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Revista Internacional de
Ciências Moleculares

Revisão
Mecanismos de resposta inflamatória do complexo dentina-polpa e
dos tecidos periapicais
Kerstin M. Galler 1,*, Manuel Weber 2 , Yüksel Korkmaz 3 , Matthias Widbiller 1 e Markus Feuerer 4,5

1
Departamento de Odontologia Conservadora e Periodontia, Hospital Universitário de
Regensburg, 93093 Regensburg, Alemanha; matthias.widbiller@ukr.de
2
Departamento de Cirurgia Oral e Maxilofacial, Universidade Friedrich-Alexander de Erlangen-Nürnberg,
91054 Erlangen, Alemanha; manuel.weber@uk-erlangen.de
3 Departamento de Periodontologia e Odontologia Operatória, Universidade de Mainz, 55131 Mainz,
Alemanha; yueksel.korkmaz@unimedizin-mainz.de
4
Departamento de Imunologia, Hospital Universitário de Regensburg, 93053 Regensburg, Alemanha;
markus.feuerer@ukr.de
5 Centro de Imunologia Intervencionista de Regensburg (RCI), Hospital Universitário de
Regensburg, 93053 Regensburg, Alemanha
* Correspondência: kerstin.galler@ukr.de

4.0/).

verificar o ror
atualizações

Citações: Galler, K.M.; Weber,

M.; Korkmaz, Y.; Widbiller, M.;
Feuerer, M. Inflammatory Response
Mechanisms of the Dentine-Pulp
Complex and the Periapical Tissues
(Mecanismos de resposta inflamatória
do complexo dentina-polpa e dos
tecidos periapicais). Int. J. Mol. Sci.
2021, 22, 1480.
https://doi.org/10.3390/ijms22031480

Recebido: 31 de dezembro de 2020

Aceito: 28 de janeiro de 2021
Publicado em: 2 de fevereiro de 2021

Nota do editor: A MDPI se mantém

neutra com relação a reivindicações
jurisdicionais em mapas publicados e
a f i l i a ç õ e s institucionais.

Direitos autorais: © 2021 pelos

autores. Licenciado MDPI, Basileia,
Suíça. Este artigo é um artigo de
acesso aberto distribuído de acordo
com os termos e condições da licença
Creative Commons Attribution (CC
BY) (https://
creativecommons.org/licenses/by/
 odontoblastos, que revestem a câmara pulpar em direção à dentina. Essas células altamente
Resumo: A anatomia
especializadas não apenas formam o tecido mineralizado, mas também exercem funções
macroscópica e microscópica
importantes como células de barreira. Elas reconhecem os patógenos no início do processo,
da cavidade oral é complexa
secretam compostos antibacterianos e neutralizam as toxinas bacterianas, iniciam a resposta
e única no corpo humano. As
imunológica e alertam outros participantes importantes da defesa do hospedeiro. À medida que as
estruturas de tecido mole
bactérias se aproximam da polpa, outros tipos de células da polpa, incluindo fibroblastos, células-
estão em estreita interação
tronco e imunológicas, mas também redes vasculares e neuronais, contribuem com uma variedade
com o osso mineralizado,
de mecanismos de defesa distintos, e os mecanismos de resposta inflamatória são essenciais para a
mas também com a dentina,
homeostase do tecido. Ainda assim, sem intervenção terapêutica, uma lesão cariosa profunda pode
o cemento e o esmalte dos
levar à necrose do tecido, o que permite que as bactérias povoem o sistema de canais radiculares e
nossos dentes. Essas
invadam o osso perirradicular por meio do forame apical na ponta da raiz. Os tecidos periodontais
estruturas são expostas a
e o osso alveolar reagem ao insulto com uma resposta inflamatória, mais comumente pela
intenso estresse mecânico e
formação de um granuloma apical. A cicatrização pode ocorrer após a remoção do patógeno, que é
químico, bem como a uma
densa colonização
obtida pela desinfecção e obturação do espaço pulpar por meio do tratamento do canal radicular.
microbiológica. Os dentes
Esta revisão destaca os vários mecanismos de reconhecimento de patógenos e de defesa das células
são suscetíveis a danos, mais
da polpa dentária e dos tecidos perirradiculares, explica os diferentes tipos de células envolvidas na
comumente à cárie, em que
resposta imunológica e discute os mecanismos de cicatrização e reparo, apontando as ligações
os microrganismos da
estreitas entre inflamação e regeneração, bem como entre inflamação e potencial transformação
cavidade oral degradam os
maligna.
tecidos mineralizados do
esmalte e da dentina e
Palavras-chave: polpa dentária; odontoblasto; dentina terciária; resposta imune; lesão cariosa;
invadem o tecido conjuntivo pulpite
macio no núcleo, a polpa
dentária. No entanto, a polpa
está bem equipada para
detectar e se defender das 1. Introdução
bactérias e de seus produtos Embora pequenos, os dentes são estruturas complexas compostas por vários
e monta vários e intrincados componentes com características arquitetônicas e funções exclusivas (Figura 1). A coroa
mecanismos de defesa. A e a raiz são formadas por diferentes tecidos mineralizados, como esmalte, dentina e
linha de frente é formada por cemento, que envolvem um tecido mole, a polpa dentária. A raiz ancora o dente ao
uma camada de tecido ósseo circundante por meio de um curto,

Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 1480. https://doi.org/10.3390/ijms22031480 https://www.mdpi.com/journal/ijms

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fibras semelhantes a tendões, chamadas de ligamento periodontal, que se inserem no

cemento e no osso da raiz.

Figura 1. Anatomia e fisiologia do dente.

Os dentes são propensos a danos, principalmente por cáries, doença periodontal

e trauma. Em todos esses casos, os microrganismos levam à infecção e à inflamação.
Métodos e materiais avançados estão disponíveis na medicina odontológica até o
momento, onde a maioria das terapias visa à substituição de estruturas danificadas ou
perdidas. No entanto, os tecidos orais possuem vários meios de reconhecimento e
defesa contra patógenos, que atualmente são investigados e compreendidos em
detalhes cada vez maiores. Uma compreensão aprofundada das reações imunológicas
dos tecidos dentários, dos principais agentes celulares e moleculares, bem como dos
padrões temporoespaciais de defesa, possibilitará abordagens para aprimorar o
diagnóstico e as estratégias de tratamento, que podem ser mais direcionadas, menos
invasivas e voltadas para a cicatrização e regeneração de tecidos em vez de
substituição.

1.1. Anatomia e fisiologia dos tecidos dentários sadios

1.1.1. Fisiologia do complexo dentina-polpa
Os tecidos craniofaciais são derivados principalmente de células da crista neural
craniana. Essas células se desenvolvem na região dorsal do tubo neural e, em seguida,
migram para o 1º ao 4º arco faríngeo [1]. Na polpa dentária, as células derivadas da crista
neural craniana dos neurônios pulpares desempenham um papel importante na
regeneração das células mesenquimais da polpa e dos odontoblastos [2]. A maioria das
partes dos dentes é formada por células da crista neural craniana, a saber, dentina,
cemento, ligamento periodontal e tecido pulpar, com exceção dos vasos sanguíneos e do
esmalte [3].
A polpa dentária e a dentina circundante (Figura 2A) formam uma unidade, tanto
em termos de desenvolvimento quanto de estrutura. A polpa é feita de tecido conjuntivo
macio mesenquimal; ela se estende de uma câmara central dentro da coroa do dente para
um ou vários canais radiculares até o ápice da raiz. Durante o desenvolvimento e a
erupção do dente, a presença de tecido pulpar funcional é um pré-requisito para a
conclusão da formação da raiz. A polpa é revestida por uma camada de células altamente
especializadas, os odontoblastos (Figura 2B). Essas células polarizadas e pós-mitóticas
secretam uma matriz colagenosa que, posteriormente, se mineraliza para formar a
dentina. Esse processo de formação ocorre de forma fisiológica e contínua, não apenas
durante o desenvolvimento do dente (dentina primária), mas também mais tarde na vida
(dentina secundária). Cada célula deixa um processo para trás, que se incorpora ao tecido
mineralizado, dando à dentina sua estrutura tubular. Embora sua composição seja
semelhante à do osso e os odontoblastos compartilhem muitas características com os
osteoblastos, há várias diferenças distintas. Os odontoblastos secretam dentina de forma
direcional, e os corpos celulares não estão envolvidos no tecido mineralizado. Portanto,
não há remodelação e substituição fisiológica da dentina. Devido à sua origem no
ectomesênquima derivado da crista neural e à sua localização exclusiva, os odontoblastos
apresentam muito mais características do que apenas as das células mineralizadoras.
Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 1480 3 de 37

