PROTEINA DESACOPLANTE NA GORDURA

MARROM
Introduo
Existem dois tipos de tecido adiposo nos mamferos, o tecido adiposo branco e o tecido
adiposo marrom. O tecido adiposo marrom um tecido-rgo encontrado em todos os neonatos
das espcies mamferas, mantendo-se presente em quantidades considerveis apenas em
indivduos adultos de espcies hibernantes. Os depsitos de tecido adiposo marrom esto
praticamente ausentes em humanos adultos, mas so encontrados em fetos e recm-nascidos. O
tecido adiposo marrom especializado na produo de calor (termognese) e, portanto, participa
ativamente na regulao da temperatura corporal. Atua essencialmente na produo de calor em
recm nascidos, no desenvolvimento do estado febril e na hibernao dos mamferos. Apresenta
um grande nmero de mitocndrias que, por no possurem o complexo enzimtico necessrio
para a sntese de ATP, utilizam a energia liberada pela oxidao de metablitos, principalmente
cidos graxos para gerar calor. Este processo ocorre porque a protena desacopladora-1 (so
sinnimos: Uncoupling Protein-1, UCP-1 e termogenina) uma protena da membrana
mitocondrial interna do adipcito marrom que atua como um canal de prton, descarregando a
energia gerada pelo acmulo de prtons no espao intermembranoso das mitocndrias durante
as reaes oxidativas do ciclo de Krebs. Esta ao desvia esses prtons do complexo F1F0 (ATP
sintetase) e impede a sntese de ATP, permitindo que a energia estocada na mitocndria se
dissipe em calor. A alta concentrao de citocromo oxidase dessas mitocndrias bem como a
elevada vascularizao por capilares contribui para a colorao mais escura das clulas e do
tecido.

O adipcito e o tecido adiposo marrom

O adipcito branco possui um dimetro mdio de 90-100 m e armazena os triglicerdeos em
uma nica e grande gota lipdica que ocupa de 85-90% do citoplasma, empurrando o ncleo e
uma fina camada de citosol para a periferia da clula. O adipcito marrom uma clula menor e
atinge em mdia 60 m de dimetro. uma clula caracterizada pela presena de vrias
gotculas lipdicas citoplasmticas de diferentes tamanhos, com citoplasma relativamente
abundante, ncleo esfrico e ligeiramente excntrico.

Seminrio apresentado pelo aluno CARLOS JUNIOR KIPPERT na disciplina BIOQUMICA DO

TECIDO ANIMAL, no programa de Ps-Graduao em Cincias Veterinrias da Universidade Federal
do Rio Grande do Sul, no primeiro semestre de 2009. Professor responsvel pela disciplina: Flix H. D.
Gonzlez.

O tecido adiposo marrom um tecido definido com grande vascularizao e encontrado em

diversas reas do corpo do animal. Os adipcitos marrons so encontrados em aglomerados
sempre envoltos pelo tecido adiposo branco, em graus variveis entre espcies e at mesmo
entre linhagens da mesma espcie. Est localizado nos ncleos interescapular, intercostal,
periartico, perirrenal, alm de encontrar em regies axilares, cervicais e ventrais (Figura 1).

Figura 1. Distribuio do tecido adiposo marrom no corpo

O resultado da termognese que uma frao elevada de nutrientes e oxignio disponvel na

circulao sangunea requisitada pelo tecido e utilizada, levando a um aumento da produo
de calor. A participao do tecido adiposo marrom no metabolismo energtico total ao menos
substancial em pequenos mamferos: em temperaturas ambientais normais, aproximadamente
metade do metabolismo energtico pode ser relacionada atividade do tecido adiposo marrom
e, em condies de baixas temperaturas a energia predominantemente gasta neste tecido.
A capacidade e atividade do tecido no metabolismo dos animais alterada por efeito das
condies ambientais: ele atrofia-se quando no necessrio e ativado em situaes de afronta
por uma elevada e crnica demanda por calor, ou por uma severa restrio nutricional
energtica ou protica. A quantidade da UCP-1 nas mitocndrias do tecido adiposo marrom
pode dobrar dependendo do estresse trmico crnico a que o animal submetido. Porm o stress
agudo por frio no leva ativao da protena. Nestas condies o animal vale-se de outros
mecanismos para aquecer-se, como os tremores. Apenas em situaes em que o animal
inserido em um meio com baixa temperatura por alguns dias, que ocorrer uma ativao do
tecido adiposo marrom.

