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O novo jornal inglês de medicina
Do Departamento de Medicina Clínica da
Universidade de Bergen e do Departamento
de Neurologia do Hospital Universitário
Haukeland — ambos em Bergen, Noruega.
Envie os pedidos de reimpressão ao Dr.
Gilhus no Departamento de Neurologia,
Haukeland University Hospital, 5021 Bergen,
Noruega, ou em nils.gilhus@uib.no.
375:2570-81.
DOI: 10.1056/NEJMra1602678
Copyright © 2016 Sociedade Médica de Massachusetts.
2570
de nejm.org em TULANE UNIV em 16 de janeiro de 2019. Somente para uso pessoal. Nenhum outro uso sem permissão.
Artigo de revisão
Dan L. Longo, MD, Editor
Miastenia grave
Nils E. Gilhus, MD
corpos se ligam a receptores de acetilcolina ou a moléculas funcionalmente relacionadas
A miasteniana
gravis é uma doença
membrana autoimune na
pós-sináptica na qual
junçãoanti-neuromuscular. Os anticorpos
induzem fraqueza dos músculos esqueléticos, que é a única manifestação da
doença.1-3 A fraqueza pode ser generalizada ou localizada, é mais proximal do que
distal e quase sempre inclui músculos oculares, com diplopia e ptose. 2 O padrão de
envolvimento é geralmente simétrico, com exceção do envolvimento ocular, que
muitas vezes é marcadamente assimétrico e envolve vários músculos oculares. A
fraqueza normalmente aumenta com o exercício e o uso repetitivo dos músculos
(fadiga) e varia ao longo do dia e de um dia para o outro, muitas vezes com força
muscular quase normal pela manhã.
Com uma incidência anual de 8 a 10 casos por 1 milhão de pessoas e uma prevalência de 150
a 250 casos por 1 milhão,4 a miastenia gravis e seus vários subgrupos são as principais doenças
que afetam a junção neuromuscular. O Lambert–
A síndrome miastênica de Eaton e a neuromiotonia são distúrbios adicionais e raros de autoanticorpos
pré-sinápticos, caracterizados por disfunção muscular esquelética.5 Síndromes miastênicas
congênitas e condições induzidas por toxinas (por exemplo, botulismo) também podem afetar a
junção neuromuscular e levar à fraqueza muscular. Esta revisão concentra-se em novos testes
diagnósticos para miastenia gravis, algoritmos de tratamento atualizados e individualização da
terapia de acordo com biomarcadores.
O diagnóstico de miastenia gravis é confirmado pela combinação de sintomas e sinais relevantes
e um teste positivo para autoanticorpos específicos.6 Anticorpos contra receptores de acetilcolina,
quinase músculo-específica e receptor de lipoproteína –
a proteína 4 relacionada (LRP4) é específica e sensível para a detecção de miastenia gravis, define
subgrupos de doenças e aponta para variações patogênicas entre esses subgrupos. A localização
dos antígenos na junção neuromuscular e no músculo esquelético é mostrada na Figura 1. O
potencial indutor de doença dos anticorpos depende do epítopo, padrão de ligação, subclasse de
IgG, capacidade de reticulação do anticorpo, concentração de anticorpos e acesso do anticorpo à
placa terminal muscular.7
Nos casos com anticorpos negativos, os testes neurofisiológicos e uma resposta característica
à terapia garantem o diagnóstico.8 Um teste de bolsa de gelo que reverte a ptose apoia o
diagnóstico. O status do timo deve ser determinado por meio de exames de imagem mediastinais.9
O principal valor desses exames de imagem é detectar um timoma; esta imagem não é sensível
nem específica para a identificação de hiperplasia tímica. Testes complementares de anticorpos
podem fornecer ajuda adicional na caracterização do timo.10
Abordagens sintomáticas, imunoativas e de suporte à terapia têm um efeito muito bom, e o
prognóstico em relação à força muscular, habilidades funcionais, qualidade de vida e sobrevivência
é geralmente bom.11,12 A terapia deve ter como objetivo a remissão farmacológica completa ou
quase completa ( isto é, a ausência de sintomas e sinais miastênicos enquanto o paciente está
recebendo terapia).
n inglês j com 375;26 nejm.org 29 de dezembro de 2016
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Miastenia grave

MITOCÔNDRIA

Vesícula sináptica

NEURÔNIO MOTOR

Acetilcolinesterase FENDA SINÁPTICA

A inibição melhora
sintomas de
Acetilcolina
miastenia grave
Agrin
Alvos de
anticorpos

Almíscar Alvo de anticorpo

Acetilcolina
receptor

LRP4
Documento 7 Rapsyn

Anticorpos como biomarcadores

Ryanodina
receptor

CELULA MUSCULAR

RETÍCULO SARCOPLAMÁTICO

Anticorpos como biomarcadores

A rua

SARCOMÉRO

Figura 1. Junção Neuromuscular e Elementos Chave para a Patogênese da Miastenia Gravis.