Protegidos pelo esmalte e pela dentina, eles são a primeira linha de células a entrar em
contato com toxinas e compostos de bactérias orais quando as matrizes mineralizadas
começam a se romper, sendo a cárie a principal causa.
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A causa mais prevalente é a inflamação, seguida pelo trauma dentário. Assim, os

odontoblastos desempenham um papel central como mediadores dos processos de
inflamação e reparo [4-6]. Abaixo da camada de odontoblastos e de uma zona adjacente
livre de células, os fibroblastos da polpa povoam uma matriz extracelular composta
principalmente de colágeno tipo I e III [7]. O núcleo pulpar é atravessado por redes
vasculares e neuronais, que entram no dente pelo osso alveolar através do forame
apical. Um acúmulo de fibras nervosas (plexo de Raschkow) pode ser encontrado
abaixo da camada de odontoblastos; elas seguem os processos de odontoblastos até
os túbulos dentinários, formando a dentina e o tecido inervado. Supõe-se que exista
uma interferência íntima entre os odontoblastos e as fibras nervosas ou que os próprios
odontoblastos participem da transmissão de estímulos externos [8]. A maior parte do
tecido pulpar é composta de fibroblastos pulpares. As células-tronco, que estão presentes
na polpa dentária no nicho perivascular, exibem características mesenquimais e neurais
devido à sua origem no ectoderma. Além disso, a polpa de dentes saudáveis é equipada
com uma variedade de células do sistema imunológico. Um estudo recente que
investigou as células imunológicas na polpa humana saudável confirmou resultados
anteriores [9,10] e demonstrou que os leucócitos (células positivas para o cluster de
diferenciação 45/CD45+) estão presentes, mas contribuem com menos de 1% da população
total de células [11]. Entre eles, os granulócitos/neutrófilos (CD16+ CD15+ CD14-)
foram considerados a maior subpopulação, seguidos por linfócitos T CD3+, monócitos
CD14+ e células dendríticas, enquanto as subpopulações menores incluíam células
natural killer (NK), células B e células T reguladoras (Tregs) [11]. Essas células
imunológicas, em correspondência com odontoblastos, fibroblastos pulpares e células-
tronco pulpares, são essenciais para o início das respostas imunológicas da polpa
dentária aos microrganismos orais.

Figura 2. A polpa dentária. (A) Histologia do complexo dentina-polpa (coleção própria). (B) Camada de odontoblastos
representada por microscopia eletrônica de varredura (modificado de [12]).

1.1.2. Fisiologia do periodonto apical e dos tecidos perirradiculares

Assim como os tecidos dentários, o esqueleto da face e a grande maioria do tecido
conjuntivo craniofacial são derivados exclusivamente de células da crista neural craniana
[1,3]. Nos ossos faciais, em particular no osso alveolar, os dentes são ancorados pelo
ligamento periodontal como parte do periodonto, que fixa o cemento da raiz ao osso
alveolar circundante. As fibras do ligamento periodontal absorvem e transmitem forças
entre os dentes e o osso durante a função mastigatória. O osso alveolar passa por
constante remodelação fisiológica em resposta às forças oclusais, que influenciam o
número, a densidade e o alinhamento das trabéculas no interior do osso.
A periodontite apical é causada por uma infecção da polpa dentária que se estende
até a polpa da raiz e leva à sua necrose [13]. A perda do tecido pulpar é responsável pela
perda da função imunológica, o que permite que os microrganismos acessem o osso
alveolar por meio do sistema de canais radiculares. As lesões periapicais podem se
apresentar clinicamente como granulomas apicais ou cistos radiculares, ambos de origem
inflamatória. Nesse contexto, a mesma etiologia (necrose da polpa) leva a diferentes
patologias clínicas (granulomas apicais e cistos radiculares). Os cistos radiculares podem
crescer até grandes extensões e levar à destruição do tecido perirradicular.
Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 1480 5 de 37

tecido periodontal e o osso da mandíbula circundante [14]. Em casos graves, até

mesmo ressecções de continuidade da mandíbula podem ser necessárias para o
tratamento adequado dos cistos radiculares.
O epitélio dos cistos radiculares é provavelmente derivado dos restos de células
epiteliais de Malassez (ERM). As células ERM são um componente fisiológico do
ligamento periodontal e se originam da bainha da raiz epitelial de Hertwig (HERS), que
rege a formação da raiz dentária durante o desenvolvimento embriológico [15]. Como a
HERS sofre uma involução completa após a conclusão do desenvolvimento da raiz, as
células vitais do ERM permanecem no ligamento periodontal do organismo adulto
[15,16]. Essas células ERM são essenciais para a fisiologia dos tecidos perirradiculares,
pois mantêm suas características de células epiteliais, apesar de estarem inseridas em
uma matriz mesenquimal. As células MRE são essenciais para a homeostase do
ligamento periodontal e para a manutenção do espaço periodontal, além de estarem
envolvidas na prevenção da anquilose e da reabsorção radicular [15].

2. Resposta inflamatória da polpa dentária

Reações inflamatórias na polpa dentária foram descritas e extensivamente estudadas em
resposta a uma variedade de insultos, como cárie, doença periodontal, procedimentos
cirúrgicos e trauma dentário. Como a cavidade oral é altamente povoada por
microrganismos, a polpa dentária é capaz de montar respostas imunes inatas e,
posteriormente, adaptativas para inativar e combater as bactérias e seus componentes que
ganham acesso durante o processo de cárie. Em dentes saudáveis, uma camada protetora
de esmalte impede a invasão de microrganismos através da dentina e em direção à polpa.
Além disso, um fluxo externo contínuo de fluido dentinário elimina as bactérias que
migram esporadicamente. A desmineralização cariosa do esmalte causada por
metabólitos ácidos de populações bacterianas específicas leva à ruptura da barreira, à
cavitação e à degradação da dentina por bactérias Gram-positivas, incluindo estreptococos,
lactobacilos e actinomicetos, que dominam amplamente a microflora [17]. Como tanto o
diâmetro quanto a densidade dos túbulos que permitem a penetração bacteriana
aumentam com a proximidade da polpa, esse processo se acelera com o aumento da
profundidade da lesão (Figura 3) [18].

