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18º-Antivirais

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AGENTES ANTIVIRAIS

• Vírus da Gripe

AGENTES ANTIVIRAIS
• VIRÚS DA GRIPE • A gripe é uma doença das vias respiratórias transmitida pelo ar que se respira, causada por um virús de RNA que infecta as células epiteliais da parte superior do sistema respiratório. • É a maior causa de mortalidade entre as pessoas idosas e as com um sistema imunitário fraco. • A maior pandemia com este tipo de virús ocorreu em 1918 e matou mais de 20 milhões de pessoas em todo o mundo. Foi designada por gripe espanhola. Outras epidemias ocorreram como a gripe asiática (1957), a gripe de Hong-Kong em 1968 e a gripe russa em 1977.

AGENTES ANTIVIRAIS
• Essas gripes vieram todas da China onde as pessoas vivem em contacto permanente com aves e suinos, originando a transmissão de virús entre espécies diferentes de animais. • Em 1997, em Hong Kong, surgiu uma nova epidemia de gripe que foi parada porque foram mortos milhares de galinhas, patos e gansos que se encontravam infectados. O vírus da gripe aviária é do tipo A. Existem 144 subtipos possíveis, devido a combinação dos 16 subtipos de hemaglutinina e 9 subtipos de neuraminidase que estão presentes na superfície viral.

AGENTES ANTIVIRAIS
O nucleocapsido do virús da gripe contém uma (-) cadeia simples de RNA e a enzima RNA polimerase. Em torno do nucleocapsido encontra-se uma membrana proteica derivada das células do hospedeiro ligada a glicoproteínas como a enzima neuraminidase e a hemaglutinina.Esta última adquiriu este nome porque liga os virús aos glóbulos vermelhos causando hemaglutinação. Estas glicoproteínas funcionam como espinhos que se projectam 10 nm acima da superfície.

AGENTES ANTIVIRAIS
• As secreções mucosas da parte superior do aparelho respiratório são constituidas por glicoproteínas e glicolípidos que têm como açúcar terminal o ácido siálico (ácido N-acetilneuramínico). A enzima neuraminidase (NA) quebra a ligação entre o ácido siálico terminal das glicoproteínas e glicolípidos, degradando a camada mucosa e permitindo que o virús atinja a superfície das células epiteliais.

AGENTES ANTIVIRAIS
• Logo que atinjem as células epiteliais, os virús ligam-se aos glicoconjugados proteicos presentes na membrana das células do hospedeiro, que possuem também ácido siálico que é reconhecido e ao qual a Hemaglutinina (HÁ) se liga. • Após a ligação, o virião cria uma vesícula chamada endossoma por meio de uma endocitose mediada por receptor. • Liberta-se a cadeia de (-)RNA e a enzima polimerase viral que entram no núcleo da célula hospedeira.

AGENTES ANTIVIRAIS
• A polimerase viral catalisa a cópia do (-) RNA e produz uma cadeia (+)RNA que sai do núcleo e se comporta como um mRNA, começando a sintetizar as proteínas NA e HA. • Começa novamente a criar nucleocapsidos que se ligam à parede interior da célula hospedeira e saiem formando glóbulos. As proteínas NA e HA funcionam como antigénios mas as suas modificações por mutação são tão frequentes que encontrar uma vacina efectiva é um caso difícil. Isto acontece também com os fármacos, cujo objectivo é obter um que actue sobre o virús tendo em linha de conta as quase permanentes mutações.

AGENTES ANTIVIRAIS
• C-Dentro dos fármacos que actuam sobre o RNA viral dos virús da gripe temos: • a) Disruptores de canais iónicos • b) inibidores de neuraminidade • c) Inibidores de estados de transição • d) Análogos carbocíclicos • e) Outros sistemas com anéis

AGENTES ANTIVIRAIS
• a) Disruptores de canais iónicos • Dentro deste grupo de antivirús temos os adamantanos, a Amantadine e a Rimantadine que actuam bloqueano a proteína M2 que é um canal iónico vírico. H3C NH3+ ClNH2

Amantadine

Rimantadine

AGENTES ANTIVIRAIS
• b) inibidores de neuraminidade • Esta enzima tem um papel importante em duas situações de infecção pelo virús da gripe e por isso é um alvo importante a ser usado para criar fármacos antigripe. • A neuraminidase é uma proteína tetrâmera, em forma de cogumelo, ligada à membrana viral por um polipéptido contendo 25 aminoácidos. O centro activo é uma bolsa profundamente localizada no centro de cada uma das subunidade proteicas.