Respirao e fosforilao oxidativa em uma mitocndria normal

A cadeia respiratria mitocondrial composta de vrias protenas que catalisam reaes
redox de transferncia de eltrons a partir de duas coenzimas (nicotinamida-adeninadinucleotdeo, ou NADH, e flavina-adenina-dinucleotdeo, ou FADH2) at o oxignio
molecular. Grande parte da energia liberada nessas reaes utilizada para a fosforilao
oxidativa a sntese de ATP a partir de ADP e fosfato. Em 1949, logo aps o desenvolvimento
de tcnicas que permitiram o fracionamento de clulas, os bioqumicos norte-americanos
Eugene Kennedy e Albert Lehninger isolaram mitocndrias hepticas e demonstraram que essa
organela o stio celular responsvel pela sntese de ATP, associada oxidao dessas
coenzimas.
Essa observao deu origem fase moderna da investigao sobre os mecanismos de
converso de energia em sistemas que consomem oxignio. Durante cerca de 20 anos houve
uma busca infrutfera por um suposto intermedirio qumico que seria responsvel pelo
acoplamento entre os dois processos: a respirao e a sntese de ATP. Apesar de evidncias
crescentes, o papel funcional da membrana mitocondrial foi ignorado por muitos pesquisadores
durante essa procura pelo intermedirio. Em 1961, o bioqumico ingls Peter, baseado na
constatao de que a reduo de oxignio (O2) a gua (H2O) pela cadeia respiratria gera um
gradiente de prtons (H+) entre o meio interno (matriz) da mitocndria e o espao entre suas
membranas interna e externa, props a teoria quimiosmtica da fosforilao oxidativa. Segundo
Mitchell, a passagem de eltrons pela srie de molculas envolvidas na cadeia respiratria induz
um fluxo de H+ da matriz para o espao intermembranas, desequilibrando a concentrao de
prtons nos dois espaos. Esse gradiente (ou potencial) eletroqumico de H+ seria o
intermedirio rico em energia que acoplaria a respirao fosforilao. Assim, o fluxo de H+
de volta ao interior da mitocndria, visando restabelecer o equilbrio, forneceria a energia
necessria para a fosforilao do ADP.
Esse potencial eletroqumico de H+ tem um componente eltrico (mais negativo
internamente) que atinge cerca de 180 mV no estado de repouso, e um componente qumico
(mais alcalino internamente) que oscila de zero a 0,5 unidade de potencial hidrogeninico (pH).
A enzima ATP-sintetase promove o retorno dos H+ matriz e usa a energia liberada do
potencial protnico para fosforilar o ADP. Essa protena formada por duas regies bem
distintas: o fator F1 (solvel, localizado na matriz) e o fator F0 (hidrofbico que atravessa a
membrana interna da mitocndria, onde tambm se situam os componentes da cadeia
respiratria). O fator F1 contm os stios ativos (locais de ligao com as molculas
participantes de uma reao nesse caso, ADP e fosfato inorgnico). O fator F0 constitui o
canal para a passagem de H+ e composto por trs tipos de subunidades. Um gradiente
eletroqumico entre os dois lados de uma membrana um elemento central no aproveitamento

de energia em sistemas biolgicos. Alm disso, esse gradiente pode ser usado diretamente para
processos mitocondriais que requerem energia, como o transporte de vrios ctions (ons
positivos), por exemplo, que penetram na mitocndria em resposta ao potencial negativo
interno.
A figura 2 mostra a relao da UCP-1 com as protenas transportadoras de eltrons da
membrana interna da mitocndria: (I) NADH desidrogenase; (II) succinato desidrogenase; (III)
ubiquinona citocromo C oxirredutase + citocromo C e (IV) citocromo oxidase e a ATP-sintetase
(F0F1).

