UFRJ

ADENOCARCINOMA GSTRICO BORRMANN TIPO IV: Anlise dos Resultados da Resseco Curativa

Antonio Carlos Accetta

Dissertao de Mestrado apresentada ao Programa de Ps-graduao em Medicina (Cirurgia Geral), da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos necessrios obteno do ttulo de Mestre em Medicina, setor Cirurgia Abdominal Orientadores: Jos Eduardo Ferreira Manso Eduardo Linhares Riello de Mello

Rio de Janeiro Junho de 2009

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ADENOCARCINOMA GSTRICO BORRMANN TIPO IV: Anlise dos Resultados da Resseco Curativa

Antonio Carlos Accetta

Orientadores: Jos Eduardo Ferreira Manso Eduardo Linhares Riello de Mello

Dissertao de Mestrado apresentada ao Programa de Ps-graduao em Medicina (Cirurgia Geral), da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos necessrios obteno do ttulo de Mestre em Medicina, Setor Cirurgia Abdominal.

Aprovada por : _____________________________________ Presidente, Prof. Jos Eduardo Ferreira Manso _____________________________________ Prof. Jos Marcus Raso Eullio _____________________________________ Prof. Antonio Carlos Ribeiro Garrido Iglesias Suplentes: ______________________________________ Prof. Jos Manoel Gomes da Silva Martinho ______________________________________ Prof. Gutemberg Leo de Almeida Filho

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A169a

Accetta, Antonio Carlos. Adenocarcinoma gstrico Borrmann tipo IV: Anlise dos resultados da resseco curativa. / Antonio Carlos Accetta. - Rio de Janeiro: INCA, 2009. 49 f. il. Dissertao (Mestrado) Universidade Federal do Rio de Janeiro. Programa de Ps-graduao Stricto Sensu em Medicina (Cirurgia Geral) da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ-RJ), 2009. Orientadores: Jos Eduardo Ferreira Manso; Eduardo Linhares Riello de Mello. 1. Neoplasias Gstricas-Cirurgia. 2. Neoplasias Gstricas- Prognstico. 3. Adenocarcinoma. 4. Borrmann tipo IV. 5. Resseco Curativa. I. Manso, Jos Eduardo Ferreira. II. Mello, Eduardo Linhares Riello de. II. Ttulo. CDD 616.9944347

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A minha esposa Fabiana, meu porto seguro, com muito amor.

Ao meu filho Bernardo, com afeto e orgulho.

Aos meus pais, Pietro e Claudia, exemplos de amor e dedicao, com reconhecimento, respeito e carinho

AGRADECIMENTOS

Este momento nos leva a reflexo e sentimos a necessidade de retroceder no tempo para identificar e agradecer aos que, de alguma forma, nos auxiliaram na realizao desta tarefa e aqueles que, com seus exemplos, lies, atitudes e amizade influenciaram na nossa formao e conduta.

- Prof. Pietro Accetta, Professor Titular e Chefe do Servio de Cirurgia Geral do HU Antonio Pedro/UFF, meu maior incentivador, cujas atitudes e conselhos foram, e continuam sendo fundamentais na minha formao, no s como profissional mas como homem. Que Deus me de foras para ser o pai exemplar que eu tive casa, e que eu possa ser o mesmo exemplo ao meu filho. Essas palavras so muito pouco para demonstrar tudo aquilo que o senhor representa para mim. Obrigado pai. - Prof. Jos Eduardo Ferreira Manso, Prof Associado de Cirurgia da UFRJ, pelo privilgio de ser seu aluno e a gratido pela orientao e dedicao recebidas na elaborao deste trabalho. - Dr. Eduardo Linhares Riello de Mello, Chefe da Seo de Cirurgia AbdminoPlvica do INCA, minha gratido pela orientao e dedicao recebidas na elaborao deste trabalho. Agradeo, ainda, o convite para trabalhar neste Servio mpar de cirurgia, o qual o senhor lidera de maneira brilhante. - Prof. Lutegarde Vieira de Freitas, Chefe do Servio de Cirurgia Geral I do Hospital dos Servidores do Estado, pelas lies aprendidas a beira do leito, durante as cirurgias, e pelo exemplo de pessoa correta que o senhor sempre foi, admirado por todos. - Prof. Alberto Schanaider, Coordenador do Programa de Ps-Graduao em Cirurgia Geral da UFRJ, pela dedicao, e superao, na conduo do curso. - Dr. Ricardo Antonio Correia Lima, Chefe do CTI do Hospital Samaritano, pela amizade e competncia que lhes so peculiares. - Aos Profs. do Servio de Cirurgia Geral I do Hospital Universitrio Antonio Pedro, Jos Carlos Vieira Trugilho, Eduardo Cortez Vassalo, Gilberto Mlaga e Carmine Mnaco, fundamentais nos primeiros passos da minha formao. - Aos Mdicos do Servio de Emergncia do Hospital Universitrio Antonio Pedro, Prof. talo Accetta, Prof. Miguel Chaves Filho, Prof. Alfredo Duarte, Prof. Solange Bezerra e Dr.Orlando Hiroshi, pelas lies aprendidas nesta grande escola de cirurgia.

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- Aos Profs. Francisco Jos Santos Maia e Jos Manoel Gomes Martinho, meus introdutores na rea da pesquisa, pela amizade e exemplo de pessoas que so. - Aos amigos do CTI do Hospital Samaritano, em especial aos Drs. Clio Cortinhas Filho, Joo Carlos Machado, Carlos Martins Ferreira Filho e Aureliano de Sousa pela amizade e exemplos. - A todos os colegas da Seo de Cirurgia Abdomino-Plvica do INCA, em especial aos Drs. Alemar Rog Salomo, Jos Humberto Simes Crrea e Leonaldson dos Santos Castro pelas lies do convvio dirio. - Aos Drs. Luiz Antonio Santini, Diretor Geral do INCA, e Paulo de Biasi, Diretor do HC-1 do INCA, fundamentais a minha chegada no INCA. - Dr. Renato Accetta e Claudio Accetta, irmos e amigos. - Drs. Marcelo S de Arajo, Rodrigo Moura de Arajo e Carlos Eduardo Rodrigues Santos pelas amizades e carter como pessoas. - Dr. Rubens Kesley, Cirurgio Oncolgico do INCA, pela colaborao nas fases iniciais deste trabalho. - Dr. Andr Accetta, Residente de Coloproctologia da UFRJ, pela ateno na elaborao dos grficos e tabelas deste trabalho. - Dr Pedro Carvalho Rodrigues, Chefe do Ncleo de Desenvolvimento Tecnolgico e Teraputico do HC-1 do INCA, pela elaborao do mtodo estatstico.

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Resumo

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ADENOCARCINOMA GSTRICO BORRMANN TIPO IV: Anlise dos Resultados da Resseco Curativa

Antonio Carlos Accetta

Orientadores: Jos Eduardo Ferreira Manso Eduardo Linhares Riello de Mello

Resumo da Dissertao de Mestrado submetida ao Programa de Ps-graduao em Medicina (Cirurgia Geral), da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro UFRJ, como parte dos requisitos necessrios obteno do ttulo de Mestre em Medicina, Setor Cirurgia Abdominal. O autor apresenta a experincia com o tratamento cirrgico do adenocarcinoma gstrico Borrmann tipo IV em 123 pacientes de ambos os sexos operados no Instituto Nacional de Cncer entre janeiro de 1997 a dezembro de 2005. Destes pacientes, 68 foram submetidos gastrectomia, 52 com inteno curativa e 16 como resseco paliativa, enquanto 55 tiveram doena no passvel de resseco. Nosso objetivo foi avaliar os resultados obtidos com a resseco curativa, com nfase na identificao de fatores prognsticos e estudo de sobrevida. Trs bitos no ps-operatrio seguiram-se resseco curativa, configurando uma taxa de mortalidade de 5,76%. Em 10 pacientes ocorreram complicaes tcnicas (19,2%), sendo a fstula esfago-jejunal com sete casos, a mais freqente. Todos os bitos e complicaes tcnicas ocorreram aps gastrectomias totais, que

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foi o tipo de resseco curativa mais realizada em nossa srie. O padro de recorrncia mais comum foi a carcinomatose peritoneal. A localizao do tumor, metstase linfonodal, invaso linftica e estadiamento patolgico foram considerados fatores prognsticos significantes. O tempo de sobrevida mediano foi de 29 meses, com taxa de sobrevida em 5 anos de 33% nos pacientes submetidos resseco curativa. A sobrevida mediana foi de 10 meses naqueles com resseco paliativa e trs meses nos no-ressecados. Pacientes com doena estgios IB, II e III; at 15 linfonodos comprometidos (pN2) e forma localizada apresentaram ganho de sobrevida com a resseco curativa. Palavras-chave: Neoplasias gstricas-cirurgia; Prognstico; Adenocarcinoma; Borrmann tipo IV; resseco curativa

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Abstract

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BORRMANN TYPE IV GASTRIC CARCINOMA: Outcome of Curative Resection

Antonio Carlos Accetta

Orientadores: Jos Eduardo Ferreira Manso Eduardo Linhares Riello de Mello

Abstract da Dissertao de Mestrado submetida ao Programa de Ps-graduao em Medicina (Cirurgia Geral), da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro UFRJ, como parte dos requisitos necessrios obteno do ttulo de Mestre em Medicina, setor Cirurgia Abdominal. The author presents the experience of the surgical treatment of Borrmann type IV gastric carcinoma in 123 patients of both sexes operated at the National Cancer Institute / Brazil, between January 1997 and December 2005. Of these patients, 68 underwent resection; 52, curative resection and 16, palliative resection , while the others 55 patients did not undergo gastrectomy. The end point was to evaluate the outcome of curative resection, with emphasis on the identification of prognostic factors and survival. There were 3 (5,76%) postoperative deaths and 10 (19,2%) surgical complications, with esophagojejunal anastomotic leakage (7 cases) being the most common complication. All deaths and complications occurred after total gastrectomy, which was the most common type of curative resection in this study. Peritoneal carcinomatosis was the major recurrence pattern.

