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ISSN 1810-0791 Vol. 1, N 4 Braslia, Maro de 2004

Uso indiscriminado de antibiticos e resistncia microbiana: Uma guerra perdida?

Lenita Wannmacher

Resumo
Apesar do surgimento e da disponibilizao de vacinas e antimicrobianos eficazes, os germes continuam ganhando a batalha nas doenas infecciosas. Estas ainda acarretam mortes e expressiva morbidade, especialmente em pasesem desenvolvimento. Uma das causas de tal situao consiste no surgimento e na disseminao de resistncia microbiana, que tende a aumentar mediante uso indiscriminado de antimicrobianos. Este srio problema afeta a sade individual e coletiva, sendo real preocupao nos que lidam com a sade pblica. Muitas razes movem os prescritores a recomendar abusivamente os antibiticos. A grande disponibilidade desses medicamentos, acompanhada de publicidade pouco judiciosa, acentua o uso abusivo. Com isso se mantm ou agravam as doenas infecciosas, aparecem mais reaes adversas, usam-se alternativas antimicrobianas mais onerosas e se produzem mais hospitalizaes. Com uso irracional de antibiticos, o desenvolvimento de futura resistncia fcil de prever por ser inevitvel. Antibioticoterapia apropriada significa no usar antimicrobianos na ausncia de indicao, nem em esquema errado ou por tempo demasiado. Ao escolher um antibitico, os prescritores devem preocupar-se com os interesses presentes e futuros dos pacientes.

"Los medicamentos constituyen al mismo tiempo el mayor de los logros y el mayor de los fracasos de la modernidad.  Federico Tobar

Introduo
egundo dados da Organizao Mundial da Sade (OMS) , as infeces causam 25% das mortes em todo o mundo e 45%, nos pases menos desenvolvidos. O uso de antimicrobianos para 3 essas situaes tem magnitude calculada .

Mais de 50% das prescries se mostram inapropriadas. 2/3 dos antibiticos so usados sem prescrio mdica em muitos pases. 50% dos consumidores compram o medicamento para 1 dia, 90% compram-no para perodo igual ou inferior a 3 dias. Mais de 50% do oramento com medicamentos so destinados aos antimicrobianos. Os antibiticos correspondem a 12% de todas as prescries 4 ambulatoriais . Isso gera dispndio de 15% dos 100 bilhes de dlares gastos anualmente com medicamentos5.

Nos Estados Unidos h 160 milhes de prescries escritas de antibiticos (30 prescries/100 pessoas/ano), correspondendo a 25 mil toneladas de antibiticos, das quais cerca de 50% destinamse a pacientes e o restante usado em animais, agricultura e aquacultura6. A prevalncia das infeces e o conseqente consumo dos medicamentos para trat-las acarretam muitos erros de prescrio, relacionados a incerteza diagnstica e desconhecimento farmacolgico. H problemas de indicao, seleo e prescrio de antimicrobianos. H ainda o uso de antibiticos como medicamentos sintomticos. comum o no reconhecimento de que antimicrobianos so medicamentos especficos e, portanto, s eficazes para determinados agentes infecciosos. Levantamentos realizados em 1997 e 1996 mostraram que mdicos generalistas ingleses e mdicos de famlia canadenses desconheciam as necessidades 7 8 de antibiticos em rinite purulenta e faringite , respectivamente.

Lenita Wannmacher professora de Farmacologia Clnica, aposentada da Universidade Federal do Rio Grande do Sul e atualmente da Universidade de Passo Fundo, RS. Atua como consultora do Ncleo de Assistncia Farmacutica da ENSP/FIOCRUZ para a questo de seleo e uso racional de medicamentos. membro do Comit de Especialistas em Seleo e Uso de Medicamentos Essenciais da OMS, Genebra, para o perodo 2000-2004. autora de trs livros de Farmacologia Clnica.