Figura 3. O processo carioso (coleção própria). (A) Dente extraído com uma lesão cariosa
profunda: aparência clínica, radiográfica e histológica. O processo carioso degradou o esmalte e a
dentina, que podem ser vistos como áreas radiolúcidas na radiografia. Após a coloração de Brown
e Brenn do mesmo dente, as bactérias são visíveis nos túbulos dentinários (roxo). (B) Superfície da
dentina com túbulos dentinários em uma lesão profunda próxima à polpa e (C) uma cavidade rasa.
(D) Permeabilidade da dentina representada pela condutância hidráulica Lp em função da espessura
da dentina humana e bovina. Os pontos com linhas verticais representam as médias e o DP dos
dados originais; as linhas representam as regressões de y vs. 1/x. (modificado de [18]).
Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 1480 6 de 37

2.1. Reconhecimento de agentes patogênicos e transmissão de sinais

As bactérias em proliferação e metabolicamente ativas liberam componentes que
provocam reações antibacterianas, imunológicas e inflamatórias no tecido pulpar, onde
alterações histológicas perceptíveis podem ser observadas antes mesmo de a lesão atingir
a dentina. Apesar da imensa variedade de bactérias, grupos de patógenos compartilham
estruturas semelhantes que são essenciais para sua sobrevivência; essas moléculas de
assinatura chamadas de padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) permitem
que as células hospedeiras reconheçam a ameaça por meio de receptores de
reconhecimento de padrões (PRRs). Embora tenham sido identificadas diferentes famílias de
PRRs, esses receptores codificados pela linha germinativa reconhecem várias moléculas
microbianas conservadas e são expressos em uma ampla variedade de células hospedeiras.
Existem diferenças com relação às cascatas de sinalização e respostas evocadas, bem
como seus níveis de expressão em diferentes tecidos. Assim, a invasão inicial de
componentes e toxinas microbianas ativa a imunidade inata, que não é específica para
antígenos, mas para bactérias ou seus produtos, e inicia um ataque e a eliminação por
morte fagocitária. Devido à localização única das bactérias nas lesões cariosas, a
fagocitose não ocorrerá até que a frente cariosa tenha de fato atingido a polpa.
Odontoblastos, fibroblastos pulpares, leucócitos e células-tronco pulpares expressam
PRRs [19-22], em particular receptores do tipo Toll (TLR) e do tipo NOD (NLR) [23], o que
indica que a polpa dentária está equipada para detectar uma ampla variedade de patógenos
que poderiam invadir a câmara pulpar. Esses receptores reconhecem, entre outros,
lipopeptídeos triacetilados (TLR1/2), lipopeptídeos diacetilados e ácido lipoteicóico
(LTA) (TLR2/6), dsRNA viral (TLR3), lipopolissacarídeos (TLR4), flagelina (TLR5) e
DNA contendo motivos CpG não metilados (TLR9) [24]. As lesões cariosas são
predominantemente causadas por bactérias Gram-positivas; seu componente de parede
celular LTA é reconhecido pelo envolvimento do TLR2. A expressão do TLR2 é
aumentada sob as lesões cariosas, sugerindo uma amplificação da resposta [25]. Além
disso, o receptor NLR NOD2 é expresso pela maioria das células da polpa dentária
saudável, incluindo odontoblastos, fibroblastos da polpa e células perivasculares [23]. A
ligação do antígeno ao TLR2 e ao NOD2 citosólico leva à ativação da sinalização do
fator nuclear-κB (NF-κB) e da proteína quinase ativada por mitógeno (MPK) p38,
resultando na produção de citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias, que podem recrutar
células dendríticas [5,19,25] e outras células imunológicas para a interface dentina-polpa
abaixo da lesão cariosa para neutralizar as toxinas bacterianas [26,27] e também levar a
uma inibição da dentinogênese se o insulto for grave [21,28].

2.2. O papel dos odontoblastos

Devido à sua posição anatômica na periferia da polpa com seus processos celulares
que se estendem até os túbulos dentinários, os odontoblastos formam a primeira linha de
detecção e defesa (Figura 4). Assim, eles desempenham funções de barreira
compartilhadas com outras células de barreira, como as células epiteliais da pele e da
mucosa intestinal [19,20]. Os odontoblastos expressam constitutivamente os receptores
Toll-like e NOD-like mencionados acima [23], incluindo TLR1-6 e TLR9 [19]. Após a ligação
ao receptor, os odontoblastos recorrem a um repertório de mecanismos de defesa. Eles
secretam vários produtos antibacterianos, também por meio de seus processos celulares
que estão incorporados na matriz da dentina, entre eles os peptídeos catiônicos de defesa
do hospedeiro (HDPs), como as beta-defensinas (BDs). Esses peptídeos interrompem a
integridade da membrana dos microrganismos, exercendo assim um amplo espectro de
atividade antimicrobiana [29]. As BDs são expressas por células epiteliais e
imunológicas, constitutivamente ou induzidas por microrganismos [30]. Além disso, os
peptídeos de defesa do hospedeiro apresentam atividades imunomoduladoras [31,32],
entre outras, a indução da produção de citocinas pró-inflamatórias em células imunológicas
(TNFα, interleucina 1α/IL-1α, IL-6, IL-8, ligante de quimiocina 18/CCL18) [33], quimioatração
[34], promoção da maturação de células dendríticas [35] e diferenciação de macrófagos
[36]. A expressão de BDs 1 e 2 humanas por odontoblastos em polpas saudáveis foi
demonstrada [37]. Além disso, a estimulação das células pulpares com BD2 resultou em
um aumento da regulação de IL-6, IL-8 e fosfolipase-A-2 citosólica, confirmando a
função imunomoduladora das beta-defensinas na polpa humana [38]. A BD3, que
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interrompe a biossíntese da parede celular ao se ligar a regiões ricas em lipídios II da

parede celular [39], é induzida na polpa dentária pelo calor e também por
lipopolissacarídeos bacterianos. Essa beta-defensina pareceu ser mais eficaz contra um
biofilme misto de bactérias
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comumente encontrados em canais radiculares infectados (Actinomyces naeslundii,

Lactobacillus salivarius, Streptococcus mutans, Enterococcus faecalis) do que o tratamento
com clorexidina em um estudo in vitro [40]. Entretanto, a atividade bactericida das
defensinas in vitro não reflete necessariamente a atividade funcional in vivo, pois requer
altas quantidades [29], ao passo que seus vários efeitos imunomoduladores já têm efeito
em baixas concentrações.

Figura 4. Esboço de todos os componentes estruturais e celulares envolvidos na defesa imunológica da polpa dentária.

Além dos odontoblastos, as células dendríticas (DC) pulpares, que estão localizadas
nas proximidades (Figura 4), mas também nas regiões perivasculares, desempenham um papel
importante na imunovigilância e na captura de antígenos estranhos [41,42]. De acordo com
a progressão das lesões cariosas na dentina, as CDs se acumulam na interface dentina-
polpa [43]. Os odontoblastos e as células dendríticas induzem cooperativamente as
respostas pulpares por meio da expressão de citocinas e prostaglandinas e da atração
sequencial de células inflamatórias, ou seja, células T, macrófagos, neutrófilos e células
B, e um aumento da relação CD4/CD8 dos linfócitos T [4,44].
As medidas de proteção incluem a produção da proteína de fase aguda LBP
(lipopoly- saccharide-binding protein), que neutraliza os componentes da parede celular
bacteriana e pode atenuar a resposta imunológica inibindo a produção de citocinas pró-
inflamatórias [6]. Desafiados com toxinas bacterianas, os odontoblastos produzem ainda
mais o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), um potente indutor de
permeabilidade vascular e vasculogênese [45].

