Farmacologia do

SNA Simpático
Simpatomiméticos

Soraia K P Costa - ICB - 1 - USP

 OOObjetivos da Aula
1. Introdução / Revisão
- Definição
- Anatomia e neurotransmissão química do SNA Simpático,
- Sinapse Adrenérgica e Metabolismo / Receptores adrenérgicos
- Principais ações adrenérgicas
2. Agonistas adrenérgicos e classes terapêuticas
- Relação Estrutura-Atividade Simpaticomiméticos
3. Mecanismos de ação
- Ação direta
- Ação indireta
- Ação mista
4. Usos clínicos e efeitos adversos
Respostas à ativação Predomina durante ‘respostas ativas’
(Luta e Fuga)
simpática

Lullmann, Color Atlas of Pharmacology, 2000

Anatomia do SN Simpático
 Síntese e
metabolismo
Receptores Adrenérgicos (subtipos)
Classificação anatômica → farmacológica →
molecular
Langer α1 Pós-sinápticos
(1973) α2 Pré-sinápticos
α1A Coração, fígado, pulmão, vasos, próstata
α α1B Rim, aorta, córtex cerebral
1 α1D Próstata, aorta, córtex cerebral
α2A Term nerv., plaquetas, medula vert.
α α2B Rim, fígado
2 α2C Córtex cerebral
Afinidade catecolaminas vs.
Receptores Adrenérgicos
Ahlquist α ADR ≥ NA >> ISO
(1948) β ISO > ADR ≥ NA

Lands β1 ADR = NA
(1967) β2 ADR >>>>NA

Emorine β3 ISO = NA > ADR

(1989)
Vias de sinalização
α1 α2 β1,2,3

Gq Gi GS
(-) (+)
PLC AC AC
IP3 DAG - cAMP cAMP

Ca2+ PKC PKA PKA

Principais ações Moleculares
MÚSCULO LISO VASCULAR
Principais ações Moleculares
CORAÇÃO
 Principais ações Moleculares
VIAS AÉREAS (PULMÃO)
Tipo de receptor
Local Efeito do SN Simpático
adrenérgico

Músculo liso brônquico e Relaxamento β2

traqueal

Glândulas brônquicas < secreção α1

> secreção β2
Principais ações EFEITOS
Moleculares METABÓLICOS
 Principais Ações Moleculares
Tocólise - ÚTERO

Efeito do SN Tipo de receptor Efeito do SN Tipo de receptor

Local
Simpático adrenérgico Parassimpático colinérgico

Gestante Contração α1 … -
β2
Relaxamento Ex.: Fenoterol
Não-gestante Relaxamento β2 … -
 OOObjetivos da Aula
1. Introdução / Revisão
- Definição
- Anatomia e neurotransmissão química do SNA Simpático,
- Sinapse Adrenérgica e Metabolismo / Receptores adrenérgicos
- Principais ações adrenérgicas
2. Agonistas adrenérgicos e classes terapêuticas
- Relação Estrutura-Atividade Simpatomiméticos
3. Mecanismos de ação
- Ação direta
- Ação indireta
- Ação mista
4. Usos clínicos e efeitos adversos
Agonistas Adrenérgicos
(Simpatomiméticos)

“Substâncias que têm a característica

farmacológica de reproduzirem ou
mimetizarem (total ou parcialmente)
os efeitos da estimulação simpática”.
Classificação Geral Fármacos
α
Agonistaα α
1
α ; α2
Ação 21
β1
Agonistaβ
Direta β2
β1;β2
Ação ↑ Liberação de NA
↑ [NA]
Indireta ↓ Captação de NA
↓ Metabolização NA
Ação

Mista
 Classificação Geral Fármacos
ADRENÉRGICOS Alfa e Beta
Ação Direta estimulante
Dopamina
Catecolaminas
Alfa-estimulante Beta-estimulante
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Beta 1 e 2 Beta-2
Alfa-1
Alfa-2 Isoprenalina Fenoterol
Fenilefrina
Clonidina Isoxsuprinna Salbutamol
Metaraminol
Metildopa Butilsimpatol Terbutalina etc
Metoxamina

Beta-1
Dobutamina*
Prenalterol
*beta 2 em doses elevadas
Relação estrutura-atividade
(Simpatomiméticos)

Alfa e Beta

- alfa

feniletilamina
 Epinefrina*
Inotr. +
Coração β1 Cronotr +
Bronco-
Pulmão β2 dilatação
ADR β Vaso-
Vasos β2 dilatação

Útero β2 Redução
motilidade

Contração
*Sem atividade via oral, M. Esquelética β 2 muscular
degradação pela MAO e COMT
 Epinefrina

Vasos α1 Vasoconstrição
ADR α
Pâncreas α1/ α2 Insulina

Uso terapêutico: Asma (Tratamento de Emergência) Choque

Anafilático (antag fisiológico Hist / leucotr), Parada Cardíaca

Efeitos adversos: Taquicardia, tremor fino das mãos,

palidez, ↑ PA, hiperglicemia e ansiedade
 Norepinefrina*

Inotr. +
Coração β1 Cronotr +
Bronco-
Pulmão β2 dilatação
NA β Vaso-
Vasos β2 dilatação

