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CASO N° 04
ENVENENAMENTO POR CHUMBO
Caso:
Um rapaz de 22 anos de idade, foi hospitalizado devido a uma série de
sintomas, dentre os quais, a perda de peso, vômitos, fraqueza muscular,
irritabilidade, anorexia e palidez eram os mais evidentes. Ele trabalhava em uma
fábrica de tubos de ferro, era soldador e usava chumbo nas soldagens. Os exames
laboratoriais revelaram uma grave anemia, denominada sideroblástica e o exame
de urina de 24 horas, mostrou 0,24mg de chumbo, sendo que a análise de raios
X, apresentou depósito do metal nas epífises.
Questões:
1- Citar as principais fontes e formas de contaminação pelo chumbo e
correlacioná-las com atividades profissionais.
2- Porque o chumbo é tóxico para o nosso organismo?
3- Explique os principais sintomas da intoxicação causada pelo chumbo.
4- Porque este metal deposita-se nos ossos?
5- Como é feito o tratamento da intoxicação pelo chumbo?
Comentário:
•As principais fontes onde o chumbo poderá ser encontrado são as tintas
(usado como agente corante e estabilizador), a gasolina (aditivo antidetonante na
forma de tetra etila de chumbo), ligas para soldas e baterias de automóveis. Nos
grandes centros urbanos e em regiões siderúrgicas (Vale do aço, Cubatão, etc.), o
ar e a água locais, apresentam concentrações de chumbo bem maiores que em
outros locais (tolerância máxima é de 4 a 10 ppm de Pb2+ ). Sendo estas as fontes
mais importantes, os trabalhadores que lidam diretamente com materiais que
contém este metal, devem ser os principais alvos de contaminações agudas ou
crônicas, podendo ser incluídas as crianças pequenas que se contaminam com o
solo e a poeira doméstica. Também os locais de trânsito muito intenso, como nas
grandes cidades, o chumbo que escapa da exaustão de automóveis movidos a
gasolina, poderá ser facilmente absorvido pelos pulmões e afetar gradualmente
os profissionais que diariamente ali permanecem. Deve-se mencionar que o
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CASO N° 5
CÁRIE DENTÁRIA
Caso:
A.S.E., 22 anos, foi a um dentista e este constatou a ocorrência de vários
dentes com cáries e doenças periodontais. O rapaz morava no interior de Minas
Gerais, numa cidade em que a água consumida pela população local não era
tratada. Além disso, constatou-se que o mesmo não tinha hábitos de higiene
bucal e que o consumo de doces e sorvetes eram hábitos rotineiros.
Questões:
1- As placas dentárias podem causar que tipos de doenças da boca?
2- Explique a relação entre alta incidência de destruição dos dentes em pessoas
que consomem grandes quantidades de doces.
3- Explique o papel da sacarose (açúcar de cana) na adesão de bactérias nos
dentes.
4- Porque limpar a língua é tão importante quanto escovar os dentes e usar fio
dental?
5- O acréscimo de flúor (fluoreto de sódio) na água a uma concentração e 1 ppm
reduz a incidência de cáries dentárias. Explique.
6- Em concentrações elevadas, o flúor poderá causar sérios danos ao nosso
organismo. Por quê?
Comentário:
•As placas dentárias causam duas doenças da boca: cárie dentária e doença
periodontal. A placa (constituída de microorganismos com cerca de 4 x 108 por
miligrama de placa) tem uma atividade metabólica muito intensa. As bactérias
dessa placa produzem diversas enzimas, sendo que muitas delas já foram
isoladas, tais como: proteases, colagenases, hialuronidases, etc.. Vários são os
produtos do catabolismo microbiano (ácido láctico, ácido cítrico, amônia, etc.)
que juntamente com as enzimas produzidas, contribuem para a destruição dos
tecidos orais, que são os epitélios, tecido conjuntivo, dentina e esmalte. Além
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dextrano-sacarase
(Glicose)n + sacarose (Glicose)n+1 + frutose
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que ocorre com elevada freqüência, sendo que, aproximadamente 90% destes
casos, são devido à saburra na língua ou à instalação da placa e suas
complicações.
•O fluoreto de sódio, a uma concentração de 1 ppm, pode ser utilizado
como coadjuvante em águas tratadas. O mineral cristalino insolúvel dos dentes e
ossos é a hidroxiapatita de cálcio [(Ca3P208)3.Ca(OH)2]. Semelhante na carga e
tamanho, o flúor pode substituir o hidróxido na hidroxiapatita, formando
fluorapatita de cálcio. Estes cristais são mais duros e mais resistentes ao ataque
dos ácidos bacterianos, o que faz com que as camadas externas do esmalte se
tornem mais duras e resistentes à desmineralização.
Não devemos deixar de levar em consideração que as ações
farmacológicas do fluoreto sobre o organismo são tóxicas (exceto o efeito sobre
ossos e dentes, se administrado em dose correta). Ele é um inibidor da enzima
enolase da via glicolítica e portanto um inibidor da respiração tecidual, já que a
glicose é a nossa principal fonte de energia
•A dose letal de fluoreto de sódio para o homem é da ordem de 5g, sendo
que em crianças é de 0,5g. O fluoreto liga-se ao cálcio livre circulante, sendo
utilizado in vitro como anticoagulante. Esse seqüestro do cálcio livre leva ao
quadro de hipocalcemia, tendo como conseqüência o aumento da excitabilidade
neuronal, levando os indivíduos a uma maior irritabilidade do sistema nervoso
central, chegando a provocar convulsões. Esse aumento da excitabilidade
também provoca o quadro de tetania hipocalcêmica, que pode levar o indivíduo a
uma contração permanente dos músculos respiratórios (parada respiratória) e/ou
insuficiência cardíaca, o que acarreta a sua morte. Nos exames laboratoriais de
indivíduos intoxicados com fluoreto, é comum observar a hipoglicemia e a
hipocalcemia. Para tratá-los, administra solução salina glicosada
intravenosamente e procede-se lavagem gástrica com solução de hidróxido de
cálcio a 0,15% para precipitar o fluoreto nos casos de ingestão acidental.
As fontes acidentais de fluoreto incluem a ingestão de raticidas e
inseticidas que contem sais de fluoreto. A inalação de fluoreto presente em
poeiras e gases, constitui a principal via de exposição industrial.
No homem, as principais manifestações da ingestão crônica de
quantidades excessivas de fluoreto consistem em osteosclerose e esmalte
mosqueado. A osteosclerose é um fenômeno em que a densidade e a calcificação
do osso aumentam, provavelmente pela substituição da hidroxiapatita pela
fluorapatita, que é mais densa. O mosqueamento dos dentes consiste em
pequenas áreas opacas de cor, espalhadas irregularmente pela superfície dos
dentes. Isto é resultado de uma deficiência parcial das células formadoras de
esmalte envolvidas na elaboração e depósito adequados do esmalte. Como o
esmalte mosqueado é uma lesão de desenvolvimento, a profilaxia feita com
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fluoreto após a erupção dos dentes não exerce qualquer efeito. É bom observar
que uma água tratada com doses maiores de fluoreto de sódio, em torno de 4 a 6
ppm, já é o bastante para se caracterizar uma ingestão crônica excessiva de
fluoreto e a incidência de mosqueamento em crianças poderá chegar a 100%.
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CASO N° 6
FIBRAS
Caso:
Um pós-graduando proveniente da área biológica observou em seus
trabalhos que a incidência de câncer de cólon era menor entre os Africanos
(Kampala – 3,5/100.000 habitantes/ano; Moçambique – 5,3/100.00
habitantes/ano do que entre os europeus e norte-americanos (Escócia –
51,5/100.000 habitantes/ano e Connecticut – 51,8/100.000 habitantes/ano). Esta
possível correlação, muito provavelmente, está ligada aos hábitos alimentares
destes povos. Desta maneira, fica evidenciado a importância da presença de
fibras em nossa alimentação.
Questões:
1)- O que são fibras?
2)- Quais são os principais tipos de fibras e relacione-as com seus benefícios em
nossa alimentação.
3)- Qual a composição química das fibras?
4)- Existe relação significativa entre as fibras da dieta e algumas patologias?
5)- Existe uma quantidade adequada de fibra a ser ingerida diariamente?
