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Duchenne e Becker
Distrofias Musculares

Kevin M. Flanigan, MD

PALAVRAS-CHAVE

Distrofia muscular de Duchenne Distrofia muscular de Becker Distrofina

Exon pulando

PONTOS CHAVE

As distrofias musculares de Duchenne e Becker são devidas a mutações no gene DMD .

A análise mutacional de amostras de sangue pode levar ao diagnóstico de distrofinopatia em cerca de 95% dos
casos.

A biópsia muscular ainda pode ser necessária em casos selecionados.

Os corticosteróides prednisona e deflazacorte são os pilares da terapia, que deve ser iniciada aos 5 anos de idade.

O manejo dos efeitos colaterais dos corticosteróides é um desafio significativo.

O manejo ideal da DMD requer cuidados multidisciplinares, incluindo neurologia, cardiologia, pulmonar, medicina
física e reabilitação, nutrição, fisioterapia e terapia ocupacional.

Uma variedade de terapias novas e promissoras estão no horizonte ou já entraram em ensaios clínicos.

INTRODUÇÃO

As distrofias musculares de Duchenne e Becker ligadas ao X (DMD e DMO) são distúrbios alélicos que ocorrem
devido a mutações no gene DMD , que consiste em 79 exons que codificam a proteína distrofina. A DMD tem
uma incidência comumente citada de 1 em 3.500 nascidos vivos do sexo masculino,1 mas uma pesquisa
recente de dados publicados de uma variedade de estudos de triagem neonatal mostra que a incidência
relatada varia de 1:3.802 a 1:6.291.2 A DMO é cerca de um terço da frequente como DMD.1,3 A diferença
molecular entre a DMD mais grave e a DMO mais leve é
devida a diferenças na expressão da distrofina e é explicada na maioria dos casos pela “regra do quadro de
leitura”. , esta regra afirmava que as deleções de DMD que preservam um quadro de leitura aberto permitem a
tradução de uma proteína truncada internamente com um terminal C funcional, enquanto as deleções fora do
quadro resultam em um quadro de leitura truncado. Assim, a DMD está quase sempre associada

Center for Gene Therapy, Room 3014, The Research Institute of Nationwide Children's Hospital, 700 Children's
Drive, Columbus, OH 43209, EUA Endereço de e-mail:
kevin.flanigan@nationwidechildrens.org

Neurol Clin 32 (2014) 671–688

http://dx.doi.org/10.1016/j.ncl.2014.05.002 neurologic.theclinics.com
0733-8619/14/$ – ver capa 2014 Elsevier Inc. Todos os direitos reservados.
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com ausência completa de distrofina, enquanto a DMO mais leve está associada à presença de
quantidades variáveis de distrofina parcialmente funcional.
Uma das principais funções da distrofina é ligar o citoesqueleto à matriz extracelular, através da
proteína distroglicana transmembrana e seu complexo proteico associado, incluindo os sarcoglicanos.
A distrofina liga-se à actina do citoesqueleto através do seu domínio 1 de ligação à actina N-terminal
(ABD1) e ao b-distroglicano através do seu domínio C-terminal, com o domínio central do bastonete,
consistindo em 24 repetições semelhantes à espectrina, no meio. Na ausência de distrofina, a membrana
muscular é suscetível a danos e ocorre deterioração das fibras musculares, resultando em ciclos de
regeneração e degeneração que resultam em fibrose e substituição gordurosa do músculo. A natureza
parcialmente funcional da distrofina truncada internamente fornece um caminho para novas terapias,
conforme discutido posteriormente.