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The location of the tumor, lymph nodes metastasis, lymphatic invasion and pTNM were considered significant prognostic factors. The median survival was 29 months, and the 5-year survival rate was 33% in patients who underwent curative resection. The median survival of those with palliative resection was 10 months and with unresectable tumors was 3 months. Diseases stage IB, II and III, number of positive lymph node 15 (pN2) and localized form present increase survival with curative resection.

Key Words: Gastric neoplasms-surgery; Prognostic; Adenocarcinoma; Borrmann type IV; curative resection

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Sumrio

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I - Introduo...........................................................................................................1 II - Mtodos.............................................................................................................5 II.1 Desenho do estudo ................................................................................6 II.2 Anlise estatstica...................................................................................9 III - Resultados......................................................................................................11 IV - Discusso.......................................................................................................20 V - Concluses......................................................................................................33 VI - Referncias Bibliogrficas. ............................................................................35 VII - Apndices......................................................................................................42 VIII - Anexos..........................................................................................................45

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LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS

1- INCA 2- B IV 3- UICC 4- pTMN 5- GT 6- GST 7- JEG 8- D1 9- D2 10- JGCA 11- QT 12- QIP 13- QIPH 14-QIPN 15- MSKCC 16- JCOG

Instituto Nacional de Cncer Borrmann tipo IV Unio Internacional contra o Cncer Estadiamento patolgico Gastrectomia total Gastrectomia subtotal Juno esfago-gstrica Linfadenectomia limitada Linfadenectomia estendida Japanese Gastric Cancer Association Quimioterapia Quimioterapia intra-peritoneal Quimioterapia intra-peritoneal hipertrmica Quimioterapia intra-peritoneal normotrmica Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Japan Clinical Oncology Group

17- ACTS-GC Adjuvant Chemotherapy Trial of TS-1 for Gastric Cancer

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LISTA DE ILUSTRAES (FIGURAS)

Figura 1. Pacientes com adenocarcinoma gstrico avanado (T2) operados no INCA de janeiro de 1997 a dezembro de 2005 6

Figura 2. Padro de recidiva nos pacientes submetidos resseco curativa (31/52 pacientes) 14

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LISTA DE ILUSTRAES (GRFICOS)

Grfico 1. Curva de sobrevida dos pacientes submetidos operao curativa e no- curativa. Grfico 2. Curva de sobrevida dos pacientes submetidos resseco curativa e paliativa Grfico 3. Curva de sobrevida dos pacientes submetidos resseco curativa de acordo com o estadiamento patolgico (pTNM) Grfico 4. Curva de sobrevida dos pacientes submetidos resseco curativa de acordo com o acometimento linfonodal (pN) Grfico 5. Curva de sobrevida dos pacientes submetidos resseco curativa de acordo com a localizao do tumor ( difuso x localizado) Grfico 6. Curva de sobrevida dos pacientes submetidos resseco curativa de acordo com o tipo de operao (GST x GT) 19 18 18 17 17 16

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LISTA DE TABELAS

Tabela 1. Sinais e sintomas dos pacientes submetidos resseco curativa

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Tabela 2. Nmero de linfonodos na amostra cirrgica aps resseco curativa

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Tabela 3. Anlise univariada dos pacientes submetidos resseco curativa

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Tabela 4. Anlise multivariada dos pacientes submetidos resseco curativa

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Introduo

No mundo, estima-se que anualmente ocorram 934.000 novos casos de cncer do estmago, sendo o quarto tumor maligno em incidncia, constituindo-se na segunda causa de bitos por cncer1, sendo duas a trs vezes maior nos pases em desenvolvimento. No Brasil, segundo dados do Instituto Nacional de Cncer (INCA), o nmero de casos novos de cncer de estmago, em 2008, foi da ordem de 14.080 entre homens e de 7.720 nas mulheres. Esses valores correspondem a um risco estimado de 15 casos novos a cada 100 mil homens e de 8 para cada 100 mil mulheres2. A classificao do cncer gstrico avanado, proposta por Borrmann3, em 1926, conforme o aspecto macroscpico ainda amplamente utilizada por cirurgies, patologistas e endoscopistas em todo o mundo4. O adenocarcinoma gstrico Borrmann tipo IV (B IV), definido como de carter infiltrativo, pode acometer o estmago de forma difusa ou localizada, de acordo com a extenso do envolvimento gstrico5. Em 1858, Brinton6 cunhou o termo linitis plastica, para descrever o carcinoma gstrico infiltrativo que ocupava todo o estmago, tambm chamado na literatura inglesa de cirroso5. O adenocarcinoma gstrico B IV corresponde s formas difusa e infiltrativa, nas classificaes de Lauren7 e Ming8, respectivamente. Com caractersticas

morfolgicas especficas, apresenta-se como um tumor pouco diferenciado, cujas clulas originadas na lmina prpria, invadem a submucosa sem alterar a mucosa adjacente; infiltram a serosa, levando a um espessamento difuso e esclerose de toda a parede gstrica, sem limites definidos entre o tumor e o tecido normal9,10. Por tais particularidades, a maioria dos tumores B IV dificilmente so detectados precocemente11, apresentando-se em estgios III ou IV poca do diagnstico12,13,14.

Nagayo10 enfatiza as dificuldades da deteco precoce, pois nesta fase as clulas tumorais crescem no plano da submucosa e invadem as demais camadas, sem nenhuma ulcerao ou elevao da mucosa. Essa origem e propagao profunda do processo neoplsico pode explicar porque amostras de bipsias obtidas muito superficialmente ou em nmero insuficiente, na endoscopia digestiva alta, do resultados histolgicos falsos-negativos15. Bipsias mais profundas e mltiplas, que alcancem a submucosa, diminuem a margem de erro16. Nakamura17 sugeriu que leses levemente deprimidas, tipo II c, localizadas no fundo ou no piloro, sem convergncia das pregas mucosas, representariam a forma precoce do carcinoma gstrico B IV em seu desenvolvimento inicial. Aproximadamente, 10 a 15% de todos os adenocarcinomas gstricos so classificados como tipo B IV18. Os estudos so unnimes em mostrar sua associao a fatores sabidamente de pior prognstico em relao aos demais carcinomas gstricos, tais como: invaso da serosa, maior acometimento linfonodal, predomnio de clulas em anel de sinete, grau histolgico pouco diferenciado, tendncia a invaso linftica, venosa e neural, alm de estgios mais avanados e alta incidncia de metstases distncia19,20,21. Apesar do carcinoma gstrico B IV estar associado a um pior prognstico, o seu papel como um fator independente de sobrevida em anlises multivariadas controverso. Enquanto estudos mostram o B IV como um fator prognstico independente para sobrevida quando comparado aos demais tipos de

Borrmann13,22,23, outros no o vem desta maneira, sugerindo o estgio TNM e a realizao de uma resseco potencialmente curativa como os principais determinantes de sobrevida9,24.

Assim, apesar dos avanos no tratamento do cncer gstrico, os resultados cirrgicos do adenocarcinoma gstrico B IV permanecem ruins, apresentando menores taxas de resseces curativas9,12,14,25 e de sobrevida12,14,26 em relao aos demais tipos de carcinomas do estmago. Apesar do questionamento de Aranha e Georgen27, a teraputica cirrgica permanece como a nica modalidade de tratamento capaz de propiciar a cura. A operao mais adequada a ser realizada permanece objeto de discusso, embora a maioria dos autores concorde que a resseco radical com linfadenectomia D2 esteja associada a melhores resultados, com ganho de sobrevida9,14,28. De todos os fatores analisados pelos diversos estudos ao longo das ltimas dcadas, dois parecem melhorar o prognstico dos pacientes com adenocarcinoma gstrico B IV: a sua deteco precoce e uma resseco de carter curativo9,14. Neste estudo avaliaremos os resultados obtidos com a resseco curativa do adenocarcinoma gstrico B IV, pela anlise de variveis clnicas, cirrgicas e antomo-patolgicas, identificando quais destes fatores prognsticos se associaram sobrevida.