Comentário:
•Fibra é a parte dos vegetais ingeridos na dieta e que são resistentes à
digestão pelas secreções do trato gastrointestinal humano. O conceito atual está
modificado ao englobar componentes vegetais que em alguns casos não são
digeríveis, em outros, são apenas parcialmente, e por último, existem
componentes que retardam a digestão e absorção dos nutrientes que
acompanham o alimento. Assim, é incorreto assumir que fibras não são
digeridas, uma vez que algumas fibras são, de fato, quebradas, pelo menos
parcialmente, por bactérias intestinais. Nosso entendimento atual dos papéis
metabólicos das fibras da dieta é baseado em três importantes observações: (1)
há vários tipos diferentes de fibras da dieta; (2) cada uma tem propriedades
químicas e físicas diferentes e (3) cada uma tem um papel diferente sobre o
metabolismo humano, que pode ser entendido, em parte, a partir de suas
propriedades particulares.
•Os componentes das fibras da dieta compreendem um grupo heterogêneo
de carboidratos, principalmente polissacarídeos que incluem celulose,
hemicelulose, gomas, mucilagens, polissacarídeos algáceos e pectina, e uma
substância não carboidrato chamada lignina. Os principais tipos de fibras e suas
propriedades estão resumidas na tabela 1:
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Polissacarídeos
Celulose polímero de glicose --- principal componente estrutural da parede
celular das plantas, não digerível e
insolúvel em água
Hemicelulose polímero de xilose, cadeias 15 a 30% da parede celular das plantas que
manose, galactose e secundárias se entrelaça com as fibras de celulose,
glicose. de arabinose sendo parcialmente digerida pelas bactérias
e ácido do cólon.
glucurônico.
Pectina polímero de ácido cadeias 1-4% dos poliss. das plantas; solúvel em
galacturônico. secundárias água e muito digerida pelas bactérias do
de arabinose cólon.
e xilose
Mucilagens poliss. de galactose- cadeia associada a poliss. armazenados nas
manose, glicose- secund. de sementes das plantas. Propriedades
manose e arab.-xilose. galactose. emulsificantes.
Gomas pol. de gal. e xilose, produzidas pelas células secretoras nos
glucurônico frutose e locais de lesão.
galactose
formam
cadeias
secun.
Poliss. algáceos manose, xilose, cadeias conteúdo de glucurônico e sulfato é
galactose e ácido secundárias variável; derivado das algas e plantas
glucurônico. de merinhas.
galactose.
Não polissacarídeos
Lignina polímero de ácidos -- resistente à degradação
polifenólicos bacteriana, constituinte da parte
lenhosa dos vegetais. Não
digerível, insolúvel em água e
adsorve substâncias orgânicas.
Subst. saponinas, fitatos -- --
associadas
Tabela 1- Principais tipos de fibras e suas propriedades.
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CASO N° 7
GALACTOSEMIA
Caso:
Um recém-nascido apresentou vômitos e diarréia freqüentes a partir do
4º dia de vida, o que causou uma perda de peso significativa. Foi constatado no
20º dia de vida, icterícia, hepatomegalia e ligeira opacificação do cristalino. Os
exames laboratoriais revelaram aumento de bilirrubina conjugada e não
conjugada, aumento de açúcares redutores na corrente sangüínea e presença de
galactose na urina (galactosúria). O diagnóstico de galactosemia foi estabelecido
e receitada uma dieta à base de soja. Gradativamente, os sintomas foram
desaparecendo com esta dieta e a criança apresentou um desenvolvimento
normal.
Questões:
1- A galactosemia pode ser causada pela ausência ou deficiência de quais
enzimas?
2- Quais os sintomas que aparecem em decorrência da galactosemia?
3- Quais as principais fontes alimentares que contem a galactose?
4- Explique os eventos bioquímicos responsáveis pelo aparecimento dos
sintomas da galactosemia.
5- Como pode ser feito o diagnóstico da galactosemia?
6- Qual o tratamento mais adequado para os indivíduos galactosêmicos?
7- Algumas crianças com galactosemia, se tratadas convenientemente, poderão
ingerir leite quando adultas. Por quê?
8- A galactose é um monossacarídeo constituinte de glicoproteínas de
membranas plasmáticas. Como os indivíduos galactosêmicos poderão sintetizar
galactose para as suas glicoproteínas, se suas dietas deverão ter um baixo teor de
lactose?
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Comentário:
•A galactosemia refere-se a qualquer um dos erros inatos do metabolismo
da galactose, ambos de caráter autossômico recessivos. A galactosemia clássica
deve-se à deficiência da enzima galactose-1-fosfato uridiltransferase e suas
principais manifestações clínicas surgem dentro de poucos dias ou semanas após
o nascimento e normalmente o recém-nascido tem vômitos e diarréia severos
depois da ingestão de leite ou preparados do leite. Pode surgir icterícia,
hepatomegalia, problemas renais e cataratas que se desenvolvem gradualmente
durante semanas a meses. O retardo mental torna-se evidente após seis a doze
meses. Calcula-se que a incidência desta deficiência enzimática esteja em torno
de 1:18000 nascimentos (USA). A deficiência da 2ª enzima, a galactoquinase,
leva primordialmente à formação de cataratas e estima-se que 1:40000
nascimentos apresenta o problema.
•A principal fonte alimentar que contem a galactose é a lactose, um
dissacarídeo presente no leite, formado por uma molécula de galactose e uma de
glicose unidas por uma ligação do tipo beta (1→4). Este dissacarídeo é
normalmente hidrolizado pela lactase intestinal, e a galactose absorvida é
convertida em intermediários da via glicolítica ou em glicogênio pelo fígado.
A deficiência da uridiltransferase causa o acúmulo de galactose-1-fosfato,
principalmente nas células do tecido nervoso, fígado, rins e cristalino. O
acúmulo de galactose-1-fosfato, além de ser responsável pelos danos teciduais
locais (eventos bioquímicos ainda não totalmente esclarecidos), causa inibição
da enzima galactoquinase. Parte da galactose retorna à corrente sangüínea, o que
causa a hipergalactosemia com galactosúria. Parte da galactose pode ser reduzida
em galactitol pela enzima aldose redutase, presente principalmente nas células
hepáticas, epitélio do cristalino, células de Schwann dos nervos periféricos,
papilas renais e vesículas seminais. Nas células do epitélio do cristalino, o
acúmulo do galactitol causa um aumento da osmolaridade (devido a sua difícil
difusão), o que resulta na retenção de água, além da diminuição da solubilidade
das proteínas da lente.
•A conseqüência é a inchação e opacificação do cristalino com formação
da catarata. A deficiência da galactoquinase causa o mesmo problema.
Danos hepáticos comprometem o metabolismo dos pigmentos porfirínicos;
normalmente, a bilirrubina proveniente da degradação da hemoglobina nos
tecidos hemocateréticos, é captada pelo fígado, conjugada com o ácido
glucurônico e lançada na bile para ser excretada. Distúrbios hepáticos,
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galactitol UDP-glicose
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glicose-1-P glicogênio
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lactose glicose-6-P glicose
via glicolítica
Figura 1- Enzimas: ARase (aldose redutase) encontrada principalmente no fígado, cristalino,
células de Schwann, papilas renais e vesículas seminais (fisiológicamente não importante a
menos que a galactose esteja em concentrações elevadas); 1 = galactoquinase; 2 = galactose-1-
fosfato uridiltransferase; 3 = UDP-hexose-4-epimerase; 4 = glicose-1-P-pirofosforilase; 5 =
fosfoglucomutase e 6 = galactose-1-P-pirofosforilase.
CASO N° 8
DEFICIÊNCIA DA GLICOSE-6-FOSFATO DESIDROGENASE
Caso:
Um rapaz proveniente de uma região endêmica de malária, foi internado
com sintomas desta doença. O diagnóstico laboratorial confirmou a suspeita e
prontamente foi instituído o tratamento a base de antimaláricos. Dois dias
depois, o paciente piorou e começou a apresentar urina escura e icterícia.
Exames laboratoriais foram novamente realizados, sendo que, a hemoglobina
mostrou uma queda acentuada juntamente com o número de hemácias. A
dosagem de bilirrubina não-conjugada mostrou-se bastante elevada. A suspeita
de uma deficiência da enzima glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) foi
levantada e para comprovar, foi realizada a determinação quantitativa desta
enzima nas hemácias, o que mostrou uma atividade catalítica muito baixa.
Questões:
1- A enzima glicose-6-fosfato desidrogenase pertence a qual via metabólica?
2- Esta via metabólica ocorre em quais tecidos?