Figura 2. Relacionamento da UCP-1 com as protenas da cadeia de transferncia de eltrons

Mediao nervosa da termognese

As informaes de temperatura corporal, status nutricional e reservas energticas so
provavelmente controlados por uma rea cerebral denominada Ncleo Hipotalmico
Ventromedial. Quando ocorre a necessidade de aumentar a taxa de combusto dos nutrientes
(reduo da eficincia metablica) ou aumentar a taxa de produo de calor, um sinal individual
enviado via sistema nervoso simptico at o adipcito marrom.

A via de regulao da termognese inicia a partir do quiasma pr-ptico na rea anterior do

hipotlamo.

Provavelmente

quiasma

pr-ptico

recebe

informaes

do

ncleo

supraquiasmtico a respeito do fotoperodo dirio e sobre a necessidade na regulao da

temperatura corporal, bem como informaes sobre a temperatura do sangue. O sinal do
quiasma pr-ptico, o qual inibitrio e mediado pelo transmissor GABA, chega ao Ncleo
Hipotalmico Ventromedial. Este sinal aps sofrer alteraes chega at o nervo pr-ganglionar,
liberando acetilcolina na cadeia de nervos simpticos que liberam a norepinefrina.
Orientados a demonstrar que a norepinefrina essencial para a termognese da UCP-1 e
verificar se outros mecanismos poderiam conduzir a gerao do calor, experimentos conduzidos
com adipcitos marrons isolados de ratos onde a UCP-1 foi removida foram conclusivos, e no
foi observada nenhuma termognese pela adio de norepinefrina no meio. Nesta observao
adipcitos marrons normais e adipcitos marrons sem a UCP-1 tiveram diferentes taxas de
consumo de oxignio aps adio in-vitro de norepinefrina (Figura 3-A), configurando
diferentes taxas de metabolismo mitocondrial.

Figura 3. Resposta norepinefrina e ao oleato em adipcitos de ratos com ou sem UCP-1.

O transmissor envolvido neste processo a norepinefrina, que inicia a quebra dos

triglicerdeos no adipcito, atravs da ativao dos receptores 3-adrenrgicos. O sinal
intracelular recebido via receptores 3-adrenrgicos transmitido pelo AMPc e protena quinase
A, levando a produo de cidos graxos livres a partir dos triglicerdeos, estes so o substrato
para a termognese e (de alguma maneira) os reguladores da UCP-1. Nesta considerao, outra
avaliao conduzida in vitro, onde houve a adio de cido olico (cido graxo livre) em

soluo com adipcitos marrons de ratos normais, ou adipcitos marrons nos quais a UCP-1 foi
removida tambm demonstrou diferentes taxas de consumo de oxignio (Figura 3-B).