DESCOBERTAS CLÍNICAS
Distrofia Muscular de Duchenne
Meninos com DMD normalmente são levados ao conhecimento de um médico entre 2 e 5 anos de idade.
O atraso na marcha é algumas vezes descrito, mas a alteração da marcha é o sintoma de apresentação
mais comum, e caminhar com os dedos dos pés muitas vezes leva ao encaminhamento para
fisioterapeutas ou médicos ortopédicos antes do reconhecimento da DMD. No entanto, estudos recentes
mostram que a função motora está prejudicada na fase infantil da DMD,5 e a avaliação da creatina
quinase (CK) sérica é recomendada como parte da triagem de rotina de todos os bebês com atraso
motor.6 A cognição também é afetada, e a linguagem o desenvolvimento está atrasado.7 O quociente
de inteligência (QI) diminui em um desvio padrão, embora o QI verbal melhore com a idade.8,9 Há um
risco aumentado de autismo, transtorno de déficit de atenção e hiperatividade e transtorno obsessivo-
compulsivo em meninos com DMD. .10 A fraqueza proximal é tipicamente evidente para o examinador
no
momento da apresentação, vista como dificuldade em subir escadas, pular ou levantar-se do chão
(quase sempre com o uso da manobra de Gower). O aumento muscular, principalmente das panturrilhas,
é comum; embora classicamente chamada de “pseudo-hipertrofia”11 e atribuída à fibrose e substituição
de gordura, a verdadeira hipertrofia da massa contrátil também está presente.12 Cordões tensos do
calcanhar e lordose leve são frequentemente observados no diagnóstico e, juntamente com distúrbios
da marcha, muitas vezes fazem com que os meninos sejam os primeiros enviados para médicos
ortopedistas ou fisioterapeutas. A busca por causas ortopédicas pode contribuir para um atraso no
diagnóstico clínico, o que é comum, com idade média na primeira avaliação de 3,6 anos e no diagnóstico
de 4,9 anos.13 A DMD segue um curso clínico previsível.14–17 Embora esteja atrás de seus pares , a
força pode melhorar no 6º ou
7º ano, seguida por um platô funcional de 1 a 2 anos antes da fraqueza iniciar um claro declínio para
dependência de cadeira de rodas. Na ausência de esteróides, a perda da deambulação independente
ocorre aos 12 anos de idade.

Depois disso, a função do braço diminui, mas o principal determinante da morbidade é a insuficiência
respiratória progressiva. A capacidade vital forçada diminui após a perda da deambulação ,16,18 e a
escoliose é frequente. A cardiomiopatia ocorre aumentando em frequência com a idade e, sem
intervenção ventilatória, a morte na ausência de terapia com esteróides geralmente ocorre aos 20 anos
de idade.

Distrofia Muscular de Becker

A DMO é, em geral, significativamente menos grave que a DMD, como demonstrado pela sua primeira
descrição como uma “variante benigna” da doença muscular.19,20 Os pacientes podem apresentar-se
como “DMD leve”, apresentando fraqueza nas cinturas dos membros e hipertrofia da panturrilha
semelhante àquela visto na DMD, mas apresentando-se na infância, e metade dos pacientes com DMO demonstram
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sintomas de fraqueza aos 10 anos de idade.21 A DMO com início na infância é distinta da
DMD porque permanecem ambulantes até os 12 anos de idade. No entanto, como existe
claramente uma sobreposição com a DMD nesta faixa, muitos médicos consideram o conceito
de “distrofia muscular intermediária” (DMI) útil para descrever meninos que andam após os 12
anos de idade, mas param de andar aos 15 anos, reservando a classificação de DMO para
pacientes que perdem a deambulação após os 15 anos. O grupo de DMI abrange, portanto,
pacientes que são mais graves que a maioria das DMO, mas menos graves que a DMD
típica.17,22 A DMO, no entanto, representa um fenótipo bastante variável, e os pacientes
podem apresentar fraqueza muito mais leve, com início em meados ou no final da idade
adulta23, 24 ou limitado aos músculos quadríceps.25 Outras variantes incluem síndrome de
cãibra-mialgia,21,26 mioglobinúria induzida por exercício27 e hiperCKemia assintomática.28
Com alguns alelos, observa-se variação dentro das famílias, como é o caso de North Alelo
fundador americano; alguns que a carregam apresentam fraqueza mínima ou mialgia por
cólica, enquanto outros são totalmente assintomáticos até a oitava década.29 Na DMO, a
cognição é geralmente poupada,30 embora tenha sido relatado comprometimento cognitivo isolado.31

Escalas de classificação

Nenhuma escala de avaliação específica foi estabelecida para a DMO. Para a DMD, uma
variedade de medidas de resultados têm sido usadas no ambiente de ensaio clínico ou em
contextos de história natural, incluindo a classificação modificada do Medical Research Council
de até 34 músculos,14,32 testes musculares quantitativos33 e o teste de caminhada de 6
minutos. , que se tornou um padrão de fato em testes nos últimos anos.34,35 Demonstrou-se
que as subpartes da avaliação da Medida da Função Motora são sensíveis a mudanças na
DMD.36 Recentemente, a Avaliação Ambulatorial North Star específica para DMD demonstrou
robustez e sensibilidade para mudanças em meninos com DMD.37,38 Entre os testes
comumente realizados na clínica, o teste de caminhada de 10 m (tempo para caminhar 10 m)
é o único que demonstrou ter valor prognóstico: um tempo de mais de 12 segundos prediz o
uso de cadeira de rodas dentro de 1 ano em 100% dos pacientes.16