2.3. Imunocompetência dos fibroblastos da polpa

Enquanto as bactérias Gram-positivas dominam amplamente a microflora em lesões
cariosas iniciais e moderadas, a proporção de bactérias anaeróbicas Gram-negativas
aumenta em lesões mais profundas [17,46,47] e a infiltração da polpa dentária com
células inflamatórias torna-se evidente [46,48]. Quando os microrganismos começam a
invadir a polpa, o b s e r v a - s e a destruição da camada de odontoblastos, e os fibroblastos
da polpa subjacente são ativados e participam da resposta do hospedeiro (Figura 4).
Semelhante aos odontoblastos, eles detectam patógenos, pois expressam vários TLRs
(TLR 2-5), bem como NOD1 e NOD2 [5,21,49]. Em resposta aos PAMPs, eles
produzem citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias, incluindo o ligante 2 da quimiocina
(motivo C-C) (CCL2), CCL5, CCL7, ligante 8 da quimiocina (motivo C-X-C) (CXCL 8)
Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 1480 9 de 37

e CXCL10 [5,21]. Essas citocinas expressas pelos odontoblastos e, posteriormente, pelos

fibroblastos, regulam o recrutamento de células imunes, o extravasamento, a ativação e a
diferenciação celular e influenciam a produção de anticorpos.
Apenas recentemente, o papel dos fibroblastos da polpa no processo de defesa e
regeneração foi explorado em mais detalhes. Os fibroblastos da polpa - como um tipo de
célula não imune - produzem todos os componentes do sistema de complemento [50].
Considerando que essas pequenas proteínas do sistema de complemento são sintetizadas
principalmente no fígado, a produção local de componentes do complemento pode
aumentar a resposta inflamatória, mas também orientar a cicatrização. Além disso, os
fibroblastos da polpa são capazes de produzir os componentes do complemento para
formar o complexo de ataque à membrana (MAC), que é eficaz contra bactérias
cariogênicas [51]. A eliminação bacteriana por fagocitose mediada por complemento
requer a opsonização com a proteína C3b do complemento, que é reconhecida pelos
receptores CR1 das células fagocíticas para posterior destruição intracelular. Os
fibroblastos da polpa medeiam esse processo produzindo a proteína C3b completa. Por
outro lado, a estimulação com toxinas bacterianas permite que os fibroblastos da polpa
orientem o brotamento do nervo durante a regeneração da polpa por meio da ativação do
sistema complemento e da produção de fatores neurotróficos [52,53]. Esses achados
destacam o papel crucial dos fibroblastos na regulação da inflamação na polpa dentária.

2.4. Moléculas de sinalização inflamatória e acúmulo de células imunológicas

Após o reconhecimento do patógeno, os odontoblastos, as células imunológicas e,
posteriormente, os fibroblastos da polpa produzem uma grande quantidade de moléculas
de sinalização para orquestrar a resposta imunológica. Inicialmente, os odontoblastos
produzem quimiocinas, em especial CCL2, CXCL1, CXCL2, CXCL8 e CXCL10 [21,28], para
atrair células dendríticas e outras células imunológicas. As várias citocinas dentro da
polpa estão agora bem caracterizadas, incluindo IL-1α, IL-1β, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10 e
fator de necrose tumoral α (TNF-α), que são conhecidas por controlar muitos aspectos da
resposta inflamatória, dependendo de seus níveis e perfis [54]. Em pulpite induzida
experimentalmente em ratos, IL6, IL-1β, TNF-α, CCL2, CXCL1, CXCL2, além de
MMP9 e expressão gênica de óxido nítrico sintetase (iNOS) induzida por inércia foram
significativamente aumentadas apenas 3 horas após a estimulação com lipopolissacarídeo
(LPS), e um aumento local significativo de leucócitos foi evidente 6 horas depois [28]. A
IL-6, uma citocina expressa por odontoblastos e células imunológicas, é fortemente
aumentada na polpa inflamada [55,56]. Entre outras funções, ela desempenha um papel
fundamental na diferenciação das células T, ou seja, o fenótipo T helper Th17, promove
a secreção de LBP e aumenta a permeabilidade vascular [57], o que resulta na formação
de edema [55]. Outro importante agente, a IL-10, atua como anti-inflamatório ao diminuir a
produção de citocinas pró-inflamatórias, em particular IL-6 e CXCL8, suprimindo assim a
resposta imunológica e limitando o dano tecidual [58]. Ela também inibe as respostas
imunes Th1 e Th2, mas promove a diferenciação de Tregs, em parte por um ciclo
regulatório positivo para a indução de IL-10 [59,60]. A IL-10 é regulada positivamente em
polpas inflamadas e também em células semelhantes a odontoblastos in vitro após o
envolvimento do TLR2 [55], sugerindo que os odontoblastos são capazes não apenas de
iniciar a resposta da polpa às bactérias invasoras da dentina, mas também de limitar sua
intensidade. Além disso, citocinas, neuropeptídeos e fatores neurotróficos, descritos em
mais detalhes abaixo, são expressos pelos odontoblastos [61], possivelmente devido à sua
estreita associação com a rede neuronal subjacente e à sua origem no CNC.
Funções multifacetadas no contexto da inflamação pulpar foram descritas para o
óxido nítrico (NO), que é sintetizado pelas enzimas chamadas NO sintases [62,63]. Essas
enzimas catalisam a produção de NO por meio da oxidação da L-arginina em citrulina
[64,65]. Elas são produzidas por células neuronais (chamadas nNOS) [66,67], células
imunológicas genuínas (iNOS) [68,69] e células endoteliais (eNOS) [70,71]. O efeito do
NO depende de suas concentrações nos compartimentos celulares e subcelulares [72,73].
Embora os mecanismos complexos da ação do NO ainda devam ser elucidados, parece que
as baixas concentrações de NO, que agem em segundos ou minutos, promovem a
vasodilatação, a angiogênese e a homeostase do tecido; as concentrações médias podem
estar envolvidas na neuroproteção e as altas concentrações, que agem em horas ou dias,
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exercem estresse nitrosativo e induzem apoptose, necrose

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e danos aos tecidos [74-77]. O NO atua como um efetor biológico e mensageiro

intracelular e é uma molécula endógena versátil que regula diferentes aspectos de
eventos fisiológicos e patológicos na polpa dentária, inclusive a proliferação celular [78],
vasodilatação [79], neuromodulação [80] e diferenciação odontoblástica [78,80]. Na
polpa dentária, as fibras nervosas são uma fonte de nNOS, e as células endoteliais
produzem eNOS; ambas foram identificadas em odontoblastos [80,81]. Nas células em
repouso, a iNOS não é expressa, mas é expressa nas células durante a atividade
fisiológica [82,83] e durante o desenvolvimento pré e pós-natal [84,85]. Uma fraca
expressão da iNOS foi detectada em odontoblastos saudáveis [86]. É interessante notar
que a expressão da iNOS foi observada somente em uma subpopulação de odontoblastos
saudáveis, mas não em todos os odontoblastos, o que pode indicar um estado de ativação
fisiológica (diferenciação) dessa subpopulação dentro da camada de odontoblastos em
condições fisiológicas [80,87]. Esses resultados sugerem que o estado de diferenciação
das células dentro da camada de odontoblastos pode ser heterogêneo.
Durante a inflamação, altas concentrações de NO produzidas pela iNOS devido
aos efeitos de mediadores inflamatórios, como IL-1, IL-6, TNF-α, interferon γ (IFN-γ) e
LPS, são instáveis e oxidadas a espécies reativas de nitrogênio (RNS) [88,89]. Em
concentrações mais altas de NO, o superóxido (O2 -) interage com o NO para gerar
peroxinitrito (OONO-) em concentrações tóxicas [88,90]. Em condições fisiológicas,
os OONO- são gerados em baixas concentrações e regulam várias vias de sinalização.
Um eventual dano nitrosativo celular por OONO- é equilibrado por defesas
antioxidantes endógenas [90,91]. Durante a inflamação, concentrações mais altas de
OONO- inibem a atividade das enzimas mitocondriais e de vários fatores de transcrição,

produzindo assim efeitos celulares altamente tóxicos e de longo prazo [90,92]. Na

inflamação irreversível da polpa dentária humana após cáries profundas na dentina, foi
detectada uma expressão fortemente aumentada de iNOS e 3-nitrotirosina (3-NT), um
indicador de dano celular durante a inflamação, em odontoblastos [87]. A expressão mais
alta do marcador de peroxinitrito 3-NT em odontoblastos da polpa inflamada sugere que
a fosforilação oxidativa e a regulação transcricional da formação da matriz de dentina
podem ser perturbadas por uma concentração mais alta de peroxinitrito.
Embora as células imunológicas façam parte da polpa saudável (Figura 4), foi
observado um aumento significativo de leucócitos no tecido pulpar de ratos 9 horas após
a exposição ao LPS. Nessa população, as porcentagens de células B e células mieloides,
em particular granulócitos e células dendríticas, aumentaram; nesse momento, as
porcentagens de células T e células NK permaneceram inalteradas [28].