A identificao da UCP-1
Desde a definio de que o tecido adiposo marrom um rgo termognico, vrios foram os
mecanismos moleculares propostos para realizar a termogenia. Estes incluem desde ciclos fteis
em um senso amplo, como um ciclo de esterificao/liplise ou ativao da Na+K--ATPase, at
avanados mecanismos de regulao. Todas estas sugestes sugerem mecanismos ATP
dependentes, pois sugerem que o ATP seja formado e ento utilizado em uma rota metablica
no produtiva (similarmente como na termognese muscular por tremor).
Entretanto em observaes onde a ATP sintetase era inibida com um macroldeo
(oligomicina) e pela induo da termognese pela norepinefrina, bem como a sucessiva
verificao que a mitocndria do adipcito marrom possui uma extraordinria baixa atividade
da ATP sintetase, levaram a concluso que o mecanismo de consumo de ATP no poderia ser
responsvel pelo processo de termognese no tecido adiposo marrom.
A hiptese alternativa de que sem o ATP formado a oxidao considerada desacoplada,
levou ao cunho da palavra que foi originalmente usada para descrever um processo oxidativo
no acoplado sntese de ATP, manifestou por si s a identificao da UCP-1. Posteriormente
a isso, houve a identificao de outras protenas tambm semelhantes UCP-1 e classificadas ao
menos filogenicamente como UCPs, (UCPs 1 a 5). Uma estrutura semelhante UCP foi
descoberta em plantas e denominada de PUMP (plant uncoupling mitochondrial protein), este
achado derrubou a tese de que uma protena desacopladora seria uma aquisio evolutiva de
mamferos, s expressa em tecido adiposo marrom, e estimulou a procura de outras. Hoje, so
conhecidas cinco protenas desse tipo em mamferos, seis em plantas e outras em fungos,
tripanossomas, amebas, peixes e aves.
A UCP-2 expressa em mitocndrias de vrios tecidos humanos, em especial os ricos em
macrfagos (clulas do sistema imune), e estudos indicam que exerce um papel importante na
diabetes mellitus. O gene que a codifica situa-se no cromossomo 11 do homem e no
cromossomo 7 de camundongos, em regies associadas com a hiperinsulinemia (excesso de
insulina no sangue) e obesidade. A UCP-3 expressa em mitocndrias de msculo esqueltico.
Sua superexpresso induz emagrecimento e hiperfagia (estado de fome permanente) em
camundongos normais. As UCPs 4 e 5 so expressas no crebro e suas funes ainda so pouco
conhecidas. O estudo bioqumico e funcional dessas UCPs dificultado pela pequena
quantidade encontrada nos tecidos onde so expressas.

Estrutura da UCP-1
A UCP-1 uma protena mitocondrial carreadora que divide semelhanas com outras
protenas de sua famlia, incluindo sua estrutura tripartida e a seqncias de aminocidos. As
seqncias destes aminocidos e resduos de prolina so de particular interesse para a funo da
UCP-1. Os resduos de prolina esto relacionados ligao de nucleotdeos derivados de
guanina ou adenina, que tambm so encontrados nas protenas irms UCP-2 e UCP-3.
Um outro ponto de particular interesse so as duas seqncias completamente conservadas
dentro da UCP-1 que so idnticas em todas as espcies e que no so encontradas em outras
protenas carreadoras de membrana. Estas seqncias esto na metade do circuito central e na
parte terminal do grupo COOH, prximo ao citosol (Figura 4). Estas seqncias ainda no
tiveram sua funo definida.

Figura 4. Estrutura da UCP-1.

A reao da produo de calor

A liplise induzida por norepinefrina caracterizada pela ativao dos 3-receptores da
membrana celular na liberao da cascata do AMPc. A ativao da protena quinase A pelo
AMPc leva ativao do lipase hormnio-sensvel (HSL) e fosforilao da perilipina, estes dois
processos so essenciais para a realizao da liplise.
As micelas de triglicerdeos do tecido adiposo marrom so recobertas por uma protena
denominada perilipina, que protege o triglicerdeo da ao do HSL. A protena quinase A
ativada fosforila a perilipina, no passo seguinte a micela de triglicerdeo atacada pelo HSL
liberando cidos graxos livres e glicerol (esta reao somente foi observada no tecido adiposo
branco, faltando sua comprovao no tecido adiposo marrom). Concordando com isto,
7