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Nos Estados Unidos, calcula-se que 50% dos usos sejam inadequados, correspondendo a tratamento desnecessrio de bronquites, faringites e infeces de trato respiratrio superior de etiologia viral 6,9. Cerca de 50% a 66% de todas as prescries de antibiticos para crianas e adultos direcionam-se a tratamento de infeco de trato respiratrio superior e bronquite, condies quase sempre de etiologia viral. Estima-se que somente 35% dos pacientes estejam infectados com estreptococos do grupo A. Se isso fosse levado em conta e corrigido, haveria economia de 6 milhes de prescries de antibiticos. Alm disso, calcula-se que entre 10% e 50% das prescries ambulatoriais de antibiticos sejam desnecessrias.

correspondem a 23% de todas as reaes adversas encontradas 13. em hospital O custo dessas, das hospitalizaes e da resistncia bacteriana (necessidade de alternativas mais onerosas) chega a 14 1,3 bilhes de dlares por ano nos Estados Unidos . A resistncia microbiana refere-se a cepas de microrganismos que so capazes de multiplicar-se em presena de concentraes de antimicrobianos mais altas do que as que provm de doses teraputicas dadas a humanos. O desenvolvimento de resistncia fenmeno biolgico natural que se seguiu introduo de agentes antimicrobianos na prtica clnica. O uso desmedido e irracional desses agentes tem contribudo para o aumento daquele problema. As taxas de resistncia variam localmente na dependncia do consumo local de antimicrobianos. A resistncia bacteriana preocupao mundial, sendo objeto das mais atuais publicaes sobre antimicrobianos. Estes constituem os nicos medicamentos que influenciam no apenas o paciente em tratamento, mas todo o ecossistema onde ele est 10 inserido, com repercusses potenciais profundas . O uso de antibiticos em infeces virais leva ao aumento de resistncia de S. pneumoniae e outros patgenos causadores de infeces na 15 comunidade . E, como diz Hart, bactrias no reconhecem fronteiras internacionais, de modo que a resistncia bacteriana 15 assume dimenso intercontinental . A chamada presso antibitica referente relao entre extenso de uso de antibiticos e seleo de cepas resistentes 6,16 - assunto polmico . O contnuo uso de antimicrobianos tem aumentado a resistncia de vrias bactrias a antimi17 crobianos comuns. Em estudo de coorte - realizado em 271 pacientes e com seguimento de 3810 dias resistncia a Pseudomonas aeruginosa foi de 10% em relao a imipenem, piperacilina, ciprofloxacino e ceftazidima, mostrando que sobra elenco restrito para sua erradicao. Imipenem e ceftazidima apresentaram, respectivamente, o maior e o menor risco de resistncia. possvel que a espcie seja resistente a mais agentes, alm dos testados neste estudo. H ainda evidncia limitada que avalie se a reduo de prescrio 9 de antibitico diminui o desenvolvimento de resistncia . Isso aconteceu na Finlndia em 1996, onde eficiente campanha diminuiu a resistncia de estreptococos do grupo A aos macroldeos 18 (19% em 1993 para 8,6% em 1996) . A limitao de consumo s reduz a resistncia microbiana quando suficientemente ampla e 19 se prolonga por tempo suficiente . O emprego de medidas de sade pblica (vacinao, saneamento, cuidados com a gua de uso) tambm pode lograr a reduo da disseminao de infeces 3 por germes resistentes . Em 1992, Cohen fez previses pessimistas, mas longe de serem meramente especulativas: O uso inadequado de antibitico em um paciente pode reduzir a eficcia em outro paciente devido seleo de organismos resistentes. O desenvolvimento de futura resistncia fcil de prever por ser inevitvel.
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Fatores que podem influenciar a seleo do medicamento