Mtodos

1) DESENHO DO ESTUDO
Realizamos um estudo de coorte retrospectivo, no perodo de janeiro de 1997 a dezembro de 2005, onde foram avaliados 123 pacientes com adenocarcinoma gstrico B IV submetidos ao tratamento cirrgico no Servio de Cirurgia AbdminoPlvica do INCA. Destes, 68 foram submetidos gastrectomia, 52 com intuito curativo e 16 como resseco paliativa, enquanto 55 tiveram doena no passvel de resseco (Fig.1).

Fig.1 Pacientes com adenocarcinoma gstrico avanado (>T2) operados no INCA de janeiro de 1997 a dezembro de 2005.

Foi preenchida uma ficha para cada paciente, originando uma base de dados com variveis clnicas, demogrficas, cirrgicas, antomo-patolgicas e tempo de sobrevida (Apndice 1). Nos 52 pacientes submetidos ao tratamento cirrgico com inteno curativa analisamos variveis clnicas como sintomas da doena e, demogrficas como sexo e idade. Os fatores antomo-patolgicos estudados foram o tamanho do tumor, a sua localizao no estmago, o grau de diferenciao, o padro histolgico predominante, a profundidade de invaso da leso, o nmero de linfonodos ressecados e comprometidos no espcime cirrgico, a invaso linftica, neural e

vascular, alm do estadiamento patolgico (pTNM). J as variveis cirrgicas foram o tipo de operao realizada (gastrectomia total x subtotal), o tipo de linfadenectomia (D2 x D1) e a morbi-mortalidade operatria. O estadiamento da doena foi baseado nas normas da 6 edio da Classificao de Tumores Malignos da Unio Internacional contra o Cncer (UICC)29 (Anexo 1) . De acordo com a extenso do envolvimento gstrico, o adenocarcinoma B IV foi classificado em 2 tipos: 1- difuso (linitis plastica) quando a leso envolvia todo o rgo, indo do fundo at o piloro; 2- localizado, quando acometia no mximo 2/3 do estmago5. A deciso de realizar gastrectomia total (GT) ou gastrectomia subtotal (GST) foi feita baseada na distncia proximal do tumor em relao juno esfagogstrica (JEG). Os pacientes com tumor localizado no tero proximal, metade superior do estmago ou com linitis plastica foram submetidos GT, enquanto aqueles que tinham o tumor no tero distal ou metade inferior foram submetidos GST. Resseco curativa foi definida como aquela que no deixou doena residual macroscpica, com margens cirrgicas proximal e distal livres histologia, e ausncia de metstase distncia, ou seja, operao R0 segundo as regras da UICC29 (Anexo 1). Tanto a linfadenectomia limitada (D1) quanto estendida(D2) foram realizadas de acordo com os critrios descritos pela Japanese Gastric Cancer Association (JGCA)30 (Anexo 2). A linfadenectomia D1 foi empregada somente nos pacientes com estado geral comprometido pela doena. Foram consideradas metstases

distncia as seguintes situaes observadas durante o ato operatrio: metstases hepticas, disseminao peritoneal, citologia positiva no lavado peritoneal e linfonodos positivos alm da estao N2 (nveis 13,14,15 ou 16). Nestes casos a resseco foi considerada paliativa mesmo com uma operao R0. A mortalidade foi definida como operatria quando ocorreu nos 30 primeiros dias aps o ato operatrio ou durante a mesma internao hospitalar em que foi realizada a operao. Definimos recidiva da doena quando esta era diagnosticada a partir de trs meses da resseco considerada curativa. O tipo de recorrncia foi classificado com base em estudos de imagem ou achados intra-operatrios e de bipsia nos pacientes que foram reoperados. Todos os casos tiveram os resultados avaliados at 30 de novembro de 2008. Este estudo foi aprovado pelo Comit de tica em Pesquisa do Instituto Nacional de Cncer, sob o Registro CEP n 02/09 (Apndice 2).

2) ANLISE ESTATSTICA
Na amostra de 52 pacientes submetidos operao com intuito curativo avaliamos 13 variveis / fatores prognsticos para sobrevida, sendo efetuada anlise univariada, com aplicao dos testes de Mann-Whitney e Kruskal-Wallis, face a grande variabilidade das medidas. As seguintes variveis foram analisadas: 1) Idade: < 60 anos vs > 60 anos 2) Sexo: masculino vs feminino 3) Localizao do tumor: difuso vs localizado 4) Tipo de operao: Gastrectomia total vs Gastrectomia subtotal 5) Grau de diferenciao: G1/G2 vs G3 6) Padro histolgico: anel de sinete vs tubular / papilfero 7) Profundidade da invaso: T2 vs T3/T4 8) Metstase linfonodal: N0 vs N1 vs N2 vs N3 9) Invaso linftica: sim vs no 10) Invaso venosa: sim vs no 11) Invaso perineural: sim vs no 12) Linfadenectomia: D1 vs D2 13) Estadiamento patolgico: IB/II vs III vs IV Foi utilizada anlise multivariada atravs do mtodo de regresso logstica com aplicao do teste de Wald, considerando-se as variveis estatisticamente significativas encontradas na anlise univariada, com o objetivo de encontrar fatores prognsticos independentes significantes. As curvas de sobrevida global foram estimadas pelo mtodo de Kaplan-Meier e a diferena entre elas foi avaliada pelo

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teste de Log-rank. Todos os valores p < 0,05 foram considerados estatisticamente significativos. Nas demais variveis como sintomas da doena, tamanho do tumor, morbimortalidade operatria e padro de recidiva foi realizado apenas anlise descritiva. A anlise estatstica foi feita pelo programa SPSS (Statistical Package for the Social Science) verso 8.0.

Resultados

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Dos 123 pacientes com adenocarcinoma gstrico B IV, apenas 68 foram submetidos gastrectomia, gerando uma taxa de ressecabilidade de 55,3%. A operao com inteno curativa foi realizada somente em 42,3% (52/123) dos pacientes. Com isso, 44,7% (55/123) dos casos foram irressecveis e 13% (16/123) foram ressecados de forma paliativa. Nos pacientes submetidos resseco com inteno curativa, tivemos 30 homens e 22 mulheres, com uma mediana de idade de 62 anos (variando de 31 a 79 anos). Os sintomas mais comuns foram dor epigstrica e emagrecimento, presentes em 75% (39/52) e 71% (37/52), respectivamente (Tab. 1). O tamanho mediano do tumor foi 8,7 cm (4,5 a 24 cm).
Tab.1 Sinais e sintomas dos pacientes submetidos resseco curativa

O grau de diferenciao mais comum foi o pouco diferenciado (G3), presente em 80,7% (42/52), enquanto o padro histolgico mais freqente foi o de clulas em anel de sinete, observado em 71% (37/52). Quanto profundidade de invaso, trs eram T2, 48 foram T3 e apenas um T4, mostrando invaso da serosa em 94,2% (49/52). Apenas sete pacientes no tinham metstases linfonodais (pN0), ao passo que em 45 (86,5%) elas estavam presentes. Com isso, ao diagnstico inicial, 84,6% (44/52) dos pacientes B IV apresentavam doena em estgio III ou IV, ou seja,

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localmente avanada. Outros fatores com alta incidncia foram invaso neural e linftica, presentes em 81,5% (45/52) e 61,5% (32/52), respectivamente. Aps a operao observamos que 65,4% (34/52) dos pacientes apresentavam doena acometendo at 2/3 do estmago, sendo ento denominados como B IV tipo localizado. Em menor proporo 34,6% (18/52), demonstravam acometimento de todo o rgo, do fundo ao piloro, e foram classificados como B IV difuso ou linitis plastica. O tipo de resseco mais realizada foi a GT, executada em 67,3% (35/52), enquanto a GST foi efetuada em 32,7% (17/52). Vale ressaltar que todos os casos de linitis plastica foram tratados com GT, ao passo, que os B IV tipo localizado foram tratados tanto com GT como GST. Todas essas operaes foram acompanhadas de linfadenectomia, sendo a do tipo D2, realizada em 42 pacientes (80,7%) e do tipo D1 em 10 (19,3%). A resseco curativa gerou uma amostra cirrgica com uma mediana de 36 linfonodos(5 a 82), com oito metastticos(0 a 58). A mdia de linfonodos removidos e histologicamente examinados foi 41,4 16,86 na linfadenectomia D2, e 27,80 20,99 na D1, sendo esta diferena significante (Tab. 2).
Tab.2 Nmero de linfonodos na amostra cirrgica aps resseco curativa.

