Myasthenia Gravis

Nils E. Gilhus, M.D.

The New England Journal of Medicine
2016;375:2570-81

Grupo 5: Bruno Rodarte Freire, Daniel Nunes, Ítalo Santos, Luciana Abreu,
Pedro Alves Soares Vaz de Castro e Victor Raggazzi
 Índice

1. Introdução
2. Variantes clínicas da doença
3. Distúrbios associados
4. Terapia
5. Futuro
Introdução
Etimologia e epidemiologia

● Do grego: “Mys” (músculo) + “Astenia” (cansaço) + “Gravis” (grave) =

Miastenia;

● Incidência: 8 a 10 casos a cada 1 milhão de pessoas;

● Prevalência: 150 a 250 casos a cada 1 milhão de pessoas;

● Incidências e prevalências muito variáveis entre os países;

Características gerais da Myasthenia Gravis (MG)

● Doença autoimune;
● Anticorpos se ligam a
receptores de acetilcolina ou
moléculas funcionalmente
relacionadas;
● Principal sintoma: fraqueza
muscular localizada ou
Fonte:http://pathologicallyspeaking.blogspot.com/
2015/07/speech-therapy-treatment-for-myasthenia.html
generalizada;
Fonte: Ventura ALM, et al. Colinergic system: revisiting receptors, regulation and
the relationship with Alzheimer disease, schizophrenia, epilepsy and smoking. Rev
Psiq Clín. 2010;37(2):66-72
Fonte: Ventura ALM, et al. Colinergic system: revisiting receptors, regulation and
the relationship with Alzheimer disease, schizophrenia, epilepsy and smoking. Rev
Psiq Clín. 2010;37(2):66-72
Fonte: Gilhus NE. Myasthenia Gravis. N Engl J Med
Diagnóstico da MG

● Confirmado pela combinação de sinais e sintomas com a realização de um

teste para anticorpos específicos;
○ Anticorpos específicos para: receptores de acetilcolina, proteína
relacionada ao receptor de lipoproteína 4 (LRP4) e quinase músculo
específica (MuSK);

Fonte: Gilhus NE. Myasthenia Gravis. N

Engl J Med 2016;375:2570-81
E em casos com resultado negativo para anticorpos?

● Testes neurofisiológicos como Ice-Pack test: teste pouco

conhecido, barato e confiável que pode auxiliar no
diagnóstico;
● Imagiologia do Timo: detecção de timoma;

Fonte:Mohankumar K. Rare association of thymoma, myasthenia gravis and

sarcoidosis : a case report. Journal of Medical Case Reports. 2008;2:245.
Fonte: Neurology - Topic 21 - Ice test - https://www.youtube.com/watch?
Variantes clínicas da doença
Tipos de MG

Fonte: Gilhus NE. Myasthenia Gravis. N Engl J Med 2016;375:2570-

Variantes clínicas da doença
● Anamnese e exames específicos para determinar o subtipo da doença
● Tratamento imunossupressor associado a redução dos sintomas e sinais

Fonte: Gilhus NE. Myasthenia Gravis. N Engl J Med

*LRP4 foi identificada como o receptor
de agrina, a qual ativa a MuSK, que
leva à formação, inclusive, de
receptores de acetilcolina.

Fonte: http://www.neuromuscularbcn.org/en/patients/myasthenia-gravis/
Distúrbios associados
Distúrbios associados

● Distúrbios associados são comuns em pacientes com MG e devem ser

consideradas no tratamento;
● Cerca de 15% dos pacientes têm uma segunda doenças autoimune: tireoidite, lúpus
eritematoso sistêmico e artrite reumatóide as mais comuns;
● Maior ocorrência de Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) em pacientes com MG
do que na população em geral;
● Pacientes com MG não apresentam maiores riscos de doenças cardíacas nem de
câncer;
Distúrbios associados

● Tratamento para MG pode aumentar o risco de distúrbios associados;

● Prednisolona: necessita profilaxia contra osteoporose e os pacientes precisam ser
monitorados para ganho de peso, elevação da glicemia e hipertensão;
● As doenças concomitantes representam um grande desafio no tratamento de MG,
principalmente em um grupo de pacientes com idade elevada.
Terapia
Terapia sintomática
● Bloqueio da enzima acetilcolinesterase;
● Aumento da liberação de acetilcolina.
Aumento da liberação de acetilcolina:
● 3,4-diaminopiridina;
● Efedrina.
Bloqueio de acetilcolinesterase:

● Piridostigmina;
● Neostigmina;
● Cloreto de ambenônio.
Fonte: http://rvq.sbq.org.br/imagebank/pdf/v8n6a04.pdf
Cloreto de ambenônio

● Ação de longa duração;

● Maior tendência a acumular-se.
Neostigmina

● Menor ação;
● Menor eficácia;
● Causa efeitos colaterais via receptores muscarínicos.
Piridostigmina

● Envolve bloqueio competitivo da enzima;

● Inibição reversível;
● Possui grupo carbamil que se liga à serina da AChe gerando a inativação.
Piridostigmina

● É o fármaco preferencial para o tratamento dos sintomas:

- Curta duração de ação farmacodinâmica;

- Formas variadas de aplicação.