Alm da falta de informao, o prescritor tem o desejo de satisfazer o paciente e sofre a presso exercida pelos fabricantes que induzem o uso do que mais novo e mais caro. As expectativas dos pacientes influenciam a prescrio mdica. Os pacientes muitas vezes sentemse no direito de receber um remdio que produza cura imediata. Algumas vezes, exigem medicamento injetvel. Antibitico considerado como a panacia universal. A falsa impresso de eficcia reforada nas infeces autolimitadas, como as virais. A prescrio de antibitico serve para encurtar a consulta (menor possibilidade de contgio, maior nmero de consultas por hora) e evitar nova consulta e realizao de culturas diagnsticas (medida econmica dos planos de sade)10. Medo do litgio por erro ou displicncia mdica fator concorrente de uso de antibiticos nos Estados Unidos. Em mbito hospitalar, prescritores com menor experincia clnica (internos e residentes) tomam mais freqentemente as decises teraputicas e se sentem pressionados por casos agudos de alta complexidade. A prioridade evitar o desastre nas 24 horas seguintes, alvo supostamente alcanado com o uso de antibiticos de amplo espectro ou a cacofonia de vrios antibiticos de pequeno 10 espectro em associao . Outro fato comum a repetio automtica de prescries, fazendo com que a durao de um curso de antibitico se prolongue alm do racional, como visto em 11 12 dois estudos de utilizao em hospitais universitrios brasileiros , . A gravidade das infeces favorece o uso de terapia emprica, o que serve para selecionar cepas microbianas resistentes.

Resistncia: conseqncias do uso abusivo e irracional

A grande disponibilidade de antimicrobianos, acompanhada de publicidade pouco judiciosa, acentua o uso abusivo. Este tem como conseqncia o surgimento de efeitos adversos que

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 J que h ausncia de evidncia direta de que o uso de um antimicrobiano em particular cause resistncia, e desde que o uso de todos os antibiticos gera resistncia, o mais prudente evitar o uso abusivo e inapropriado desses frmacos. Usar antibioticoterapia apropriadamente a nica justificativa para submeter o paciente ao risco de efeitos adversos e a populao ao risco de aumentada resistncia. Antibioticoterapia apropriada significa no usar antimicrobianos na ausncia de indicao, nem em esquema errado ou por tempo demasiado. Ao escolher um antibitico, os prescritores devem preocupar-se com os interesses presentes e futuros 21 dos pacientes .

diferentemente os atores do processo de uso/fornecimento de 22 antimicrobianos . Prescritor: tem o custo da ineficcia da terapia convencional, com eventual perda de pacientes. Paciente: tem o custo da doena no solucionada e de eventual morte; onera-se com a exigncia de medicamento alternativo, usualmente mais caro. Sistema pblico de sade: gasta excessivamente, desequilibrando recursos geralmente escassos. Viso social: h reduo de fonte de sade (infeces mais graves, menos frmacos eficazes) para a populao. Indstria farmacutica: estmulo para o desenvolvimento de novos produtos. o nico segmento que lucra. A conteno da resistncia somente ser alcanada mediante o uso racional de antimicrobianos em medicina humana e uso nohumano. No entanto, medidas de conteno nem sempre levam a menores custos, e o uso de outros antimicrobianos pode ter impacto negativo nos desfechos clnicos. Na conteno da resistncia microbiana devem colaborar prescritores e dispensadores, pacientes e pblico, governos, sociedades profissionais, indstria farmacutica, 2 indstrias de aquacultura, agricultura e horticultura .

Uso racional: por qu deve ser um compromisso de todos?

necessrio definir claramente o impacto global do problema de 22 resistncia sobre mortalidade, morbidade e custos com a sade . A resistncia microbiana problema mundial. Se medidas nacionais forem tomadas em uma minoria de pases, o efeito total ser muito pequeno. O custo anual das infeces causadas por germes resistentes de 4-5 milhes de dlares nos Estados Unidos. O impacto econmico da resistncia bacteriana afeta