2.5. Formação de dentina terciária

Uma característica essencial da defesa pulpar e da cicatrização de feridas é a
formação de dentina terciária para criar uma barreira mineralizada e separar a polpa do
local da lesão e da invasão bacteriana [93]. Muitos aspectos de similaridade foram
demonstrados entre a dentinogênese primária e a terciária, em que ambos os processos
são sinalizados e impulsionados por um conjunto semelhante de moléculas bioativas
[94,95]. A dentina terciária é formada como reacional ou reparadora, que devem ser
diferenciadas uma da outra, pois surgem de duas populações diferentes de células e,
portanto, sua gênese e natureza são distintas. A formação da dentina reacional é o
resultado de uma atividade secretora localmente aumentada dos odontoblastos em
resposta a uma estimulação leve [94,96]. Isso é atribuído principalmente à presença do
fator de crescimento transformador β1 (TGF-β1), um potente estimulador da
diferenciação de odontoblastos e da secreção de matriz [94]. Em lesões cariosas, a
desmineralização da dentina induzida por ácidos bacterianos resulta na solubilização
subsequente de moléculas bioativas, em particular o TGF-β1, a proteína não colagênica
mais abundante encontrada na matriz da dentina [97,98]. Além disso, pode ser observada
uma oclusão gradual dos túbulos dentinários pela deposição centrípeta de cristais de
fosfato de cálcio na frente de mineralização e ao longo dos processos de odontoblastos,
levando à esclerose e, portanto, a uma diminuição da permeabilidade da dentina
[94,99,100].
Em contrapartida, a dentinogênese reparadora é um processo biológico mais
complexo. Estímulos mais fortes levarão à morte dos odontoblastos, mas outras células
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depositarão minerais, sejam fibroblastos pulpares ou células recrutadas do pool de

células-tronco. A dentina reparadora é
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atubular, caracterizada por uma estrutura amorfa e células aprisionadas. Ainda não está
claro se a formação de osteodentina é resultado dessa fonte de células, que não é
composta de odontoblastos originais, ou da intensidade da estimulação, que leva à
deposição apressada de um tecido mineralizado menos organizado.

2.6. Redes vasculares e neuronais

Não apenas as interações celulares, mas também uma intrincada interação
neurovascular é crucial durante a resposta inflamatória da polpa dentária aos
microrganismos. Após a estimulação, as fibras nervosas sensoriais não apenas
transmitem dor, mas também são capazes de induzir a inflamação neurogênica por meio
da secreção de neuropeptídeos, em particular a substância P (SP), o polipeptídeo
intestinal vasoativo (VIP), a calcitonina (CT), o peptídeo relacionado ao gene da
calcitonina (CGRP) e o neuropeptídeo Y (NPY) [101]. A liberação desses compostos
resulta em vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular, além do recrutamento e
ativação de células imunológicas. Foi constatado que os níveis de SP são
significativamente elevados em dentes cariados em comparação com dentes sadios [102].
Além disso, os neuropeptídeos podem promover a formação de dentina terciária ao
aumentar a expressão da proteína morfogenética óssea 2 (BMP-2), que estimula a
atividade secretora do odontoblasto [101]. O processo inflamatório e a lesão das fibras
nervosas sensoriais desencadeiam o surgimento de ramos terminais de neurônios no
tecido pulpar saudável remanescente [103]. É interessante notar que esses ramos recém-
formados podem amplificar a resposta inflamatória por meio do aumento da secreção de
neuropeptídeos [104,105]. Diferenças distintas em relação à cicatrização e ao reparo
foram demonstradas em um modelo de rato após a exposição pulpar em molares
inervados em comparação com molares desnervados, em que foi observada menor
sobrevivência do tecido e maior dano devido à necrose nos dentes desnervados, que
parecem ser menos aptos para a defesa [104].
Durante a fase inicial da progressão da cárie, o fluxo de líquido externo protetor
mencionado acima nos túbulos dentinários pode ser aumentado como resultado da
pressão intrapulpar elevada após a liberação de neuropeptídeos pelas fibras nervosas
aferentes sensoriais intrapulpares [106,107]. Consequentemente, o número de
microrganismos invasores é significativamente maior em dentes não vitais do que em dentes
vitais [108], destacando a interação bem coordenada das redes neuronais e vasculares dentro
da polpa dentária.
As terminações nervosas do trigêmeo, as fibras nervosas pulpares e os odontoblastos
são positivos para a nNOS [80,109]; entretanto, o sistema nitrérgico volta ao estado
inicial mesmo se a inflamação pulpar persistir [110]. Embora as ações da nNOS na polpa
dentária sejam pouco compreendidas, ela parece estar envolvida na regulação dos vasos
sanguíneos pulpares (vasodilatação) e na neuromodulação na saúde e na doença [80,110].
Foi descrito que a nNOS regula a inflamação neurogênica mediada por nervos sensoriais
[111] e que os inibidores da nNOS são capazes de inibir a vasodilatação induzida por
CGRP [112]. Uma diminuição nos níveis de mRNA do VIP em camundongos com
nocaute da nNOS indica uma relação de expressão entre a nNOS e o VIP [113]. Além
disso, o NO aumenta a regulação do CGRP relacionado à enxaqueca nos neurônios do
gânglio trigeminal [114]. Juntos, esses achados sugerem que o NO gerado pela ativação
da nNOS nas fibras nervosas pulpares pode regular a liberação de neuropeptídeos, o que
também pode desencadear a inflamação neurogênica na polpa dentária. Nos vasos
sanguíneos da polpa dentária sensíveis ao NO, a enzima heterodimérica guanilil ciclase
solúvel (sGC) e o monofosfato cíclico de guanosina (cGMP) foram detectados [80].
Além da produção de NO pela atividade da eNOS nas células endoteliais da polpa dentária
[80,81], isso levanta a possibilidade de que o NO derivado da nNOS também possa se difundir
nas células musculares lisas vasculares adjacentes para potencializar a vasodilatação por
meio da via NO-GMPc na polpa dentária.
Quantidades fisiológicas de tetrahidrobiopterina (BH4) são essenciais para a
atividade catalítica e a estabilização da eNOS em sua forma homodimérica (eNOS
acoplada), na qual a eNOS gera NO biológico [63,71]. Na inflamação, as oxidases de
NADPH são muito ativas na parede vascular e geram concentrações mais altas de O2 -
[70,115]. Nas paredes vasculares inflamadas, o produto das NADPH oxidases O2 - e o
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NO derivado da eNOS formam rapidamente ONOO-, que oxida fortemente o BH4

para BH3 e BH2 inativos na estrutura da eNOS [116,117]. Como resultado, a eNOS
perde sua forma homodimérica e se transforma na forma
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forma desacoplada, na qual a eNOS gera O2 - em vez de NO [63,118]. Na polpa dentária

inflamada, foi descrita uma maior expressão de 3-NT [87]. Com base nesses achados, pode-se
sugerir que, na polpa dentária inflamada, a eNOS está desacoplada devido à maior
formação de ONOO- e pode gerar O2 - em vez de NO.