DIAGNÓSTICO
Química do Soro

A CK sérica está universalmente elevada tanto na DMD quanto na DMO, presumivelmente

devido ao aumento da permeabilidade da membrana do sarcolema, e este é quase sempre o
teste diagnóstico inicial realizado. Na DMD, costuma ser 50 a 100 vezes os valores normais;
na DMO, é menor, atingindo valor máximo por volta dos 10 a 15 anos de idade.39 A DMO pode
ocasionalmente apresentar episódios de CK extremamente elevada associada à mioglobinúria
levando ao diagnóstico clínico de rabdomiólise, geralmente em pacientes com fraqueza leve
que presumivelmente permite atividades mais extenuantes que precipitam esses
episódios.27,29,40–42 A CK sérica está elevada no nascimento, proporcionando a oportunidade
para triagem neonatal.43–48 Um sistema de dois níveis que faz uso da triagem do nível de CK
seguida de análise mutacional de O DNA extraído da mesma amostra de sangue fornece um
caminho para a triagem neonatal definitiva, sem exigir que as famílias retornem para uma
amostra de DNA
subsequente.2 Embora não seja um achado específico, as transaminases aspartato
aminotransferase e alanina aminotransferase também estão elevadas49–53 devido a lesões
musculares. danos, não lesões hepáticas, mas biópsias hepáticas desnecessárias às vezes
são relatadas como parte da odisseia diagnóstica de uma família. O nível de gama-glutamil
transferase é, em vez disso, um marcador útil de lesão hepática.54 Nesta população, a
avaliação da função renal deve utilizar cistatina C em vez de creatinina sérica ou depuração de
creatinina, ambas diminuídas na DMD.55
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674 Flanigan

Biópsia Muscular

Embora os avanços no diagnóstico molecular discutidos posteriormente tenham diminuído o papel

da biópsia muscular no diagnóstico de DMD e DMO, a biópsia muscular ainda é de uso
relativamente comum. A expressão ausente ou alterada de distrofina em uma amostra de biópsia
muscular continua sendo um padrão-ouro de diagnóstico, e é importante lembrar que os métodos
atuais de análise genômica detectam apenas cerca de 93% a 96% das mutações.56,57 O restante
consiste de rearranjos de mRNA, incluindo inserções de pseudoéxon58,59 que requerem análise
de mRNA derivado de músculo para detecção.

Histopatologia

As alterações histopatológicas observadas no músculo DMD resultam da deficiência de distrofina.

A perda resultante da integridade das fibras musculares leva à necrose das miofibras, fibrose
muscular e falha na capacidade regenerativa. As alterações miopáticas crônicas e graves que
levam à descrição de achados distróficos incluem fibrose e reposição gordurosa, que aumentam
com o tempo, levando à alteração miopática em estágio terminal. Na DMO, a histopatologia varia.
Nos músculos mais gravemente afetados, todas as características do músculo DMD podem ser
observadas, enquanto nos casos menos afetados a patologia pode ser limitada à variação no
tamanho das fibras e fibrose leve, com graus variados de degeneração ou necrose.

