, o pulmão apresenta coloração rosada, porém, com a inalação do carvão, o

órgão se torna acinzentado, sendo possível identificar histologicamente a presença de
manchas pretas irregulares no parênquima pulmonar. A antracose inicialmente não é prejudicial
à saúde, mas o agravamento do quadro pode levar à fibrose, dificultando a respiração, e
lesionar a parede alveolar.

 Depósito de cálcio no interior do citoplasma (partículas pretas) dos macrófagos.

Silicose

A silicose ocorre pela inalação de cristais de dióxido de silício (ou sílica), e não é considerada
um distúrbio de pigmentação. No entanto, é uma pneumoconiose que se desenvolve após
exposição longa à sílica, uma partícula altamente irritante, que ativa o sistema imunológico
inato, desencadeando uma resposta inflamatória relevante e predispõe a outras infecções
pulmonares.

Essa doença é a doença ocupacional crônica mais prevalente.

 Areia de sílica.

Na silicose ocorre a liberação acentuada de mediadores inflamatórios resultante da ativação de

inflamassomas nos macrófagos que fagocitam as partículas.

Os mediadores inflamatórios, em conjunto com a migração de mais células fagocíticas, ativam

o processo inflamatório agudo que culmina na regeneração tecidual pela fibrose, ou seja, o
parênquima tecidual lesado é substituído pelo tecido conjuntivo.

No início do quadro, são observados nódulos pequenos nas partes superiores do pulmão e nos
linfonodos hilares, que podem ser brancos ou escurecidos, a depender da presença
concomitante de partículas de carvão.

INFLAMASSOMAS

Complexo multiproteico que induz a produção da citocina interleucina-1, um importante

mediador inflamatório responsável por recrutar mais fagócitos da circulação sanguínea ao local
da lesão.

Com a evolução do quadro, podem se formar áreas de fibrose nodular coalescente (junção dos
nódulos), com rígidas cicatrizes colagenosas e fibrose maciça progressiva. É importante dizer
que a doença pode progredir mesmo com o fim da inalação de novas partículas.

Histologicamente, nas lesões, observam-se fibras de colágeno em espiral cercadas por

macrófagos com as partículas inaladas. Como nas fases iniciais a doença é assintomática, o
diagnóstico é feito pelo histórico do paciente junto com exames de imagem para a visualização
dos nódulos nas zonas superiores do pulmão, bem como a coalescência dos nódulos e a
presença de enfisema.

 Pequeno nódulo característico de silicose, com a presença de partículas inaladas (grânulos

pretos) dentro de macrófagos.

 VOCÊ SABIA

Pacientes com silicose têm mais chances de desenvolver câncer de pulmão, e são mais
suscetíveis à tuberculose, pela redução na capacidade dos macrófagos pulmonares em
eliminar o Mycobacterium tuberculosis .
 Telhas de amianto eram muito usadas na construção civil.

Asbestose

É o nome da doença causada pela inalação de partículas de asbesto ou amianto. Devido às

suas propriedades, como baixo custo, resistência ao calor e maleabilidade, esse material foi
muito utilizado na construção civil.

A principal forma de exposição ao amianto também ocorre de forma ocupacional em

trabalhadores de mineração, indústrias, instalação e ensacamento de produtos de cimento-
amianto, entre outras áreas. O produto está proibido em muitos países do mundo,
inclusive no Brasil desde 2017.

O amianto, além de ser um potente indutor e promotor tumoral, também é um potente indutor
de fibrose pulmonar. As fibras de amianto possuem diferentes características de aerodinâmica,
solubilidade e flexibilidade.

As fibras mais solúveis são eliminadas aos poucos dos tecidos, enquanto as menos solúveis e
mais rígidas são mais perigosas, pois, a partir da corrente sanguínea, podem penetrar nas
células endoteliais e atingir partes mais profundas do pulmão. No entanto, ambas causam a
fibrose pulmonar.
 Fibras de asbestos podem acumular-se nos pulmões.

