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Ncleo de Sade Departamento de Medicina Disciplina de Farmacologia

Discentes:
Aline Astafieff da Rosa Nespoli
Joshua Werner Bicalho da Rocha Natlia Yumi Yamamoto Vanessa Mayumi Sumiyoshi

Docente:
Profa. Dra. Rosely Valria Rodrigues

Frmacos Adrenrgicos e Antiadrenrgicos

Catecolaminas
C a t e c o l

As principais catecolaminas so: Noradrenalina; Adrenalina; Dopamina; e Isoprenalina.

Amina

Classificao dos receptores adrenrgicos

Alfa

Noradrenalina > adrenalina > isoprenalina Subtipos: 1 e 2 (cada um com suas respectivos 3 subclasses adicionais) 1: fosfolipase C 2: inibio da adenilato ciclase

Beta

Noradrenalina < adrenalina < isoprenalina Subtipos: 1, 2 e 3 Todos agem estimulando a adenilato ciclase

Acoplados protena G tpicos.

G protein

Receptor Alfa1 (1)

Constrio de musculatura lisa,

exceto TGI.
Glicogenlise no fgado.
Mensageiros secundrios : DAG, IP3. Aumento do Ca+2 intracelular.

Receptor Alfa2 (2)

Inibem os canais de Ca+ e estimulam os

canais de K+.

Constrio

sanguneos Relaxamento TGI (efeito pr-sinptico); Diminuio na secreo de insulina; Diminuio na liberao de substncias adrenrgicas e colinrgicas; Agregao plaquetria; Inibio do efluxo simptico do tronco enceflico

dilatao

dos

vasos

Receptor Beta1 (1)

Aumento da frequncia cardaca.

Aumento da fora de contrao.

Secreo de amilase pela glndula salivar.

Receptor Beta2 (2)

Dilatao dos vasos sanguneos e brnquios. Relaxamento do TGI, do tero, do msculo detrusor da bexiga, das vias

seminais e do msculo ciliar.

Aumento da frequncia e da fora de contrao cardaca No msculo esqueltico promovem tremor, aumento da massa muscular e

velocidade de contrao e glicogenlise.

Promove a glicogenlise no fgado. Aumento da liberao de substncias adrenrgicas nas terminaes

nervosas.

Inibio da liberao de histamina pelos mastcitos.

Receptor Beta3 (3)

Msculo esqueltico:

- Termognese.
Tecido adiposo:

- Liplise; e - Termognese.

Agonistas dos receptores adrenrgicos

Aes
Musculatura lisa: Contrao da musculatura lisa em resposta estimulao dos receptores 1-adrenrgicos, ocorrendo principalmente no m. liso vascular (leitos vasculares esplncnicos e da pele).

Alguns leitos vasculares (cerebral, coronariano, pulmonar) so relativamente pouco afetados.

Relaxamento da musculatura lisa em resposta estimulao dos receptores -adrenrgicos.

Musculatura lisa brnquica e uterina adrenrgicos.

receptores 2-

Agonistas dos receptores adrenrgicos

Aes
Musculatura lisa: Sistema gastro-intestinal (exceo) inibio simptica. Receptores adrenrgicos medeiam resposta trfica de longa durao, estimulam proliferao de msculo liso em vrios tecidos (vasos sanguneos e prstata, por exemplo).

Receptores 1: vasoconstrio mediada por neurnios.

Receptores 2: ativados por catecolaminas circulantes.

Agonistas dos receptores adrenrgicos

Aes
Terminaes nervosas

Receptores adrenrgicos pr-sinpticos esto presentes nas terminaes colinrgicas e adrenrgicas. Receptor 2 inibitrio; e Receptor 2 ao facilitadora (porm mais fraco).

Agonistas dos receptores adrenrgicos

Aes
Corao Receptores 1-adrenrgicos, quando estimulados, causam potente efeito tanto cronotrpico quanto inotrpico, aumentando o dbito cardaco e o consumo de oxignio. Diminuio da eficincia cardaca.