3- Os indivíduos que apresentarem a deficiência desta enzima, poderão ter sérias
conseqüências em determinadas circunstâncias. Explique.
4- Quais os medicamentos que podem induzir anemia hemolítica em pessoas
com deficiência da G6PD?
5- Existe alguma correlação entre anemia falciforme e deficiência da G6PD?
6- Em termos profiláticos, o que deverá ser feito para proteger os indivíduos
deficientes na enzima G6PD?
Comentário:
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NADPH glicose
G6PDH glicose-6-P
6-fosfogluconato
frutose-6-P
ribulose-5-fosfato
gliceraldeido-3-P + DHP
xilulose-5-P + ribose-5-P
2-fosfoglicerato
xilulose-5-P + eritrose-4-P
PEP
CK + CR
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FIG. 2 – Danos celulares que podem ser causados pelo acúmulo da H2O2
Ribose-5-P
Meta-Hb (Fe3+)
Hb(Fe2+)
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CASO N° 10
INTOXICAÇÃO POR CIANETO
Caso:
Um rapaz com aproximadamente 20 anos, foi hospitalizado em estado
comatoso, com suspeita de envenenamento por alguma substância química. Após
exame clínico e pericial, constatou-se tratar-se de intoxicação por cianeto de
potássio, um potente inibidor da respiração mitocondrial.
Questões:
1)- Citar as principais fontes e formas de intoxicação e envenenamento por
cianeto.
2)- Explique as razões da toxicidade elevada do cianeto.
3)- Explique as bases do tratamento da intoxicação por cianeto.
Comentário:
•A intoxicação por cianeto pode resultar da inalação do gás (HCN) ou da
ingestão do sal (KCN). Os caroços de alguns frutos (pêssego, cereja brava,
damasco e amêndoa amarga), as raízes da mandioca brava e as folhas do
sabugueiro, contém a amigdalina que libera cianeto à digestão. A combustão de
plásticos que contém nitrogênio, pode provocar a liberação de HCN (incêndios a
bordo de aviões mataram 119 passageiros em Paris em 1973 e 303 peregrinos na
cidade de Riad em 1980, devido à combustão de material plástico que produziu
HCN). Ele também é usado nas câmaras de gás, e foi utilizado por mais de 900
assassinatos suicidas religiosos na Guiana Inglesa em 1987. Os cianetos são
também amplamente utilizados na indústria (principalmente na purificação do
ouro e em outros processamentos de metais pela formação de complexos); ele
chega às residências na forma de substâncias químicas fotográficas ou poluidores
de prata.
•O cianeto é o veneno mais potente e de ação mais rápida que se conhece.
A extrema toxicidade decorre de sua rápida inibição do transporte de elétrons das
cadeias respiratórias celulares. Ele liga-se ao Fe+3 do grupo heme do citocromo a3
(último aceptor de elétrons das cadeias respiratórias) e impede a reação do
oxigênio com este citocromo. A respiração mitocondrial e a produção de energia
são bloqueados e órgãos mais vascularizados como o cérebro e o coração podem
ser rapidamente asfixiados, resultando em morte celular imediata.
Lembremo-nos que os componentes das cadeias respiratórias não são
consumidos durante o transporte de elétrons, e por isso, uma célula não necessita
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Met.HbOH(Fe+++) NO3−
CN− → citocromo a, a3 (Fe+++)-CN−
citocromo a, a3 (Fe+++)-livre
rodanase (tiossulfurase)
+++ −
Met.-HbOH(Fe )-CN SCN (tiocianato)
2- 2-
S2O3 SO3
Ciclo de Krebs
Piruvato → NADH → FMN →Coenz.Q →cit.b →citc1 → cit.a →cit.a3
Glicerol-3-P
Oxidação de ácidos graxos 1/2O2 → H2O
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CASO Nº 11
DOENÇA DE VON GIERKE´S
Caso:
Um menino de 11 anos de idade, foi hospitalizado devido a uma
hepatomegalia acentuada, fraqueza e palidez que se exacerbavam principalmente
durante os espaços entre as refeições. O exame clínico do paciente revelou um
desenvolvimento físico e mental abaixo da expectativa mínima, ou seja,
rendimento escolar insatisfatório, altura e peso abaixo do normal. Os exames
laboratoriais realizados a partir de uma amostra de sangue colhida em jejum
foram os seguintes:
paciente valores normais
Glicose (mg% ou mg/dL) 46,0 60,0 a 110,0
Piruvato (mmol/L) 0,40 0,05 a 0,10
Lactato (mmol/L) 6,40 0,56 a 2,0
Ácidos graxos livres (mmol/L) 1,40 0,30 a 0,80
Triglicerídeos (g/L) 3,05 1,50
Corpos cetônicos (mg/dL) 40,0 até 3,0
Ácido úrico (mg/dL) 9,50 6,0 a 7,0
pH 7,25 7,35 a 7,45
CO2 total (mmol/L) 14,0 24,0 a 30,0
Questões:
1- A doença de Von Gierke's é causada pela deficiência de qual enzima?
2- Esta enzima é encontrada normalmente em quais tecidos?
3- Explique as razões da hepatomegalia, fraqueza, palidez, desenvolvimento
físico e mental insatisfatório.
4- Explique os valores laboratoriais encontrados nos exames realizados.
5- Qual o tratamento indicado para a doença de Von Gierke's?
6- O diagnóstico desta doença pode ser baseado em quais observações?
Comentário:
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CASO Nº 12
COMA ALCOÓLICO/CIRROSE HEPÁTICA
Caso:
Um senhor de 45 anos, comerciante e com história pregressa de
alcoolismo crônico, após ser encontrado desmaiado na rua, foi transportado
imediatamente para um pronto socorro. No exame físico, foi constatado um
estado semi-comatoso, hálito alcoólico, desidratação, debilidade física, edema de
membros inferiores e fígado aumentado. A dosagem de álcool no plasma,
revelou um valor de 395 mg% (86 mmol/L) e as seguintes alterações:
Questões:
1- O comprometimento hepático deste paciente estava bastante avançado.
Explique as possíveis causas que geralmente conduzem ao quadro cirrótico
característico do alcoolismo crônico.
2- Explique as alterações das dosagens bioquímicas plasmáticas do paciente.
3- Provavelmente o paciente apresenta um quadro de anemia sideroblástica,
juntamente com alguns sintomas nervosos como irritabilidade, nervosismo e
neuropatia periférica. Por quê?
4- O alcoólatra passa de uma fase de maior tolerância ao álcool para nos
estágios mais avançados do alcoolismo, uma tolerância bem menor.
Explique.
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5- Sabendo-se que o valor calórico do álcool é de 7,1 kcal/g e sua densidade 0,8
g/L e que o teor alcoólico é de 40% (na pinga), quantos mL de bebida o
paciente deveria tomar por dia para manter as suas necessidades basais.
Necessidade calórica basal = 24 Kcal/Kg/peso/dia.
6- Por que o álcool, embora fornecendo 7,1 Kcal/g não é considerado um bom
alimento?
7- A ingestão do medicamento Antabuse (dissulfiram) causa uma aversão às
bebidas alcoólicas. Por quê?
8- A administração intravenosa de glicose nesta situação e em casos de
intoxicação alcoólica é essencial para restituir a glicemia do paciente. Sabe-
se também que a glicose aumenta a metabolização hepática do álcool.
Entretanto, a frutose é mais eficiente. Explique.
Comentário:
•O alcoolismo crônico, causado pelo consumo de bebidas alcoólicas por
longos períodos, além de gerar problemas sociais e econômicos para as famílias,
normalmente resulta em problemas de saúde para o alcoólatra. Geralmente, um
dos órgãos mais afetados, é o fígado, principal sítio de metabolização do álcool,
mas pâncreas, estomago e intestinos também inflamam, resultando em
problemas na digestão e absorção de nutrientes. Problemas secundários no
sistema nervoso central, associados com o baixo consumo de proteínas e de
vitaminas é outra resultante do alcoolismo.