Assim como na silicose, ocorre a liberação de mediadores inflamatórios e fibrogênicos por

ativação do inflamassoma. Observa-se inflamação pulmonar intersticial generalizada e fibrose.
A asbestose é marcada pela presença de corpos de asbesto (ou amianto) que surgem após a
fagocitose das fibras. Estas, por sua vez, ficam cobertas por hemossiderina, derivada da
ferritina das células fagocíticas.

Os corpos de amianto, histologicamente, apresentam formato de bastão com coloração

castanho-dourada, translúcidos no centro, cobertos por gotículas. A única diferença para a
fibrose intersticial normal é a presença dos corpos de asbesto.
 Pulmão com asbestose, com presença de fibrose intersticial e corpos de asbesto
(estruturas em marrom).

Alguns pacientes desenvolvem hipertensão pulmonar pelo estreitamento das artérias. Um

achado da asbestose é a presença de placas bem definidas formadas por colágeno denso,
geralmente calcificadas, com ausência de corpos de asbesto ao longo da pleura. Além disso, o
tecido fibroso cria espaços dilatados e essas regiões apresentam um padrão de favo de mel.

O diagnóstico se dá pelo histórico do paciente em conjunto com exames de imagem em que é

possível visualizar a presença das estruturas em forma de favo de mel, densidades irregulares
no pulmão, além de testes de função pulmonar.

 ATENÇÃO

Na pneumoconiose e silicose, a fibrose inicia na região superior do pulmão; já a asbestose tem

origem na região inferior, e evolui para a parte superior do pulmão conforme a fibrose avança.

VERIFICANDO O APRENDIZADO

MÓDULO 3

 Descrever o conceito de calcificação patológica, seus aspectos gerais e clínicos

TECIDO ÓSSEO E REMODELAMENTO

ÓSSEO
Antes de explorarmos as calcificações patológicas, precisamos lembrar de alguns conceitos
importantes sobre o tecido ósseo.
O corpo humano adulto é formado por um esqueleto com 206 ossos, responsáveis por dar
sustentação ao corpo, proteção aos órgãos vitais, como o SNC, alojar e proteger a medula
óssea (local de produção das células do sangue), sustentar os músculos esqueléticos e
funcionar como armazenamento de alguns sais minerais, como o cálcio.

O osso apresenta como componente estrutural o tecido ósseo, um tecido conjuntivo

especializado, composto por células e uma matriz extracelular rígida. A matriz é composta de
uma parte orgânica (matriz osteoide), formada principalmente por fibras de colágeno e pela
substância fundamental (formadas por proteínas não colagenosas como proteoglicanos e
glicoproteínas) e uma inorgânica mineralizada extremamente rígida de íons de cálcio e fosfato,
que formam os cristais de hidroxiapatita (Ca10(PO4)6(OH)2).

 Esquema ilustrando a organização do tecido ósseo.

Na matriz óssea, há lacunas contendo células ósseas chamadas de osteócitos; conectadas por
uma rede contínua de canalículos e lacunas por toda a massa de tecido mineralizado. Além
dos osteócitos, esse tecido é formado por células osteoprogenitoras, células derivadas das
células-tronco mesenquimais que originam os osteoblastos, responsáveis pela secreção da
matriz extracelular.

Osteoclastos são células de reabsorção óssea presentes nas superfícies ósseas onde o osso
está sendo removido ou remodelado (reorganizado) ou onde o osso foi lesionado. Os
osteócitos representam os osteoblastos recobertos de matriz extracelular.

 Corte transversal de um osso analisado por microscopia mostrando sua estrutura.

O tecido ósseo é classificado como tecido ósseo compacto (denso) e tecido ósseo esponjoso
(trabecular). O tecido ósseo compacto é a parte rígida, mais externa e presente em maior
quantidade na parte central do comprimento dos ossos. Já o tecido ósseo esponjoso está
presente em maior quantidade nas extremidades dos ossos, possui redes de espaços
intercomunicantes, além de abrigar a medula óssea.