Catecolaminas podem causar fibrilao ventricular, mas paradoxalmente so utilizados para tratar fibrilao ventricular assim como outras formas de parada cardaca. Receptores 1-adrenrgicos, hipertrofia cardaca. quando estimulados, causam

Agonistas dos receptores adrenrgicos

Aes
Metabolismo
Catecolaminas

favorecem a converso dos estoques de glicognio e gordura em combustveis facilmente disponveis (glicose e cidos graxos livres) aumentando sua disponibilidade na circulao: A secreo de insulina aumentada por estmulo e inibida por estmulo ; e Receptores 3 estimulam a liplise.

Agonistas dos receptores adrenrgicos

Outros efeitos:

Receptores 2 quando estimulados por adrenalina aumentam a fora de contrao dos msculos brancos (rpida contrao), particularmente se estiver fatigado, enquanto que no msculo vermelho (lenta contrao) diminui.

Em seres humanos a adrenalina e outros agonistas causam tremor intenso. Tremor que acompanha o medo, a excitao ou o uso excessivo de agonistas 2 no tratamento da asma.

Agonistas dos receptores adrenrgicos

Outros efeitos:

Agonistas 2 causam alteraes de longa durao na expresso de protenas do retculo sarcoplasmtico aumentando a velocidade e a fora de contrao (anabolizantes). Ex: Clembuterol. A liberao de histamina inibida por catecolaminas que bloqueiam receptores 2.

Agonistas dos receptores adrenrgicos

Noradrenalina e adrenalina possuem pouca seletividade de

receptor;

Agonistas 1-seletivos: fenilefrina e oximetazolina. Agonistas 2-seletivos: clonidina e alfa-metilnoradrenalina. Agonista

1-seletivo: dobutamina (podem causar arritmias cardacas).

Agonistas 2-seletivos: salbutamol, terbutalina e salmeterol.

Agonistas

3-seletivos: podem ser desenvolvidos para o controle da obesidade.

Agonistas dos receptores adrenrgicos

Uso Clnico:
Sistema Cardiovascular:

Parada cardaca: adrenalina Choque cardiognico: dobutamina Anafilaxia: adrenalina

Sistema Respiratrio:

Asma: salbutamol, terbutalina, salmeterol, formoterol Descongesto nasal: oximetazolina, efedrina

Outras indicaes:

Anestsicos locais para prolongamento da ao: adrenalina Trabalho de parto prematuro: salbutamol Reduo da presso sangunea e presso intra ocular, reduo de rubores na menopausa, reduo nas crises de enxaqueca: clonidina

Antagonistas de receptores -adrenrgicos

Uso Clnico Antagonista 1 e 2 adrenrgicos no-seletivos :
Fenoxibenzamina: antagoniza a acetilcolina, histamina e 5-HT. Ao de longa durao (ligao covalente). Uso restrito no preparo pr-cirrgico no tratamento de paciente com feocromocitoma. Fentolamina: mais seletiva, liga-se reversivelmente, ao de curta durao. O dbito cardaco e a frequncia cardaca so aumentadas devida a resposta reflexa queda da presso arterial.

Antagonistas de receptores -adrenrgicos

Uso Clnico Antagonista 1 seletivo:

Prazosina, Doxazosina e Terazosina. So usados no tratamento da hipertenso. Entre os efeitos indesejveis esto hipotenso postural e impotncia. Provocam uma menor taquicardia presumivelmente porque no aumenta a liberao de noradrenalina pelas terminaes nervosas simpticas.

Antagonista 1A - seletivo:

Tansulosina: age principalmente no trato urogenital. Usada no tratamento da hipertrofia prosttica benigna.

Antagonistas de receptores -adrenrgicos

Uso Clnico Antagonista 2 seletivo:

Ioimbina: no usada clinicamente.

Antagonistas de receptores e adrenrgicos:

Carvedilol: usado no tratamento da hipertenso e insuficincia cardaca . Labetalol: usado na hipertenso durante a gravidez.

Antagonistas de receptores -adrenrgicos

Antagonistas no adrenrgicos:

seletivos

entre

receptores

Propanolol: antagonista muito potente que bloqueia receptores 1 e 2. Oxiprenolol e Alprenolol: com considervel atividade de agonista parcial. Carvedilol: com atividade adicional bloqueadora sobre receptor 1.