verificou-se que adipcitos brancos de ratos perilipina-deficientes exibem uma elevada liplise
basal que no pode ser aumentada pela estimulao adrenrgica e, em animais perilipinadeficientes o tecido adiposo marrom apresenta-se com elevada depleo de lipdeos.
Estudos envolvendo camundongos HSL-deficientes mostraram que a atividade lipoltica
basal do tecido adiposo marrom no diminuda. Nestes animais, o adipcito branco e o
marrom tornam-se mais repletos de gordura que no adipcito de um camundongo normal,
indicando que a liplise reduzida. Os animais no so mais sensveis ao frio, mas isto no
por si s evidncia que o tecido adiposo marrom termogenicamente ativo nestes
camundongos, apesar da ausncia de HSL. A concluso mais razovel que o HSL
responsvel e obrigatrio na liplise induzida por norepinefrina em adipcitos marrons.
A liplise de um triglicerdeos leva a liberao de glicerol e cidos graxos livres dentro da
clula. Embora algum cido graxo livre possa deixar a clula, a maioria deles canalizada para
o consumo dentro do adipcito. No citosol, eles provavelmente se uniro a protenas ligantes de
cidos graxos. Similarmente ao adipcito branco, o adipcito marrom possui a forma de
protena ligante A-FABP ou FABP4. Entretanto, possui tambm a forma encontrada no corao
H-FABP, e em contraste com a A-FABP, o gene de expresso da H-FABP fortemente
induzido pela norepinefrina. Pode ser devido a isto que o adipcito marrom possui altos nveis
de protena ligantes de cidos graxos, concordando com o baixo nvel de cidos graxos livres no
citosol, apesar da elevada liplise encontrada.
Embora muitos cidos graxos livres podem ser degradados inicialmente nos peroxissomos, a
maioria utilizada nas mitocndrias. No ambiente mitocondrial ele pode ter duas funes: ser
o substrato para a termognese e estar envolvido na regulao e funcionamento da UCP-1.
No adipcito, os cidos graxos livres so convertidos em acil-CoA pela ao da acilCoAsintetase e posteriormente transformados em acil-carnitina pela forma muscular altamente
expressa da carnitina palmitoil-transferase I (CPT-I). A acil-carnitina provavelmente ingressa na
mitocndria atravs de transportadores de carnitina (re) convertida em acil-CoA pela CPT-II.
A -oxidao resultante dos cidos graxos (acetil-CoA) bem como a atividade do ciclo do cido
ctrico leva a formao dos carreadores de eltrons reduzidos FADH e NADH, os quais so
ento oxidados pela cadeia transportadora de eltrons com consumo de oxignio. Isto resulta no
bombeamento dos prtons da mitocndria e na formao de uma fora prton-motiva que dirige
os prtons para dentro da matriz mitocondrial atravs da UCP-1. A energia armazenada na fora
prton-motiva ento liberada como calor.

Figura 5. Funcionamento da UCP1.

O aumento da passagem de H+ atravs da membrana mitocondrial interna, mediado pelas

UCPs, reduz o potencial de membrana apenas o suficiente para que possa haver ao mesmo
tempo produo de ATP e de calor (Figura 5). Na verdade, a eficincia da fosforilao oxidativa
diminui (menor nmero de molculas de ADP fosforiladas, em relao ao de molculas de
oxignio consumidas). A quantidade de calor liberado depende da quantidade de UCPs e de
mitocndrias nos tecidos e pode no ser o bastante para caracterizar termognese. No entanto,
uma leve reduo do potencial de membrana pelas UCPs pode estimular de forma significativa a
respirao e em conseqncia o catabolismo (degradao de nutrientes, como protenas, cidos
graxos, glicose etc.). Essa talvez seja uma das funes das UCPs 2, 3 e 4, bem como das UCPs
de plantas, muito menos abundantes que a termognica UCP-1.

A ativao da UCP-1
As primeiras observaes que isolaram as mitocndrias do tecido adiposo marrom
verificaram que altas taxas de respirao eram encontradas quando estas eram examinadas sob
condies nas quais uma mitocndria normal apresentava baixa taxa de respirao (ex: na
presena de substrato oxidvel, mas na ausncia de ADP), isto indicava que um mecanismo
desacoplante existia na mitocndria no tecido adiposo marrom.
Posteriormente foi identificado que os derivados de guanina ou adenina, como a guanosinadifosfato ou trifosfato (GDP ou GTP) e adenosina-difosfato ou trifosfato (ADP ou ATP) podem
ligar-se com alta afinidade, inibindo a permeabilidade de membrana e reacoplando a respirao
fosforilao. Isto levou experimentalmente a identificao um mecanismo regulatrio para a
ativao desta protena.
comumente aceito que a mitocndria do tecido adiposo marrom, e assim a UCP-1, est
exposta em estado latente aos nucleotdeos citoslicos e assim permanecem inativas. Contra