O tecido ósseo se encontra sempre em remodelamento, pois constantemente precisa modificar

sua forma ou estrutura, em diversas situações, por exemplo, para um osso primário (primeiro
tecido ósseo formado) tornar-se maduro, para manter sua forma ou se adaptar a novas
situações fisiológicas ou patológicas.
 Esquema mostrando o processo de remodelamento ósseo e as células envolvidas.

O processo de remodelação ocorre pela reabsorção e deposição da matriz óssea, comandadas

pelos osteoclastos e osteoblastos. O primeiro evento é a ativação e formação dos osteoclastos
(células grandes, multinucleadas e derivadas da fusão de monócitos). Para isso, os
osteoblastos produzem colagenase, removendo a camada de osteoide, expondo a matriz
mineralizada aos osteoclastos.

Uma vez ativadas, essas células liberam uma série de enzimas proteolíticas, que agem
removendo o cálcio e o fosfato do tecido ósseo, além de colágeno, desmineralização e
degradação da matriz óssea (reabsorção óssea).

Em contrapartida, a formação do osso envolve a proliferação e migração das células

osteoprogenitoras e a diferenciação dos osteoblastos, que darão origem à matriz extracelular,
com depósito de fosfato e cálcio.

Além disso, é fundamental para a manutenção dos níveis de cálcio normal no organismo.

O osso serve como um reservatório de íons cálcio. A manutenção dos níveis de cálcio normais
no organismo é de suma importância para a manutenção da vida. Quando os níveis de cálcio
sanguíneo diminuem, o cálcio pode ser mobilizado da matriz óssea, e quando os níveis
aumentam, ele pode ser removido do sangue e depositado nos ossos.

Os osteócitos controlam os níveis de cálcio e fosfato no ambiente da matriz e se encontram

interligados nos canalículos do interior do osso, facilitando a movimentação das moléculas.

O cálcio circula pelo corpo principalmente na sua forma inativa e sua absorção acontece no
intestino, mais especificamente no duodeno. Além de fatores hormonais, a deficiência de
vitamina D interfere na absorção de cálcio.
A vitamina D, de qualquer fonte (fotossintetizada ou ingerida na alimentação), é encaminhada
para o fígado, onde é convertida em outra molécula, a 25-hidroxicolecalciferol (25-OH-D). Por
fim, a 25-OH-D é convertida nos rins na forma mais ativa da vitamina D, a 1,25-di-
hidroxivitamina D (1,25-OH-2D).

 Etapas do mecanismo de absorção da vitamina D.

Qual a relação da vitamina D com os ossos?

A vitamina D ativada regula o metabolismo do cálcio, mantendo a concentração plasmática nos

níveis desejáveis para o bom funcionamento do organismo. Ela atua estimulando o aumento da
absorção intestinal e reabsorção desses íons pelo rim, mantendo os níveis de cálcio e fósforo
no plasma.

Além disso, a vitamina D estimula os osteoblastos a produzir a proteína osteocalcina ,

estimulando a síntese de matriz e o depósito no tecido ósseo de cálcio e fosforo.

 SAIBA MAIS

A vitamina D pode ser absorvida pelos alimentos, como atum e salmão, por via intestinal ou
sintetizada endogenamente mediante exposição à radiação UV. A síntese endógena de
vitamina D corresponde à 90% da quantidade necessária para o organismo. Quando há
exposição aos raios UV, a molécula precursora 7-desidrocolesterol, presente na epiderme, é
convertida em vitamina D (também chamada de colecalciferol).

Alguns hormônios também estão diretamente relacionados com a homeostase dos níveis de
cálcio circulantes. Nos quadros de hipercalcemia, a glândula tireoide é estimulada a produzir
um hormônio chamado de calcitonina, que estimula absorção e deposição de cálcio no tecido
ósseo, inibe reabsorção óssea feita pelos osteoclastos e reduz a reabsorção renal de cálcio,
reduzindo, assim, os níveis de cálcio circulantes.