AGENTES ANTIVIRAIS

Neuraminidase (PDB ID 1w20)

AGENTES ANTIVIRAIS
• O ácido siálico ao ligar-se aos centros activos de cada uma das sub-unidades por meio de pontes de hidrogénio.

AGENTES ANTIVIRAIS
• O ácido siálico forma pontes de hidrogénio entre o ião carboxilato três resíduos de arginina, em especial a Arg 371, devido a uma modificação da conformação do ácido siálico que passa da sua conformação em cadeira para uma conformação torta em barco, passando o ião carboxilato de uma orientação axial para uma orientação equatorial.

AGENTES ANTIVIRAIS
• O estado de transição adquire uma conformação trigonal planar com o grupo 4-OH do ácido siálico a interagir com o grupo amónio do ião guanidino da arginina, o que permitiu, em 1969, a descoberta do inibidor, o ácido 2-deoxi-2,3-dehidro-N-acetilneuramínico (Neu5Ac2en) com IC50=5-10µ M). Nestas condições análogos do ácido siálico foram criados e verificou-se um aumento da actividade biológica para o 4-amino-Neu5Ac2en
OH OH OH O O H H3C N H OH Neu5Ac2en H3C COOH O H N H NH2 4-Amino-Neu5Ac2en OH OH OH O COOH

AGENTES ANTIVIRAIS
• Estudos de modelação molecular permitiram sugerir que um grupo guanidino seria capaz de criar uma interacção por ponte de hidrogénio mais forte, assim como outras interacções de Van der Waals e encontrou-se o Zanamivir 100 vezes mais potente.
OH OH OH O O H H3C N H HN Zanamivir

COO

NH

NH2

AGENTES ANTIVIRAIS
• A interacção entre o 4-amino-Neu5Ac2en com os aminoácidos do centro activo é menor do que a interacção do Zanamivir com o mesmo centro activo.
OH

OH HO NHAc OH2
+

OH O

HO

OH O NHAc HN

CO2-

CO2-

O (+) NH2 (-)
p-1 51

H3N

O
OH2

H2 N OH

p-1 51

O H (-) O

As

O

O

O

O

O

O NHR

Glu-119

Glu-227

R Trp-178

Glu-119

As

AGENTES ANTIVIRAIS
• Apesar da sua elevada actividade o Zanamivir tem pouca biodisponibilidade por via gastro-intestinal e é administrado por inalação. • Outros análogos foram encontrados a partir da 6carboxamida mas são essencialmente activos contra as forma A do virús da gripe.

R(trans)

R(cis)

O O

COOH

NHAc NH2 Carboxamida

AGENTES ANTIVIRAIS
• O oxigénio do dihidropirano não tem importância no processo de ligação por pontes de hidrogénio por isso pode ser substituido por grupos isósteros, tendo sido encontrado o composto activo Oseltamivir.

O

COOCH2C

NHAc
2 Oseltamivir

NH

AGENTES ANTIVIRAIS
• Outros compostos com diferentes tipos de anel têm sido estudados contra as duas formas A e B da gripe mas ainda não foram comercializados. • Os estudos de resistência dos virús permitiram verificar mutações na neuraminase especialmente nos aminoácidos Glu-119 que foi substituido por Glicina e Arg-292 substituida por Lisina.

AGENTES ANTIVIRAIS
• VIRÚS DAS CONSTIPAÇÕES

AGENTES ANTIVIRAIS
• Estrutura dos rhinovirús • Hé pelo menos 89 serotipos diferentes de Rhinovirus humanos que pertencem ao grupo dos Picornavirus. São dos virús animais mais pequenos com RNA. • São virus não-envolucrados, esféricos, com aproximadamente 30 nm de diâmetro, compostos por uma camada proteica que envolve o genoma de RNA livre.