Útero β2 Redução
motilidade
*Sem atividade via oral, degradação pela MAO e COMT
 Noradrenalina

Vaso-
Vasos α1 constrição
NA α
Pâncreas α1/ Insulina
α2
Uso terapêutico: limitado na clínica (choque; i.v.)
Efeitos adversos: Necrose no local da injeção,
taquicardia, palidez, ↑ PA, hiperglicemia e ansiedade
 140 Pressão Sg
120 sistólica

(mm
Hg)
100 PAM

80 Pressão Sg
Noradrenalina (i.v.) diastólica
Resistência
periférica
Frequência
Cardíaca
Efeito Cardiovascular: Simpatomiméticos de Ação Direta (α agonista
preferencial) Contrái músculo liso vascular
α agonista ⇓
↑ ↑
(noradrenalina) > RVP > PAM
⇓
Resultado final: bradicardia reflexa, não muda FC
 Isoproterenol*
(agonista β não seletivo)
Inotr. +
Coração β Cronotr +
1
Bronco-
Pulmão β
dilatação
ISO β 2
Vaso-
Vasos β dilatação
Uso terapêutico: 2 Redução
Asma (não mais usado) Útero β
motilidade
↑ FC (Emergências)
2
Efeitos adversos: Contração
Taquicardia, arritmias, M. Esquelética β
muscular
tremor das mãos, queda da PA 2 *Sem atividade via
 Justifique os efeitos na PA
e RVP evocados pela
Adrenalina e Isoproterenol?
 Simpatomiméticos Ação DIRETA

Podem ser usados:

❖Sistemicamente (ex.: estados hipotensivos)
❖Topicamente (ex.: congestão nasal, vasocontritor local +
anestésico)
α1A, B, D (Fenilefrina)
Agonista α α2
α1; α2
(Clonidina)
Ação Direta β (Isoproterenol)
Agonista β β2 (Salmeterol)
 Agonistas α1
Fenilefrina, Metoxamina
↑ PA
Contração
AGONISTA
α ↓ Mucosa Nasal
Contração
1 midríase
Fibras circulares
Músc radial

Usos terapêuticos: Estados Hipotensivos (Metoxamina)

Descongestionante nasal ou conjuntival, Midríatico (ex.: Fenilefrina)
Efeitos adversos: Bradicardia reflexa, ↓ Oxigenação da mucosa
nasal (necrose tecidual e perda do olfato)
Hiperemia Reativa
 Outros Adrenérgicos
Vasoconstritores de ação direta
AGENTE MECANISMO USO TERAPÊUTICO
Fenilpropanolamina* Agonista alfa Descongestionante nasal

Nafazolina Agonista alfa Ação vasoconstritora importante

(mucosa nasal, conjuntiva, pálpebra)

Fentetramina Agonista alfa Aumentar a PA (ef > 8h)

Metaraminol* Agonista alfa vasoconstritor de ação gradual e

prolongada (mucosa nasal, ef. inorop +)
*ação mista alfa e beta (ação indireta)
Agonista α2
(Clonidina, Guanabenzo)
Ca2

Pré
+
α2
X
AGONISTA
α2 N
A
N
A ↓ [NA] ↓ PA (prolongada)
Sinapses Centrais e periféricas

AC Célula pós-sináptica
PA Ca2 Gα
+X clonidina
+++ ↓AMPc i 2 α
+
NA
Ca2 NA R
NA
+
NA NA NA
NA β
NA
R
 Agonistas α2 Clonidina, Guanabenzo

AGONISTA
α NTS ↓ Atividade
2 ↓ PA (prolongada)
Simpática
Uso terapêutico: Hipertensão, enxaqueca, desintoxicação
narcóticos
Efeitos adversos: sedação, cansaço, secura na boca, hipotensão
ortostática, disfunção sexual, dermatite contato.

“HIPERTENSÃO DE REBOTE”
 Agonistas β
Agonista α
β1 (Dobutamina,
Ação Direta Prenalterol)
Agonista β β2 (Terbutalina)
AGONISTA β1
(Dobutamina)* (Isoproterenol) β3
(BRL37344)
β ↑ Força de Contração
1
Uso terapêutico: ↑ Força de contração (inotr +) e DC (bradicardia,
Parada ou ICC) - tratamento agudo
Efeitos adversos: ↑[ ] → Arritmias, fibrilação atrial, aumento de PA
(ação em α1)
* Efeito não seletivo (10X mais potente em rec beta), atua em alfa também
 Agonistas β2
OH β α
CH CH NH
OH R R R
Drogas + seletivas
> disponibilidade via oral
Salbutamol < velocidade metabolização
Metaproterenol*
Fenoterol
Albuterol* Inalação:
Formoterol** Efeitos rápidos (em min)
Salmeterol*** > seletividade no tecido pulmonar
Bitolterol+ < tendência a regulação (-) dos β
Metiloctenilamina
receptores
Isoxsuprina