Medidas que podem contribuir para evitar ou diminuir a resistncia

O controle da resistncia microbiana depende de!:
Desenvolvimento de novos medicamentos Desenvolvimento de vacinas Deteco do perfil de resistncia microbiana em hospitais Implementao de medidas de controle de infeco hospitalar Desenvolvimento de protocolos teraputicos para infeces prevalentes Treinamento de estudantes de graduao das reas da sade no diagnstico e no manejo de infeces comuns Programas educacionais para usurios no sentido de prevenir infeco (imunizao) e diminuir a transmisso (lavagem de mos, higiene com os alimentos) Manuteno da qualidade de laboratrios de anlises microbiolgicas Promoo do uso racional de antimicrobianos Dispensao de antibiticos somente com prescrio mdica Autorizao de comercializao somente para antibiticos que atendam a padres internacionais de eficcia, segurana e qualidade
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Essas intervenes devem constituir prioridade nacional, fazendo parte das agendas governamentais e de agncias de fomento, 3 com alocao de recursos para implement-las e avali-las . Durante a Conferncia Europia sobre Uso de Antimicrobianos, em 2001, David Byrne asseverou que o problema da resistncia microbiana no vai ser contornado pelo contnuo desenvolvimento de novos frmacos, mas pela urgente preocupao com a imediata 24 reduo do uso desnecessrio e inapropriado dos antibiticos . Tanto a OMS quanto a OPAS tm feito acirradas campanhas com o fito de evitar o crescimento da resistncia bacteriana. Nas Amricas, a OPAS criou uma rede de vigilncia sobre a sensibilidade a antibiticos de patgenos intestinais (Salmonella, Shigella e Vibrio 25 cholera), importantes agentes causais de diarrias . A OMS est dando suporte realizao de projetos pilotos direcionados conteno de resistncia bacteriana em pases em 3 desenvolvimento .

No incio dos anos 40 do sculo XX, iniciava-se a era antibitica, que parecia destinada a vencer a grande batalha contra as infeces, erradicando doenas e aumentando significativamente a expectativa de vida. Prescritores e usurios maravilharam-se com o presente 26 dos antibiticos, mas deturparam-no mediante uso indiscriminado . Nos primrdios do novo sculo, esses mesmos antibiticos esto no bojo de uma guerra atual e futura a da resistncia microbiana que ser perdida, a menos que haja conscientizao global sobre a gravidade do problema e adoo de srias estratgias para contlo. Mais um desafio mundial!

Referncias Bibliogrficas
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Glossrio em Investigao Farmacolgico-clnica - II