A transmissão neuromuscular envolve a liberação de acetilcolina pré-sináptica, que se liga aos receptores de acetilcolina na membrana
pós-sináptica. Os receptores interagem com várias outras proteínas da membrana, incluindo Dok7 e rapsyn. Os mutantes Dok7 e rapsyn
são importantes no desenvolvimento da miastenia congênita. Anticorpos contra receptores de acetilcolina, bem como anticorpos contra
quinase específica de músculo (MuSK) e peptídeo 4 relacionado ao receptor de lipoproteína (LRP4), induzem fraqueza miastênica.
Anticorpos contra as proteínas intramusculares titina e receptor de rianodina são biomarcadores relevantes em alguns subgrupos de
miastenia gravis. A acetilcolina é degradada pela acetilcolinesterase local, e a inibição da acetilcolinesterase leva à melhora sintomática
em pacientes com miastenia gravis.

n inglês j com 375;26 nejm.org 29 de dezembro de 2016 2571

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Clínica ala e patogênica o sistema imunológico e provavelmente os riscos de doenças

Variantes
As variantes da miastenia gravis são definidas com base
em mecanismos de doenças autoimunes e de anticorpos,
moléculas-alvo do músculo esquelético, estado tímico,
características genéticas, resposta à terapia e fenótipo da
doença. Os pacientes com miastenia gravis devem sempre
ser subgrupos com base em todas essas variáveis (fig. 2A)
e devem ser atribuídos a apenas um subgrupo. Combinar
características clínicas e não clínicas díspares na
classificação de pacientes individuais é um desafio (Tabela
1). Os subgrupos influenciam as decisões terapêuticas e o
autoimunes; a doença de início tardio está associada a
HLA-DR2, HLA-B7 e HLA-DRB1 15.01. 17,18 O status
tímico e o padrão HLA representam fortes marcadores de
subgrupo, provavelmente apontando diretamente para a
variação nas vias patogênicas.
A miastenia gravis de início precoce tem três vezes mais
probabilidade de ser diagnosticada em mulheres do que em
homens, enquanto o número de homens supera
ligeiramente o de mulheres no grupo de início tardio. Coexistindo auto-
Subgrupos de Miastenia Gravis

prognóstico.

Em 15% de todos os pacientes com miastenia gravis,

Ocular
os sintomas e sinais estão confinados aos músculos Início precoce
oculares. Apenas metade dos pacientes com miastenia
gravis ocular apresenta anticorpos musculares Soronegativo

detectáveis.13 Ptose e diplopia são sintomas iniciais

comuns, mas a doença permanece restrita aos músculos Almíscar

LRP4
oculares em apenas uma minoria de pacientes. Em 90% Início tardio

dos pacientes que continuam a ter miastenia gravis Timoma

puramente ocular 2 anos após o início dos sintomas, a
doença persistirá como uma fraqueza muscular ocular focal
e nunca se tornará generalizada. A miastenia gravis com
anticorpos quinase específicos do músculo não se manifesta B Condições de Coexistência
como miastenia ocular, enquanto tanto o receptor de
acetilcolina quanto os anticorpos LRP4 podem ser
encontrados no subgrupo ocular.2 A presença de anticorpos
Timoma
musculares aumenta o risco de doença generalizada
subsequente.
Autoimunidade
Induzido Miastenia
por terapia
Dez por cento dos pacientes com miastenia gravis têm distúrbios
gravidade

timoma e a prevalência aumenta com o aumento da idade.

Dois terços dos pacientes com miastenia gravis apresentam
doença generalizada de início precoce ou tardio e sem Cardíaco
Não relacionado
timoma. Entre os pacientes que têm miastenia gravis com doença
distúrbios
anticorpos do receptor de acetilcolina, a idade de início
tem um padrão bimodal, apoiando o uso de uma idade
limite de 50 anos para distinguir entre doença de início
precoce e doença de início tardio.14 Miastenia gravis
juvenil , que está incluída no grupo de início precoce e é Figura 2. Subgrupos de Miastenia Gravis e Condições
definida como início antes dos 15 anos de idade, é muito Coexistentes.

mais comum em populações do Leste Asiático do que em O painel A mostra subgrupos de miastenia gravis definidos com
brancos.15,16 A miastenia gravis de início precoce tende a base em características clínicas, de anticorpos e tímicas.

ser caracterizada por hiperplasia tímica, enquanto a atrofia
tímica é característica da doença de início tardio. A
miastenia gravis de início precoce está associada aos
genes HLA-DR3, HLA-B8 e não-HLA que são conhecidos
por influenciar
MuSK denota quinase específica do músculo e proteína 4
relacionada ao receptor de lipoproteína LRP4. Como mostrado no
Painel B, pacientes com miastenia gravis geralmente apresentam
condições coexistentes relacionadas à sua doença (especialmente
timoma e outras condições autoimunes), induzidas por por terapia
ou não relacionado à sua doença.