Avaliação da expressão da distrofina

Como essas alterações histopatológicas não são específicas – alterações semelhantes podem ser
observadas em muitas distrofias musculares e, em particular, nas distrofias musculares das cinturas
devido a mutações no sarcoglicano – o diagnóstico da biópsia muscular depende da análise da
expressão da distrofina. Este diagnóstico pode ser obtido por análise imuno-histoquímica (IHQ) ou
imunofluorescente (IF) de secções musculares ou por imunotransferência (IB) de homogenatos
musculares. No laboratório clínico, a IHC ou IF é realizada utilizando anticorpos direcionados ao N-
terminal, ao bastonete central e aos domínios C-terminal. A utilização de anticorpos de domínio de
bastonete por si só pode resultar numa interpretação errada da ausência de distrofina, se uma
proteína associada à DMO truncada internamente não tiver o epítopo para o qual o anticorpo é
dirigido.
Se forem utilizados anticorpos apropriados, uma ausência completa de distrofina prediz de
forma confiável um fenótipo DMD, enquanto na DMO a coloração da distrofina é tipicamente
irregular e envolve de forma incompleta as fibras musculares. No entanto, sob condições de
sensibilidade aumentada, o FI do músculo DMD pode mostrar fibras com “vestígios” de coloração
de distrofina.60 Mais clinicamente relevante, sob coloração padrão, as biópsias musculares de
DMD freqüentemente mostram pequenos focos ou aglomerados de fibras que mostram expressão
significativa de distrofina. Estas são fibras revertentes, devido a alterações secundárias no gene,
como o splicing alterado do pré-mRNA que permite a expressão de alguma distrofina, e podem ser
encontradas em até 50% das biópsias de pacientes61–65 sem uma associação clara com a gravidade da doen
Em contraste com a coloração IF ou IHC, o IB fornece informações sobre o tamanho e a
quantidade de distrofina. No que diz respeito à quantificação, foram descritos valores inferiores a
3% como consistentes com DMD e níveis superiores a 20% consistentes com DMO leve66 e ainda
são utilizados por alguns laboratórios de diagnóstico. Embora diferenças significativas na
metodologia entre laboratórios tornem difícil estabelecer um limiar absoluto, a presença de
expressão significativa de distrofina por IB é geralmente útil. As proteínas distrofinas de tamanho
alterado demonstram mais comumente os efeitos das deleções in-frame em pacientes com DMO,
embora exceções à regra - como pacientes com distrofina abundante de tamanho pequeno, que é
evidentemente distrofina não funcional com base no fenótipo clínico67 - destaquem a necessidade
de cautela na interpretação e correlação com o fenótipo clínico.
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Distrofias Musculares de Duchenne e Becker 675

Análise Mutacional
A análise mutacional completa do gene DMD a partir de DNA derivado de linfócitos é agora um teste clínico
prontamente disponível. No ambiente clínico apropriado, normalmente é solicitado após o retorno dos resultados
séricos de CK. A caracterização detalhada da mutação hoje é considerada o padrão de atendimento, pois
permite a confirmação do diagnóstico de distrofinopatia e fornece informações essenciais ao aconselhamento
da família. Além disso, terapias moleculares específicas para classes de mutação estão em fase de ensaios
clínicos ou estão se aproximando, e é imperativo considerar a adequação do paciente para elas.

O tamanho do gene tem apresentado historicamente um desafio para o diagnóstico molecular completo. O
gene DMD é o maior gene conhecido, consistindo de 79 exons espalhados por 2,4 milhões de nucleotídeos no
cromossomo X. Deleções de um ou mais exons
são responsáveis por aproximadamente 65% das mutações de DMD e BMD.22,68 Os primeiros esforços na
detecção de mutações foram direcionados para a detecção de deleções contidas ou terminando em 2 “pontos
quentes” de deleção perto do terminal N e dentro da região central do bastonete. . Durante muitos anos, o teste
clínico padrão foi o teste econômico de reação em cadeia da polimerase multiplex, que verificava a presença
de cerca de 25 exons pelo uso de múltiplos conjuntos de iniciadores.69,70 Útil em homens hemizigotos no
locus DMD, este teste foi não é útil para detecção de portadores ou pacientes com duplicações ou mutações
pontuais. Este teste foi substituído por métodos que testam o número de cópias de cada éxon, incluindo
amplificação de sonda dependente de ligação multiplex71,72 e hibridização genômica comparativa usando
microarranjos personalizados ou comerciais.73–75 Esses testes identificam prontamente mutações de
duplicação de éxon (6% de todas as mutações), definir a extensão das deleções de éxons contíguos que se
estendem para fora dos éxons “hot-spot” e diagnosticar mulheres portadoras.

O restante das mutações requer análise de sequência para detecção, incluindo absurdo, pequenas inserções
ou deleções subexônicas, missense ou mutações no local de splice.
Uma variedade de métodos estão em uso clínico, incluindo o sequenciamento tradicional de exons Sanger, bem
como abordagens de sequenciamento de próxima geração. O que é importante é que o sequenciamento deve
ser realizado em toda a região codificadora da DMD (isto é, todos os exons), porque quase todas as mutações
pontuais são “privadas” e não ocorrem em hotspots. A distribuição das classes de mutação DMD varia
ligeiramente dependendo da amostra testada.
Em uma coorte clínica não selecionada de 68 casos índice, as deleções exônicas representaram 65% das
mutações e as duplicações exônicas por 6%; mutações sem sentido para 13%; mutações missense para 4%; e
pequenas inserções/exclusões para 3%.56 Esses números diferem um pouco para relatórios de laboratórios de
referência. Por exemplo, em uma grande coorte enriquecida para pacientes sem deleção, a distribuição de
classes de mutação para todos os pacientes com DMD e DMO foi a seguinte: deleções de éxons 42,9%,
mutações sem sentido 26,5%, pequenos frameshifts 11,4%, duplicações 11,0%, mutações no local de splice
5,8 %, e mutações missense 1,4%.22