Erro aleatrio, inerente a toda observao, influenciado pelo acaso. Pode ser minimizado, mas nunca completamente evitado. Estatstica a cincia que avalia o erro aleatrio. Erro alfa ou de tipo I a probabilidade de ser apontada diferena entre grupos, inexistente na realidade. S pode acontecer em estudos que concluem pela diferena entre grupos. Erro beta ou do tipo II a probabilidade de dizer que no h diferena entre os grupos quando, na realidade, ela existe. S pode ser cogitado quando no h diferena estatisticamente significativa entre os grupos estudados, tendo maior risco de ocorrncia em experimentos com pequena amostragem. Erros sistemticos ou vieses (biases) decorrem de problemas no delineamento do estudo. Podem ocorrer ao selecionar amostra, aferir desfechos ou quando outras variveis se associam ao fator em estudo. Fator de risco atributo presente no indivduo ou no ambiente, associado a aumento de incidncia de um evento. Incidncia (Incidence) medida de freqncia de doena, correspondendo ao nmero de novos casos ou eventos que ocorrem durante um perodo especfico de tempo em populao em risco de desenvolvimento de doena ou eventos no mesmo perodo de tempo. Intervalos de confiana (IC) constituem medida de disperso. Levam em conta a variao de amostra para amostra, definindo uma faixa de valores em que provavelmente est includa a mdia (ou a proporo) da populao de origem. Quando se fala em intervalo de confiana de 95% (IC95%), pode-se afirmar que h probabilidade de 95% de que o intervalo obtido inclua o real valor da mdia (ou proporo) da populao. A probabilidade de esse valor no estar no referido intervalo de apenas 5%. O intervalo de confiana tambm pode ser calculado para dados apresentados como risco relativo (RR) ou razo de chances (RC ou OR = odds ratio em ingls. Nesse caso, se o intervalo englobar o valor 1 - que representa ausncia de risco - infere-se que no h diferena estatisticamente significativa entre os grupos experimentais. Segue-se raciocnio similar para dados apresentados sob a forma de tamanho de efeito. Se o intervalo de confiana engloba o valor zero (ausncia de efeito), conclui-se pela aceitao da igualdade entre grupos. Nvel de significncia do teste estatstico (nvel a) corresponde taxa de erro de tipo I ou alfa que o estudo se prope a tolerar. Usualmente estabelecido em 0,05 ou 0,01, ou seja, a probabilidade de afirmar que h diferena significativa entre os grupos, quando na verdade ela no existe, igual ou inferior a 5% ou 1%, respectivamente. Nmero de pacientes que necessrio tratar (number needed to treat = NNT) corresponde ao nmero de pacientes que necessita ser tratado por perodo determinado de tempo para que ocorra um evento de interesse. Nmero de pacientes que necessrio tratar para se detectar dano (NND; number needed to harm=NNH) nmero de pacientes tratados no ensaio clnico que determinou o aparecimento de um dano. Poder estatstico a probabilidade de um experimento detectar diferena significativa quando ela realmente existe. Quanto maior o poder do estudo, maior a probabilidade de detectar diferena realmente significativa. O poder estatstico suficiente para evitar erro beta usualmente superior a 80% (0,8). Prevalncia (Prevalence) a proporo da populao que apresenta a doena ou a condio em um ponto no tempo (prevalncia no ponto ou prevalncia-ponto) ou em qualquer momento durante um perodo de tempo (prevalncia no perodo). Probabilidade - valor P - a quantificao da probabilidade de que as diferenas observadas tambm possam ser decorrentes de erro aleatrio. Determina-se valor mximo aceitvel de que os resultados sejam fruto do acaso. Se a probabilidade for muito pequena (menor do que 1% ou 5%, representada, respectivamente, por P<0,01 ou P<0,05), assume-se que a interveno ou a exposio gerou duas populaes diversas. Randomizao objetiva produzir grupos com caractersticas semelhantes, de tal forma que as diferenas detectadas ao final do estudo s possam ser atribudas interveno. Os indivduos da

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amostra so aleatoriamente alocados para uma interveno (medicamentosa ou de outra natureza) ou seu controle. Razo de chances, razo de odds, risco relativo estimado, razo de produtos cruzados (odds ratio = OR) a medida de associao dos estudos de casos e controles. Avalia a chance de exposio entre os casos comparativamente chance de exposio entre os controles. Se a freqncia de exposio for maior entre os casos, o resultado exceder a 1, indicando risco. Valores inferiores a 1 indicam proteo. Risco relativo (RR) a medida de associao utilizada em estudos de coorte e de interveno. Corresponde comparao das incidncias do evento observado em indivduos expostos e noexpostos. Significncia farmacolgico-clnica corresponde aplicao pragmtica dos resultados de uma investigao com validades interna e externa. Tamanho da amostra permite maior poder estatstico, pois, aumentando o tamanho da amostra observada, diminui-se a disperso dos dados e, portanto, a amplitude do intervalo de confiana. Maiores amostras fornecem melhor estimativa dos parmetros da populao de origem, diminuindo a probabilidade de ocorrer erro de amostragem. Arbitrariamente, poder de 0,8 (probabilidade de detectar diferenas significativas = 80%) visto como suficiente para detectar certo tamanho de efeito. Testes estatsticos apontam para presena ou ausncia de diferena estatisticamente significativa entre as amostras estudadas. H duas possibilidades de acerto em testes estatsticos: (a) os grupos estudados so realmente diferentes; (b) os grupos realmente se comportam de forma semelhante. H tambm duas possibilidades de erro: (a) o teste detecta diferena entre grupos que, na realidade, so similares, propiciando concluso falsamente positiva; (b) o teste estatstico conclui pela no-diferena entre grupos que so de fato diferentes, levando concluso falsamente negativa.