2572 n inglês j com 375;26 nejm.org 29 de dezembro de 2016

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Miastenia grave

Tabela 1. Características dos subgrupos de Miastenia Gravis.*

Subgrupo Anticorpo Idade de início Timo

Início precoce Receptor de acetilcolina <50 anos Hiperplasia comum

Início tardio Receptor de acetilcolina ÿ50 anos Atrofia comum

Timoma Receptor de acetilcolina Qualquer idade Linfoepitelioma

Quinase específica do músculo Quinase específica do músculo Qualquer idade

Normal

LRP4 LRP4 Qualquer idade

Normal

Soronegativo Nenhum detectado Qualquer idade

Variável

Ocular Variável Qualquer idade

Variável

* LRP4 denota proteína 4 relacionada ao receptor de lipoproteína.

distúrbios imunológicos são mais comuns na doença de os anticorpos estão associados a qualquer doença tímica
início precoce do que na doença de início tardio.19 comprovada. Alguns pacientes com anticorpos ki-Titina
específicos do músculo, que ocorrem principalmente em anticorpos pa-nase ou LRP4 em combinação com pacientes
com timoma e anticorpos de receptor de miaste-acetilcolina de início tardio, têm sido de-nia gravis, além de receptor de
acetilcolina descrito.1,6 Esses pacientes devem ser classificados como anticorpos-ac,10,20 que demonstraram ser um
marcador correspondente à quinase músculo-específica ou LRP4 para doença grave. Anticorpos-anticorpos para
receptores de rianodina.
Em alguns pacientes com miastenia gravis, sem timoma e miastenia gravis e em 14% dos anticorpos séricos contra
junção neuromuscular naqueles com miastenia gravis de início tardio,10 são proteínas que podem ser detectadas. Após
o teste padrão do marcador para doenças mais graves, mas não disponível nos kits comercialmente, 10 a 15% dos
efeitos modificadores da doença. Os anticorpos Kv1.4 são pacientes que permanecem soronegativos. Os ensaios
baseados em células detectados em 10 a 20% dos pacientes com detecção de anticorpos contra acetilco-para são mais
sensíveis do que os anticorpos de receptores de linha.21,22 Os testes feno-soros da doença porque os antígenos
expressos no tipo não diferem entre os de início precoce e os de células as membranas podem ser agrupadas e manter
a miastenia gravis de início tardio.
sua conformação natural.27 Essa Miastenia gravis baseada
em células com ensaios de quinase específica de músculo foram desenvolvidos para re-anticorpos de acetilcolina e
é responsável por 1 a 10% dos casos.23 Este receptor, quinase específica de músculo e anti-distúrbio LRP4 é mais
comum nos corpos mediterrâneos.1,6 Um terço dos pacientes com área generalizada da Europa do que no norte da
Europa e é miastenia gravis que são soronegativos no teste stan - também mais comum nas regiões do norte do teste
dard são soropositivos no teste baseado em células - Leste Asiático do que nas regiões do sul.24 The ing. O grupo
soronegativo provavelmente inclui a razão para essa variação ser alguns pacientes com receptor de acetilcolina,
predisposição muscular em vez de quinase específica ambiental ou anticorpos LRP4 que não são fatores. Pacientes
com miastenia gravis detectada devido à sensibilidade insuficiente do teste. anticorpos quinase específicos do músculo,
em comparação Alguns pacientes podem ter anticorpos patogênicos com pacientes sem esses anticorpos, têm mais
contra outros antígenos de membrana pós-sináptica. fraqueza grave, às vezes com atrofia muscular. Esses antígenos
interagem com a recepção de acetilcolina e apresentam sintomas marcantes na face e tors. Alguns pacientes podem ter
doenças que não são os músculos bulbares. Fraqueza dos membros e fraqueza ocular mediada por anticorpos.

ness são menos comuns e flutuações nos anticorpos musculares Agrin, na ausência de outras forças são menos
pronunciadas do que nos anticorpos musculares da doença, foram encontradas em um grau menor caracterizado por
anticorpos do receptor de acetilcolina. qualidade dos pacientes com miastenia gravis.28 Esses
anticorpos LRP4 estão presentes em 1 a 3% de todos os anticorpos e parecem ser específicos para pacientes com
miastenia gravis.25,26 Tais pacientes gravis. Agrin tem propriedades reguladoras e tende a apresentar apenas sintomas
leves a moderados. membrana pós-sináptica e está ligada a casos neuro-Nem de miastenia gravis com transmissão
muscular LRP4, mas até agora, anticorpos patogênicos nem aqueles com efeito quinase específico de músculo de
anticorpos agrina não foram estabelecidos