Tivemos trs casos de bito ps-operatrio, resultando numa taxa de mortalidade de 5,76% (3/52), sendo dois casos relacionados com fstula esfago-jejunal e um caso decorrente de tromboembolismo pulmonar macio. Foram registrados 10 casos de complicaes tcnicas (19,2%), sendo a fstula esfago-jejunal, com sete casos, a

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mais frequente, seguida por duas fstulas de cto duodenal e um abscesso subfrnico esquerdo. Todos estes bitos e complicaes ocorreram na GT. Quando a morbi-mortalidade operatria foi relacionada com o tipo de linfadenectomia, observamos que a disseco D2 apresentou menores taxas de morbidade (16,6% x 30%) e mortalidade (4,76% x 10%), em relao a D1, respectivamente. A recorrncia foi detectada em 31 pacientes. Metstases peritoneais foram observadas em 19 casos (61,3%), mostrando ser o padro de recidiva mais comum, seguida por recorrncia hematognica, com cinco casos (Fig. 2).

Fig.2 Padro de recidiva nos pacientes submetidos resseco curativa (31/52 pacientes).

Dos pacientes submetidos resseco curativa, nenhum recebeu quimioterapia (QT) adjuvante; ficando esta reservada queles que tiveram operaes no-curativas. A anlise univariada dos fatores prognsticos que poderiam se associar sobrevida revelou que a localizao do tumor (localizado x difuso), metstases linfonodais (N0 x N1 x N2 x N3), invaso linftica (sim x no) e estadiamento patolgico (IB/II x III x IV) foram significantes (Tab. 3). Quando tais fatores foram estudados pela anlise multivariada, apenas invaso linftica e o estadiamento patolgico foram considerados fatores prognsticos independentes para sobrevida (Tab. 4).

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Tab. 3 - Anlise univariada dos pacientes submetidos resseco curativa

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Tab. 4 - Anlise multivariada dos pacientes submetidos resseco curativa

O tempo de sobrevida mediano foi de 29 meses nos pacientes submetidos resseco curativa, de 10 meses naqueles com resseco paliativa e de apenas trs meses nos no ressecados. A sobrevida global nos 52 pacientes submetidos operao curativa foi de 59% em dois anos e 33% em 5 anos, com um tempo mediano de seguimento de 27 meses. Nos 71 pacientes que tiveram operao nocurativa, a sobrevida em dois anos foi de 4% e em 5 anos de 0%, sendo esta diferena significante (p=0,001; grfico 1). Nos pacientes com resseco paliativa, a sobrevida em dois anos foi de 13% e em 5 anos de 0%, mantendo-se significativa (p=0,004), a favor da resseco curativa (grfico 2). Nos pacientes no-ressecados no foi possvel calcular taxa de sobrevida, pois no havia mais sobreviventes decorridos dois anos.

Grfico 1 Curva de sobrevida dos pacientes submetidos operao curativa e no-curativa.

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Grfico 2 Curva de sobrevida dos pacientes submetidos resseco curativa e paliativa.

O grfico 3 mostra as curvas de sobrevida em 5 anos com resseco curativa, que foram de 83% nos pacientes com estgio IB/II, 42% no estdio III e 0% no IV (p= 0.001). Quando analisamos as curvas em funo do comprometimento linfonodal, a sobrevida de 5 anos foi de 69% nos pacientes N0, 39%, 36% e 0% nos grupos N1, N2 e N3, respectivamente, sendo esta diferena, tambm, significante (p=0,03), conforme demonstra o grfico 4.

Grfico 3 Curva de sobrevida dos pacientes submetidos resseco curativa de acordo com o estadiamento patolgico (pTNM).

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Grfico 4 Curva de sobrevida dos pacientes submetidos resseco curativa de acordo com o acometimento linfonodal (pN).

Tambm estudamos a sobrevida considerando a localizao do tumor no estmago e, vimos, que a resseco curativa proporcionou maiores taxas em 5 anos nos pacientes com a forma localizada em relao forma difusa (42% vs 11%; p=0,04) (grfico 5). Os pacientes submetidos a GST apresentaram taxa de sobrevida em 5 anos de 44%, enquanto naqueles com GT foi de 26% (p=0,03), conforme observado no grfico 6.

Grfico 5 Curva de sobrevida dos pacientes submetidos resseco curativa de acordo com a localizao do tumor (difuso x localizado).

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Grfico 6 Curva de sobrevida dos pacientes submetidos resseco curativa de acordo com o tipo de operao (GST x GT).

Nos 52 pacientes submetidos resseco curativa registramos 34 bitos, sendo 31 por recidiva da doena e trs mortes operatrias. Dez pacientes apresentaram abandono de seguimento e, oito encontravam-se vivos com sobrevida de 37, 38, 39, 47, 53, 68, 73 e 132 meses, todos sem evidncia de doena.

Discusso

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Analisar os diversos fatores prognsticos que afetaram a sobrevida dos nossos pacientes submetidos a tratamento cirrgico curativo e compar-los com os demais resultados encontrados na literatura, uma tarefa rdua. Na maioria destes trabalhos, tais variveis foram analisadas em grupos de pacientes submetidos a qualquer tipo de resseco gstrica, sem distinguir inteno curativa ou paliativa5,9,13,14,22,23,24,26,31,32, enquanto um menor nmero deteve-se exclusivamente no estudo destes fatores na operao curativa25,28,33, de forma semelhante a nossa casustica. Assim como nosso estudo, diversas sries da literatura (anexo 3) confirmaram que o B IV esteve associado a fatores sabidamente de pior prognstico. Diagnstico em estgios avanados, grau histolgico pouco diferenciado, invaso da serosa e grande incidncia de envolvimento linfonodal refletem-se diretamente em menores taxas de operaes curativas, com estudos mostrando variao de 31 a 52%5,9,12,14,25,33 estando de acordo com a da nossa casustica que foi de 42,3% (52/123). Algumas sries mostraram que at 2/3 desses tumores foram submetidos a operaes no-curativas24,33, razo pela qual Aranha
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afirma que a linitis plastica

no uma doena cirrgica. Acrescente-se a existncia de outros relatos demonstrando que a gastrectomia deve ser evitada nos pacientes B IV com citologia positiva no lavado peritoneal 34,35. Apesar dos avanos no tratamento do cncer gstrico, os resultados cirrgicos do adenocarcinoma B IV permanecem ruins, os piores dentre todos os carcinomas gstricos32. As taxas de sobrevida em 5 anos, aps gastrectomias curativas, variaram de 11% a 33,4%9,14,24,32,36, confirmando que eles apresentam menores

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taxas em relao aos outros tipos definidos por Borrmann12,14,26. Em nossos pacientes a sobrevida global em 5 anos foi de 33%, semelhante s faixas de variao encontradas na literatura. Como foi demonstrado em alguns trabalhos, um dos principais fatores prognsticos independentes para sobrevida no carcinoma gstrico B IV foi a profundidade de invaso da leso (pT)23,24,32,33. Yoshikawa24, analisando 65 pacientes submetidos resseco curativa, mostrou a ausncia de invaso serosa (tumores T2) como a nica varivel de valor significante, resultando numa taxa de sobrevida em 5 anos, neste subgrupo, de 55,6%. J Kinugasa32 mostrou que todos os seus pacientes com tumores T2 encontravam-se vivos decorridos 5 anos, ao passo que apenas 24 % com leses T3 sobreviveram 5 anos aps a resseco. Como a nossa amostra foi constituda quase que exclusivamente por tumores que apresentavam invaso da serosa (49/52), no pudemos avaliar o real impacto na sobrevida deste importante fator prognstico. A presena de metstases linfonodais foi um fator prognstico significativo para sobrevida em nossos pacientes submetidos resseco curativa, do mesmo modo que em diversos outros estudos5,13,23,24,25,26,28,33. Moreaux5 e Kodera25 destacaram o envolvimento linfonodal como a nica varivel de valor significante em suas amostras chegando, em outros relatos, a ser considerado um fator independente de sobrevida13,23,33. Nossa taxa de sobrevida em 5 anos nos pacientes sem acometimento linfonodal foi de 69%, enquanto todos os outros com mais de 15 linfonodos invadidos (pN3) morreram dentro de trs anos. Kikuchi28 mostrou que todos os pacientes B IV com metstases linfonodais alm da estao N2,