•A figura 1, mostra um desenho esquemático da via de oxidação do álcool
e enzimas envolvidas. Na primeira reação, o etanol é convertido em acetaldeído,
uma substância tóxica que pode escapar para a corrente sangüínea e provocar
desde um rubor facial, até náuseas e vômitos intensos. A segunda reação é uma
conversão do acetaldeído em acetato, o qual poderá ser transformado em acetil-
CoA, um precursor da síntese de ácidos graxos no citossol hepático. Observamos
que as duas primeiras reações elevam os níveis citossólicos da coenzima NADH,
a qual poderá reduzir a velocidade do ciclo de Krebs e diminuir a oxidação de
ácidos graxos que normalmente ocorre no interior das mitocondrias. Também,
este excesso de NADH poderá deslocar a reação diidroxiacetona fosfato a
glicerol-3-fosfato catalisada pela enzima glicerol-3-P desidrogenase, um produto
que é esqueleto chave para a síntese de triglicerídeos. Portanto, a síntese de
triglicerídeos poderá ser acelerada e associada a uma baixa produção de
apoproteínas hepáticas, resultar em acúmulo de lipídeos no interior dos
hepatócitos, originando um fígado gorduroso. Portanto, a produção de
hepatopatia gordurosa parece resultar da combinação de vários fatores: ação de
poupança da oxidação do etanol sobre a utilização de triacilgliceróis do fígado,
mobilização excessiva de triacilgliceróis do tecido adiposo para o fígado,
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Enzima-coenzima-B6
Tirosina L-dopa dopamina NE E
+
H CO2
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Enz.-coenz. B6
Gly + succinil-CoA succinil-Gly δ-aminolevulinato
heme porphibilinogenio
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x = 740 mL de pinga.
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DHP + Gliceraldeído-3-P
+
NADH + H
A frutose é a mais eficaz neste mecanismo, uma vez que, o fígado sendo o
principal sítio de metabolização desta hexose, pode reciclar mais rapidamente a
coenzima NADH, através das seguintes reações:
NADH NAD+
Frutose frutose-1-P gliceraldeído glicerol
ATP
ADP
DHP glicerol-3-P
NADH + NAD+
TG
Portanto, estas reações consomem a coenzima NADH, tornando-a na
forma NAD+, prontamente disponível para as enzimas álcool desidrogenase e
acetaldeído desidrogenase envolvidas na metabolização do etanol.
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HEPATÓCITO
NADH malato
CH3COO- acetato
ATP, CoA-SH
AMP + PPi
CH3CO-ScoA acetil-CoA PEP piruvato aacs
Acetil-CoA
Apo-B100
succinato
VLDL glicose
Glicogênio glicose-1-P
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CASO Nº 13
ESTEATORRÉIA
Caso:
Um indivíduo de 40 anos de idade, alcoólatra, foi hospitalizado devido a
fortes dores abdominais, febre, náuseas e vômitos. Após uma série de exames
clínicos e laboratoriais, foi constatado tratar-se de uma pancreatite, uma vez que,
o paciente apresentava esteatorréia e concentrações plasmáticas de amilase e
lipase, bastante elevadas.
Questões:
1- A esteatorréia é caracterizada por uma excessiva quantidade de lipídeos nas
fezes e pode ser causada por diversas disfunções orgânicas. Explique quais
são estas disfunções e como podem provocar a perda de lipídeos pelas fezes.
2- Explique como estas disfunções podem ser diferenciadas através da análise
das fezes.
3- Quais são os fatores mais comuns que podem causar uma pancreatite aguda?
4- Este paciente, evoluindo para uma fase crônica, poderá apresentar
futuramente, deficiência de ácidos graxos poliinsaturados. Explique.
5- A concentração plasmática de palmitato será normal ou baixa neste
indivíduo? Explique.
6- O paciente poderá apresentar deficiência de vitaminas lipossolúveis?
Explique.
7- A pancreatite poderá também afetar o metabolismo de maneira uma geral?
8- Uma atenção hospitalar constante deverá ser instituída para os pacientes
acometidos por pancreatite. Explique.
Comentário:
•Problemas na digestão e absorção de lipídeos, resulta na excreção de
quantidades excessivas de gordura nas fezes, sendo o distúrbio denominado
esteatorréia. Vários fatores podem causar alterações nos processos de digestão e
absorção de lipídeos da dieta, mas os mais importantes, incluem deficiência de
bile, deficiência de lipase pancreática ou defeitos de absorção ao nível da
mucosa intestinal.
•A deficiência de sais biliares poderá ocorrer em conseqüência de
disfunção hepática grave, obstrução do trato biliar, fístulas biliares ou um
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CASO No 14
CÁLCULOS BILIARES
Caso:
Uma mulher de 40 anos de idade, consultou um especialista, devido a uma
intermitente dor abdominal. O desconforto, usualmente era seguido da ingestão
de grandes quantidades de alimentos, sendo que, muitas vezes, estes continham
gordura. A dor era localizada na parte mais alta do abdome e algumas vezes se
espalhava pela região do tórax. A paciente sentia-se inchada durante estes
episódios e ocasionalmente náuseas e vômitos (após os quais, sentia-se aliviada)
nas fases mais agudas. Ela não havia experimentado episódios anteriores de
icterícia ou hemorragia gastrointestinal. Inicialmente um diagnóstico de
síndrome irritável foi sugerido, seu médico prescreveu antiácidos e recomendou
uma dieta mais leve. Exames adicionais, incluindo um colecistograma,
demonstraram a presença de numerosos cálculos na vesícula biliar, compostos
principalmente de colesterol.
Questões:
1)- Citar os principais componentes da bile vesicular.
2)- Explicar o metabolismo dos sais biliares.
3)- Quais os prováveis fatores responsáveis pela formação dos cálculos biliares e
explique também a constituição química destes.
4)- Qual ou quais os tratamentos mais indicados para os casos de colelitíase?
5)- Hábitos alimentares contendo dietas ricas em gorduras de origem animal,
além de predispor aos conhecidos problemas cardiovasculares, poderá também
induzir mudanças na composição da bile. Explique.
Comentário:
•A bile vesicular é composta de uma solução de micelas mistas de sais
biliares, fosfatidilcolina, colesterol, diglucuronato de bilirrubina, sais minerais,
algumas enzimas e água.
•Os principais sais biliares sintetizados pelo fígado são o colato de sódio e
o quenodeoxicolato (quênico) de sódio. Estes sais biliares são sintetizados a
partir do colesterol, constituindo na mais importante via de excreção deste
esteról , uma vez que, não temos enzimas capazes de degradar o núcleo
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Caso:
Um homem de 50 anos, procurou um serviço cardiológico por
apresentar fortes dores no tórax, relacionadas ao esforço físico. Duas dosagens
de colesterol feitas em jejum, mostraram teores de 10 e 11 mmol/L ( N = 4,5 a
7,0 mmol/L ). Eletroforese de lipoproteínas plasmáticas mostrou aumento de
LDL. Angiocoronariografia mostrou estreitamento e irregularidades em dois dos
três ramos coronários. O paciente foi submetido à cirurgia cardíaca e após alta
hospitalar foi recomendada dieta pobre em colesterol. Durante a evolução em
ambulatório foi ainda constatado aumento de colesterol plasmático e introduzido
o tratamento com administração oral de resinas que se ligam aos sais biliares. O
paciente apresentou também histórico familiar de hipercolesterolemia.
Questões:
1- Qual é o erro bioquímico responsável pelo aumento do colesterol plasmático
na hipercolesterolemia familiar ?
2 – Os termos arteriosclerose e aterosclerose não são sinônimos. Explique.
3 – Quais as outras doenças que podem estar associadas à aterosclerose ?
4 – Descreva o mecanismo de regulação da biossíntese de colesterol.
5 – Explique as bases do tratamento da hipercolesterolemia.
Comentário:
•A hipercolesterolemia familiar ( ou hiperlipoproteinemia familiar tipo II )
é a mais comum das hiperlipoproteinemias, podendo apresentar-se nas formas
homozigóticas (mais grave) e heterozigótica (mais comum). Ambos tipos são
aparentemente herdados de traços autossômicos dominantes e pode ocorrer em
diferentes membros de uma mesma família. Na forma homozigótica da doença,
ocorre uma completa ausência de receptores LDL (ou defeito estrutural destes)
que resulta na incapacidade das células de absorver estas lipoproteínas (Fig.1).
Por isto, os homozigotos apresentam níveis plasmáticos de LDL-colesterol 3 a 5
vezes maior que o normal. As consequências aparecem inevitavelmente desde a
infância, surgindo xantomas tuberosos e tendinosos, arcus corneae, doença
coronária prematura, etc. A morte por infarto do miocárdio geralmente ocorre
antes dos 30 anos de idade.