n inglês j com 375;26 nejm.org 29 de dezembro de 2016 2573

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definido. Os anticorpos contra colágeno Q e cortactina apresentam doença cardíaca clínica e disfunção cardíaca foi
detectada em alguns pacientes.1,29 A especificidade é muito rara. Em estudos de base populacional, a miastenia
destes anticorpos para miastenia gravis não foi questionada.
na mortalidade relacionada à doença cardíaca.36 Funcional
Em pacientes soronegativos com miastenia gra, estudos de imagem mostraram menor e sub-vis, o diagnóstico
deve ser reavaliado e disfunção anticlínica.37 Miocardite na miastenia, os testes corporais devem ser repetidos após 6
a 12 meses. gravis está associado ao anticorpo muscular Kv1.4 - Antes que os ensaios baseados em células sensíveis
sejam incluídos em ies.22 Anticorpos contra o receptor de acetilcolina, prática clínica, procedimentos padrão para essas
quinases específicas do músculo e LRP4 não fazem ensaios cruzados, bem como a especificidade da doença precisa
reagir com o músculo cardíaco, em contraste com o não-juntivo a ser definido.
anticorpos convencionais contra Kv1.4, titina e receptor
de rianodina.38
Na maioria dos casos, os pacientes com miastenia
Transtornos Coexistentes
gravis não parecem apresentar qualquer aumento
Condições coexistentes são comuns em pacientes com clinicamente relevante no risco de câncer.39,40 A exceção
miastenia gravis e devem sempre ser consideradas (fig. é o subgrupo de pacientes com timoma. O risco aumentado
2B). Aproximadamente 15% dos pacientes apresentam de câncer entre pacientes com timoma é o mesmo,
uma segunda doença autoimune,19,30 tenham ou não miastenia gravis.41 O câncer não foi super-
que ocorre mais frequentemente em pacientes com representado como causa de morte em um estudo
miastenia gravis de início precoce e hiperplasia tímica. A populacional norueguês.36 Linfomas têm sido
tireoidite é a condição coexistente mais comum, seguida consistentemente observados com uma frequência
pelo lúpus eritematoso sistêmico e pela artrite reumatoide. ligeiramente aumentada em pacientes com miastenia
Em pacientes com miastenia ocular, a doença da tireoide gravis.42 A azatioprina usada como tratamento
é especialmente comum. imunossupressor para miastenia não influenciou o risco
geral de câncer em um estudo populacional dinamarquês,43
A miastenia gravis ocorre em um terço de todos os enquanto este tratamento usado para doença inflamatória
pacientes com timoma. Embora a forte associação entre intestinal aumentou ligeiramente o risco de câncer em um
timoma e miastenia gravis seja única, o timoma também estudo semelhante. estudo holandês,44 e o risco de
está associado a um risco aumentado de outras doenças câncer de lábio também aumentou com altas doses de
autoimunes. Citopenias sanguíneas, hipogamaglobulinemia, azatioprina.45
polimiosite, síndrome POEMS (polineuropatia, O tratamento da miastenia gravis pode aumentar o
organomegalia, endocrinopatia, componente M e alterações risco de doenças coexistentes. A prednisolona necessita
cutâneas), neuromiotonia e encefalite autoimune ocorrem de profilaxia contra a osteoporose e os pacientes devem
com frequência aumentada em pacientes com timoma, ser monitorados quanto ao ganho de peso, elevação dos
mas são raras em pacientes com miastenia grave. níveis de glicose no sangue e hipertensão. Os
medicamentos anticolinérgicos para tratamento
sintomático têm efeitos transitórios e limitantes da dose no
A neuromielite óptica com anticorpos contra sistema nervoso autônomo.
aquaporina-4 tem uma prevalência de 40 casos por 1 A doença concomitante representa um grande desafio
milhão de habitantes,31 tem uma associação específica no tratamento de pacientes com miastenia gravis. Um
com miastenia gravis e pode ocorrer antes ou depois do número crescente de pacientes são idosos, com
início da miastenia gravis.32 Esclerose lateral amiotrófica mobilidade, função respiratória e qualidade de vida
(ELA). ) ocorre em pacientes com miastenia gravis com reduzidas devido aos efeitos combinados de vários
mais frequência do que seria esperado com base no risco problemas de saúde.
na população geral. As doenças autoimunes em geral
representam um fator de risco para ELA, mas a associação
Terapia
com miastenia gravis é especialmente forte.33,34
Medicamentos para terapia sintomática

A miocardite é rara, mas ocorre com frequência Todos os subgrupos de miastenia gravis respondem à
aumentada em pacientes com miastenia gravis, conforme inibição da acetilcolinesterase (fig. 1). A piridostigmina é
indicado por numerosas séries de casos únicos e relatos.35 o medicamento preferido para o tratamento dos sintomas
No entanto, a miocardite relacionada à miastenia em todos os subgrupos de miastenia gravis2,11,12