AGENTES ANTIVIRAIS
O capsido apresenta um arranjo densamente empacotado icosahedral de de arranjos de 60 protómeros, que consistem em quatro polipéptidos VP1, VP2, VP3 e VP4. O VP4 está localizado na face interna do capsido em contacto com o RNA viral.

AGENTES ANTIVIRAIS
• Na junção entre cada VP1 e VP3 há uma fissura de 25 A de profundidade por onde se liga o virús à célula hospedeira. No chão da fissura encontra-se um poro que abre para uma bolsa hidrofóbica na proteína VP1. Esta bolsa pode estar vazia ou ocupada por uma pequena molécula que se chama o “pocket factor” e que por estudos de Raios X parece ser um ácido gordo com sete átomos de carbono.

AGENTES ANTIVIRAIS
• Quando o virús se liga à célula hospedeira na fissura, induz mudanças conformacionais que fazem com que o Nterminal da VP1 se mova para o exterior do virús num processo chamado externalização. Pensa-se que o “pocket factor” regulariza a estabilidade do virião.

AGENTES ANTIVIRAIS
• D-Fármacos que actuam sobre o RNA viral dos virús das constipações • Uma variedade de fármacos antivirais poderiam mimetizar o “pocket factor” entre os quais o Pleconaril, o Disoxaril e o Win 54954. Na figura encontra-se uma mimetização do “pocket factor” pelo Win 54954.

AGENTES ANTIVIRAIS
• O Pleconaril é usado contra os Rhinovirus, sendo activo por via gastro-intestinal, H C com largo espectro e que pode atravessar a barreira sanguecérebro. O Disoxaril revelouse muito tóxico e o WIN 54954 ainda está na fase H C I de ensaios clínicos.
3 3

Isoxazolina

N O O

N

CF3 N

Isoxazol

(CH2)7 O O Disoxaril

H3C

N H3C N Cl O N

O CH3

Pleconaril

O

(CH2)5 O O N Cl WIN 54954

AGENTES ANTIVIRAIS
• • • AGENTES ANTIVIRAIS DE LARGO ESPECTRO Os fármacos antivirais de largo espectro são: A- Os que actuam contra a Citidina trifosfato sintetase A citidina trifosfato é um bloco de construção da síntese do RNA e o bloqueamento da sua síntese impede a formação do RNA viral. A etapa final da biossíntese da citidina é a aminação da uridina trifosfato catalisada pela Citidina trifosfato sintetase. O fármaco Ciclopentenil citosina é um nucleosido carbocíclico que convertido na célula em trifosfato inibe o passo final da biossíntese da citidina impedindo a formação do RNA viral •

NH2

N

O HO

N

OH

OH

Ciclopentenil citosina

AGENTES ANTIVIRAIS
• B-Os que actuam sbre a S-adenosilhomocisteína hidrolase • A extremidade 5’ do mRNA recentemente transcripto numa célula é protegido por um grupo metilo de modo a estabilizá-lo contra a acção das fosfatases e nucleases e promover a sua translação.
NH2

N

O HO

N

OH

OH

AGENTES ANTIVIRAIS
• A S-adenosilhomocisteína hidrolase é uma enzima intracelular que catalisa esta reacção e que um grande número de enzimas necessita para capsular o seu próprio mRNA viral. O fármaco usado é o 3-Deazaneplanocin A, um análogo da ciclopentenilcitosina e actua contra uma variedade de virús de RNA e DNA, por inibição da Sadenosilhomocisteína hidrolase.
NH2 N N