Pacientes sem mutação detectável por métodos genômicos modernos, mas que têm história familiar ligada
ao X ou evidência de biópsia para uma distrofinopatia, freqüentemente apresentam mutações de pseudoexon
nas quais uma mutação intrônica profunda cria um local doador ou aceitador de splice críptico, resultando na
inclusão de intrônicos. sequenciamento no mRNA maduro.58,59 O sequenciamento do cDNA da DMD derivado
do mRNA muscular é necessário para esse diagnóstico; o mesmo teste identificará mutações incomuns, como
inversões de éxons, que podem passar despercebidas pelas análises padrão.76–79

Consistente com a regra de Haldane para um distúrbio letal ligado ao X, um terço dos casos de DMD são de
novo. O teste de portador deve sempre ser considerado para mães de meninos com DMD, embora não seja
exigido no contexto de uma história clara ligada ao X, consistente com um status de portador obrigatório. O
aconselhamento genético deve ser fornecido e
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abordam o risco de mosaicismo germinativo em mães com testes de DNA negativos, porque pode ocorrer em
até 10%.80,81

IMAGEM

Historicamente, os exames de imagem têm sido de pouca utilidade no diagnóstico de DMD, mas trabalhos muito
recentes destacaram a sensibilidade da ressonância magnética muscular (RM) e, em particular, do sinal T2 e da
fração lipídica à progressão longitudinal da doença, levantando a possibilidade de que a RM possa se tornar
uma medida de resultados robusta para ensaios clínicos.82–85

DILEMAS DIAGNÓSTICOS

O diagnóstico de DMD pode ser feito clinicamente com certeza essencialmente completa na presença de
história familiar ligada ao X, mas mesmo na sua ausência a apresentação clássica e a prevalência da doença
permitem um diagnóstico com uma fiabilidade muito elevada. A imitação clássica da DMD inclui as formas
graves das sarcoglicanopatias, aquelas distrofias musculares autossômicas recessivas das cinturas dos
membros (LGMD2s) que ocorrem devido a mutações no a-sarcoglicano (SGCA; LGMD2D), b-sarcoglicano
(SGCB; LGMD2E) , genes g-sarcoglicano (SGCG; LGMD2C) e d-sarcoglicano (SGCD; LGMD2F). Na sua forma
grave, historicamente chamada de distrofia muscular autossômica recessiva infantil grave,86,87 podem ser
indistinguíveis da DMD, exceto pelo padrão de herança (que permite que as meninas sejam afetadas). LGMD2I
devido a mutações no gene FKRP também pode resultar em um fenótipo Duchenne ou Beckerlike incluindo
cardiomiopatia.8889 No cenário de análise mutacional DMD negativa essas síndromes podem ser diagnosticadas
por biópsia muscular caracterizando a expressão de sarcoglicano e glicosilação de a-distroglicano ou por análise
mutacional de todos esses genes (agora disponível em vários painéis de sequenciamento diagnóstico).

Exceções à regra do quadro de leitura

Um desafio diagnóstico é que a regra do quadro de leitura é precisa em 90% das vezes, tornando necessário
que os médicos reconheçam que existem exceções a ela. Os exemplos incluem grandes deleções no quadro
que afetam o domínio 1 de ligação à actina da distrofina N-terminal e se estendem para o domínio central do
bastonete, o que geralmente resulta em DMD.
Por outro lado, 14% das mutações sem sentido (conforme previsto pela análise genômica) estão associadas à
DMO, em vez da DMD90 prevista; normalmente, isso ocorre devido ao splicing alterado do pré-mRNA dentro do
contexto enquadrado de flanqueamento dos éxons 23-42, resultando em um quadro de leitura aberto e tradução
contínua da proteína.90-92 Outros exemplos clássicos incluem o quadro fora de quadro relativamente comum
deleção dos exons 3–7, que resulta em fenótipos de DMD e DMO devido à iniciação translacional a jusante.93,94
Exemplos como esses destacam que o prognóstico, ou classificação fenotípica, não pode depender apenas do
quadro de leitura previsto; todo o quadro clínico deve ser levado em consideração, incluindo a idade de
apresentação, a consistência dos achados do exame com o fenótipo previsto e os resultados dos estudos de
expressão da distrofina.