Antagonistas 1 seletivos:
Atenolol: sem atividade agonista. Nebivolol: causa vasodilatao endotlio-dependente.

Antagonistas de receptores -adrenrgicos

Aes
A Tolerncia mxima de exerccios consideravelmente reduzida em pessoas normais. Fluxo coronariano reduzido, porm o consumo de oxignio diminui com maior intensidade, aumentando a oxigenao do miocrdio. Tratamento da angina do peito. Diminuio da fora de contrao em pacientes cardacos podendo acarretar srias consequncias.

Os antagonistas de receptores adrenrgicos possui uma ao antihipertensiva, j que reduz o dbito cardaco, diminuio da liberao de renina pelas clulas justaglomerulares diminuindo a atividade simptica.

Antagonistas de receptores -adrenrgicos

Aes

Carvedilol e Nebivolol : eficazes na reduo da presso sangunea. Bloqueio dos 2 pr-sinpticos til para diminuir a presso sangunea, mas com mecanismo de vasoconstrio preservado. CUIDADO! - Bloqueadores no-seletivos em asmticos: risco de broncoconstrio severa. Em pacientes diabticos o uso de antagonistas beta aumenta a probabilidade de hipoglicemia ps exerccio, j que diminui a liberao de glicose pelo fgado, induzida pela adrenalina.

Uso clnico
Antagonistas -adrenrgicos em baixas doses promovem:

Inibio do efluxo simptico central, Promovem a vasodilatao Preveno da hipertrofia cardaca. Ex: carvedilol Efeitos adversos:
Broncoconstrio;
Depresso

cardaca; Bradicardia; Hipoglicemia; Fadiga.

Efeitos secundrios : pesadelos, principalmente com frmacos lipossolveis. Ex: propanolol

Uso clnico
Antagonistas de receptores adrenrgicos

Cardiovasculares: Angina do peito Infarto do miocrdio Arritmias Insuficincia cardaca Hipertenso Outros usos: Glaucoma Tireotoxicose (pr-operatrio) Ansiedade Profilaxia da enxaqueca Tremor essencial benigno

Fisiologia Sntese de Noradrenalina

Fisiologia
Armazenamento de noradrenalina:

A maior parte da noradrenalina nas terminaes nervosas ou clulas cromafins est contida em vesculas. A concentrao em vesculas muito elevada e mantida pelo transportador vesicular de monoaminas. As vesculas contm:
Noradrenalina ATP-

4 ATP: 1 noradrenalina Cromogranina A

Fisiologia Liberao de Noradrenalina

Controle da liberao de noradrenalina por retroalimentao

Fisiologia
Captura de catecolaminas Desenvolvida por dois mecanismos:
Captura 1
Captura cerca de 75% da noradrenalina; Feita pela mlecula transportadora de noradrenalina (NET); Neuronal; Alta afinidade com taxa mxima de captura pequena; e Importante na manuteno nos estoques liberveis de noradrenalina.
Captura 2 Feita pelo transportador vesicular de monoamina (VMAT); Baixa especificidade; Velocidade mxima de captura alta; Transporta adrenalina, isoprenalina, bem como noradrenalina; e Responsvel principalmente pela limitao dessas substncias nos tecidos.

Fisiologia
Degradao metablica das catecolaminas Catecolaminas endgenas e exgenas so metabolizadas, principalmente, por duas enzimas:

MAO (monoamino oxidase)

Presente no interior das clulas ligada membrana externa das mitocndrias. Abundante nas terminaes noradrenrgicas, podendo ser encontrado ainda no fgado e epitlio intestinal. Tambm oxida outras monoaminas, entre as quais, dopamina e 5-HT.

COMT (catecol-Ometiltransferase) a via secundria para o metabolismo das catecolaminas. Encontrada na medula da adrenal e em muitas outras clulas e tecidos (exceto em neurnio noradrenrgicos).