isto, alguns autores definam que os nucleotdeos citoslicos no possuem esta funo e que a
UCP-1 inativa atravs da ausncia de um fator necessrio: cidos graxos livres.
Entretanto, apesar de que nas ltimas quatro dcadas de experimentao com mitocndrias
do tecido adiposo marrom sobrepostas sobre duas dcadas de examinao da resposta da UCP1, ainda no foi atingido um completo e definitivo compreendimento do controle do transporte
de prtons e o mecanismo para este transporte (que em algumas consideraes a mesma
coisa).
O princpio que os cidos graxos como os prprios derivados destes esto envolvidos na
ativao fisiolgica da UCP-1 e/ou no mecanismo de transporte geralmente aceito. A questo
ainda o que exatamente fazem os cidos graxos. Para esta indagao foram formuladas trs
hipteses modelos:

agem como reguladores alostricos;

agem como cofatores;

agem como lanadeiras de eltrons.

Figura 6. Hipteses do mecanismo de funcionamento da UCP-1.

Modelo de regulao alostrica

No modelo de regulao alostrica (Figura 6-A), o cido graxo interage com um stio de
ligao na UCP1, levando a sua ativao. A interao alostrica poder ser simples, caso o cido
graxo livre puder competir fora do stio de ligao do nucleotdeo inibidor purnico, ligando a
UCP-1 em seu estado latente e desta maneira ativa-la. Entretanto no existem indicaes que os
cidos graxos livres possam fazer isto. O derivado de cidos graxo, acetil-CoA tem a habilidade
de competir com a ligao de um nucleotdeo purnico e sugerido como um competidor para a
ativao da UCP-1, mas as evidncias fisiolgicas para este fato so ainda carentes.

10

O modelo de cofator
A estrutura da UCP1 sugere que ela no poderia transportar prtons atravs da membrana da
mitocndria, por no conter grupos carboxila COO2- (onde os prtons se ligam). Assim, esse
transporte exige a participao de outra molcula que contenha tais grupos. O modelo proposto
pelo bioqumico alemo Martin Klingenberg diz que esses auxiliares seriam cidos graxos,
que se ligariam s UCPs e disponibilizariam seus grupos carboxila ao longo do trajeto dos
prtons (Figura 7), ou seja, a sua poro cida funciona ento como um degrau para os
prtons, como uma passagem atravs da membrana, portanto, sem interao com o stio de
ligao inibitrio das purinas. Neste modelo os cidos graxos livres encontram-se localizados
em stios de ligao dentro do canal de conduo de prtons da UCP-1.
Os stios de ligao intracanal dos cidos graxos requeridos para este modelo no foram
identificados.

Figura 7. Modelo de Cofator.

Modelo de lanadeiras de cidos graxos

Na constituio desta teoria, no so os prtons que so transportados pela UCP-1 atravs da
membrana mitocondrial, ao invs, os prtons reingressam na mitocndria na forma dissociada
de cidos graxos, e o cido graxo na forma aninica retira-se da mitocndria, carreado pela
UCP-1. Existe grande evidncia que este processo possa ocorrer em um sistema experimental. A
teoria tem sido questionada e objees foram criadas no sentido de uma proposta mais
convincente.
Este modelo, proposto pelo bioqumico Keith Garlid, sugere que as UCPs no transportam
diretamente os H+, mas sim nions de cidos graxos. Essa proposta teve como base estudos do
bioqumico russo Vladimir Skulachev, em que foi demonstrado que os cidos graxos protonados
penetram rapidamente atravs da membrana mitocondrial, sem a ajuda de um transportador.