MODIFICADORES GENÉTICOS

Embora o maior preditor do fenótipo seja se a mutação causadora da DMD segue a regra do quadro de leitura,
outros genes que modificam a gravidade da DMD foram recentemente definidos. O primeiro é o SPP1, que
codifica a osteopontina, uma citocina ativa na via do fator de crescimento transformador b (TGFb).95 Descobriu-
se que um polimorfismo nas regiões não traduzidas do SPP1 50 está associado à deambulação prolongada na
DMD.
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Distrofias Musculares de Duchenne e Becker 677

pacientes.96,97 O segundo é o LTBP4, que codifica a proteína 4 de ligação ao TGFb latente.

Variações neste gene foram identificadas como modificadores em um modelo de sarcoglicanopatia em
camundongos com sarcoglicanopatia98 e confirmaram ter um efeito na deambulação em uma grande
coorte de pacientes com distrofinopatia, com pacientes homozigotos para o alelo protetor caminhando em
média 1,8 anos a mais.99 O a identificação destes e de futuros modificadores genéticos oferece caminhos
potenciais para futuras abordagens terapêuticas.

GERENCIAMENTO

O manejo da DMD deve levar em consideração os múltiplos sistemas afetados nos pacientes; os
significativos estressores psicossociais e familiares induzidos pela doença; os encargos das intervenções
propostas; e as complicações induzidas pela única terapia até o momento, os corticosteróides. O tratamento
pode idealmente ser fornecido dentro de um ambiente de cuidados multidisciplinares, que pode ser
organizado para fornecer os componentes dos padrões de cuidados universais, para os quais o médico é
encaminhado.100,101 No mínimo, os pacientes devem ser atendidos anualmente por um neurologista ou
médico de reabilitação, cardiologista, pneumologista, fisioterapeuta, terapeuta ocupacional e nutricionista.
Outros especialistas e consultores muitas vezes desempenham papéis críticos no tratamento do paciente
com DMD, incluindo endocrinologistas, cirurgiões ortopédicos e assistentes sociais, entre outros.

Os objetivos de manejo tanto da DMD quanto da DMO são semelhantes, exceto que uma grande parte
do manejo da DMD é direcionada ao manejo de complicações da terapia com corticosteroides, que não é
usada na DMO. Uma revisão exaustiva das metas de gestão para DMD é encontrada em duas revisões
recentes.100,101 Segue-se uma lista mais breve de pontos-chave:

Metas de gestão no DMD

Preservação da força e deambulação
Minimização de complicações com esteroides
Obesidade
Puberdade atrasada
Osteoporose
Cataratas
Prevenção de complicações, incluindo contraturas
Minimização do risco de lesões por quedas
Preservação da função ventilatória
Profilaxia ou tratamento de cardiomiopatia
Evitar ou tratar a escoliose
Ambiente escolar apropriado
Tratamento de estressores familiares

TERAPIA FARMACOLÓGICA
Corticosteróides

Na DMD, os únicos medicamentos que demonstraram conclusivamente afetar a função muscular são os
corticosteroides glicocorticóides, a prednisona e o deflazacort. O seu mecanismo de ação na DMD não é
claro, mas vários estudos confirmaram um efeito benéfico. O ensaio seminal original estabeleceu uma
dose de prednisona de 0,75 mg por quilograma por dia como dose padrão, resultando em melhora da força
muscular aos 6 meses de terapia.32 Resultados de eficácia comparáveis são encontrados com deflazacort,
0,9 mg por quilograma por dia, com potencialmente menos complicações e, em particular, um ganho de
peso menos pronunciado.102 Vários ensaios confirmaram efeitos positivos, levando a um consenso de que
o tratamento pode resultar no prolongamento da deambulação em 1 a 3 anos, em comparação com
nenhum tratamento.32,103–109
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678 Flanigan