Via oral: > Demora para iniciar efeito

Pró-droga clivada por esterases pulmonares+, Ação rápida e Tempo ½ vida 2-3h*
Longa duração** e longa duração mas c/início de efeito demorado***
Agonistas β2
Ex.: Salbutamol, Terbutalina

β2 Broncodilatação
Broncodilataçã
Dilatação
AGONISTA
β oβ
2 βRelaxamento
2 ↑ Relaxament
Contr. Muscular
2 o
β1 ↑ FC e Contração
(X)
 Agonistas β2
Ex.: Salbutamol, Terbutalina, Isoxsuprina,
Ritodrina
Broncodilatação
AGONISTA β2
Relaxamento (anti-
espasmódico uterino)

Efeitos adversos: Taquicardia (β1), tremor fino das mãos, tolerância

β
(uso crônico sistêmico), Arritmia, ↑ glicose plasma 2(diabéticos), ↓ K+
plasma (digitálicos), retardo no parto.
 Classificação α1
Agonista α α2
α1; α2
Ação Direta β1
Agonista β β2
β 1; β 2
- Anfetamina ↑ Liberação de NA
- Cocaína ↑ [NA]
Ação Indireta - Tiramina
↓ Captação de NA
↓ Metabolização NA

Ação Mista
 ↑ Liberação NA: Anfetamina
Desenvolvida como substituta
para a efedrina
✔Estimulante potente do SNC
✔Efeitos simpaticomiméticos
(indiretos) na maioria dos órgãos;

Mecanismo de ação: Libera NA do

terminal nervoso pré-sináptico, mas não
atua em receptores pós-sináptico. Ação
periférica resulta do bloqueio da captação
de NA.
↑ Liberação de NA: Anfetamina
Usos terapêuticos
Aumento da performance física
Narcolepsia
Coadjuvante no tratamento da D. Parkinson
Crianças hipercinéticas
*Perda do apetite (efeito anorexígeno)

Superdosagem
Fadiga mental - Perturbações do pensamento (psicose
maníaca)
Alucinações

*Tolerância à supressão do apetite se desenvolve rapidamente

Drogas relacionadas à Anfetamina
✔Metanfetamina
Efeitos centrais mais potentes
Ações periféricas menores

✔Anfepramona (anorexígeno)
Dualid (Lab Asta Medica)
Inibex (Medley)

✔Metilfenidato (estimulante do SNC)

Ritalina (Novartis)
Metilenodióximetanfetamina (MDMA, “Êxtase”)
Cocaina - ↓ Captação NA
MA: Bloqueia a ATPase ativada por Na/K+
(necessária para a Uptake 1 da NA
(neuronal). Sítio de ação de várias drogas
de uso clínico e também de abuso.

Ex.: Cocaína [> NA] na fenda

´´Aumenta a transmissão simpática´´

TIRAMINA ↑ Liberação de NA
Tiramina (subproduto da tirosina)
Presente em Vários Alimentos
vinhos, cerveja, queijos fortes/envelhecidos (cheddar, camembert), fígado
em conserva (galinha), uvas, banana, chocolate
Tiramina Tiramina
MAO MAO
no TGI, fígado

metabólito
X
no TGI, fígado
Absorção
sistêmica
inativo
>concentração da NA eleva a
PA (receptores alfa) (mec = anfetamina)
OUTRAS CLASSES - Antidepressivos

Tricíclicos (TCA)
Imipramina desipramina
Amitriptilina protriptilina clomipramina
inibidores não seletivos da captação de monoaminas

Inibidores da monoamina oxidase (IMAO)

Fenelzina ATENÇÃO
- Evitar consumo alimentos ricos
Tranilcipromina
tiramina;
Clorgilina - Drogas adrenérgicas (xarope,
descongestionante nasal 2 semanas
moclobemida
após descontinuação IMAO)
 ↑ Liberação de NA
Inibidores da MAO NA αR

STA
RESPO
NA NA NA
NA NA
NA β

STA
RESPO
NA
R
NA
MA NA
XO NA
DROGA Usos terapêuticos: antidepressivos, déficit
atenção, hiperatividade, Mal de Parkinson.
 Classificação α1
Agonista α α2
α1; α2
Ação Direta β
Agonista β
1
β β1;
2
↑ Liberação deβNA
2
- Anfetamin
Ação Indireta a ↑ [NA]
- Cocaína ↓ Captação de NA
- Tiramina
↓ metabolização NA

Efedrina
Ação Mista
 ↑ Liberação de NA
Efedrina (Ephedra equisedina)
1a. droga simpatomimética ativa por V.O.
✔Elevada biodisponibilidade
✔Ação prolongada
✔Efeito estimulante central
Mecanismo de ação
Ação direta em receptores α1, β1 e β2 DC
Liberação de NA do terminal nervoso
FC
Usos: Hipotensão (anestesia espinal) PA
Descongestionante nasal
RVP
Efeitos Adversos: Hipertensão, arritmias cardíacas, insônia