Fisiologia

So

conjugados e eliminados na urina, principalmente como cido vanililmandlico.

Na periferia a degradao do neurotransmissor

feita principalmente pela captura 1, captura 2 e COMT.

Frmacos que agem sobre os neurnios noradrenrgicos

Frmacos que afetam a sntese de noradrenalina:

-metiltirosina: inibe a tirosina hidroxilase, usada no tratamento da feocromocitoma. Carbidopa: derivado hidrasina da dopamina que inibe a beta descarboxilase, usada no tratamento do parkinsonismo. Metil dopa: usada no tratamento da hipertenso durante a gravidez.

Essa substncia se acumula e desloca a noradrenalina das vesculas sinpticas. menos ativa do que a noradrenalina nos receptores alfa 1 adrenergicos, porm mais ativa nos receptores pr-sinpticos alfa2 adrenrgicos. Efeitos colaterais: sedao, risco de reao hemoltica de fundo imunolgico e hepatotoxicidade.

6-hidroxi-dopamina: idntica dopamina, exceto pela presena de um grupo hidroxila adicionada ao anel (cavalo de troia). Uso experimental.

Frmacos que agem sobre os neurnios noradrenrgicos

Frmacos

que noradrenalina:

afetam

armazenamento

da

Reserpina: bloqueia o transportador de monoamina vesicular, noradrenalina se acumula no citoplasma e degradada pela MAO.
Causa depleo da dopamina e 5-HT dos neurnio cerebrais ocasionando depresso. Uso experimental.

Frmacos que agem sobre os neurnios noradrenrgicos

Frmacos que afetam a liberao de noradrenalina

Frmacos bloqueadores do neurnio noradrenrgico

Frmacos simpatomimticos de ao indireta

Frmacos que agem sobre os neurnios noradrenrgicos

Frmacos bloqueadores do neurnio noradrenrgico

Reduzem ou abolem a resposta dos tecidos a estimulao simptica. Ex: guanetidina. A guanetidina um substrato captura 1, seletivamente acumulada nas terminaes nervosas noradrenrgicas. So transportadas para vesculas sinpticas deslocando a noradrenalina e interferindo na capacidade exocittica do neurnio.
Efeitos colaterais graves associados a perda dos reflexos simpticos, hipotenso postural, diarreia, falha da ejaculao e congesto nasal. No utilizado.

Amina simpatomimtica de ao indireta

Tiramina; Anfetamina; Efedrina; Metil fenidato (efeito central); e Atomoxetina(efeito central). Estruturalmente semelhantes noradrenalina, esses frmacos atuam na liberao de noradrenalina e agem de forma parcial e direta nos receptores Reduz a recaptura de noradrenalina atravs do transportador de monoaminas vesicular, potencializando, assim, a ao da noradrenalina liberada Queijos fermentados (brie) rico em tiramina aumento sbito da presso sangunea. Anfetamina ao importante no SNC, aumenta a liberao de dopamina e 5-HT. Induz tolerncia porque diminuem as reservas liberveis de noradrenalina.

Aes das aminas simpatomimticas

Perifricas:

- broncodilatao; - presso arterial aumentada; - vasoconstrio perifrica; - aumento da frequncia cardaca e da fora de contrao; - inibio da motilidade intestinal.
No so usados devido aos efeitos colaterais. Exceto

Efedrina.

Inibidores da captura de noradrenalina

Antidepressivos tricclicos:

- Inibem a captura 1, agem no SNC; e - Efeitos colaterais perifricos: taquicardias e arritmias. - Ex: Desipramina.
Cocana:

- Inibe captura 1(noradrenalina); - Causa taquicardia e hipertenso; e - Efeitos centrais de euforia e excitao.
Fenoxibenzamina e vrios corticosteroides:

- Inibem captura 2 (adrenalina, dopamina, noradrenalina); - Importante na remoo da adrenalina circulante; e - Tratamento da asma.

Referncias
RANG, H. P. et al. Rang & Dale Farmacologia.

6 ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007.

SILVA, P. Farmacologia. 8 ed. Rio de Janeiro:

Guanabara Koogan, 2010.