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CASO Nº16
FENILCETONÚRIA
Caso:
Uma criança de 10 anos de idade, foi hospitalizada devido a uma série de
sintomas. Dentre estes, destacava-se um comportamento agitado e agressivo, um
retardo no desenvolvimento psicomotor, convulsões, microcefalia e uma redução
do crescimento. Foi constatado também que a criança apresentava cabelos
amarelados, pele clara e extremamente seca. Os testes neurológicos indicaram
retardamento mental. Como a urina dessa criança reagiu com cloreto férrico
(FeCl3) adquirindo uma cor verde oliva, foi feita dosagem sérica de fenilalanina,
cujo resultado foi acima de 20 mg ⁄ dL (Normal: 1,2 a 4,0mg/dL).
Questões:
1- Definir fenilcetonúria clássica (PKU) e distinguí-la das outras variantes
fenilcetonúricas.
2- Quais os sintomas e sinais característicos da fenilcetonúria?
3- Discutir as hipóteses prováveis que possam explicar estes sintomas.
4- Quais os critérios genéticos e bioquímicos que devem ser utilizados no
diagnóstico da fenilcetonúria?
5- Após a confirmação de um diagnóstico de PKU, qual ou quais as condutas
que deverão ser seguidas?
6- A fenilcetonúria materna deverá ter um acompanhamento rigoroso. Por que?
7- Por que indivíduos fenilcetonúricos não podem ingerir bebidas adoçadas com
aspartame?
Comentário:
•A fenilcetonúria (PKU de PhenylKetonUria em inglês) é a mais comum
das deficiências enzimáticas do metabolismo de aminoácidos, sendo um erro
inato do metabolismo da fenilalanina (Phe), causado por um gene autossômico
recessivo. A incidência da doença, gira em torno de 1:10.000 (um caso para cada
10.000 nascimentos), sendo que a presença de um gene defeituoso resulta no
heterozigoto (1,5% de uma população típica) e uma produção menor da enzima
pelo fígado.
A conversão da fenilalanina em tirosina (Tyr) é feita pela enzima
fenilalanina hidroxilase ou fenilalanina 1,2-monooxigenase, a qual requer o
cofator tetrahidrobiopterina (TH4), de acordo com a reação abaixo:
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CASO Nº 17
GOTA
Caso:
Um senhor de 45 anos de idade, empresário, um pouco obeso, referiu ao
clínico da família dores nos pés, principalmente no dedo grande. Sempre teve
boa saúde e comentou, nos seus antecedentes, um episódio anterior de dor no
pulso esquerdo que desaparecera sem tratamento alguns dias depois. Foi
realizado um histórico familiar e constatou gota no pai, no avô paterno e em dois
tios, o que demonstrou uma incidência familiar elevada desta doença. A
concentração de ácido úrico plasmático do paciente foi determinada e estava em
torno de 10,2 mg /dL (valores normais: homens = 3,5 a 7,0 mg /dL ou 208 a 416
µmol /dL; mulheres = 2,6 a 6,0 mg / dL ou 154 a 357 µmol /dL).
Questões:
1)- Definir gota e classificá-la de acordo com as causas hiperuricêmicas.
2)- Descrever as manifestações clínicas da gota e o mecanismo inflamatório
causado pelo ácido úrico.
3)- Discutir os mecanismos bioquímicos responsáveis pelo aparecimento da
hiperuricemia.
4)- Comentar sobre as outras alterações metabólicas que podem ocasionar uma
elevação da concentração do ácido úrico da corrente sangüínea.
5)- Descreva o tratamento mais adequado para a gota.
6)- Discutir os mecanismos de ação dos medicamentos empregados no
tratamento da gota.
7)- Em síntese, citar as estratégias que podem ser empregadas para abaixar a
concentração de ácido úrico da corrente sangüínea.
Comentário:
•Gota é um termo que representa um grupo heterogêneo de doenças, sendo
que, a característica bioquímica e pré-requisito é a hiperuricemia que pode
elevar-se com base em vários mecanismos operando isoladamente ou em
combinação. Os mecanismos patológicos que resultam em hiperuricemia são
heterogêneos e complexos. A doença é caracterizada por manifestações
articulares, envolvimentos tofosos ou problemas renais, visto que, hiperuricemia
assintomática isolada não é uma doença.
•A gota é classificada como primária, quando parece ser inata e não é nem
uma conseqüência de outra doença adquirida nem uma manifestação tardia e
subordinada a um erro congênito que leve inicialmente a uma alteração clínica
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diferente da gota. Todos os subtipos de gota primária têm uma base hereditária.
Ela é ocasionada por uma superprodução ou uma baixa excreção de ácido
úrico, ou mais provavelmente por uma combinação de ambos. A gota primária
renal é devido a uma baixa excreção, causada por um defeito enzimático que
afeta o transporte de ácido úrico.
A gota secundária se desenvolve como conseqüência de outra alteração ou
de sua terapia, ou como manifestação tardia de erro congênito que inicialmente
se apresenta totalmente diferente da gota. Existem muitas variedades e causas de
gota secundária. Como exemplo, podemos citar os distúrbios mieloproliferativos,
mieloma múltiplo, policitemia secundária, anemia perniciosa, certas
hemoglobinopatias e outras anemias hemolíticas. Todas estas condições estão
associadas com atividade aumentada da medula óssea e turnover elevado de
ácidos nucleícos. Em distúrbios de proliferação celular, mesmo antes que se
tornem clínicamente manifestos, pode ocorrer hiperuricemia ou cálculos de ácido
úrico, o que seria uma primeira pista para a anormalidade. Note que a
hiperuricemia é suficiente para produzir os sintomas clínicos da gota.
A gota é muito rara em crianças e adolescentes. Quando isto ocorre, ela
pode apresentar uma forma de gota secundária. De fato, ela é incomum antes dos
30 anos, e a incidência maior de ataques iniciais aparece no homem por volta dos
40 a 50 anos. Tais pacientes têm provavelmente tido hiperuricemia por muitos
anos, mas não experiência de ataques agudos de gota até mais tarde na vida.
O termo gota idiopática é usado quando a colocação nas categorias
primária ou secundária é incerta.
A incidência familiar da gota apresenta um padrão variável de região para
região, indo desde 6 a 75%. A ocorrência na mulher é incomum e quando ocorre,
é usualmente encontrada após a menopausa, o que demonstra o envolvimento de
fatores sexuais.
Muitos dos sintomas clínicos da gota são causados por dois motivos:
primeiro, a insolubilidade relativa do ácido úrico, um produto final do
metabolismo das purinas no homem; segundo, pela ausência no homem da
enzima uricase, a qual degrada o ácido úrico em alantoína (um produto muito
mais solúvel).
A forma predominante do ácido úrico é determinada pelo pH do meio
(sangue, urina, etc), sendo que o pK do grupo mais ácido é 5,75. Em um fluido
em que o pH é inferior a 5,75, a espécie molecular predominante será o ácido
úrico (solubilidade igual a 0,07 g /L). Em um pH superior a 5,75 o urato de sódio
(solubilidade igual a 1,2 g/L) irá predominar na solução. Vemos portanto, que a
forma urato é 17 vezes mais solúvel que a forma ácido úrico.
O reservatório de urato miscível do organismo é avaliado pela
concentração de urato de sódio no soro. Quando esse nível excede a solubilidade
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CASO N° 18
DIABETES MELLITUS TIPO 1
Caso:
Uma jovem de 21 anos de idade, que tinha diabetes tipo 1 por 5 anos, foi
conduzida a um hospital em coma. Ela não havia administrado sua insulina
desde 48 horas (92 unidades eram requeridas diariamente para a manutenção da
concentração da glicose sangüínea dentro de valores aceitáveis e para prevenir
excessiva glicosúria), sendo que o cheiro de acetona podia ser percebido em sua
respiração. Ela tinha sinais físicos de uma desidratação que podia ser
considerada de moderada a intensa. Uma amostra de sangue foi retirada para a
determinação dos parâmetros laboratoriais que estão apresentados abaixo:
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Questões:
1)- Explique as causas da elevada hiperglicemia ocorrida nesta paciente.
2)- Como a cetose desenvolveu-se diante da elevada concentração da glicose
sangüínea?
3)- Explique as causas da desidratação desta paciente.
4)- Explicar as causas das concentrações elevadas de triglicerídeos, ácidos
graxos e uréia.
5)- A paciente, caso não tratada, perderá peso. Explique.
6)- Na entrada da paciente no hospital, qual seria a expectativa dos níveis de seu
glicogênio armazenado no fígado?