2574 n inglês j com 375;26 nejm.org 29 de dezembro de 2016

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Miastenia grave

(Mesa 2). A neostigmina e o cloreto de ambenônio também
são inibidores da acetilcolinesterase, mas são menos eficazes
que a piridostigmina na maioria dos pacientes. Aumentar a
liberação de acetilcolina pré-sinapticamente pela administração
de 3,4-diaminopiridina ou efedrina geralmente tem um efeito
benéfico leve, mas raramente é suficiente para uso prático. A
miastenia gravis com anticorpos quinase específicos do
músculo geralmente tem uma resposta menos favorável aos
medicamentos administrados para terapia sintomática do que
os outros subgrupos de doenças.23
A miastenia gravis juvenil geralmente apresenta excelente
resposta à piridostigmina.15,16 A dose de piridostigmina é
decidida com base no efeito na força muscular e nos efeitos
colaterais dose-dependentes, envolvendo mais frequentemente
o trato gastrointestinal. Os efeitos colaterais típicos são
diarreia, dor abdominal ou cólicas, aumento de flatos, náuseas
e aumento da salivação, bem como urgência urinária e
aumento da sudorese. A maioria dos pacientes é capaz de
ajustar sua própria dose, com possíveis variações de um dia
para outro. O efeito da piridostigmina permanece inalterado ao
longo dos anos. Para pacientes que apresentam doença leve
e remissão quase completa com terapia sintomática com
medicamentos, nenhuma outra terapia medicamentosa é
recomendada (fig. 3A).
Terapia medicamentosa imunossupressora
A maioria dos pacientes com miastenia gravis necessita de
medicação imunossupressora para atingir os objetivos do
tratamento de função física plena ou quase plena e alta
qualidade de vida. A medicação imunossupressora é
administrada a todos os pacientes que não apresentam
resultado funcional totalmente satisfatório apenas com terapia
sintomática e de suporte. O consenso de especialistas e os
dados de ensaios controlados limitados apoiam o uso de
prednisona ou prednisolona em combinação com azatioprina
como tratamento de primeira linha.11,12,46 A prednisona e a
prednisolona são consideradas igualmente eficazes. A
dosagem em dias alternados, que é frequentemente usada
para reduzir os efeitos colaterais dos glicocorticóides, geralmente benefício adicional com esse medicamento não tenha sido
não leva a flutuações indesejadas da doença, mas a evidência
de redução dos efeitos colaterais é fraca.2 A dose geralmente
é aumentada gradualmente (até 60 a 80 mg em dias alternados) medicamento bloqueia a síntese de purinas. e interfere na
para evitar uma deterioração inicial. Após o controle estável
dos sintomas ter sido alcançado e a adição de outros
tratamentos ter melhorado ainda mais o controle dos sintomas,
a dose de glicocorticóide deve ser reduzida lentamente até o
nível eficaz mais baixo, que geralmente é de 10 a 40 mg em
todos os casos.
dias ternos. Um dos principais objetivos do tratamento da
miastenia gravis ocular é prevenir a generalização da doença.
Estudos retrospectivos e observacionais indicam fortemente
que a monoterapia com prednisolona reduz este risco. O
tratamento com baixas doses de glicocorticóides é, portanto,
recomendado por muitos especialistas para pacientes com
miastenia gravis ocular que apresentam sintomas persistentes
e fatores de risco, como anticorpos detectáveis do receptor de
acetilcolina, timo aumentado47 ou resultados de testes
neurofisiológicos que mostram envolvimento adicional da
doença. músculos não-oculares.13,48,49
Na maioria dos pacientes, a azatioprina é adicionada à
prednisolona porque esta combinação proporciona um melhor
resultado funcional com menos efeitos colaterais do que a
monoterapia com prednisolona.50 Se os glicocorticóides
forem contraindicados ou se o paciente os recusar, a azatioprina
pode ser administrada isoladamente. A dose recomendada é
de 2 a 3 mg por quilograma de peso corporal. A azatioprina
inibe a síntese de purinas e, portanto, a proliferação celular,
com um efeito particularmente forte nas células B e T. A
atividade da tiopurina metiltransferase deve ser testada antes
do tratamento, se o teste estiver disponível, porque a baixa
atividade aumenta o risco de que a azatioprina tenha efeitos
colaterais tóxicos.51,52 A atividade enzimática está ausente
em apenas 0,3% da população em geral, enquanto a baixa
atividade enzimática a atividade é encontrada em até 10% da
população, com algumas variações refletindo variantes
genéticas. A azatioprina não é recomendada em pacientes
sem atividade da tiopurina metiltransferase e deve ser usada
com cautela e apenas em dose baixa em pacientes com baixa
atividade. O efeito da azatioprina na fraqueza miastênica
geralmente leva meses para aparecer, e os pacientes precisam
receber outra medicação imunossupressora durante esse
período. O tratamento a longo prazo é seguro para todos os
pacientes, incluindo aqueles que são jovens.43
A maioria das diretrizes recomenda o micofenolato de
mofetil para miastenia gravis leve ou moderada, embora um
comprovado em dois estudos prospectivos de curto prazo,
que apresentavam limitações metodológicas.53-55 O
proliferação de células B e T.
Metotrexato, ciclosporina e tacrolimus são medicamentos
imunossupressores secundários alternativos.56-58
O efeito destas drogas é provavelmente semelhante ao da
azatioprina.
O rituximabe representa um tratamento potencialmente
potente para a miastenia gravis.59 Este medicamento monoclonal

n inglês j com 375;26 nejm.org 29 de dezembro de 2016 2575

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Tabela
e

Dose
Efeitos

Medicamento
Modo
Piridostigmina acetilcolinesterase
Sintomático; diário
mg;
120
10–
única:
Dose colinérgicos
autonômicos
Efeitos colinérgica
Crise
Riscos

inibição mg
600
40–
dose:

ou
Prednisona Imunomodulação dia;
por
mg
80
40–
indução:
de
Dose generalizado
dependente
dose-
Glicocorticóide cushingoide
gastrointestinal,
Sangramento

prednisolona alternativa
uma
é
alternados
dias
em
tratamento
o
dia;
por
mg
20
5–
estável:
dose efeitos aparência

Azatioprina T
e
B
células
de
Supressão dia
por
mg
250
50– infecções,
cansaço,
vômitos,
Náuseas, hepática
toxicidade
Leucopenia,

noturno
suor

T
e
B
células
mofetil
micofenolato
de
Supressão dia
por
g
2
1,5– articulações,
nas
dores
diarreia,
vómitos,
Náuseas, progressiva
multifocal
Leucopenia
cansaço
infecções, gravidez
a
durante
indicado
contra-
leucoencefalopatia;
O novo jornal inglês de medicina