De maneira contrária age o paratormônio (PTH), hormônio produzido pelas paratireoides que
induz um aumento na concentração de cálcio na corrente sanguínea, pois estimula a ativação
de osteoclastos que, ao causar a desmineralização e degradação da matriz, libera cálcio e
fósforo para a corrente sanguínea.

Além disso, estimula a absorção de cálcio pelo intestino, a síntese de vitamina D e a

reabsorção renal de cálcio.

 Mecanismo de homeostasia de cálcio realizado pela calcitonina e pelo paratormônio (PTH).

CALCIFICAÇÃO PATOLÓGICA
Uma vez que o tecido ósseo está em constante remodelamento, como ocorre o processo
de calcificação patológica?
 RESPOSTA

O processo de calcificação patológica ocorre quando há a deposição anormal de sais,

principalmente de cálcio, juntamente com quantidades menores de ferro e outros sais minerais,
como o magnésio e o fósforo, nos tecidos moles, fazendo com que esses tecidos se tornem
enrijecidos.

Nesses tecidos, os sais de cálcio precipitados são similares à hidroxiapatita e sua deposição e
precipitação inicial ocorrem de maneira espontânea e gradual, sendo chamadas de nucleação
primária. Uma vez depositados, esses cristais precipitados favorecem a precipitação de mais
cristais, em uma fase chamada de nucleação secundária.

Além disso, os sais de cálcio circulantes também ajudam a manter o processo de calcificação.
Na presença do íon fosfato, o cálcio circulante se liga e origina o fosfato de cálcio, uma
substância insolúvel que se deposita com mais facilidade, podendo acumular nos vasos
sanguíneos. No entanto, esses cristais podem ocorrer como depósitos amorfos não cristalinos.

Dependendo do local de deposição, as calcificações patológicas podem ser distróficas ou

metastáticas.

CALCIFICAÇÃO DISTRÓFICA

Tipo mais comum de calcificação, ocorre com acúmulo de sais de cálcio nos tecidos mortos ou
lesados, ou seja, onde existam alterações teciduais, de forma local e independente da
concentração plasmática de cálcio. Essa calcificação é encontrada em focos de necrose
tecidual e celular, e está quase sempre presente nas placas ateroscleróticas avançadas.

Também se desenvolve comumente nas valvas cardíacas envelhecidas ou danificadas,

dificultando ainda mais sua função; estão relacionadas à trombose venosa, infartos, pancreatite
aguda com esteatonecrose e causam obstrução em canais como ductos biliares.

 VOCÊ SABIA
Fibras elásticas e colágenas, ácidos graxos, proteínas desnaturadas, entre outras estruturas,
podem agir como iniciadores de nucleação primária, favorecendo, assim, a deposição de sais
de cálcio precipitados.

 Psamomas, forma de calcificação distrófica.

Macroscopicamente, os sais de cálcio são vistos na forma de grânulos ou grumos brancos,

muitas vezes palpáveis, independentemente do local de deposição. Microscopicamente e
corados com hematoxilina e eosina, os sais apresentam características granulares, amorfa e
basofílicas (azuis), formando grumos, às vezes.

Podem ser encontrados no espaço intracelular, extracelular ou em ambos. Eventualmente, há a

formação de um foco de cristalização com células necróticas individuais, que pode ser
ampliado pelo constante acúmulo de minerais. O ganho progressivo dessas camadas externas
cria o que chamamos de psamomas, devido à sua semelhança com os grãos de areia.

CALCIFICAÇÃO METASTÁTICA

A calcificação metastática ocorre nos tecidos normais sempre em situações de

hipercalcemia, que pode ter quatro causas principais, como:

O aumento da secreção de paratormônio devido a tumores das paratireoides

(hiperparatireoidismo), que estimula os osteoclastos que, ao causar a desmineralização e
degradação da matriz, liberam cálcio e fósforo para a corrente sanguínea;
 A destruição de tecido ósseo decorrente de tumores primários da medula óssea,
remodelamento ósseo, metástases esqueléticas disseminadas ou imobilização;

Distúrbios relacionados à vitamina D;

Insuficiência renal.