7)- A insulina pode ser considerada o agente anabolizante mais potente que
conhecemos. Faça um desenho esquemático e mostre a transdução do sinal da
insulina (ou sua via de sinalização ou mecanismo de ação) que ocorreu após a
sua ligação no receptor da membrana.
Comentário:
• Diabetes mellitus tipo 1 (era também denominado diabetes dependente
de insulina), geralmente aparece na infância ou na adolescência, não estando
entretanto, limitada somente a esses pacientes. A insulina não é sintetizada (ou
não é sintetizada em quantidades suficientes) nessa doença, devido a células β,
no pâncreas estarem defeituosas ou ausentes. Neste caso, as células β foram
destruídas total ou parcialmente, provavelmente por processos auto-imunes. Não
tratada, esta doença é caracterizada por hiperglicemia, hiperlipoproteinemia
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CASO N° 19
DIABETES MELLITUS TIPO 2
Caso:
Um senhor de 62 anos de idade foi atendido em uma clínica para
diabéticos, sendo que suas principais queixas eram cansaço, dificuldades de
enxergar, formigamento nas pernas, problemas renais, dificuldades de
cicatrização, aumento de sede e da freqüência urinária. Ele se considerava bem
até uns 5 a 6 anos atrás, embora já manifestasse problemas de visão. O paciente
relatou vários casos na família que demonstravam elevada incidência do
diabetes tipo 2, como de um dos avós que tivera amputação de uma das pernas e
que um ou dois anos após viera a falecer. Outro caso semelhante ocorrera com
uma tia. Exames laboratoriais acusaram glicose na urina e densidade específica
1040 (elevada devido a presença da glicose) e apenas traços para corpos
cetônicos. Foram encontrados 14% de hemoglobina glicosilada (normal = 6%) e
concentração de triglicerídeos 450 mg/dL. Um teste de tolerância à glicose foi
realizado e o resultado mostrado abaixo:
Questões:
1- Explique as bases bioquímicas responsáveis pelo aparecimento dos
sintomas e os níveis elevados de glicose e triglicerídeos na corrente sangüínea do
paciente?
2- Explicar o que é hemoglobina glicosilada e o significado do valor
elevado.
3- Explicar o teste de tolerância à glicose.
4- Qual o tratamento mais adequado para indivíduos diabéticos tipo 2?
5- Pacientes diabéticos tipo 2, podem às vezes, desenvolver coma
hiperglicêmico, hiperosmolar. Por quê?
6- O que é considerado um diabetes “bem controlado”? Quais os
parâmetros considerados ideais atualmente para um bom controle do diabetes?
7- Quais as conseqüências de um mal controle do diabetes a médio e a longo
prazo?
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Comentário:
•Diabetes mellitus é uma doença crônica, caracterizada por alterações no
metabolismo de carboidratos, lipídeos e proteínas. Clinicamente dois tipos
principais podem ser diferenciados: o tipo 1 e o tipo 2. O tipo 2 é responsável
por 80 a 90% dos casos diagnosticados, ocorrendo geralmente em pessoas
obesas, de meia idade, sendo caracterizado por uma hiperglicemia crônica,
muitas vezes com hipertrigliceridemia. A cetoacidose característica do tipo 1,
normalmente não é observada no Tipo 2. Possivelmente porque os ácidos graxos
livres não estão sempre elevados ou porque existem concentrações adequadas de
insulina no sangue portal para inibir a cetogênese (apesar de não ser elevada o
suficiente para inibir a neoglicogênese). Níveis elevados de VLDL são
provavelmente resultado da síntese hepática de triglicerídeos, estimulada por
hiperglicemia e hiperinsulinemia. Nessa forma da doença, geralmente a insulina
encontra-se em níveis normais a elevados. Na maioria das vezes, a obesidade
precede o desenvolvimento do diabetes tipo 2 e parece ser o principal fator
contribuinte. Pacientes obesos são geralmente hiperinsulinêmicos. Pesquisas
recentes têm mostrado uma associação entre resistência à insulina e elevação da
expressão do fator de necrose tumoral α (TNF-α, Tumor Necrosis Factor-α) em
adipócitos de indivíduos obesos. Quanto maior a massa do tecido adiposo, maior
a produção de TNF-α que atua prejudicando o funcionamento do receptor da
insulina. Também foi estabelecida uma relação inversa entre os níveis de insulina
e o número de receptores. Quanto maior o nível basal da insulina, menos
receptores de insulina estão presentes na membrana plasmática. Além disso,
existem defeitos nas células responsivas à insulina, em locais além do receptor.
Nesta questão, provavelmente a insulina liga-se ao seu receptor, mas os eventos
de transdução do sinal após a ligação não se concretiza e o translocamento dos
GLUTs-4 para as membranas plasmáticas dos adipócitos e células musculares
não ocorre, e assim, os níveis de glicose plasmática continuam elevados.
Portanto, os níveis de glicose são pouco controlados devido a falta de uma
resposta normal à insulina. Por outro lado, o diabetes tipo 2 pode ser encarado
como uma associação de resistência à insulina com uma deficiência progressiva
da secreção de insulina. Com certa freqüência, a doença manifesta-se
inicialmente com um discreto quadro clínico, prevalecendo a resistência à
insulina como mecanismo fisiopatológico. Com o tempo, a deficiência da célula
beta pancreática manifesta-se de forma mais evidente e faz-se necessária a
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introdução de uma droga secretagoga. Desta maneira, o diabetes tipo 2 pode ser
encarada como uma doença progressiva, com deterioração da função da célula
beta pancreática e que deve ser controlado da maneira mais completa possível,
de maneira a evitar suas futuras e nefastas complicações.
•As complicações características do diabetes como catarata, retinopatia,
nefropatia, neuropatia periférica, problemas circulatórios e de cicatrização
surgem em decorrência do não tratamento. Estas complicações geralmente são
decorrentes da hiperglicemia crônica ou constante que é muito comum no
diabetes tipo 2. Estes sintomas aparecem silenciosamente e podem ser
explicados por dois mecanismos. O cristalino, os nervos periféricos, a papila
renal, as células de Schwann, o glomérulo e possivelmente os capilares retinais
captam glicose sem depender de insulina. Assim, a concentração intracelular de
glicose pode aproximar-se daquela do sangue. Parte desta glicose é reduzida pela
sorbitol desidrogenase dependente de NADPH. O sorbitol é retido no interior
dessas células provocando problemas osmóticos dentre outros, resultando
provavelmente nos problemas fisiopatológicos associados aos diabéticos como
os descritos acima. Também tem sido proposto que a glicação ou glicosilação de
proteínas possa contribuir para as complicações clínicas causadas pelo diabetes,
por exemplo, doença coronária cardíaca, problemas de cicatrização e as outras. A
glicação aumentada de proteínas do cristalino pode contribuir para o
desenvolvimento da catarata diabética. Colágeno, laminina, vitronectina e outras
proteínas da matriz podem ser glicadas e sofrer alterações nas suas propriedades
biológicas como auto-agregação e ligação a outras moléculas da matriz.
Proteínas glicadas e lipoproteínas também podem ser reconhecidas por
receptores presentes em macrófagos, que estão intimamente envolvidos na
formação de placas ateroscleróticas. É bem provável que esses fenômenos
favoreçam a aterosclerose acelerada que ocorre em diabéticos. O composto
aminoguanidina inibe a formação de produtos glicosilados e está sendo testado
por sua capacidade de impedir as complicações diabéticas.
•Uma hemoglobina glicosilada, designada por HbA1c, é formada
espontaneamente nos eritrócitos pela combinação de grupos amino com a função
aldeídica da glicose. O grupo aldeído da glicose reage com o grupo amino NH2-
terminal das cadeias da hemoglobina, ou com resíduos de lisina, formando uma
base de Schiff (aldimina) que se rearranja numa ligação amino cetona mais
estável (reação espontânea, não enzimática) conhecida como rearranjo de
Amadori. A concentração de HbA1c é dependente da concentração de glicose no
sangue e da duração da hiperglicemia. Numa hiperglicemia prolongada, a
concentração pode chegar a 12% ou mais da hemoglobina total. Pacientes com
diabetes mellitus têm altas concentrações de glicose no sangue e, assim, altas
quantidades de HbA1c. As alterações na concentração de HbA1c nos pacientes
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CASO No 20
OBESIDADE
Caso:
Uma jovem de 20 anos de idade, altura 165 cm, procurou auxílio médico porque
além de estar pesando 88 kg, sentia-se afligida pela obesidade há mais tempo.