Os efeitos colaterais da terapia com corticosteróides incluíram baixa estatura, ganho de peso (devido ao
acúmulo de gordura e ao aumento do apetite), aumento da osteoporose, aumento do risco de catarata, atraso
na puberdade e tendência a distúrbios comportamentais.
Estes efeitos secundários requerem frequentemente uma monitorização cuidadosa, discutida em detalhe
noutro local.100 Os dados nutricionais são críticos e o rastreio da saúde óssea é essencial, com suplementação
de vitamina D quando apropriado e exames DEXA anuais enquanto toma esteróides.
Regimes alternativos concebidos para minimizar estes efeitos secundários incluem prednisona, 0,75 mg/kg,
nos primeiros 10 dias de cada mês ou a mesma dose tomada alternadamente 10 dias intermitentes. A
determinação da eficácia desta dosagem intermitente em comparação com a prednisona diária e o deflazacort
diário é o objetivo do estudo duplo-cego FOR-DMD, patrocinado pelo National Institutes of Health, em
andamento. Outro regime alternativo é a dosagem no fim de semana, na qual a prednisona, 10 mg/kg por
semana, é dividida entre uma dose de sábado e domingo (ou seja, 5 mg/kg em cada dia do fim de semana);
num breve ensaio, este demonstrou eficácia quase igual à prednisona diária, juntamente com efeitos
secundários semelhantes.110 Saber quando iniciar e quando parar os corticosteróides é um desafio. As
recomendações actuais para o início sugerem iniciar a terapêutica com corticosteróides entre os 2 e os 5
anos de idade se um rapaz tiver estabilizado a força (nesse caso é recomendado) ou estiver em declínio (nesse
caso é “altamente recomendado”).100 Há é consenso geral que deve ser iniciado durante a fase de platô motor
funcional, sempre que isso ocorrer,100 embora o tratamento até os 5 anos de idade seja comum.

O tratamento precoce pode estar associado a um benefício mais significativo a longo prazo, embora isto seja
anedótico.111,112 Não existe consenso sobre se a terapêutica com corticosteróides deve ser interrompida em
caso de perda de deambulação,100 e embora esta prática seja comum, alguns dados retrospectivos sugerem
que o uso de esteróides em baixas doses em meninos que não deambulam resulta em menos escoliose e
melhor ventilação.109

Cuidados Cardíacos

A cardiomiopatia é uma característica quase universal da DMD, com uma incidência estimada tão alta quanto
25% aos 6 anos de idade e 59% aos 10 anos de idade,113,114 embora outros estudos sugiram que a idade
média de início é em torno de 14 a 15 anos.115,116 Embora a cardiomiopatia fibrose e disfunção diastólica
podem preceder a disfunção sistólica,117–119 a disfunção sistólica que é comumente detectada em
ecocardiogramas clínicos padrão pode ser a característica mais precoce observada na maioria das clínicas.
Ecocardiogramas de triagem são recomendados no momento do diagnóstico ou aos 6 anos de idade; a cada
2 anos até 8 anos; e anualmente após 10 anos.101 O tratamento da cardiomiopatia normalmente começa com
a redução da pós-carga usando inibidores da enzima conversora de angiotensina ou bloqueadores dos
receptores de angiotensina, que provavelmente têm eficácia semelhante.120 O momento de início desses
medicamentos permanece discutível, embora estudos limitados sugiram que devem ser iniciados antes da
identificação de disfunção sistólica.121,122 O distúrbio de condução cardíaca é frequente, necessitando de
monitorização Holter para avaliação123–125; estes podem preceder a disfunção sistólica126 e necessitar de
tratamento.

TERAPIAS NÃO FARMACOLÓGICAS

Cuidados Pulmonares

A insuficiência ventilatória eventualmente sobrevém em essencialmente todos os casos de DMD e é a principal

causa de mortalidade.127 A capacidade vital forçada diminui após a perda da deambulação porque o
diafragma enfraquece, a capacidade torácica diminui e a morbidade pulmonar aumenta. No entanto, o uso de
um insuflador/exsuflador mecânico pode diminuir a frequência de infecções respiratórias, e a aquisição e o
treinamento precoces com este dispositivo devem ser considerados após a perda da deambulação. A segunda
crítica
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Distrofias Musculares de Duchenne e Becker 679

a intervenção consiste no reconhecimento e tratamento da insuficiência ventilatória noturna; a ventilação

noturna precoce e apropriada resultou no aumento da porcentagem de pacientes que sobrevivem até os
25 anos de idade para 53% dos pacientes, um estudo retrospectivo de 197 pacientes.128 Ronco, dores
de cabeça matinais ou sonolência diurna excessiva devem levar a uma polissonografia, que pode ser
repetida anualmente em pacientes não deambulantes, porque eles apresentam risco crescente a cada
ano de hipoventilação noturna. Pacientes com apneia obstrutiva ou hipercapnia são tipicamente tratados
com ventilação contínua de dois níveis com pressão positiva nas vias aéreas.127

Escoliose

Quando um menino fica em uma cadeira de rodas em tempo integral, o risco de escoliose aumenta; em
última análise, afeta até 77% dos meninos,129 embora possa ser retardada pela adaptação adequada
da cadeira de rodas e pelo uso de esteróides.129,130 Os dados sobre o efeito da cirurgia de escoliose
são em grande parte retrospectivos131 ou anedóticos, mas há evidências de um impacto significativo.
sobre a sobrevida foi encontrado em uma coorte clínica, onde com suporte ventilatório não invasivo
aumentou a sobrevida em quase 8 anos.132 Uma vez que a escoliose é clinicamente evidente no
exame do menino não ambulante, radiografias espinhais anuais são necessárias para avaliar a
progressão e a necessidade de tratamento ortopédico. intervenção. A consulta ortopédica deve ser
considerada para curvas superiores a 20 graus.101

NOVAS TERAPIAS

Novas terapias são direcionadas a uma variedade de abordagens de correção genética, substituição de
genes e genes substitutos.