Rituximabe B
células
de
Supressão pode
semanas;
2
após
repetido
g,
1
0,5– infusão
à
relacionadas
infecções,
Náuseas, progressiva
multifocal
Leucoencefalia

meses
6
de
intervalos
em
repetido
ser problemas lopatia

Metotrexato folato
metabolismo
do
Inibição pulmonares
doenças
infecções,
Náuseas,
sem
mg/
20
para
gradual
Aumento indicação
contra-
hepática;
toxicidade
Leucopenia,

The New England Journal of Medicine Baixado

gravidez
a
durante
ed

Ciclosporina natural
e
T
células
de
Supressão renal
Toxicidade
assassinas
células
hipertricose

Tacrolimo natural
e
T
células
de
Supressão dia
por
mg
3 infecções,
hipertensão,
Náuseas,
diariamente
corporal
peso
de
kg
mg/
5
2,5– renal
e
hepática
Toxicidade
assassinas
células

n inglês j com 375;26 nejm.org 29 de dezembro de 2016

-
hipertensão
pulmonares,
doenças
infecções,
Náuseas,
neuropsiquiátricos
problemas
sion,

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Ciclofosfamida T
e
B
células
de
Supressão um
durante
g
2
administrado
kg
por
mg
5
1– descoloração
alopecia,
vômitos,
Náuseas, Leucopenia

limitado
período
um
por
semanas
4
cada
a
intravenosa
infusão infecções
pele,
e
unhas
de

intravenoso
Imune T,
e
B
células
de
Supressão ou
hipotensão
febre,
cabeça,
de
dor
Náusea, alérgicas
reações
IgA,
de
Deficiência

globulina autoanticorpos
de
neutralização dias
5
a
2
de
período locais
cutâneas
reações
hipertensão,
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Miastenia grave

Uma proposta de tratamento para miastenia gravis generalizada B Tratamento Proposto para Exacerbações Graves de Doenças Generalizadas
Miastenia grave

Tratamento intensivo
Diagnóstico confirmado
Imunoglobulina IV ou plasmaférese
Tratamento de infecções e outras
eventos precipitantes

Inibidor da acetilcolinesterase e
timectomia (se início precoce ou timoma)
Intensificar longamente

Melhoria? Sim termo imuno-

supressão
Continue com
Remissão clínica? Sim inibidor de Não
acetilcolina-esterase

Não
Troca de plasma ou imunoglobulina IV
Glicocorticóides em megadose
Tratamento intensivo

Prednisolona e azatioprina

Intensificar a
Melhoria? Sim imunossupressão
Continue com a longo prazo
Efeito adequado? Sim mais baixo

dose possível Não

Não

Rituximabe
Tratamento intensivo

Micofenolato mofetil para sintomas Tratamento de complicações

leves ou moderados Outros medicamentos imunossupressores
Rituximabe para sintomas graves Nunca desista
Outros medicamentos imunossupressores

Continuar
Efeito suficiente? Sim
tratamento

Não

Outros medicamentos imunossupressores

(metotrexato, ciclosporina, tacrolimus)
Reavaliação do diagnóstico
Medicamentos fora do rótulo

Figura 3. Algoritmos de Tratamento Propostos para Miastenia Gravis Generalizada e para Exacerbações Graves de Doença Generalizada.
O Painel A mostra tratamentos para miastenia gravis generalizada e o Painel B mostra tratamentos para exacerbações graves. Ambos os algoritmos são de Gilhus
e Verschuuren.2 IV significa intravenoso.

O anticorpo que se liga especificamente à superfície do CD20 apresenta uma melhora substancial com o rituximabe.60
antígeno em linfócitos B e deve, portanto, Uma dose de indução recomendada não foi eficaz em doenças mediadas por anticorpos,
tal como estabelecido. O tratamento deve ser repetido se houver miastenia gravis. As respostas das células T também são os
sintomas que reaparecem após vários meses. Con-influenciado pelo rituximabe. Um grupo de especialistas que se preocupa
com o rituximabe é o risco de diretrizes emitidas recentemente para o tratamento de distúrbios autoimunes adicionais e miastenia
gravis não conseguiram chegar a um consenso sobre a leucoena multifocal progressiva relacionada ao vírus JC sobre o papel do
rituximabe.11 Evidências de cefalopatia pequena. O esquema de tratamento para séries de casos gerais indica que dois terços
dos pacientes com miastenia gravis estão resumidos na Fig. - com miastenia gravis grave e uma insuficiência 3A.

resposta eficiente à prednisolona e azatioprina Vários medicamentos com anticorpos monoclonais têm