Validade externa de um estudo corresponde possibilidade de generalizao para outras amostras ou populaes. Validade interna em um estudo atingida quando as evidncias de associao (ou sua falta) tm mnima chance de dever-se ao acaso e no existem erros sistemticos.

BIBLIOGRAFIA
FERREIRA, Maria Beatriz Cardoso. Captulo 3: Fundamentos de Bioestatstica. In: FUCHS FD, WANNMACHER L (eds.). Farmacologia clnica: fundamentos da teraputica racional. 3 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2004. [no prelo]. FUCHS, Sandra Costa; FUCHS, Flvio Danni. Captulo 2: Mtodos de Investigao Farmacolgico-clnica. In: FUCHS FD, WANNMACHER L (eds.). Farmacologia clnica: fundamentos da teraputica racional. 3 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2004. [no prelo].

N 5 - Depresso maior: da descoberta soluo

Organizao Pan-Americana da Sade/Organizao Mundial da Sade - Brasil, 2003. Todos os direitos reservados. permitida a reproduo total ou parcial desta obra, desde que seja citada a fonte e no seja para venda ou qualquer fim comercial. As opinies expressas no documento por autores denominados so de sua inteira responsabilidade. Endereo: SEN lote 19, Braslia - DF, CEP 70800-400 Site: http://www.opas.org.br/medicamentos E-mail: webmaster.hse@bra.ops-oms.org Responsvel pelo projeto de Medicamentos e Tecnologias: Nelly Marin Jaramillo - OPAS/OMS Diretor do Departamento de Assistncia Farmacutica: Norberto Rech - Ministrio da Sade Coordenao da publicao: Adriana Mitsue Ivama - OPAS/OMS Texto e pesquisa: Lenita Wannmacher Reviso de Texto: Ana Beatriz Marinho de Noronha Consultor de Comunicao: Carlos Wilson de Andrade Filho - OPAS/OMS Normalizao: Centro de Documentao (CEDOC) - OPAS/OMS

Layout e Diagramao: Formatos Design Conselho Editorial: Antonio de Pdua Pithon Cyrino (UNESP), Cludia Osrio de Castro (NAF/ENSP/ FIOCRUZ), Paulo Picon (UFRGS), Paulo Srgio Dourado Arrais (UFC), Rogrio Hoefler (CEBRIM). Uso Racional de Medicamentos: Temas Selecionados uma publicao do Projeto de Medicamentos e Tecnologias da Organizao Pan-Americana da Sade/Organizao Mundial da Sade - Representao do Brasil e do Departamento de Assistncia Farmacutica, da Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos do Ministrio da Sade.

ISSN 1810-0791

Este Boletim direcionado aos profissionais de sade, com linguagem simplificada, de fcil compreenso. Representa a opinio de quem capta a informao em slidas e ticas pesquisas disponveis, analisa e interpreta criticamente seus resultados e determina sua aplicabilidade e relevncia clnica no contexto nacional. Tal opinio se guia pela hierarquia da evidncia, internacionalmente estabelecida e aceita. Assim, revises sistemticas, metanlises e ensaios clnicos de muito bom padro metodolgico so mais considerados que estudos quase-experimentais, estes, mais do que estudos observacionais (coortes, estudos de casos e controles, estudos transversais), e ainda estes, mais do que a opinio de especialistas (consensos, diretrizes, sries e relatos de casos). pela validade metodolgica das publicaes que se fazem diferentes graus de recomendao de condutas.

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