Além disso, pode ocorrer em menor quantidade, em quadros de hiperfosfatemia, geralmente

relacionada a distúrbios no metabolismo de cálcio.

Essa calcificação pode acontecer em qualquer lugar do corpo, mas acometem principalmente
os rins, pulmões, estômago e artérias. Essa predileção por esses locais é explicada pelo fato
de esses órgãos secretarem substâncias ácidas; sendo assim, o seu interior é alcalino e
favorece a precipitação dos sais de cálcio.

 Pulmão com calcificação metastática (calcificação em branco na região central do órgão).

HIPERFOSFATEMIA

Aumento nos níveis de fosfato no sangue.

 Nefrocalcinose no parênquima renal vista por radiografia. Setas indicam as calcificações.

As características macroscópicas das calcificações metastáticas são semelhantes às

classificações distróficas. Além disso, microscopicamente, os depósitos de cálcio nos tecidos
são semelhantes. Na radiografia, as calcificações são visíveis, gerando manchas brancas
(radiopacas) nos locais em que se encontram.

Em geral, seu acúmulo não causa disfunção clínica. Porém, o envolvimento grave dos pulmões
leva a um sério comprometimento respiratório.

 Calcificação metastática das paredes alveolares e vasos sanguíneos em uma área de

pneumonite aguda.
Nos rins, pode produzir a nefrocalcinose, nome dado ao acúmulo de cálcio no parênquima ou
túbulo renal, levando à insuficiência renal. No quadril e nas articulações, é comum encontrar a
presença de calcificações metastáticas com características tumorais.

 SAIBA MAIS

Existem ainda calcificações sem a presença de lesão prévia, como a calcificação distrófica, e
com os níveis séricos de cálcio e fosfato normais. Essa calcificação, chamada de calcinose
idiopática, costuma se estabelecer de forma assintomática na pele, em especial na região
escrotal.

NEOPLASIAS DE OSSO E CALCIFICAÇÕES

Neste vídeo, a especialista abordará as calcificações irregulares que ocorrem em uma
neoplasia benigna (osteoblastoma) e maligna (osteossarcoma).
CÁLCULOS OU CONCREÇÕES OU
LITÍASES
Os cálculos são massas solidificadas que podem ser esféricas, ovais ou facetadas, formadas
em órgãos ocos, predominantemente nos rins e na vesícula biliar. Popularmente, esse quadro
é chamado de pedra na vesícula ou nos rins.

Essas estruturas também podem ser chamadas de litíases, e são classificadas usando-se
como sufixo o órgão afetado: colelitíase, nefrolitíase, sialolitíase. A composição dos cálculos é
de origem endógena e varia de acordo com o órgão em que eles são formados.

SIALOLITÍASES
As sialolitíases, embora não tenham causa específica, são originadas muitas vezes por
associação à obstrução das glândulas salivares por restos de alimentos, o que favorece o
crescimento bacteriano.

COLELITÍASE
Os cálculos biliares são formados na maioria das vezes pela produção aumentada da bile,
fazendo com que frações insolúveis compostas por sais de cálcio, bilirrubina e outras
substâncias insolúveis precipitem ao redor de núcleos orgânicos.

Podem também ser desenvolvidos na forma de cálculos de colesterol. Essa massa ou pedra
endurecida pode obstruir as vias biliares e causar icterícia, dores e quadros de pancreatite
aguda.
 Cálculos de colesterol na vesícula biliar com colecistite.

Os cálculos de colesterol são de cor amarela; já os cálculos biliares formados por cálcio e
bilirrubina, são pigmentados na cor marrom à negra. Cerca de 80% dos casos de cálculo biliar
são assintomáticos. Entretanto, nos casos sintomáticos, pode haver dor na região da vesícula
e, nos casos mais graves, pode gerar colecistite.

NEFROLITÍASE
No caso dos cálculos renais (nefrolitíase), o cálcio presente na urina é o principal componente.
A formação de cálculos renais por ácido úrico e outras substâncias também acontece, porém,
de maneira menos frequente.