Supressão absurda
As terapias de supressão sem sentido induzem a “leitura” de mutações sem sentido, de modo que, em
vez da terminação da tradução, um aminoácido é inserido na cadeia peptídica nascente e a tradução
continua. O agente de supressão sem sentido atalureno mostrou-se promissor em estudos pré-clínicos
no modelo padrão de camundongo com DMD, mdx, que carrega uma mutação sem sentido no éxon
23.133 , bem como em um ensaio humano de fase inicial.134 Outros agentes direcionados ao mesmo
mecanismo estão sendo submetidos a estudos pré-clínicos. 0,135.136

Ignorando Exon
A terapia de salto de éxon faz uso das observações clínicas inerentes à regra do quadro de leitura.
Oligonucleotídeos antisense (AONs) complementares aos elementos de definição de éxon dentro de
um éxon alvo induzem o ribossomo a ignorar um éxon durante o splicing pré-mRNA, o que resulta em
um mRNA com uma deleção maior, mas enquadrada, que pode ser traduzida através do C- terminal. O
direcionamento de um éxon seria teoricamente capaz de corrigir múltiplas mutações de DMD. O salto do
éxon 45 corrigiria ambas as deleções dos éxons 46–47 e dos éxons 46–48, entre outros. Por causa
disso, espera-se que atingir um número limitado de éxons (44, 45, 51 e 53) seja benéfico para cerca de
35% de todos os pacientes com DMD e pular 2 éxons poderia, teoricamente, ser benéfico para 83%.137

Duas químicas diferentes de AON direcionadas ao salto do exon 51 foram usadas em ensaios com
pacientes com DMD: AONs de 20 O-metil fosforotioato e oligômeros de fosforodiamidato morfolino. Os
resultados iniciais para cada um foram promissores.138-141 No entanto, o pequeno ensaio recente (n 5
12) do morfolino mostra uma diferença significativa na distância percorrida entre os pacientes tratados
com o composto imediatamente versus aqueles inicialmente tratados com placebo, medida às 48
semanas. de tratamento,142 essencialmente sem
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680 Flanigan

efeitos colaterais, o que é um resultado muito promissor. Se confirmada, esta abordagem pode ser estendida a
outros éxons e a outras classes de mutação, como duplicações de éxon único, onde o salto restauraria um
mRNA de tipo selvagem em vez de um mRNA semelhante a BMD.

Transferência de genes

As abordagens de transferência de genes agora em desenvolvimento clínico utilizam vírus adeno-associados

(AAVs) para entregar um transgene de interesse ao músculo. Um desafio para a utilização de AAV é que estes
vírus só podem transportar um transgene de cerca de 5 kb, menor que o cDNA da DMD de quase 14 kb. Como
resultado, as estratégias atuais fazem uso de transgenes de micro ou mini-distrofina contendo apenas 4
repetições semelhantes a espectrina no domínio central do bastonete e sem o terminal C. A expressão num
ensaio inicial foi fraca,143 mas está planeado um ensaio com um vector melhorado e outros vectores estão em
desenvolvimento pré-clínico.144

RESUMO

As distrofias musculares de Duchenne e Becker são devidas a mutações no gene DMD .

A análise mutacional de amostras de sangue pode levar ao diagnóstico de distrofinopatia em cerca de

95% dos casos.
A biópsia muscular ainda pode ser necessária em casos selecionados.
Os corticosteróides prednisona e deflazacorte são os pilares da terapia, que deve ser iniciada aos 5 anos
de idade.
O manejo dos efeitos colaterais dos corticosteróides é um desafio significativo.
O manejo ideal da DMD requer cuidados multidisciplinares, incluindo neurologia, cardiologia, pulmonar,
medicina física e reabilitação, nutrição, fisioterapia e terapia ocupacional.

Uma variedade de terapias novas e promissoras estão no horizonte ou já entraram em ensaios clínicos.

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