Ela foi gorda durante toda a infância, mas ganhou peso rapidamente durante os
anos de colégio e faculdade. Ela apresenta uma história familiar tanto de
obesidade como de diabetes. Seu pai e várias tias e tios, do lado materno, eram
diabéticos. Sua avó materna sofreu oclusão coronariana. A maioria de seu
excesso de peso estava na forma de triacilgliceróis do tecido adiposo. Sua
atividade pode ser descrita como sedentária a moderada. Grande parte de sua
ingestão calórica era constituída por massas, balas, biscoitos, bolos, sorvetes,
refrigerantes e cerveja.
Questões:
1)- Como se define obesidade?
2)- A história da paciente fornece algumas pistas como causas da sua obesidade ?
3)- Quais os mecanismos que podem causar obesidade?
4)- Qual a enzima reguladora da velocidade da biossíntese de novo de ácidos
graxos?
5)- Como o acetil-CoA gerado dentro das mitocôndrias chega ao citoplasma para
ser usado na via de síntese de novo de ácidos graxos?
6)- Como poderiam os carboidratos ingeridos por esta paciente suprir os
equivalentes redutores necessários para a biossíntese de ácidos graxos?
7)- Como é possível formar quantidades excessivas de triacilgliceróis no corpo
se a dieta contiver predominantemente carboidratos?
8)- O que é leptina? Qual é o seu mecanismo de ação?
9)- Que outros fatores poderão acompanhar a obesidade e aumentar o risco de
mortalidade?
10)- Citar as principais condutas envolvidas no tratamento da obesidade.
Comentário:
♦ Os termos obesidade e excesso de peso referem-se ao peso corpóreo
elevado com relação à estatura. Suas definições são arbitrárias e baseadas nas
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estimativas atuais de peso corpóreo ideal (ideal body weight, ou IBW), isto é, o
peso corpóreo associado às menores taxas de morbidade e mortalidade. Peso
relativo é o peso corpóreo com relação ao IBW: excesso de peso é definido como
peso relativo até cerca de 20% acima do normal e obesidade é o peso relativo
acima de 20% do IBW. O índice de massa corpórea (body mass index ou BMI ou
IMC) está bem correlacionado com as medidas de gordura corpórea e é definido
por peso (em Kg) dividido pela estatura2 (m2). Excesso de peso é definido como
um IMC maior do que 25-30 Kg por m2 e a obesidade como um IMC maior do
que 30 Kg por m2. A espessura da pele também é uma medida do acúmulo de
gordura corpórea.
A paciente tem o IMC = 88 kg / (1,65)2 = 32,33 kg/m2, o que indica
obesidade. A tabela abaixo mostra a classificação da obesidade de acordo com o
IMC.
Classificação IMC (Kg/m2)
Baixo peso < 18,5
Normal 18,5 – 24,9
Sobrepeso 25,0 – 29,9
Obesidade I 30,0 – 34,9
II 35,0 – 39,9
III ≥ 40
Tabela – classificação da obesidade segundo IMC em adultos acima de 20 anos.
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ativa. A ação desses dois efetores é muito lógica. O aumento da síntese de ácido
graxo para armazenar energia é desejável quando citrato está em altas
concentrações, e a diminuição desta síntese é necessária se altos níveis de
produto se acumulam. Entretanto, os graus em que esses mecanismos
regulatórios operam in vivo ainda não estão esclarecidos. A acetil-CoA
carboxilase é controlada, também, pelo mecanismo de fosforilação-
defosforilação mediado pelo AMPc, no qual a enzima fosforilada é menos ativa
que a defosforilada. Há evidências sugerindo que a fosforilação seja promovida
pelo glucagon (via AMPc), assim como pelo AMP (via uma quinase AMP-
ativada), e que a forma ativa seja favorecida pela insulina. Esses efeitos de
fosforilação mediada por hormônios são separados dos efeitos alostéricos do
citrato e do palmitoil-CoA. A velocidade de síntese da acetil-CoA carboxilase
também é regulada. Mais enzima é produzida pelos animais sujeitos a dietas
ricas em carboidratos ou sem gordura, enquanto no jejum, ou em dietas ricas em
gordura, a síntese da enzima é diminuída.
A ácido graxo sintase e a acetil-CoA carboxilase são encontradas,
principalmente, no citosol, onde a biossíntese do palmitato ocorre. Tecidos de
mamíferos devem usar mecanismos especiais para assegurar um suprimento
adequado de acetil-CoA e NADPH para essa síntese no citosol. A principal fonte
de acetil-CoA é a reação da piruvato desidrogenase na matriz mitocondrial.
Como a membrana interna das mitocôndrias não é permeável a acetil-CoA, um
processo envolvendo citrato move a unidade C2 ao citosol, para a biossíntese de
palmitato. Esse mecanismo é vantajoso porque o citrato move-se livremente da
mitocôndria para o citosol e há uma enzima no citosol que converte citrato em
acetil-CoA e oxaloacetato (fig. 1). Quando há um excesso de citrato do ciclo de
Krebs, esse intermediário passará para o citosol e fornecerá acetil-CoA para a
biossíntese de ácidos graxos. A reação de quebra, que requer energia, é catalisada
pela ATP-citrato liase:
Esse mecanismo tem outras vantagens porque CO2 e NADPH para a síntese do
palmitato podem ser produzidos a partir do excesso de oxaloacetato citossólico.
O NADH reduz oxaloacetato a malato, via malato desidrogenase, e o malato é,
então, descarboxilado pela enzima málica NADP+-ligada (ME = Malic Enzyme,
para produzir NADPH, piruvato e CO2. Assim, o NADPH é produzido a partir do
NADH gerado na glicólise. O ciclo é completado pelo retorno do piruvato à
mitocôndria, onde pode ser carboxilado para regenerar oxaloacetato, como
descrito no processo da gliconeogênese. Entretanto, dependendo do tipo celular,
o NADPH requerido origina-se de duas fontes principais: no fígado é a partir da
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via das pentoses; nas células adiposas é gerado principalmente pela enzima
málica. Tanto a via das pentoses, quanto a enzima málica, ocorrem no citosol,
onde a razão molar NADPH/NADP+ é muito alta ou cerca de 75, ao contrário da
razão molar NADH/NAD+ que é cerca de 0,0008.
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mesmo entre aqueles que perdem peso, o retorno do ganho de peso é muito
comum. Cirurgias para limitar o tamanho do reservatório gástrico podem ser
consideradas para os pacientes que estejam 100% acima de IBW.
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CASO No 21
HIPOGLICEMIA
Caso:
Uma menina de 06 anos, A.P., foi admitida em um hospital, devido a
ataques hipoglicêmicos constantes. Hipoglicemia extremamente acentuada por
jejum, ocorria com freqüência à noite, sendo que os níveis de glicose chegavam
a oscilar entre 20 e 30mg/dL. Glucagon (1 mg intramuscular), dado numa certa
ocasião, não causou aumento dos níveis de glicose; entretanto, quando a mesma
dose de glucagon foi dada uma hora após a alimentação, a concentração de
glicose no sangue subiu para 3,3 mmol/L (60 mg/dL) em 30 minutos. Foi
descartada a suspeita de doença de armazenamento do glicogênio. As atividades
das enzimas glicose-6-fosfatase, fosforilase do glicogênio, fosfatase ácida e
fosfoglicomutase estavam normais, sendo que a frutose-1,6-bifosfatase
apresentou atividade extremamente baixa. A criança, sempre teve episódios de
hipoglicemia (glicemia de jejum na faixa de 30 mg/dL) e grave acidose
metabólica (pH arterial abaixo de 7,15), muitas vezes acompanhada de vômitos.
Foi realizado um teste do efeito do jejum com a finalidade de confirmar
hipoglicemia devido a falha na via neoglicogênica. Após um período de 12, 18 e
21 horas de jejum de um dia para o outro, foram obtidos os resultados que estão
apresentados na tabela abaixo. O teste de tolerância à glicose foi normal, assim
como os níveis de insulina no plasma. Tanto o teste de tolerância à frutose como
de glicerol produziram hipoglicemia.
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Questões:
1- O que é hipoglicemia?
2- Quais as principais causas de hipoglicemia?
3- Qual a explicação para a hipoglicemia de jejum dessa paciente?
4- Além da glicose, quais os açúcares ou álcoois derivados de açúcares que
poderiam melhorar a hipoglicemia de jejum da paciente? Explicar.