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um efeito comprovado no tratamento de outros autoim-ing 3 anos de observação. As diferenças eram distúrbios muns.
Eles interferem nas células B, células T, consideradas clinicamente significativas. Todo complemento tímico ou outros
elementos imunoativos.61,62 o tecido precisa ser removido, incluindo o tecido Evidência
formal e informações de custo-benefício incorporadas na gordura mediastinal. Faltam vídeos e robôs para o uso desses
medicamentos em pacientes. Os métodos assistidos para minimizar o procedimento cirúrgico com miastenia gravis,
embora observância preliminar, são preferidos pela maioria dos pacientes, e as proservações e mecanismos de ação
dos medicamentos tornam vide o mesmo benefício que o aberto tradicional, vários deles alternativas promissoras.
Timectomia autolo-transesternal, desde que todo o tecido esteja gosado, o transplante de células-tronco hematopoiéticas
foi removido.
relatou recentemente que fornece remissão estável e livre de diretrizes de tratamento e declarações de consenso em
sete pacientes.63 recomendar timectomia precoce para pacientes com
miastenia gravis precoce. Pacientes com miastenia gravis que desenvolvem miastenia gravis de início.2,11,12 Esses
pacientes são mais tardios ou estão associados a timoma ou músculo-frequentemente apresentam hiperplasia tímica.
Anticorpos quinase específicos para timectomia tendem a ter mais também devem ser considerados em crianças.68 A
doença mais grave e geralmente precisa de imu-pacientes de longo prazo com doença de início tardio recebem
tratamento medicamentoso nossupressor atrófico, embora alguns timos.64 No entanto, hiperplasia tímica pode ocorrer
em pacientes com miastenia gravis de início tardio em pacientes mais jovens no subgrupo de início tardio. doença que
é mais leve e mais semelhante à timectomia precoce também deve ser considerada em pacientes com doença inicial.
A presença de anticorpos contra miastenia gravis generalizada que possuem anticorpos específicos para quinase
muscular, titina, receptor de rianodina, receptor de acetilcolina e cujo ou Kv1.4 é uma indicação para sintomas
imunossupressores desenvolvidos na idade de 50 a 65 anos,67
missão. A miastenia gravis associada ao músculo, especialmente quando os biomarcadores mostram anticorpos
quinase específicos semelhantes, tem uma ligação particular com a doença de início precoce. Evidências atuais de
resposta favorável ao rituximabe. não apoia a timectomia em pacientes com miastenia gravis
e anticorpos específicos para quinase muscular ou
Timectomia LRP4.11 A timectomia também não é recomendada para
Em pacientes com timoma e miastenia gravis, a timectomia pacientes com miastenia ocular, uma vez que não há
deve ser realizada para remoção do tumor. Foi relatado evidências suficientes de que a cirurgia previne a
um benefício após a timectomia total para este subgrupo; generalização ou resulta em remissão.
um benefício ainda maior da timectomia total foi relatado No entanto, tem sido argumentado que a timectomia deve
para pacientes com miastenia gravis de início precoce ser considerada para o tratamento da miastenia gravis
sem timoma. O timo tem um papel fundamental na ocular quando o tratamento medicamentoso falhou, o
indução da produção de anticorpos receptores de paciente tem anticorpos contra o receptor de acetilcolina
acetilcolina em pacientes com miastenia gravis.64 Muitos e os testes neurofisiológicos indicam um risco de doença
estudos compararam os resultados de pacientes generalizada.13
submetidos à timectomia com os resultados daqueles que A timectomia geralmente não é recomendada para
não o fizeram, e quase todos os estudos demonstraram pacientes nos quais todos os testes de anticorpos
um melhor resultado no grupo de timectomia.65,66 Um musculares são negativos. No entanto, alguns destes
recente ensaio internacional, randomizado e controlado pacientes apresentam anticorpos contra receptores de
envolvendo 126 pacientes com miastenia gravis de início acetilcolina que não são detectados por ensaios de rotina.
precoce ou tardio confirmou um benefício distinto da Portanto, em pacientes com testes de anticorpos
timectomia precoce, apoiando a timectomia em pacientes musculares negativos que apresentam doença generalizada
com doença generalizada, duração da doença inferior a 3 com biomarcadores semelhantes aos de pacientes com
a 5 anos, idade inferior a 60 a 65 anos e sintomas não doença de início precoce, a timectomia pode ser
totalmente aliviados por medicamentos anticolinesterásicos.67considerada se a doença não responder aos medicamentos imunossupressor
Os pacientes submetidos à timectomia, em comparação
com aqueles que não receberam tratamento cirúrgico, Crise de Miastenia Gravis

tiveram reduções significativas nos sintomas, tratamento
com medicamentos imunossupressores e exacerbações
durante
Pacientes com piora da fraqueza que necessitam de
intubação ou ventilação não invasiva devem receber
agentes imunossupressores de ação rápida e cuidados
intensivos. Uma crise miastênica iminente com rápido
agravamento e fraqueza grave