2.7. O papel das moléculas de sinalização na matriz da dentina

Durante o desenvolvimento do dente, os odontoblastos diferenciados terminalmente
começam a produzir dentina. Eles primeiro estabelecem uma matriz colágena, que mais
tarde se calcifica para formar a dentina mineralizada. Além disso, os odontoblastos secretam
várias moléculas de sinalização [119-121], que permanecem incorporadas na dentina, ligadas a
componentes da matriz extracelular, como proteoglicanos [122,123] e glicoproteínas [124], mas
também a vários tipos de colágeno [125,126]. Esses compostos bioativos podem ser ativados
pela desmineralização da dentina em uma lesão cariosa [127] e contribuir para a resposta
imunológica. As moléculas de sinalização que estão presentes na matriz da dentina
incluem proteínas associadas à mineralização, fatores de crescimento e diferenciação,
citocinas e fatores neurotróficos, bem como componentes do complemento [128,129]. Os
fatores de crescimento que se ligam à dentina humana e são liberados após a
desmineralização incluem o TGF-β1 como o mais abundante, além de BMP-2, fator de
crescimento derivado de plaquetas (PDGF), fator de crescimento placentário (PIGF) e fator de
crescimento epidérmico (EGF), mas também fatores angiogênicos como o fator de crescimento
básico de fibroblastos (bFGF) e VEGF [119,120,130]. Essas moléculas desempenham um
papel na resposta imunológica como mediadores pró ou anti-inflamatórios; elas exercem
efeitos quimiotáticos e recrutam células, promovem a angiogênese e estimulam a
proliferação e a diferenciação de células progenitoras e influenciam a mineralização,
mesmo em concentrações mínimas [97,131-133]. Evidências acumuladas sugerem um
papel fundamental para as proteínas da matriz da dentina durante a resposta inflamatória,
que se torna ainda mais decisiva em lesões cariosas profundas [134,135].

3. Respostas inflamatórias no osso periapical

As lesões periapicais são consideradas uma reação de defesa imunológica do hospedeiro
para prevenir a disseminação de infecções bacterianas do canal radicular para os tecidos
circundantes [136]; mais comumente, elas se apresentam como granulomas apicais
(Figura 5). A maioria das células imunológicas nas lesões periapicais são linfócitos e
macrófagos [137]. Os componentes microbianos, como os lipopolissacarídeos, entram em
contato com as células apresentadoras de antígenos (APC), como os macrófagos no tecido
periapical, e induzem a produção de citocinas pró ou anti-inflamatórias [136]. Foi demonstrado
que as citocinas pró-inflamatórias, como IL-1 e IL-6, podem atuar como fatores de
crescimento para as células do ERM e, portanto, podem promover a formação do cisto
radicular [16].

Figura 5. Granuloma apical desenvolvido após necrose pulpar (coleta própria). (A) Coloração H&E do tecido de granulação com (B)
infiltrados de células inflamatórias.

É aceito que as vias imunológicas contribuem para a formação de cistos radiculares

em lesões periapicais. Entretanto, os processos de defesa do hospedeiro na periodontite
apical ainda são motivo de pesquisa. Nos cistos radiculares, os macrófagos mostraram
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um número significativamente maior de

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grau de polarização pró-inflamatória do tipo M1 em comparação com os granulomas

apicais [138]. Essas células podem interagir com as células ERM por meio de citocinas e
fatores de crescimento e promover sua proliferação. Além dos macrófagos, outras
diferenças imunológicas entre os cistos radiculares e os granulomas apicais incluem a
expressão de antigênicos de leucócitos humanos (HLA)-DR, CD83, fator estimulador de
colônias de macrófagos (MCSF) e Gal3, que parece ser significativamente maior nos
cistos radiculares do que nos granulomas apicais [139]. A infiltração de células T CD4 e
CD8 positivas e a relação CD4/CD8 p a r e c e m n ã o d i f e r i r entre granulomas
apicais e cistos radiculares, de acordo com alguns estudos [139,140], enquanto outros
descrevem uma maior infiltração de CD8 em cistos radiculares em comparação com
granulomas apicais [141].
Esses dados indicam que o desenvolvimento da periodontite apical em direção a
granulomas apicais ou cistos radiculares pode ser controlado imunologicamente, por
exemplo, por alterações na polarização de macrófagos. Foi demonstrado que a formação
de cisto radicular está associada a um aumento da polarização pró-inflamatória do tipo M1 dos
macrófagos infiltrados [138]. O aumento da atividade inflamatória pode promover a
formação de cistos radiculares e o aumento da reabsorção óssea. Portanto, o uso de
materiais de obturação radicular com propriedades anti-inflamatórias, como o agregado
de trióxido mineral (MTA), pode neutralizar o desenvolvimento de cistos radiculares e
deve ser analisado mais detalhadamente em estudos pré-clínicos [139].

4. Resolução de respostas inflamatórias

4.1. Cicatrização da polpa dentária
Embora a resposta imunológica da polpa dentária exerça uma variedade de
mecanismos para proteger os tecidos conjuntivos moles, danos extensos não podem ser
restaurados. Embora as proteases permitam a passagem das células imunológicas, elas
também dissolvem a matriz extracelular, e as células imunológicas não apenas
prejudicam os microrganismos invasores, mas também as células vizinhas. A
estimulação intensa e prolongada resulta em inflamação crônica, envelhecimento
prematuro e redução dos mecanismos de defesa [54,96], ou em degradação do tecido, o
que permite que as bactérias povoem o sistema de canais radiculares e migrem para os
tecidos perirradiculares por meio do forame apical.
A remoção do patógeno por intervenção terapêutica pode resultar na resolução da
inflamação, na eliminação das toxinas remanescentes, na secreção de sinais anti-
inflamatórios e na produção de dentina terciária [6]. Aparentemente, a profundidade da
lesão cariosa é um fator crítico, onde uma resposta completa do hospedeiro é observada
em lesões onde a camada de dentina remanescente é menor que 0,5 mm [142]. Além
disso, a taxa de progressão desempenha um papel importante, pois as lesões que se
espalham rapidamente são caracterizadas não apenas por uma consistência e cor diferentes,
mas também por uma microbiota diferente [143]. Em lesões de progressão lenta, a
deposição mineral pode deter bactérias invasoras e restringir o dano tecidual [6].
Entretanto, há uma ligação estreita entre inflamação e reparo, que foi descoberta com
a observação de que os corticosteroides poderiam comprometer a cicatrização após o
infarto do miocárdio [144], e muitos mediadores pró-inflamatórios na inflamação pulpar
podem ter efeitos diferenciados [145], dependendo de sua concentração. Compostos como o
TGF-β e o TNF-α, mas também componentes bacterianos, podem promover processos de reparo
em baixas concentrações, enquanto causam efeitos prejudiciais em níveis mais altos. Além disso,
a diferenciação de células-tronco pode ser controlada por vários mediadores pró-
inflamatórios [27].
Não apenas a resposta inflamatória inicial, mas também a fase reparadora é
caracterizada pela migração de várias células imunológicas. Além disso, o brotamento de
fibras nervosas sob o local da lesão [103] é guiado por fibroblastos da polpa por meio da
ativação do complemento e da secreção do fator neurotrófico derivado do cérebro
(BDNF), que aumenta o crescimento dos neuritos [52]. Outros fatores neurotróficos,
como SP, VIP, CGRP e NPY, também podem desempenhar um papel durante os
processos regenerativos, pois promovem a angiogênese e estimulam a deposição de
dentina terciária [146,147]. Tanto o fator de crescimento nervoso (NGF) quanto o BDNF
são expressos nas células pulpares; sugeriu-se que eles aumentam a diferenciação de
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odontoblastos e, portanto, a dentinogênese [148-150].

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No entanto, dependendo da intensidade do estímulo e do grau de dano à polpa, o

reparo e a cicatrização podem não ser possíveis, e a inflamação crônica e,
eventualmente, a necrose pulpar podem ser a consequência em longo prazo.