11

Aps dissociao do H+ na matriz alcalina, os nions (que, por ter carga, no passam
diretamente pela membrana) retornam ao meio externo com a ajuda do carreador de
nucleotdeos de adenina (ADP e ATP) presente na membrana mitocondrial interna. Esse
carreador, na ausncia de seus substratos especficos (ADP e ATP), transporta cidos graxos
negativamente carregados (nions) para fora da matriz mitocondrial, onde o meio mais cido e
eles se protonam novamente. A sada dos nions ocorre devido atrao exercida pelo potencial
positivo de prtons no espao intermembranas (transporte eletrofortico). Os cidos graxos,
novamente protonados, voltam ao interior da mitocndria (atravessando diretamente a
membrana) atrados pelo pH alcalino da matriz. Cada um desses ciclos de entrada do cido
graxo protonado e sada do nion, deixando o H+ na matriz, resultam no transporte de um prton
(H+) para a matriz mitocondrial. Baseando-se nesses dados, Keith Garlid e colaboradores
testaram e comprovaram a hiptese de que as UCPs, anlogos estruturais do carreador de ATP e
ADP, so verdadeiros transportadores de nions de cidos graxos, e promovem o
desacoplamento entre a respirao e a fosforilao oxidativa ao fazer o transporte indireto de H+
para o interior da mitocndria atravs do movimento de entrada/sada de cidos graxos (Figura
8).

Figura 8. Modelo de lanadeira de eltrons.

Uma das funes do tecido adiposo marrom: hibernao nos

mamferos
Com a aproximao do inverno, as condies ambientais como o frio e a reduo do
fotoperodo dirio em regies rticas, levam algumas espcies mamferas a buscarem uma
forma de resistir at o retorno da estao quente. Marmotas, ursos, ratos, morcegos,
monotremados, hamsters e outros, so animais que utilizam a hibernao como forma de reduzir

12

os gastos energticos, poupando nutrientes e fazendo com que consigam com consumo mnimo
de gua e alimentos (ou mesmo ausente) atravessar esta adversa fase do ano.
O tecido adiposo marrom foi originalmente observado em animais hibernantes e inicialmente
referenciado como glndula hibernal. A funo fisiolgica do tecido adiposo marrom de
importncia durante as trs fases da hibernao: pr-hibernao; ingresso na hibernao; ciclos
do perodo hibernal e despertar da hibernao.

Fase 1: pr-hibernao
Na maioria dos hibernantes (exceto aqueles de guardam o alimento, como os esquilos), a
energia estocada no corpo na forma de lipdeos antes do incio da estao hibernal. Esta
engorda pr-hibernal um fenmeno interessante do ponto de vista fisiolgico em muitos
aspectos. uma obesidade fisiologicamente induzida, que por si s poderia ativar o tecido
adiposo marrom, e qualquer sinal adiposttico (leptina) deve ser diminudo ou uma resistncia
leptina precisa ser fisiologicamente induzida. O perodo de hiperfagia pode por si s levar ao
reabastecimento do tecido adiposo marrom. Isto poderia ento conduzir a uma neutralizao na
acumulao de lipdeos para uma hibernao, mas incerto que uma verdadeira ativao da
hiperfagia induzida exista.
Durante a fase de preparao existe, entretanto um reabastecimento do tecido adiposo
marrom. Na natureza a fase pr-hibernal coincide com a reduo da temperatura ambiental e
com o fotoperodo dirio, o que pode ser a causa deste reabastecimento, mas experimentos
dedicados a avaliar os efeitos de diferentes fatores no obtiveram concluses satisfatrias.
Assim, no sabido ao certo que a fase de reabastecimento do tecido adiposo marrom na prhibernao apresenta um problema regulatrio por si s.
A deciso do animal de entrar no estado hibernal sempre necessita de um perodo de
aclimatao e provvel que a hibernao no possa ocorrer se o estado de reabastecimento do
tecido adiposo marrom no seja suficientemente alto. Como isto avaliado pelo animal tambm
no conhecido.

Fase 2: Ingresso na hibernao

Durante a hibernao profunda, o tecido adiposo marrom inativado com a ligao da GPD
no stio da UCP-1, ocorrendo uma alterao na ultraestrutura mitocondrial do adipcito. Sua
inativao provavelmente coincidental e no requer um mecanismo regulatrio especfico.
Devido ao fato que a regulao da temperatura no desligada durante a hibernao, mas
ao fato que sua regulao desce a temperatura prxima de 5C e porque os hibernantes possuem
a temperatura nesta amplitude, nenhum calor extra necessrio para manter o corpo ajustado
nesta temperatura. Se, entretanto, a temperatura do ambiente reduzida a 0C ou abaixo, o
13

hibernante poder aumentar a temperatura corporal atravs da termognese no tecido adiposo

marrom, mesmo em estado de hibernao profunda.