● Dose baseada no efeito muscular e nos efeitos colaterais;

Piridostigmina

● Efeitos colaterais típicos:

- Diarreia;
- Dor ou cólicas abdominais;
- Aumento de flatulências;
- Náuseas;
- Aumento da salivação e da sudorese;
- Aumento da excreção de urina.
Piridostigmina

● Efeito pode ser inalterado por anos;

● Para pacientes que possuem redução quase que completa dos sintomas,
nenhuma medicação adicional é recomendada.
Fonte: Gilhus NE. Myasthenia Gravis. N Engl J Med
Fonte: Gilhus NE. Myasthenia Gravis. N Engl J Med
Terapia medicamentosa
imunossupressora
Utilizada quando o paciente não tem um resultado satisfatório com a terapia
sintomática ou a terapia de suporte de forma isolada
Fonte: Gilhus NE. Myasthenia Gravis. N Engl J Med
Prednisona/Prednisolona

● Glicocorticóide: hormônios esteróides;

● Prevenção da generalização da doença;
● Combinação com azatioprina: primeira linha de tratamento;
○ Menores efeitos colaterais do que quando isolada;
● Dose aumentada no início (60 ~ 80mg) e depois reduzida (10 ~40mg);
● Esquema de dias alternados;
● Via de administração mais comum: oral;
 FÍGADO

Prednisona Prednisolona
Prednisona/Prednisolona

● Se liga a receptores nucleares específicos;

● Redução da produção de IL-2: maturação de
linfócitos;
● Efeitos adversos: aumento da pressão arterial,
insuficiência cardíaca, úlcera peptídica,
osteoporose e outros;
● Contraindicações: sangramento intestinal,
Fonte:
http://mrmjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/2049-6958-7-26
Azatioprina

● Pode ser utilizada sozinha quando há contraindicação de

Prednisona/prednisolona;
● Dose recomendada: 2 a 3mg por kg;
● Via de administração: oral;
● Inibe a síntese de purina redução da proliferação
celular;
● Grande influência em células B e T;
●
Azatioprina

● Efeitos adversos: náuseas, vômitos, cansaço, infecções,

suor noturno e outros;
● Atividade de tiopurina metiltransferase (TPMT) deve ser
testada antes do tratamento baixa atividade aumenta o
risco de se haver efeitos adversos;
● Contraindicações: pacientes sem actividade de tiopurina
metiltransferase;
Mofetil micofenolato

● Recomendada para miastenia gravis leve ou moderada;

● Bloqueia a síntese de purinas e interfere com a proliferação de células B e
células T;
● Efeitos adversos: náuseas, vômitos, diarréia, dor nas articulações, infecções,
cansaço;
● Contraindicado em caso de gravidez;
● Similares: metotrexato, ciclosporina e tacrolimus;
Rituximab

● Antígeno monoclonal;
● Liga-se especificamente à superfície antígena CD20 nos linfócitos B;
● As respostas das células T também são influenciadas;
● Evidências sugerem que há uma melhora substancial com o Rituximabe;
● Efeitos adversos: Náuseas e infecções;
● Dose recomendada ainda não estabelecida;
● Risco: pode precipitar doenças autoimunes e leucoencefalopatia multifocal
progressiva induzida por vírus JC;
Perspectivas

● Falta de evidências e informação de custo benefício em pacientes com MG;

● Transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas foi relatado
recentemente para proporcionar remissão estável e livre de tratamento em 7
pacientes;

Fonte: Bryant A, Atkins H, Pringle CE, et al. Myasthenia gravis

treated with autologous hematopoietic stem cell transplantation.
JAMA Neurol 2016; 73: 652-8.
Perspectivas

● MG de desenvolvimento tardio, associados a timoma ou anticorpos

específicos de MuSK tratamento imunossupressor de longo prazo;
● Outras indicações para imunossupressão: presença de anticorpos contra
MuSK, titina, receptor de rianodina ou Kv1.4;
● MG associada a anticorpos contra MuSK possui resposta melhor para
Rituximab;
Timectomia
Timectomia

● Timo: papel fundamental na indução da produção de

anticorpos para os receptores de acetilcolina em
pacientes com MG;
● Casos recomendados:
○ Pacientes jovens (com menos de 50 anos) com
hiperplasia do timo;
Fonte:
○ Pacientes que apresentem MG generalizada http://www.jornaldepneumolog
ia.com.br/detalhe_artigo.asp?id
=1266
apresentando anticorpos para receptores de
acetilcolina.
Fonte: Gilhus NE. Myasthenia Gravis. N Engl J Med
Futuro
Obstáculos e Possibilidades

● Carece dados sobre estudos cegos, controlados e prospectivos, além de

pesquisas sobre estudos de drogas individuais e de não intervenção
medicamentosa;
● Tratamentos com antígenos-específicos estão sendo desenvolvidos para
MG;
● Apesar da grande variedade de tratamentos disponíveis, a escolha do
tratamento mais eficiente ainda é um desafio;
Análise do ● Não há conflito de interesses;

artigo ● A revista é considerada uma das

mais bem avaliados no campo
médico-científico;
Referências Bibliográficas

1. Gilhus NE. Myasthenia Gravis. N Engl J Med 2016;375:2570-81.

2. Branco AC. Atualizações e Perspectivas na Miastenia gravis. Revista Brasileira de Ciências da
Saúde 2011;15(4):493-506.
3. Ventura ALM, et al. Colinergic system: revisiting receptors, regulation and the relationship with
Alzheimer disease, schizophrenia, epilepsy and smoking. Rev Psiq Clín. 2010;37(2):66-72
4. Kearsey C, Fernando P, D’costa D, et al. The use of the ice pack test in myasthenia Gravis. JRSM
Short Rep 2010;1:1–3.
5. https://www.ufsj.edu.br/portal2-repositorio/File/cobib/Jose_Teodoro_de_Paiva_-_monografia.pdf