4.2. Cicatrização do osso perirradicular

Como os microrganismos, que entram no osso perirradicular por meio do forame
apical, causam uma resposta inflamatória e, subsequentemente, uma lesão óssea, esse processo
precisa ser revertido para que ocorra a cicatrização. Durante o tratamento endodôntico,
as estratégias antibacterianas visam à eliminação ou, pelo menos, à redução drástica
dos microrganismos no sistema de canais radiculares para permitir a cicatrização,
que não é mais prejudicada pela infecção. O processo de cicatrização começa com a
inflamação e é resolvido pela eliminação do imunógeno/patógeno que induz a
resposta do tecido [151]. Assim, a integridade e a função regular do osso
perirradicular podem ser restabelecidas. Condições crônicas ou sistêmicas afetam
negativamente o potencial de cicatrização. O diabetes mellitus pode ser um fator
modulador das infecções endodônticas e pode comprometer o processo de
cicatrização dos tecidos periapicais [152]. A hiperglicemia eleva os níveis de
marcadores inflamatórios sistêmicos [153] e altera as várias funções do sistema
imunológico [154,155]. Em ratos diabéticos, a presença de infecção endodôntica e
lesões periapicais leva ao aumento do número de neutrófilos, linfócitos e leucócitos, e
o nível de reabsorção óssea em lesões endodônticas foi maior em ratos diabéticos do que
em ratos normoglicêmicos [156].

4.3. Células-tronco em reparo e regeneração

Uma importante fonte de células durante a renovação regular do tecido, mas
também durante o reparo, é o pool de células-tronco residentes na polpa dentária. As
células-tronco mesenquimais da polpa dentária podem ser coletadas de dentes permanentes
[157] e de dentes decíduos [158], além da papila apical de dentes imaturos com formação
incompleta da raiz [159]. As células-tronco da polpa dentária estão localizadas no nicho
perivascular [160] e permanecem quiescentes até serem recrutadas para o local da lesão
por meio de sinalização quimiotática, migram e se diferenciam em um tipo de célula
mineralizadora que lembra os odontoblastos [161]. No entanto, as células-tronco da
polpa também expressam TLRs e são capazes de reconhecer patógenos [22], mas
também podem ser recrutadas após a ativação por macrófagos [162].
Embora as lesões cariosas sejam a causa mais comum de reações inflamatórias, o
impacto traumático, por exemplo, após fraturas da coroa, também pode expor a polpa à
cavidade oral e, assim, permitir que os microrganismos acessem a câmara pulpar. Nesse
último caso, uma polpa saudável pode resistir à invasão bacteriana por vários dias.
Estudos em animais em macacos demonstraram que a zona inflamatória não se estendia
por mais de 2 mm no tecido pulpar, mesmo após uma semana de exposição à cavidade
oral [163], o que destaca mais uma vez a notável capacidade desse tecido de resistir a um
ataque bacteriano.

5. A ligação entre a inflamação e a transformação maligna

A fuga do sistema imunológico é uma das "marcas registradas do câncer" e é
necessária para o estabelecimento e a disseminação de tumores sólidos [164,165]. A
conexão entre o sistema imunológico e o crescimento do tumor é delineada pelo sucesso
clínico dos inibidores de ponto de verificação. Esses são anticorpos que bloqueiam a inibição
das vias de sinalização do sistema imunológico, como a via da morte celular programada 1
(PD1) e, assim, "liberam os freios" do sistema imunológico e, portanto, promovem a
defesa fisiológica do hospedeiro contra células malignas. Os pontos de verificação
imunológica modulam o cruzamento entre diferentes células imunológicas, como as
células T e as células apresentadoras de antígenos (APC), por exemplo, macrófagos, mas
também entre as células tumorais e as células T efetoras armadas para destruir as células
tumorais. Sabe-se que a incidência de malignidades e sua agressividade aumentam em
indivíduos imunocomprometidos [166-168]. Isso ressalta o papel do sistema imunológico
no desenvolvimento e na progressão do câncer em geral.
É interessante notar que nem a pulpite nem o granuloma apical, como consequência da
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cárie, evoluem para lesões cancerígenas. A maioria das neoplasias malignas da cavidade
oral surge com base na
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epitélio oral. De acordo com o entendimento clássico, o câncer oral (carcinoma oral de
células escamosas; OSCC) é causado pelo acúmulo de danos químicos às células, o que
leva a aberrações genéticas das células epiteliais orais [169,170]. Os principais agentes
químicos nocivos no mundo ocidental são o consumo de álcool e o fumo. O dano
genético leva a um distúrbio crescente na regulação do crescimento das células da
mucosa oral, que finalmente resulta em um clone de células epiteliais malignas com a
capacidade de proliferação e invasão desreguladas [169,170]. Esse processo é chamado
de carcinogênese de múltiplos estágios [169]. Devido às aberrações genéticas que
resultam desse processo, várias proteínas alteradas também ocorrem na célula maligna.
Essas proteínas alteradas devem, na verdade, servir como neoantígenos para o sistema
imunológico, que deve ser capaz de distinguir e atacar o clone de célula maligna das
células saudáveis do corpo (Figura 6) [171]. Essa resposta imunológica deve, em
princípio, permitir a destruição precoce do tumor antes que ele se torne clinicamente
evidente.

Figura 6. Reconhecimento imunológico de neoantígenos em lesões displásicas e tumores. As

células tumorais, assim como as células altamente displásicas, expressam neoantígenos que podem
ser reconhecidos por células imunológicas, como as células apresentadoras de antígenos (APC)
profissionais. As células tumorais podem então ser fagocitadas, e os antígenos são processados e,
por fim, apresentados em moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) nas
células T. Isso pode iniciar uma reação imunológica contra as células tumorais. Isso pode iniciar
uma reação imunológica contra células displásicas ou células cancerígenas e, portanto, evitar o
aparecimento clínico de uma doença cancerígena.

No entanto, o fato de os cânceres orais se tornarem clinicamente aparentes mostra que a

eliminação imunológica do tumor não foi bem-sucedida nesses casos [172,173]. Ainda
assim, não sabemos o número de casos que não se tornam aparentes por causa da
vigilância imunológica. Uma razão decisiva para isso é que os tumores malignos podem
escapar do acesso do sistema imunológico. Vários mecanismos para esse "escape
imunológico do tumor" são discutidos [172,173]. Uma possibilidade é que as células
imunológicas não conseguem se infiltrar suficientemente no tumor. Além disso, as células
imunológicas que se infiltram no tumor podem ser inativadas. Uma via importante para a
inativação das células imunológicas são os pontos de verificação imunossupressores, como a via
PD1. Outra possibilidade é uma comunicação perturbada entre o sistema imunológico
inato e o adaptativo (adquirido) na "sinapse imunológica" no linfonodo. Além disso, uma
quantidade cada vez maior de "antígeno tumoral" poderia induzir um mecanismo de
tolerância imunológica periférica. Ou, as mutações que não são mutações determinantes
do tumor podem levar a neoantígenos, e as células tumorais que carregam essas
mutações são destruídas. No entanto, se o padrão for expresso de forma heterogênea, nem
todas as células tumorais carregarão essas mutações, o que levará a um crescimento de
células tumorais negativas para mutações. Esse processo de seleção é comparável ao
desenvolvimento de resistência a antibióticos em bactérias.
A relevância dos marcadores imunológicos foi demonstrada em muitas doenças
malignas [174-177]. Assim como em outros tipos de câncer, há cada vez mais evidências
de uma influência imunológica no desenvolvimento e na progressão do tumor também no
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câncer oral. É evidente a associação de células imunológicas, como macrófagos e células