Fase 3: Ciclos do perodo hibernal e despertar da hibernao

Na hibernao, durante o perodo de despertar que o tecido adiposo marrom tem sua maior
importncia fisiolgica. Hibernantes podem aquecer-se eutermia mesmo quando a temperatura
do ambiente mantiver-se extremamente baixa. A ativao do tecido adiposo marrom nesta fase
evidenciada pela mobilizao e depleo das reservas lipdicas e especialmente por um grande
aumento da temperatura do tecido adiposo marrom, que nesta fase pode exceder a temperatura
retal em 14C. Durante a fase de despertar o hibernante usar todos os mecanismos
termognicos para atingir a eutermia. Em baixas temperaturas, o tremor pode no aparecer, mas
quando a temperatura corporal chega prxima de 16C, hamsters srios comeam a tremer
intensivamente, no entanto, morcegos podem despertar sem nenhuma contribuio dos
tremores.
Na hibernao, a produo de calor no adipcito marrom 30 vezes mais baixo que aos
37C, e isto surpreendente quando se pensa que este calor ir aquecer um animal contra um
gradiente de temperatura. Inicialmente o calor produzido um processo local de auto-reforo,
onde o tecido aquece-se por si prprio. No entanto, em razo de elevada demanda por calor, o
sangue aquecido pela grande atividade da UCP-1 local, levando por conseqncia a um
aumento total da temperatura corporal. Desta forma os tremores no ocorrem durante a
hibernao, e o calor produzido pelo tecido adiposo marrom essencial para despertar os
mamferos hibernantes.

Figura 9. Relao entre o ciclo hibernal e o tecido adiposo marrom.

14

As mudanas induzidas pela hibernao na temperatura corprea, no reabastecimento do

tecido adiposo marrom e seu status de atividade so verificadas na Figura 9. Durante a fase
preparatria, ocorre um aumento do reabastecimento da gordura marrom, o que pode levar
meses, enquanto que cada ciclo hibernal mais o ciclo de despertar podero durar
aproximadamente uma semana, dependendo das condies ambientais. No ltimo grfico da
figura 9, possvel verificar que a atividade da gordura marrom atinge seu pico apenas no
despertar e durante o tempo em que o animal permanecer desperto na hibernao (devido s
baixas temperaturas), na fase hibernal, propriamente dita, a atividade muito pequena.

O fotoperodo na fisiologia do tecido adiposo marrom

O baixo fotoperodo dirio possui por si s um efeito de mobilizao para estocagem de
lipdeos no tecido adiposo marrom, independente do efeito do frio.
Na natureza, o baixo fotoperodo uma antecipao do inverno, ento este reabastecimento
do tecido adiposo marrom faz total sentido do ponto de visto fisiolgico. Estudos tradicionais
so conduzidos quase que exclusivamente com hamsters srios (hibernantes), hamsters
siberianos (demonstram torpor em fotoperodo positivo), ratos e camundongos, animais que
parecem mostrar pequena sensibilidade ao fotoperodo negativo.
Respostas ao fotoperodo so esperadas pela mediao da melatonina, liberada pela glndula
pineal durante a escurido, que pode ser mimetizada pela injeo de melatonina em animais
mantidos em condio de claridade total diria. esperado desta forma que a pinealectomia
poderia deixar estes animais insensveis para o fotoperodo negativo, mas surpreendentemente
no o que ocorre. O mecanismo de reabastecimento do tecido adiposo marrom induzido pela
melatonina no conhecido. Pode ser um mecanismo central e assim associado com o aumento
da estimulao simptica e reduo da eficincia metablica. Alternativamente, pode ter um
efeito direto no adipcito marrom. Receptores para melatonina foram descritos neste tecido e
podem possuir um efeito direto na expresso do gene. Entretanto no existe um efeito
estimulatrio da melatonina, como por exemplo, no aumento dos nveis do AMPc e por
conseqncia na termognese induzida por ela.

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