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submetidos resseco curativa, morreram dentro de dois anos. Ainda assim, existe potencial de cura pela operao radical com linfadenectomia D2, nos casos em que o comprometimento linfonodal esteja restrito at a estao N2. O estgio TNM foi outro fator que afetou a sobrevida, de maneira significativa, em nossa amostra submetida resseco curativa. Obtivemos uma taxa de sobrevida em 5 anos muito expressiva nos estgios mais iniciais, ou seja, IB/II (83%), satisfatria no estdio III(42%) e pssima no IV(0%), prxima aos resultados obtidos por Kinugasa32 (78%, 35 % e 4 %, respectivamente). Estes dados mostram que o estdio IV comporta-se como doena sistmica, pouco se beneficiando com a resseco R0 no que tange a sobrevida global. A apresentao localizada ou difusa, assim como a presena ou no de invaso linftica foram os demais fatores que se associaram sobrevida de maneira significativa aps resseco curativa, semelhana de outras sries24,28, no obstante Kunisaki33 ter demonstrado que a presena de invaso linftica no tivesse alterado a sobrevida na sua amostra. Nossa taxa de sobrevida em 5 anos foi muito superior quando o tumor encontrava-se na forma localizada (42% versus 11%), o que nos permite caracterizar este subgrupo como beneficirio do tratamento cirrgico. Do mesmo modo que em outras sries24,33, o tipo de operao realizada (GT versus GST) no foi considerado um fator prognstico significativo aps anlise univariada em nosso estudo. Nossa taxa de sobrevida em 5 anos aps GST foi maior em relao GT (44% versus 26%; p=0,03). Esta diferena significante poderia se justificar pelo fato da GST ter sido empregada nos tumores com

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localizao mais distal, enquanto que a GT realizada nas leses mais proximais ou nos casos de linitis plastica, tumores sabidamente de pior prognstico. Tais resultados so diferentes dos de Hamy31, que afirma ser sempre necessrio o emprego de GT no B IV em funo do seu modo de disseminao gstrico intraparietal. Vale ressaltar que variveis demogrficas como idade e sexo no foram estatisticamente significativas, a exemplo de outras sries com pacientes submetidos resseco curativa28,33. Fatores antomo-patolgicos como o grau de diferenciao e a invaso venosa no se associaram sobrevida em nossos pacientes, assim como naqueles operados por Kunisaki33. Outro fator, como o padro histolgico, tambm no foi significativo, da mesma forma que no relato de Kinugasa32. Quanto presena de invaso neural, no foi possvel comparar nossos resultados com os da literatura, uma vez que nenhum estudo analisou esta varivel aps resseco curativa. Apesar de no ser objetivo central do nosso estudo, a operao mais adequada para tratar o adenocarcinoma gstrico B IV permanece assunto de grande controvrsia. Aranha e Georgen27 recomendam a GT quando a doena est limitada ao estmago ou aos linfonodos regionais, mas a consideram sempre de carter paliativo, em funo de uma sobrevida mdia encontrada de 13,6 meses. Havendo invaso por contiguidade de rgos adjacentes, esses mesmos autores contraindicam qualquer tipo de resseco. Furukawa e col37, baseado na alta incidncia de invaso de vsceras adjacentes e metstases linfonodais nos tumores B IV do estmago, tem preconizado a eviscerao do quadrante superior esquerdo do abdmen, sendo tal

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procedimento denominado de cirurgia de Appleby. Esta consiste na resseco sistemtica de todo o estmago, bao, corpo e cauda do pncreas, clon transverso, vescula biliar e adrenal esquerda, associada ampla linfadenectomia. Em seu relato compara os achados de um grupo de 30 pacientes submetidos a tal procedimento com outros 30 pacientes submetidos GT com pancreatoesplenectomia, todos portadores de adenocarcinoma B IV. Alm de conseguir demonstrar que a morbi-mortalidade era idntica em ambos os grupos; observou que nos casos estdio IV, no foram encontradas diferenas nas taxas de sobrevida em 3 anos, diferentemente dos estdios II e III onde diferena significativa mostrou vantagens da resseco ampliada (83,3% vs 42,2%; p< 0,05). Com isso, conclui que este procedimento deve ser empregado de rotina, excetuando-se os casos em estdio IV. Na outra corrente, cirurgies23,33,38 demonstraram que a resseco combinada com a de outros rgos adjacentes comprometidos no melhoraram a sobrevida. Compartilhando da mesma opinio, Chen26 mostrou, em estudo retrospectivo, taxas de sobrevida semelhantes ao comparar resseces ampliadas como GT associada a pancreato-esplenectomia versus GST ou GT isolada, sugerindo ser necessria realizao de um ensaio clnico randomizado para definir a melhor estratgia operatria nos carcinomas gstricos B IV. Em nossa srie, a operao, com intuito curativo, gerou uma taxa de mortalidade ps-operatria de 5,76% (3/52 casos), associada a 19,2% de complicaes tcnicas. As menores taxas de bito em gastrectomias curativas so encontradas nos grandes centros especializados japoneses, sendo atualmente

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menores que 1%39. No Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC), um dos maiores centros de referncia dos Estados Unidos, foi relatada uma taxa de mortalidade operatria de 3,6% em 865 pacientes submetidos gastrectomia curativa40, enquanto esta chegou a 9 % em outros hospitais americanos no especializados41. Com isso fica claro que o volume cirrgico, tanto do cirurgio quanto da Instituio, desempenha um papel fundamental, sendo fator decisivo de mortalidade operatria em grandes operaes42,43. No perodo de 1997 a 2005, o INCA manteve uma mdia anual de 85 gastrectomias para adenocarcinoma avanado, o que permite classific-lo como um grande centro especializado no tratamento do cncer gstrico. Apesar de estudos da literatura31,44,45 demonstrarem que a GT no acarreta maior mortalidade ou morbidade em relao GST, todos os bitos e complicaes tcnicas em nossa srie foram secundrias GT, configurando-a como uma operao de maior morbi-mortalidade em relao a GST. Para Allum46, a mortalidade operatria da GT aproximadamente duas vezes maior daquela observada na GST. No entanto, Sano e col47, demonstraram ser possvel reduzir esta mortalidade para quase 0%, quando apresentaram seus resultados com 1000 gastrectomias consecutivas sem bitos na srie. No Japo, no possvel realizar estudos randomizados que comparem gastrectomia com linfadenectomia estendida (D2) versus limitada (D1) no cncer gstrico porque este confronto antitico, tal a superioridade demonstrada na D2 no que tange maior sobrevida e uma modesta morbidade. Talvez a maior crtica aos relatos japoneses e outros pases asiticos seja a natureza retrospectiva destes

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dados48. Tais resultados tm sido considerados suspeitos por muitos cirurgies do oeste, no s pela falta de estudos prospectivos randomizados, mas, tambm, por no se conseguir reproduzir tal performance nos estudos ocidentais. A questo da migrao de estgio, ou fenmeno de Will Rogers49 citada, freqentemente, como uma causa potencial das diferenas nos resultados entre os pacientes japoneses e do oeste50. No Japo, a linfadenectomia D2 tratamento padro e, como mais linfonodos so retirados, h uma maior chance destes serem positivos comparados com uma gastrectomia D1. Com isso, os mesmos pacientes numa disseco D2 sero ento alocados num estgio de pior prognstico em relao aos submetidos a uma disseco D1. Isto melhorar os resultados de sobrevida em todos os estgios, puramente pela realocao dos pacientes com metstases linfonodais nos estgios mais altos51. Na Europa foram realizados dois grandes estudos prospectivos randomizados para avaliar a extenso da linfadenectomia no cncer gstrico, ambos comparando D2 e D1: o Dutch trial conduzido por Bonenkamp e col52, na Holanda, que randomizou 711 pacientes, e o Medical Research Council trial, no Reino Unido, conduzido por Cuschieri e col, com 400 pacientes53. Ambos os ensaios mostraram maior mortalidade e morbidade operatria decorrentes da linfadenectomia D2 em relao a D1 e taxas de sobrevida em 5 anos semelhantes, o que no justificaria o emprego da D2. Entretanto, anlises mais precisas desses ensaios54 mostraram tendncias diversas, tais como a realizao rotineira de esplenopancreatectomia nos pacientes com tumores proximais submetidos a D2 e a participao de inmeros hospitais gerais com pouca experincia neste procedimento, justificando maiores taxas de

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morbi-mortalidade operatrias da D2, anulando qualquer beneficio de sobrevida da linfadenectomia estendida. Para Parikh55, a curva de aprendizado para linfadenectomia D2 de aproximadamente 18 a 24 meses ou 15 a 25 cirurgias, devendo este treinamento ser realizado em centro especializado e com adequada superviso, promovendo uma diminuio das suas complicaes com o tempo e a experincia do cirurgio. Em 2008, foram publicados os resultados finais do primeiro ensaio prospectivo randomizado do Japan Clinical Oncology Group (JCOG)39. Este estudo histrico randomizou 523 pacientes submetidos a gastrectomias curativas com

linfadenectomia D2 isolada versus D2 associada a disseco para-artica (D2 plus). No houve diferena significativa quanto morbidade e mortalidade operatria (taxa de bito de 0,8 % em cada grupo). Na D2 plus, o tempo operatrio foi mais prolongado e a perda sangunea maior, no obstante as taxas de sobrevida em 5 anos terem sido semelhantes. Com isso, concluram que a disseco D2 plus, por no implicar no aumento da sobrevida, no deve ser recomendada, permanecendo a gastrectomia com linfadenectomia D2 como tratamento padro do cncer gstrico. O papel do tipo de linfadenectomia, como um fator prognstico, nos tumores B IV submetidos a gastrectomias curativas muito controverso, da mesma forma que no cncer gstrico em geral. Yoshikawa24 mostra a disseco D2 como um fator prognstico significativo para sobrevida, enquanto Kunisaki56 no a caracteriza como varivel significante, quando comparada D1. Em nossa srie, a sobrevida mediana foi de 28 meses na linfadenectomia D2 e, de 25,5 meses na D1, no sendo significante esta diferena.