5- Quais as causas da acidose metabólica nessa paciente?
6- Explique porque crianças prematuras apresentam maior sensibilidade à
hipoglicemia do que crianças nascidas a termo, com tamanho certo para a
idade?
7- Intoxicação alcoólica também provoca hipoglicemia. Por que?
8- Por que deficiências genéticas das acil CoAs desidrogenases causam
hipoglicemia hipocetótica e acidúria dicarboxílica?
9- A hipoglicemia pós-prandial pode ser facilmente diagnosticada através do
teste de tolerância à glicose. Explique.
10-Explique as condutas alimentares mais adequadas para cada caso de
hipoglicemia.
Comentário:
•A hipoglicemia (baixas concentrações sangüíneas de glicose) pode ser
definida como uma concentração de glicose sangüínea inferior a 2,5 mmol/L (45
mg/dL).
Normalmente os níveis de glicose na corrente sangüínea são finamente
regulados por mecanismos hormonais, fazendo com que a concentração
permaneça na faixa de 70 a 110 mg/dL (3,9-6,1 mmol/L). Uma redução nos
níveis de glicose plasmática estimula os mecanismos de defesa do organismo,
primariamente no sistema nervoso simpático. A adrenalina e o glucagon são
liberados, resultando em uma resposta ao estresse, cujas manifestações podem
incluir sudorese, tremores, aumento da freqüência cardíaca e uma sensação de
fome. Se os níveis de glicose continuam diminuindo, a função cerebral fica
comprometida pela ausência da glicose (neuroglicopenia). O paciente torna-se
confuso e pode perder a consciência. Uma hipoglicemia profunda poderá ser
fatal.
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CASO No 22
KWASHIORKOR
Caso:
Um menino de dois anos de idade foi levado ao ambulatório do hospital
local. Ao exame, observou-se que o menino era pequeno e pesava pouco para a
sua idade. Sua circunferência braquial estava bem abaixo do normal, consistente
com uma desnutrição protéico-energética. Sua pele descamava e seus cabelos
eram secos e quebradiços. O abdômen encontrava-se levemente distendido, e o
fígado moderamente aumentado, o que evidenciava um edema generalizado. A
mãe comentou que o principal alimento de subsistência consistia de uma papa de
amido, rica em carboidratos e pobre em proteínas. Referiu-se também que o filho
vinha se alimentando mal há um mês, apresentou diarréia intermitente por algum
tempo, desenvolveu recentemente tosse e febre, tornando-se muito irritável e
apático. O médico plantonista estabeleceu o diagnóstico de Kwashiorkor,
diarréia, pneumonia e, possivelmente, bacteremia. Os dados laboratoriais
mostraram o seguinte: hemoglobina de 6,0 g/dL (normal para uma criança de 2
anos = 11-14 g/dL); proteína total do soro de 4,4 g/dL (normal = 6-8 g/dL) e uma
albumina de 2,0 g/dL (normal = 3,5 a 5,5 g/dL). A contagem de leucócitos foi de
18.000/mm3 (normal = 4.000 a 10.000/mm3). Exames de raios X de tórax
revelaram opacificações no lobo inferior do pulmão esquerdo, consistente com
broncopneumonia aguda.
Questões:
1)- Explique a origem e o significado da palavra kwashiorkor?
2)- E marasmo? Qual o significado?
3)- Quais as principais diferenças entre estas duas doenças?.
4)- Explique as causas dos principais sintomas que aparecem no Kwashiorkor.
5)- Explique os mecanismos hormonais envolvidos no desencadeamento da
desnutrição protéico-energética.
6)- Por que infecções, principalmente pneumonia, são problemas que podem
levar ao óbito, não só em crianças gravemente desnutridas, como também em
idosos que sofrem de problemas semelhantes?
Comentário:
• A desnutrição protéico-energética é um dos distúrbios nutricionais mais
comuns em muitas partes do mundo. A característica principal do kwashiorkor é
a deficiência protéica, com ingestão de energia relativamente adequada.
Kwashiorkor é uma palavra utilizada por membros da tribo Ga em Gana, para
descrever “a doença que o mais velho adquire, quando nasce a próxima criança”.
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Hipoalbuminemia, o que
contribui para com o Hepatomegalia moderada
edema
Abdômen distendido
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CASO No 23
METABOLISMO ENERGÉTICO APLICADO AO ESFORÇO FÍSICO
Caso:
Questões:
01)- O que significa síndrome metabólica ou X ou síndrome plurimetabólica?
02)- O que são fatores de risco para doenças cardiovasculares (DCV) e como
podem ser divididos?
03)- Sabe-se que os estrógenos afetam o perfil lipídico na mulher antes da
menopausa. Que efeitos (gerais) os estrógenos exercem sobre o metabolismo
lipídico na mulher?
04)- Quais os principais recursos utilizados para estudar o metabolismo
energético do esforço?
05)- Faça um comentário sobre os tipos de fibra muscular.
06)- Quais os principais tipos de atividade física?
07)- Que substratos são utilizados nas atividades de sprint? Que é fadiga de
sprint e quais as principais causas?
08)- Descreva o mecanismo da modulação hormonal da utilização da glicose.
09)- E as atividades aeróbicas? Seus substratos. A modulação hormonal. A fatiga.
10)- Descreva a produção de espécies reativas de O2 (EROs ou radicais livres
derivados do oxigênio) durante a atividade motora, os mecanismos de defesa
contra os EROs e o uso de antioxidantes e suplementos nutricionais no exercício.
11)- Quanto à reposição hídrica no esforço físico, quais são as recomendações?
12)- Que implicações metabólicas devem ser mencionadas em relação aos
lipídeos, carboidratos e proteínas no esforço físico?
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Comentário:
• Síndrome metabólica ou X é devotada a indivíduos que apresentam um quadro
de obesidade associada a um conjunto de anormalidades metabólicas
caracterizado por resistência à insulina, hipertensão e dislipidemia aterogênica
(concentração de colesterol total acima dos limites, concentração elevada de
triglicérides ou triacilgliceróis, partículas LDL pequenas e densas e concentração
reduzida de HDL-c). Alguns autores incluem nesta síndrome as anormalidades
do sistema de coagulação. Portanto é o quarteto constituído por obesidade,
resistência à insulina, hipertensão e dislipidemia. Os mecanismos que conduzem
à síndrome X não estão totalmente esclarecidos, mas os indivíduos que nela se
enquadram, precisam de atenção especial porque passam a apresentar risco
elevado de morte por problemas cardiovasculares.
• Os fatores de risco podem ser divididos em tradicionais e emergentes. Dentre
os fatores de risco tradicionais podemos citar: sexo masculino, idade avançada,
histórico familiar, hipertensão arterial sistêmica, tabagismo, dislipidemias
(obesidade, níveis elevados de LDL, níveis séricos reduzidos de HDL) e diabetes
melitus. Os emergentes são: níveis elevados de triacilgliceróis, subclasses de
LDL-c (partículas LDL pequenas e densas – são facilmente oxidadas, menores
que as outras LDLs, o que facilita sua entrada na parede arterial, sendo portanto,
mais aterogênicas, ou seja, risco maior de desenvolver DCI = doença cardíaca
isquêmica e DCV = doença cardiovascular), hiperinsulinemia,
hiperhomocisteinemia (valores acima de 15 µmol/L; ela pode contribuir para
doença vascular através de disfunção endotelial, injúria celular endotelial e
proliferação de células musculares lisas, além de ter efeitos pró-coagulantes e
aumentar a ligação da Lp(a) à fibrina) e a lipoproteína a simplificada como
Lp(a). Portanto, são cinco. A Lp (a) é uma partícula estruturalmente semelhante à
lipoproteína de baixa densidade (LDL), sendo formada pela associação da
apolipoproteína B100 (também presente na LDL) com a apolipoproteína (a). A
característica patológica da Lip (a) parece estar relacionada com a homologia do
gene apo (a) ao plasminogênio e com a semelhança estrutural ao LDL. Existem
controvérsias sobre o papel da Lp (a) como fator de risco para as DCV. Alguns
autores demonstraram que níveis elevados de Lp (a) estavam relacionados as
DCV, enquanto outros não encontraram associação significativa. Portanto, seu
papel patológico não está bem definido, embora outros estudos tenham indicado
que, pela sua homologia ao plasminogênio e pela composição similar ao LDL, a
Lp (a) poderia estar relacionada aos processos ateroscleróticos e trombóticos.
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