 Cálculos ou pedras presentes no tecido renal.

Geralmente, as pedras são pequenas e possuem formato pontiagudo e irregular. Existem três
mecanismos associados à geração dos cálculos renais:

O primeiro é pela formação e adesão dos cálculos na papila renal;

O segundo é quando os cálculos são formados aderidos às saídas dos ductos coletores;

O terceiro se dá quando os cálculos são gerados livres na urina.

Os principais sintomas dos cálculos renais são dores severas, hematúria e o favorecimento de
infecções.

 Pedras ou cálculos renais.

VERIFICANDO O APRENDIZADO

CONCLUSÃO
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Ao longo deste tema, vimos que os pigmentos presentes no nosso corpo podem ser de origem
endógena (como a melanina e a hemoglobina) ou de formas exógenas, originários do meio
ambiente.

Aprendemos também que a pigmentação pode ocorrer de forma normal ou patológica, sendo
os pigmentos endógenos, normalmente, indicativos de danos e de patologias, e os exógenos
as causas das doenças, pois, na sua maioria, destravam um processo inflamatório. Assim,
vimos os principais pigmentos relacionados a condições patológicas e as características das
patologias relacionadas.

Vimos que, além de pigmentos, o organismo é capaz de acumular sais de cálcio nos processos
de calcificação patológica, e que esse acúmulo pode ocorrer em tecidos que sofreram algum
dano, como a necrose, independentemente da concentração plasmática de cálcio (calcificação
distrófica), ou em situações de hipercalcemia, ocorrendo em qualquer tecido normal do
organismo (calcificação metastática). No entanto, as alterações micro e macroscópica desse
tipo de calcificação são iguais.

Por fim, conhecemos os diferentes tipos de cálculos, massas solidificadas formadas em órgãos
ocos, predominantemente nos rins e na vesícula biliar, e que apresentam diferentes
composições e têm origem endógena.

Todos esses conceitos abordados nesta jornada são fundamentais para auxiliar no
entendimento da fisiopatologia de alguns distúrbios e doenças, suas causas e consequências
no organismo.

 PODCAST
Neste podcast, a professora Isabella Tavares faz um breve resumo do tema por meio de
perguntas que permeiam os principais tópicos abordados.
 AVALIAÇÃO DO TEMA:

REFERÊNCIAS
AZULAY, R. D. et al . Dermatologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2015.

BRASIL. Ministério da Saúde. INCA. Câncer de pele melanoma. 2021.

BRASIL, Ministério da Saúde. INCA. Tabagismo. 2021.

BRASILEIRO FILHO, B. Patologia. 9. ed. Rio de Janeiro: Gen, Guanabara Koogan, 2016.

KUMAR, V. et al . Patologia – Bases Patológicas das Doenças. 9. ed. Rio de Janeiro:

Guanabara Koogan. 2016.

EXPLORE+
Para saber mais sobre os assuntos tratados nesta aula, assista:

Ao vídeo “Os melanócitos e as manchas na pele”, no YouTube, indicado para revisar

como funcionam os melanócitos e as principais manchas na pele.

Ao vídeo sobre Hemoglobina, no canal Khan Academy Brasil, que revisa a estrutura e
como a hemoglobina age na oxigenação.

Veja a cartilha sobre Pneumoconioses, elaborada pelo Ministério da Saúde para obter
mais detalhes sobre elas.

Para conhecer melhor os padrões radiográficos das calcificações, o artigo “Calcificação

de partes moles: ensaio iconográfico”, de FARIA et al ., 2020.
 Para relembrar o tecido ósseo e a ação da vitamina D, o artigo “Tecido ósseo: aspectos
morfológicos e histofisiológicos”, dos autores ANDIA, CERRI, SPOLIDORIO, 2006, e a
revisão “O sistema endocrinológico vitamina D”, de CASTRO, 2011.

No site do Grupo Brasileiro de Melanoma estão destacados aspectos importantes sobre o

melanoma.

CONTEUDISTA
Isabella Forasteiro Tavares

 CURRÍCULO LATTES