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A linfadenectomia D2 foi realizada na maioria das nossas resseces curativas (42/52) e resultou em menores taxas de morbi-mortalidade em relao a D1. Consideramos que pelo menos dois fatores contriburam para esses melhores resultados, quais foram experincia dos cirurgies com a tcnica D2 e as piores condies clnicas dos pacientes nos quais a opo foi a D1. Mesmo no demonstrando ser um fator prognstico para aumento de sobrevida em nosso estudo, consideramos que a linfadenectomia D2, na dependncia das condies clnicas do paciente, deve ser realizada de rotina, pois permite uma melhor avaliao das estaes nodais e diminui a chance da migrao de estgio. Como possvel observar em nossa srie e, a exemplo do que registram outros autores, a carcinomatose peritoneal foi o padro de recorrncia mais comum nos pacientes com tumores B IV, submetidos gastrectomia curativa9,12,22,25,57 , sendo observada em 61,2% das nossas recidivas. A invaso serosa, considerada um importante fator de risco para recorrncia peritoneal aps cirurgia radical58,59, esteve presente em 94,2% (49/52) das nossas resseces curativas. J Otsuji13, identificou metstases em linfonodos regionais como a nica varivel independente em predizer o desenvolvimento de carcinomatose peritoneal nos pacientes com carcinoma gstrico B IV. Vale ressaltar que 86,5% (45/52) da nossa amostra apresentava linfonodos comprometidos. Estes dois fatores presentes na maioria dos nossos pacientes, justificaria plenamente atribuir ao peritnio o principal stio de falha aps nossas gastrectomias com intuito curativo. A identificao de fatores de risco para recidiva peritoneal aps resseco curativa pode ser clinicamente importante, j que alguns autores relataram

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resultados encorajadores com o uso de quimioterapia intraperitoneal (QIP), normotrmica60 ou hipertrmica61,62, na preveno da recorrncia peritoneal. Yonemura62, em estudo prospectivo randomizado, alocou 139 pacientes submetidos a gastrectomia curativa em 3 grupos: cirurgia exclusiva, com QIP hipertrmica (QIPH) e com QIP normotrmica (QIPN). Demonstrou que os pacientes que apresentavam invaso da serosa ou metstases linfonodais, tiveram um aumento significante da sobrevida aps tratamento com QIPH, enquanto a QIPN no trouxe benefcio que prolongasse a sobrevida. No entanto, Kunisaki56 no confirmou o efeito da QIPH na preveno da recorrncia peritoneal aps resseco curativa. Tais mtodos so complexos, caros e associados a um aumento dos riscos de complicaes operatrias60,63,64, logo uma seleo cuidadosa dos pacientes se faz necessria. A resseco permanece como o nico tratamento curativo no cncer gstrico ainda que, grande parte dos pacientes submetidos a uma resseco curativa venha desenvolver recorrncia locorregional ou distncia. Com isso tem sido de grande interesse o desenvolvimento de estratgias para prevenir recorrncias e melhorar a sobrevida global. Alguns estudos investigaram se a QT adjuvante poderia reduzir a incidncia de recidiva da doena e mortalidade aps uma gastrectomia curativa. Pelo menos, quatro meta-anlises65-68 publicadas que examinaram o impacto desta modalidade de tratamento adjuntivo, demonstraram que a QT oferece somente uma melhora modesta na sobrevida geral. Tais estudos devem ser examinados com cuidado em funo de suas limitaes usuais, incluindo vis de publicao, diferenas nas

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populaes de pacientes e critrios de incluso dos estudos, alm de um desenho no-randomizado. De fato, nenhum estudo prospectivo randomizado havia estabelecido evidncias convincentes em favor da QT adjuvante no passado. Entretanto, trs grandes ensaios prospectivos randomizados controlados, cujos resultados finais foram publicados entre os anos de 2001 e 2007, demonstraram um beneficio na sobrevida do tratamento adjuvante sobre a cirurgia exclusiva. So eles: o americano INTERGROUP 0116 trial69, com quimiorradiao ps-operatria; o europeu Medical Research Council Adjuvant Gastric Infusional Chemotherapy (MAGIC) trial70, com uso de QT perioperatria, ou seja, realizada antes e aps a operao; e o japons Adjuvant Chemotherapy of TS-1 for Gastric Cancer (ACTS-GC) trial71, com o uso de QT oral como monoterapia adjuvante. Como as populaes de pacientes e as abordagens cirrgicas foram consideravelmente diferentes entre esses trs estudos, no nos parece sensato comparar, de forma simples, as taxas de sobrevida para determinar qual a melhor modalidade de tratamento. Quanto ao uso de QT adjuvante, especificamente no adenocarcinoma gstrico B IV, os estudos no mostraram consenso, j que o seu emprego mostrou aumento de sobrevida em algumas sries12,23, enquanto em outras no houve beneficio algum25,33. Vale ressaltar que nenhum paciente submetido resseco curativa, em nossa srie, recebeu tratamento adjuntivo. Uma explicao bastante plausvel seria o fato das nossas operaes terem ocorrido entre 1997 a 2005, perodo no qual ainda no estava completamente definido o real papel da QT adjuvante no tratamento do cncer gstrico.

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Esses

estudos

prospectivos

randomizados

controlados,

recentemente

publicados, mostrando ganho na sobrevida com QT adjuvante, sobre a resseco isolada, nos do a convico que ela deve ser indicada, de rotina, nos pacientes com adenocarcinoma B IV submetidos a gastrectomias com inteno curativa.

Concluses

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A resseco curativa do adenocarcinoma gstrico B IV apresentou um impacto positivo na sobrevida dos pacientes com doena estgio IB, II e III; com at 15 linfonodos comprometidos (pN2) e no tipo localizado.

Referncias Bibliogrficas

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1. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, et al.(2005). Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 55:74-108. 2. Brasil. Ministrio da Sade. Secretaria de Ateno Sade. Instituto Nacional de Cncer. Coordenao de Preveno e Vigilncia de Cncer. Estimativas 2008: Incidncia de Cncer no Brasil. Rio de Janeiro: INCA, 2007. Disponvel em : http://www.inca.gov.br. Acesso em: 05 mar.09. 3. Borrmann, R. Geschwulste des Margens. In: Henke F, Lubarsch O. Handbuch Spez Pathol Anat und Histo. Berlim, Springer-Verlag, pp.864-871, 1926. 4. Borchard, F. Classification of gastric carcinoma. Hepatogastroenterology, 1990;73:223-32. 5. Moreaux J, Barrat F, Msica S. La Linite Plastique de l`Estomac-tude de 102 Cas Operes-Resultats du Traitment Chirurgical. Chirurgie, 1986,112:485-492. 6. Barwick KW. Linitis Plastica, one disease or more? J Clin Gastroenterol, 1982; 1:70-72. 7. Lauren P. The two histological main types of gastric carcinoma: diffuse and socalled intestinal type carcinoma. Acta Pathol Micrbiol Scand, 1965; 64:31-49. 8. Ming SC. Gastric carcinoma. A pathological classification. Cancer,1977; 39:2475-85. 9. Kim DY, Kim HR, Kim YJ, Kim KK. Clinicopathological features of patients with Borrmann type IV gastric carcinoma. ANZ J Surg, 2002; 49:739-42. 10. Nagayo T, Yokohama H. Scirrhous carcinoma occurring in the corpus (body) of the stomach. Acta Pathol Jpn, 1974; 24:797-814. 11. Saphir O, Parker M. Linitis plastica type of carcinoma. Surg Gynecol Obstet, 1977; 76:206-13. 12. Kitamura K, Beppu R, Anai H, Ikejiri K, Yakabe S, Sugimachi K, Saku M. Clinicopathologic study of patients with Borrmann type IV gastric carcinoma. J Surg Oncol, 1995; 58:112-117. 13. Otsuji E, Yamaguchi T, Sawai K, Sakakura C, Okamoto K, Takahashi T. Regional lymph node metastasis as a predictor of peritoneal carcinomatosis in patients with Borrmann type IV gastric carcinoma. Am J Gastroenterol, 1999 Feb; 94(2): 434-7. 14. Maehara Y, Moriguchi S, Orita H, Kakeji Y, Haraguchi M, Korenaga D, Sugimachi K. Lower survival rate for patients with carcinoma of the stomach of Borrmann type IV after gastric resection. Surg Gynecol Obstet, 1992; 175:13-16. 15. Levine M, Kong V, Rubesin S, Laufer I, Herlinger H. Scirrhous carcinoma of the stomach: radiologic and endoscopic diagnosis. Radiology, 1990; 175:151-4.