T, com a progressão do câncer bucal [173,178,179]. No entanto, há cada vez mais
evidências de que o desenvolvimento do câncer bucal também pode ser um processo
imunologicamente modulado.
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Até dois terços dos cânceres orais se desenvolvem a partir da leucoplasia oral (LPO)
[180], que, em muitos casos, é clinicamente aparente anos antes da transformação
maligna [181]. Portanto, há uma necessidade urgente de identificar a LPO com alto risco
de transformação maligna. O padrão ouro para essa avaliação é a análise histológica da
displasia (D0-D3) em biópsias incisionais. Entretanto, a análise microscópica é pouco
reprodutível entre diferentes observadores [182,183]. Além disso, em muitos casos, a
OLP não prossegue, como indicaria o grau de displasia. Foi relatado que 0-3% da
hiperplasia (D0) e até 30% do LPO levemente displásico (D1) [184,185] evoluem para
câncer oral.
Recentemente, foi demonstrado que as alterações imunológicas na mucosa oral
já precedem a transformação maligna do LPO em CCEO. No LPO com transformação
maligna em um período de cinco anos, a densidade de células de macrófagos da mucosa
oral, bem como a proporção de macrófagos imunossupressores do tipo M2, foi
significativamente aumentada em comparação com o LPO sem transformação
maligna. Esses dados indicam que a infiltração e a polarização de macrófagos poderiam
ser usadas clinicamente como preditores de transformação maligna na mucosa oral.
Os macrófagos do tipo M2 liberam citocinas anti-inflamatórias, inibem as células T e
apresentam apresentação reduzida de antígenos [186,187]. Isso pode contribuir para uma resposta
imune prejudicada contra as células displásicas no LPO. Além disso, os macrófagos
imunossupressores do tipo M2 produzem fatores de crescimento que podem promover
a transformação maligna [186]. Portanto, o aumento da infiltração de macrófagos
imunossupressores do tipo M2 no epitélio oral contribui para a transformação maligna.
No entanto, essas células também podem servir como alvos terapêuticos para evitar a
progressão do LPO para CCEO. O valor dos macrófagos como parte de um escore
imunológico para prever a transformação maligna do LPB está sendo investigado
atualmente em um estudo prospectivo multicêntrico (NCT03975322).
Os conceitos de tratamento imunomodulador para lesões precursoras e neoplasias
malignas em estágio inicial, como câncer de bexiga ou carcinomas basocelulares (CBC)
superficiais da pele, já são usados clinicamente. No câncer de bexiga não músculo-
invasivo, a instilação intravesical de Bacille Calmette-Guerin (BCG), uma forma
atenuada de Mycobacterium bovis, é usada para evitar o desenvolvimento de câncer
invasivo [188,189]. O mecanismo de ação do BCG não é totalmente compreendido, mas
a modulação de APCs, como macrófagos, é comprovada [190]. O câncer de pele
superficial do CBC pode ser tratado com sucesso apenas com a aplicação tópica de
Imiquimod, um agonista do receptor Toll-like (TLR) [190]. A ativação do TLR causa
inflamação local e, portanto, ativa as células imunológicas e induz macrófagos pró-
inflamatórios do tipo M1 [191]. Isso indica que a imunoterapia local também poderia ser
uma opção em lesões pré-malignas do epitélio oral.
No CECP estabelecido, a imunoterapia com inibidores de ponto de verificação é
aplicada nos casos em que as abordagens de tratamento cirúrgico e radio-oncológico
curativo não são possíveis [192]. Entretanto, o tratamento de primeira linha do CCEO é a
ressecção cirúrgica do tumor primário com uma margem de ressecção livre de pelo
menos 5 mm [193]. O defeito resultante deve ser reconstruído simultaneamente usando
transferência de tecido microvascular, se necessário. Além disso, um esvaziamento
cervical eletivo deve ser realizado mesmo que não haja evidência radiológica de
metástases linfonodais [193]. Há evidências de que esse conceito de gerenciamento
de linfonodos aumenta a sobrevida. Após a cirurgia, os casos de CCEO de alto risco são
tratados com radio ou radioquimioterapia adjuvante. Tumores grandes com infiltração
da base do crânio ou da fáscia prévertebral sem a opção de ressecção cirúrgica R0
podem ser tratados apenas com radioquimioterapia definitiva [193].
Um aspecto interessante é a questão das malignidades primárias da polpa dentária.
Como se acredita que toda população de células em divisão do corpo humano pode
potencialmente sofrer transformação maligna, a ausência de malignidades dentárias
primárias parece surpreendente. A polpa dentária é rica em células-tronco
mesenquimais, e foi demonstrado que essas células promovem a progressão do tumor
e a disseminação metastática [194]. Além disso, as células-tronco da polpa dentária
podem se diferenciar em várias populações de células da crista neural craniana, como
odontoblastos, osteoblastos, células musculares e melanócitos [195]. Pesquisando no
Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 1480 24 de 37

PubMed, havia apenas uma revisão disponível que abordava as possíveis razões para a
falta de células-tronco primárias da polpa dentária.
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câncer [196]. Os autores levantam a hipótese de que o crescimento do tumor no espaço

restrito da polpa dentária levará a hemorragia ou compressão vascular. Além disso, a
formação de dentina secundária pode levar à compressão e à necrose pulpar [196], que é
tratada por meio do tratamento do canal radicular ou da extração do dente [196]. A
compreensão incompleta da ausência de malignidades dentárias primárias sugere que as
análises histológicas de amostras de pulpectomia com relação a marcadores de
transformação maligna podem ser promissoras.

Contribuições dos autores: Conceitualização, K.M.G.; redação - preparação do rascunho original,

K.M.G.,
M.W. (Matthias Widbiller) e M.W. (Manuel Weber); redação, revisão e edição, K.M.G., M.W.
(Matthias Widbiller), M.W. (Manuel Weber), Y.K. e M.F.; visualização, M.W. (Matthias Widbiller),
M.W. (Manuel Weber). Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do
manuscrito.
Financiamento: Esta pesquisa não recebeu financiamento externo.
Declaração de consentimento informado: Não aplicável.
Conflitos de interesse: Os autores declaram não haver conflito de interesses.

Abreviações

3-NT 3-nitrotirosina
BCC Carcinoma basocelular
BCG Bacille Calmette-Guerin
BD beta-defensinas
BDNF fator neurotrófico derivado do
cérebro bFGF fator básico de
crescimento de fibroblastos BH4
tetrahidrobiopterina
BMP proteína morfogenética óssea
CCL ligante de quimiocina
(motivo C-C) CD cluster de
diferenciação
CGRP peptídeo relacionado ao gene
da calcitonina CT calcitonina
CXCL ligante de quimiocina (motivo
C-X-C) DC célula dendrítica
EGF fator de crescimento epidérmico
ERM Restos de células epiteliais de
Malassez HDP peptídeos de defesa
do hospedeiro
HERS Bainha da raiz epitelial de
Hertwig HLA antígeno leucocitário
humano
IFN interferon
IL interleucina
LBP proteína de ligação a
lipopolissacarídeos LPS
lipopolissacarídeo
LTA ácido lipoteicóico
MCSF fator estimulador de colônias de
macrófagos MAC complexo de ataque à
membrana
MHC complexo principal de
histocompatibilidade MPK proteína
quinase ativada por mitógeno NF-κB fator
nuclear-κB
NGF fator de
crescimento do nervo NK
assassino natural
NLR Receptores do tipo NOD
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NO óxido nítrico
NOS óxido nítrico sintase
NPY neuropeptídeo Y
OLP leucoplasia oral
OONO- peroxinitrito
Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 1480 27 de 37

OSCC carcinoma oral de células escamosas

PAMP padrões moleculares associados a
patógenos PDGF fator de crescimento
derivado de plaquetas
PIGF fator de crescimento da placenta
PRR receptores de
reconhecimento de padrões RNS
espécies reativas de
nitrogênio sGC guanilil ciclase
solúvel
SP substância P
TGF fator de crescimento
transformador TLR Receptores do
tipo Toll
TNF fator de necrose
tumoral Treg célula T
reguladora
VEGF fator de crescimento endotelial
vascular VIP polipeptídeo intestinal
vasoativo

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