O HO

N

OH 3-DeazaneplanocinOH

AGENTES ANTIVIRAIS
• C-A Ribavirin • A ribavarin é um nucleótido sintético que induz mutações nos genes virais e é usado contra a hepatite C. Foi o primeiro nucleótido antiviral de largo espectro não interferão e pode inibir quer RNA quer DNA. É usada na febre de Lassa e febres hemorrágicas virais. • A sua acção resulta da fosforilação que o torna um trifosfato que inibe a guanil transferase e impede a protecção da posição 5´dos mRNA.
NH2 O N N HO O N

Ribavarin

OH

OH

AGENTES ANTIVIRAIS
• D-Os Interferões • Os interferões são pequenas proteínas naturais que foram descobertos em 1957 e que são produzidas pelas células hospedeiras quando são invadidas por agentes estranhos. Ao serem produzidos, os interferões inibem a síntese proteica e outros aspectos do desenvolvimento viral nas células hospedeiras. Isto pode considerar-se uma resposta de imunidade intracelular.

AGENTES ANTIVIRAIS
• • • • Os interferões podem ser: 1-α -interferões formados pelos linfócitos 2-β -interferões produzidos pelos fibroblastos 3-γ -interferões produzidos pelas células T (Os linfócitos T ou células T pertencem a um grupo de glóbulos brancos do sangue e são os principais efectores da Imunidade Celular, sendo formados ao nível do timo a partir de precursores indiferenciados da medula óssea).

AGENTES ANTIVIRAIS
• Os mais usados são os α interferões que actualmente são sintetizados por técnicas de recombinação de DNA. Estes compostos provaram o seu poder curativo mas apresentam efeitos tóxicos muito fortes. A produção de interferões pode ser induzida pela presença de imunomoduladores, um dos quais é o Avridine que é usado como adjuvante no tratamento de doenças víricas dos pés e da boca. Outro fármaco o Imiquimod induz a produção de α -interferões.
C 18H37 N C18H37 Avidrine N OH OH

N N

N Imiquimod

NH2

AGENTES ANTIVIRAIS
• E-Os Anticorpos • A produção de anticorpos capazes de reconhecer os antigénios leva os virús a serem reconhecidos pelo sistema imunitário que os mata. • O Palivizumab é um anticorpo monoclonal (Anticorpos monoclonais ou mAb surgem a partir de um único linfócito B, que é clonado e imortalizado, produzindo sempre os mesmos anticorpos, em resposta um agente patogénico. Estes anticorpos apresentam-se iguais entre si em estrutura, especificidade e afinidade, ligando-se por isso ao mesmo epítopo no antigénio).

AGENTES ANTIVIRAIS
• F-As Ribozimas • Foi possível identificar locais nos RNA virais susceptíveis de serem cortados pelas formas enzimáticas do RNA-ribossómico. Um desses ribossomas foi testado em pacientes com Hepatite C e HIV. Os ribossomas podem ser gerados nas células por introdução nas células infectadas permitindo um tipo de terapia por genes.

AGENTES ANTIVIRAIS
• BIOTERRORISMO • O perigo do bioterrorismo com o virús da varíola levou ao reuso do fármaco Methisazone, que tinha sido posto de lado com a erradicação da doença mas considerando que os terroristas podem usá-lo voltou-se novamente ao estudo deste tipo de fármacos. •

CH3 N O

N S

NH

N

AGENTES ANTIVIRAIS

• Bibliografia • L. Patrick, Graham, An Introduction to Medicinal Chemistry, 3ª edition, Oxford University Press, New York, 2005 • http://kiminda.wordpress.com/2008/05/15/cientistas-recomend virús da gripe • http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/0/02/Flu_und_ virús da gripe • http://www.roche.pt/sites-tematicos/gripe/index.cfm/gripe/virus

AGENTES ANTIVIRAIS

• http://1.bp.blogspot.com/__oeHlbCmGSc/ST_ virús da gripe • http://en.wikipedia.org/wiki/Amantadine • http://phene.cpmc.columbia.edu/WIntkey/Imag virús das constipações • http://www.cardiff.ac.uk/biosi/subsites/cold/ima estrutura icosahédrica

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• http://education.expasy.org/images/Picornaviri rinovirús • http://www.expasy.ch/viralzone/all_by_species estrutura dos picornovirús

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