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Miastenia grave
recomenda uma intervenção semelhante.69 O limiar para
decidir admitir um paciente numa unidade de cuidados
intensivos deve ser baixo. O aumento da fraqueza
generalizada, a disfunção respiratória, a disfunção
cardíaca, a infecção grave e as condições coexistentes
são fatores relevantes a serem considerados na tomada
desta decisão. Medidas como capacidade vital e níveis de
gases sanguíneos têm valor limitado, uma vez que a
deterioração pode ser rápida e inesperada como resultado
da fatigabilidade miastênica característica.
A imunoglobulina intravenosa e a troca plasmática são
consideradas igualmente eficazes no tratamento da
miastenia gravis grave.70-72 A escolha entre elas depende
de fatores individuais do paciente e da experiência,
disponibilidade e tradição institucional. A imunoglobulina
intravenosa é frequentemente considerada mais
conveniente, com efeitos colaterais menos graves. Um
paciente pode ter uma resposta a uma abordagem de
tratamento, mas não à outra. O efeito do tratamento é
restrito a um período de alguns meses e deve, portanto,
ser combinado com tratamento imunossupressor de longo
prazo. Em alguns pacientes, a resposta ao tratamento é
retardada. O tratamento imunossupressor vigoroso
combinado com cuidados intensivos deve ser mantido
enquanto for necessário para induzir a remissão. A crise
miastênica com necessidade de suporte respiratório é
agora rara em pacientes com miastenia gravis, e a
mortalidade durante a crise miastênica também é baixa.69
O esquema de tratamento para exacerbações graves de
miastenia gravis é mostrado na Figura 3B.
Terapia e manejo de suporte
Atividade física e programas sistemáticos de treinamento
em nível baixo ou médio de intensidade devem ser
recomendados para pacientes com miastenia gravis e
adaptados a cada paciente.2,11,12 O excesso de peso
deve ser evitado. Dispositivos auxiliares podem ser úteis
com sintomas oculares.13
Relaxantes musculares, penicilamina e alguns
antibióticos (fluoroquinolonas, macrolídeos e
aminoglicosídeos) devem ser evitados, se possível, em
pacientes com miastenia gravis. As estatinas podem
agravar e desmascarar a miastenia gravis, mas a presença
de miastenia gravis não é considerada uma contra-
indicação se forem necessárias estatinas, e as indicações
para tratamento com estatinas em pacientes com miastenia
gravis são as mesmas que as indicações para tal tratamento alta especificidade em relação às ações imunológicas, mas
em pacientes sem miastenia gravis. nia gravis.73,74 Se
um medicamento parecer indicado, a vigilância na busca
de piora da fraqueza é importante quando o novo
medicamento é introduzido,
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e esta abordagem é preferível à suspensão total do
medicamento.
A insuficiência respiratória devido à fraqueza muscular
diafragmática e intercostal é uma grande ameaça.
Deve ser dada especial atenção à função respiratória
durante qualquer procedimento cirúrgico, incluindo
timectomia, num paciente com miastenia gravis.
O tratamento ideal de todas as condições coexistentes é
um componente importante do tratamento da miastenia
gravis. Isto pode ser um desafio particular em pacientes
idosos com múltiplas condições coexistentes.
A administração oral de piridostigmina e prednisona ou
prednisolona é segura durante a gravidez.75,76 As
informações atuais indicam que o tratamento com
azatioprina e ciclosporina também é seguro. O micofenolato
mofetil e o metotrexato são contraindicados durante a
gravidez devido aos riscos teratogênicos. As mulheres
são aconselhadas a evitar a gravidez por até 1 ano após
terminar o tratamento com rituximabe. A imunoglobulina
intravenosa e a troca plasmática são úteis para o
agravamento da fraqueza durante a gravidez. A lactação
deve ser incentivada. A miastenia neonatal transitória
ocorre em 15% das crianças como resultado da
transferência transplacentária de anticorpos IgG contra o
receptor de acetilcolina, quinase músculo-específica ou
LRP4.76,77
Direções futuras
Com tratamento especializado, a grande maioria dos
pacientes com miastenia gravis evolui bem. Eles são
capazes de realizar tarefas diárias e manter uma qualidade
de vida quase normal. No entanto, apenas alguns pacientes
apresentam remissão completa e a maioria nem sequer
apresenta remissão farmacológica completa. Embora os
anticorpos indutores da doença tenham sido caracterizados
detalhadamente, o tratamento está longe de ser
imunoespecífico. Faltam dados de estudos prospectivos,
cegos e controlados comparando tratamentos, e há poucos
estudos bem controlados de medicamentos individuais e
intervenções não medicamentosas. Além da paraneoplasia
associada ao timoma, as causas da miastenia gravis são
desconhecidas.
Os anticorpos monoclonais possuem ligação seletiva e
não possuem necessariamente qualquer especificidade
para o tratamento da miastenia gravis. Ensaios em
andamento estão avaliando terapias imunoativas mais
direcionadas. O tratamento específico para antígeno é
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sendo desenvolvido para miastenia gravis associado a miastenia gravis apresenta grande variação dentro e
ao receptor de acetilcolina, quinase músculo-específica entre países. A implementação universal de padrões
e anticorpos LRP4, através da interação com células de melhores práticas representa um grande desafio.
B ou T reguladoras.7,78,79 Isto é especialmente importante porque a miastenia
Mesmo com o conhecimento atual e os tratamentos gravis é uma doença potencialmente reversível, com
disponíveis, é um desafio encontrar o tratamento ideal opções de tratamento que podem fazer uma enorme
para cada paciente. Procedimentos de diagnóstico diferença para o paciente.
especializados e acompanhamento especializado ao Nenhum potencial conflito de interesses relevante para este artigo foi
relatado.
longo do tempo melhoram os resultados do tratamento. Os formulários de divulgação fornecidos pelo autor estão disponíveis com
Padrões e possibilidades para o diagnóstico e tratamento ode
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