37

16. Waye JD. Multiple spot biopsy technique of infiltration gastric carcinoma. Mount Sinai J Med, 1977; 44: 570-3. 17. Nakamura K, Kato Y, Misono T, Sugano H, Sugiyama N, Baba Y, Maruyama M, Takagi K. Growing process to carcinoma of linitis plastica type of the stomach from cancer development. I to Cho ( Stomach and Intestine), 1980; 15:225-234. 18. Bollschweiler E, Boettcher K, Hoelscher AH, Sasako M, Kinoshita T, Maruyama K, Siewert JR. Is the prognosis for Japanese and German patients with gastric cancer really different? Cancer, 1993; 71:2918-25. 19. Wu CW, Hsieh MC, Lo SS, Tsay SH. Prognostic indicators in patients with gastric cancer after ressection. Dig Dis Sci, 1997; 42: 1265-1269. 20. Maruyama K. The most important prognostic factors for gastric cancer patients. A study using univariate and multivariate analyses. Scand J Gastroenterol ,1987; 22 (133): 63-68. 21. Shiu MH, Perroti M, Brennan MF. Adenocarcinoma of the stomach: A multivariate analyses of clinical, pathologic and treatment factors. Hepatogastroenterology, 1989; 36:7-12. 22. Otsuji E, Kuriu Y, Okamoto K, Ochiai T, Ichikawa D, Hagiwara A, Yamagishi H. Outcome of surgical treatment for patients with scirrhous carcinoma of the stomach. Am J Surg, 2004;188:327-332. 23. An JY, Kang TH, Choi MG, Noh JH, Sohn TS, Kim S. Borrmann type IV: An independent prognostic factor for survival in gastric cancer. J Gastrointest Surg 2008; 12:1364-1369. 24. Yoshikawa T, Tsuburaya A, Kobayashi O, Sairenji M, Motohashi H, Noguchi Y. Should Scirrhous gastric carcinoma be treated surgically? Clinical experiences with 233 cases and a retrospective analysis of prognosticators. Hepatogastroenterology, 2001; 48:1509-1512. 25. Kodera Y, Yamamura Y, Torii A, Uesaka K, Hirai T, Yasui K, Morimoto T, Kato T, Kito T. Surgical treatment of Borrmann type IV gastric carcinoma: relevance of lymphadenectomy in improving survival. J Am Coll Surg, 1996; 183:480-85. 26. Chen CY, Wu CW, Lo SS, Hsieh MC, Lui WY, Shen KH. Peritoneal carcinomatosis and lymph node metastasis are prognostic indicators in patients with Borrmann type IV gastric carcinoma. Hepatogastroenterology, 2002; 49:874-877. 27. Aranha GV, Georgen R. Gastric linitis plastic is not a surgical disease. Surgery, 1989; 106:758-63. 28. Kikuchi S, Hiki Y, Tsutsumi O, Kobayashi N, Tsukamoto H, Shimao H, Sakakibara Y, Kakita A. Surgical outcome of curative resection in patients with

38

Borrmann type IV gastric carcinoma with particular reference to the extent of lymph node metastasis. Hepatogastroenterology, 2000; 47:890-892. 29. Sobin LH, Wittekind C. TNM Classification of Malignant Tumours- 6 th ed. New York, USA: Wiley-Liss; 2002. 30. Japanese Gastric Cancer Association. Japanese Classification of Gastric Carcinoma- 2nd English edition. Gastric Cancer,1998; 1:10-24. 31. Hamy A, Letesier E, Bizouarn P, Paineau J, Aillet G, Miralli E, Visset J. Study of survival and prognostic factors in patients undergoing resection for gastric linitis plastica: a review of 86 cases. Int Surg 1999; 84:337-343. 32. Kinugasa S, Abe S, Tachibana M, Yoshimura H, Monden N, Dhar DK, Nagasue N, Harada Y, Nagaoka S. Surgically curable and incurable scirrhous carcinomas of the stomach. J Surg Oncol 1997; 65: 194-200. 33. Kunisaki C, Shimada H, Nomura M, Matsuda G, Otsuka Y, Ono H, Akiyama H. Therapeutic strategy for scirrhous type gastric cancer. Hepatogastroenterology 2005; 52: 314-318. 34. Kodera Y, Yamamura Y, Ito S, Kanemitsu Y, Shimizu Y, Hirai T, Yasui K, Kato T. Is Borrmann type IV gastric carcinoma a surgical disease? An old problem revisited with reference to the result of peritoneal washing cytology. J Surg Oncol 2001; 78: 175-182. 35. Ikeguchi M, Yamamoto O, Kaibara N. Management protocol for scirrhous gastric cancer. In Vivo 2004; 18(5):577-580. 36. Arveux P, Faivre J, Boutron M-C, Piard F, Dusserre-Guion L, Monnet E, Hillon P. Prognosis of gastric carcinoma after curative surgery: A population-based study using multivariate crude and relative survival analysis. Dig Dis Sci 1992;175:13-16. 37. Furukawa H, Hiratsuka M, Iwanaga T. A rational technique for surgical operation on Borrmann type IV gastric carcinoma: left upper abdominal evisceration plus Appleby`s method. Br J Surg 1988; 75:116-119. 38. Issei K, Hiroki T, Kazuki M, Junji O, Keishiro A, Kikuo K, Jinryo T. Gastrectomy with combined resection of other organs for carcinoma of the stomach with invasion to adjacent organs: clinical efficacy in a retrospective study. J Am Coll Surg 1997; 184:16-22. 39. Sasako M, Sano T, Yamamoto S, Kurokawa Y, Nashimoto A, Kurita A, Hiratsuka M, Tsujinaka T, Kinoshita T, Arai K, Yamamura Y, Okajima K. D2 lymphadenectomy alone or with para-aortic nodal dissection for gastric cancer. New Engl J Med. 2008 Jul 31; 359 (5): 453-62.

39

40. Martin RC 2nd, Jaques DP, Brennan M, Karpeh M. Extended local resection for advanced gastric cancer: Increased survival versus increased morbidity. Ann Surg 2002; 236: 159-165. 41. Wanebo HJ, Kennedy BJ, Winchester DP, Fremgen A, Stewart AK. Gastric carcinoma: Does lymph node dissection alter survival? J Am Coll Surg 1996;183: 616-624. 42. Birkmeyer JD, Siewers AE, Finlayson EVA, Stukel TA, Lee Lucas F, Batista I, Welch G, Wennberg DE. Hospital volume and surgical mortality in the United States. N Engl J Med 2002; 346:1128-1137. 43. Birkmeyer JD, Stukel TA, Siewers AE, Goodney PP, Wennberg DE, Lee Lucas F. Surgeon volume and operative . N Engl J Med 2003; 349:2117-2127. 44. Gouzi JL, Huguier M, Fagniez PL, Laumois B, Flamant Y, Lacaine F, Paquet JC, Hay JM. Total versus subtotal gastrectomy for adenocarcinoma of the gastric antrum. A French prospective controlled study. Ann Surg 1989 Feb; 209(2):162-66. 45. Bozzetti F, Marubini E, Bonfanti G, Miceli R, Piano C,Gennari L. Subtotal versus total gastrectomy for gastric cancer: five-year survival rates in a multicenter randomized Italian trial. Gastrointestinal Tumor Study Group. Ann Surg 1999; 230:170-78. 46. Allum WH, Griffin SM, Watson A, Colin-Jones D. Guidelines for the management of oesophageal and gastric cancer. GUT 2002; 50 ( Suppl V): 1-23. 47. Sano T, Katai H, Sasako M, Maruyama K. One thousand consecutive gastrectomies without operative mortality. Br J Surg 2002; 89(1):123. 48. Mansfield PF. Lymphadenectomy for gastric cancer. J Clin Oncol 2004; 22 (14): 2759-2761. 49. Feinstein AR, Sosin DM, Wells CK. The Will Rogers phenomenon. Stage migration and new diagnostic techniques as a source of misleading stastistics for survival in cancer. N Engl J Med 1985; 312: 1604-1608. 50. Davis P, Sano T. The difference in gastric cancer between Japan, USA and Europe: what are the facts? What are the suggestions? Crit Rev Oncol Hematol 2001; 40:77-94. 51. Bunt AM, Hermans J, Smit VT, van de Velde CJ, Fleuren GJ, Bruijn JA. Surgical/pathologic-stage migration confounds comparisons of gastric cancer survival rates between Japan and Western countries. J Clin Oncol 1995; 13:19-25. 52. Hartgrink HH, van de Velde CJH, Putter H, Bonenkamp JJ, Klein Kranenbarg E, Songun I, Welvaart K, van Krieken JHJM, Meijer S, Plukker JTM, van Elk PJ, Obertop H, Gouma DJ, van Lanschot JJB, Taat CW, de Graaf PW, von Meyenfeldt

40

MF, Tilanus H, Sasako M. Extended lymph node dissection for gastric cancer: who may benefit? Final results of the randomized Dutch gastric cancer group trial. J Clin Oncol 2004; 22:2069-2077. 53. Cuschieri A, Weeden S, Fielding J, Bancewicz J, Craven J, Joypaul V, Sydes M, Fayers P . Patient survival after D1 and D2 ressections for gastric cancer: long-term results of the MRC randomized surgical trial. Surgical Cooperative Group. Br J Cancer 1999; 79:1522-1530. 54. Kodera Y, Schwarz RE, Nakao A. Extendend lymph node dissection in gastric carcinoma: where do we stand after the Dutch and British randomized trials? J Am Coll Surg 2002; 195: 855-864. 55. Parikh D, Johson M, Chagla L, Lowe D, McCulloch P. D2 gastrectomy: Lessons from a prospective audit of the learning curve. Br J Surg 1996; 83: 1595-99. 56. Kunisaki C, Shimada H, Nomura M, Akiyama H, Takahashi N, Matsuda G. Lack of efficacy of prophylactic continuous hyperthermic peritoneal perfusion on subsequent peritoneal recurrence and survival in patients with advanced gastric cancer. Surgery 2002; 131: 521-528. 57. Moriguchi S, Maehara Y, Korenaga D, Sugimachi K, Nose Y. Risk factors wich predict pattern of recurrence after curative surgery for patients with advanced gastric cancer. Sur Oncol 1992; 1:341-346. 58. Yoo CH, Noh SH, Shin DW, Choi SH, Min JS. Recurrence following curative resection for gastric carcinoma. Br J Surg 1996; 83:726-33. 59. Roukos DH, Lorens M, Karakostas K, Paraschou P, Batsis C, Kappas AM. Pathological serosa and node-based classification accurately predicts gastric cancer recurrence risk and outcome, and determines potential and limitatio of a Japanesestyle extensive surgery for Western patients: a prospective with quality control 10year follow-up study. Br J Cancer 2001; 84:1602-1609. 60. Yu W, Whang I, Chung HY, Averbach A, Sugarbaker PH. Indications for early postoperative intraperitoneal chemotherapy of advanced gastric cancer: results of a prospective randomized trial. World J Surg 2001; 25: 985-990. 61. Fujimoto S, Takahashi M, Mutou T, Kobayashi K, Toyosawa T. Successful intraperitoneal hyperthermic chemoperfusion for the prevention of postoperative peritoneal recurrence in patients with advanced gastric carcinoma. Cancer 1999; 85: 529-534. 62. Yonemura Y, de Aretxabala X, Fujimura T, Fushida S, Katayama K, Bandou E, Sugiyama K, Kawamura T, Kinoshita K, Endou Y, Sasaki T. Intraoperative chemohyperthermic peritoneal perfusion as an adjuvant to gastric cancer: final results of a randomized controlled study. Hepatogastroenterology 2001; 48:17761782.

41

63. Witkamp AJ, de Bree E, Van Goethem R, Zoetmulder FA. Rationale and techniques of intra-operative hyperthermic intraperitoneal chemotherapy. Cancer Treat Rev 2001; 27: 365-374. 64. Rosen HR, Jatzko G, Repse S, Potrc S, Neudorfer H, Sandbichler P, Zacherl J, Rabl H, Holzberger P, Lisborg P, Czeijka M. Adjuvant intraperitoneal chemotherapy with carbon-adsorbed mitomycin in patients with gastric cancer: results of a randomized multicenter trial of the Austrian Working Group for Surgical Oncology. J Clin Oncol 1998; 16: 2733-2738. 65. Earle C, Maroun J. Adjuvant chemotherapy after curative resection for gastric cancer in non-Asian patients: Revisiting a meta-analysis of randomized trials. Eur J Cancer 1999; 35:1059-1064. 66. Mari E, Floriani I, Tinazzi A, Buda M, Belfiglio M, Valentini S, Cascinu S, Barni R, Torri V. Efficacy of adjuvant chemotherapy after curative resection for gastric cancer: A meta-analysis of published randomized trials. A study of the GISCAD ( Gruppo Italiano per lo Studio dei Carcinomi dell`Apparato Digerente). Ann Oncol 2000; 11:837-843. 67. Hermans J, BonenKamp JJ, Boon MC, Bunt AM, Ohyama S, Sasako M, Van de Velde CJH. Adjuvant therapy after curative resection for gastric cancer: Metaanalysis of randomized trials. J Clin Oncol 1993; 11: 1441-1447. 68. Panzini I, Gianni L, Fattori PP, Tasinari D, Imola M, Fabbri P, Arcangeli V, Drudi G, Canuti D, Fochessati F, Ravaioli A. Adjuvant chemotherapy in gastric cancer: A meta-analysis of randomized trials and a comparison with previous meta-analyses. Tumori 2002;88:21-27. 69. MacDonald JS, Smalley SR, Benedetti J, Hundahl SA, Estes NC, Stemmermann GN, Haller DG, Ajani JA, Gunderson LL, Jesup JM, Martenson JA. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med 2001 Sep 6 ; 345 (10): 725-730. 70. Cunninghham D, Allum WH, Stenning SP, Thompson JN, Van de Velde CJH, Nicolson M, Scarffe JH, Lofts FJ, Falk SJ, Iveson TJ, Smith DB, Langley RE, Verma M, Weeden S, Chua YJ. Perioperative Chemotherapy versus Surgery Alone for Resectable Gastroesophageal Cancer. N Engl J Med 2006 Jul 6 ; 355 (1): 11-20. 71. Sakuramoto S, Sasako M, Yamaguchi T, Kinoshita T, Fujii M, Nashimoto A, Furukawa H, Nakajima T, Ohashi Y, Imamura H, Higashino M, Yamamura Y, Kurita A, Arai K. Adjuvant Chemotherapy for Gastric Cancer with S-1, an Oral Fluoropyrimidine. N Engl J Med 2007 Nov 1 ; 357 (18): 1810-1820.

Apndices

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Apndice 1: Ficha de coleta de dados do paciente

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Apndice 2: Ficha de aceite do Comit de tica e Pesquisa

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Anexos

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Anexo 1: Estadiamento do Cncer Gstrico segundo UICC 2002

(Adaptado de Sobin LH, Wittekind C. TNM Classification of Malignant Tumours- 6th ed. New York, USA: Wiley-Liss; 2002) 29

T - Tumor Primrio Tx O tumor primrio no pode ser avaliado T0 No h evidncia de tumor primrio Tis Carcinoma in situ: tumor intra-epitelial sem invaso da lmina prpria T1 Tumor que invade a lmina prpria ou a submucosa. T2 Tumor que invade a muscular prpria ou a subserosa. T2a Tumor que invade a muscular prpria T2b Tumor que invade a subserosa T3 Tumor que penetra a serosa (peritnio visceral) sem invadir as estruturas adjacentes T4 Tumor que invade as estruturas adjacentes N - Linfonodos Regionais Nx Os linfonodos regionais no podem ser avaliados N0 Ausncia de metstase em linfonodos regionais N1 Metstase em 1 a 6 linfonodos regionais N2 Metstase em 7 a 15 linfonodos regionais N3 Metstase em mais de 15 linfonodos regionais M - Metstase Distncia Mx A presena de metstase distncia no pode ser avaliada M0 Ausncia de metstase distncia M1 Metstase distncia Grupamento por Estdios Estdio 0 Tis Estdio IA T1 Estdio IB T1 T2a/b Estdio II T1 T2a/b T3 Estdio IIIA T2a/b T3 T4 Estdio IIIB T3 Estdio IV T4 T1,T2,T3 Qualquer T

N0 N0 N1 N0 N2 N1 N0 N2 N1 N0 N2 N1,N2,N3 N3 Qualquer N

M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1

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Classificao R A ausncia ou presena de tumor residual aps o tratamento pode ser descrita pelo smbolo R. As definies da classificao R aplicam-se a todos os tumores do aparelho digestivo.

Elas so: Rx A presena de tumor residual no pode ser avaliada R0 Ausncia de tumor residual R1 Tumor residual microscpico R2 Tumor residual macroscpico

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Anexo 2: Nmeros das estaes linfonodais (crculos) segundo a Classificao Japonesa de Cncer Gstrico. Essas estaes so classificadas em N1/N2/N3 de acordo com a localizao do tumor primrio.
(Adaptado de Japanese Gastric Cancer Association. Japanese Classification of Gastric Carcinoma - 2 nd English edition. Gastric Cancer, 1998; 1: 10-24) 30

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Anexo 3: Fatores de mau prognostico associados ao carcinoma gstrico B IV

ressecado