HERANÇA CITOPLASMÁTICA

OU
AULA SEMANA 4
HERANÇA MATERNA DOS
DISTÚRBIOS CAUSADOS NO
GENOMA MITOCONDRIAL
 CONTEÚDO PROGRAMÁTICO

• MITOCÔNDRIA;

• CARACTERIZAÇÃO HERANÇA MATERNA DOS DISTÚRBIOS

CAUSADOS NO GENOMA MITOCONDRIAL.
 MITOCÔNDRIA
As mitocôndrias são organelas essenciais e dinâmicas localizadas no citoplasma de
todas as células eucariotas. Surgiram por um processo endossimbiótico e são
consideradas organelas semiautónomos, uma vez que, por apresentarem um genoma
próprio, designado de ácido desoxirribonucleico mitocondrial (DNAmt), conseguem
manter a capacidade de replicação e síntese proteica independente do resto da célula.
As mitocôndrias desempenham um papel crucial em inúmeros processos celulares,
como produção de ATP através da fosforilação oxidativa, sinalização do transporte
de cálcio e apoptose, exibindo uma notável heterogeneidade relativamente ao
número e localização nos diferentes tipos de células onde se encontram.

Apresentam também uma arquitetura muito peculiar, com um sistema duplo de

membranas altamente especializado, constituído por uma membrana externa e uma
interna. Este sistema cria dois compartimentos individualizados: a matriz interna e o
espaço intermembranas.
 MITOCÔNDRIA

• As duas cadeias polinucleotídicas, que constituem a molécula de

DNAmt, apresentam uma distinta composição em bases azotadas,
diferindo uma da outra principalmente pelo conteúdo em guaninas.

• Assim sendo, o DNAmt é composto por uma cadeia pesada (H –

Heavy), rica em purinas - guaninas e adeninas -, de maior peso
molecular, e por uma cadeia leve (L – Light), complementar à cadeia
pesada, com menor peso molecular, rica em pirimidinas - citosinas e
timinas.
 MITOCÔNDRIA

Relativamente à função, o DNAmt pode ser dividido em duas regiões: uma região
codificante e uma região não-codificante. A região codificante constitui a maior
extensão da molécula e codifica um conjunto de 37 genes, intervenientes no processo
de fosforilação oxidativa e produção de energia, que incluem 13 genes de
polipeptídios, 22 de tRNAs e 2 de rRNAs.

A região não-codificante, também designada por região controle ou D-loop,

compreende cerca de 7% do genoma mitocondrial e abrange um total de 1.122 pares
de base (bp), que se estende desde a posição 16 024 à 16 569 e da 1 à 576.

É nesta última região que se pode identificar a origem de replicação da cadeia pesada
(OH), os promotores de transcrição de ambas as cadeias e os locais de ligação de
fatores de transcrição.
 MITOCÔNDRIA

A região de controle do DNAmt é composta por segmentos hipervariáveis (HV –

Hypervariable region), altamente polimórficos, considerados a fração mais
heterogênea da molécula, e nos quais se pode observar a maior parte dos
polimorfismos identificados no genoma mitocondrial.

São três os segmentos hipervariáveis descritos: HVI compreendido entre as

posições 16024 à 16365, HVII que se estende da posição 73 à 340 e HVIII entre as
posições 438 à 574. É nas regiões HVI e HVII que se verifica a maior densidade de
alterações polimórficas.
 MITOCÔNDRIA

A produção de energia ocorre devido a um processo chamado de fosforilação

oxidativa, que se baseia no transporte e na utilização de determinados substratos por
vários complexos enzimáticos. Os dois principais substratos oxidados para o
fornecimento de energia são o piruvato (produto da glicólise) e os ácidos graxos
livres;

Os sistemas enzimáticos que os oxidam são: complexo enzimático piruvato

desidrogenase e beta-oxidativo respectivamente, sendo o último ainda dependente de
várias etapas intermediárias em que a carnitina é necessária.
 MITOCÔNDRIA
A oxidação desses produtos fornece acetil-CoA para o ciclo de Krebs, provendo
elétrons livres de alta energia que são carreados à cadeia respiratória. Os elétrons
passam, então, por esta cadeia ordenada de moléculas e proteínas até seu aceptor
final, o oxigênio. Nesse processo, os elétrons vão “perdendo” progressivamente
energia, que por sua vez é “captada” e armazenada na forma de ATP;

Quatro complexos enzimáticos são conjuntamente chamados de cadeia respiratória:

Complexo I (NADH-coenzima Q oxirredutase), Complexo II (succinato-ubiquinona
oxirredutase), Complexo III (ubiquinona-citocromo-c oxirredutase), Complexo IV
(citocromo-c oxidaseCOX), dois transportadores de elétrons móveis, a coenzima Q10
(ubiquinona) e o citocromo-c. Um quinto complexo enzimático completa, então, a
fosforilação oxidativa: o Complexo V (ATP sintetase).
 MITOCÔNDRIA

A fosforilação oxidativa funciona utilizando reações químicas exergônicas para dar

energia a reações endergônicas; os dois tipos de reação dizem-se, neste
caso, acoplados, ou seja, um não ocorre sem o outro.

O fluxo de elétrons através da cadeia de transporte eletrônico, desde doadores

eletrônicos como o NADH a aceitadores de elétrons como o oxigênio, é um processo
exergônico, ou seja, liberta energia, enquanto que a síntese da ATP é endergônica e
requer portanto energia.

A variação de energia livre associada à transferência de elétrons através de um dos

três complexos corresponde a uma força motriz protoiônica capaz de fazer a síntese
de ATP. Para cada NADH que se oxida, ou seja, para cada par de elétrons
transportado pelos complexos I, III e IV, há a síntese de três ATP.
 MITOCÔNDRIA

Tanto a cadeia de transporte electrónico como a ATP sintase se localizam numa

membrana. A energia é transferida da cadeia de transporte eletrônico para a 
ATP sintase pelo movimento de prótons através da membrana, num processo
denominado quimiosmose.

Como a membrana interna da mitocôndria é impermeável a prótons, estes só podem

voltar à matriz e desfazer o gradiente através de sítios específicos da membrana
interna. O transporte de prótons através desta é feita pelos complexos I, III e IV.

A ATP sintase utiliza a energia para sintetizar ATP a partir da fosforilação de difosfato
de adenosina (ADP). Parte da enzima sofre uma rotação à medida que os prótons
passam por ela.
 MITOCÔNDRIA
Este processo é semelhante a um simples circuito elétrico, existindo uma corrente
 de prótons do lado negativo (N) da membrana para o lado positivo (P) provocada pela
ação de enzimas da cadeia de transporte electrónico que bombeiam esses prótons.
Estas enzimas atuam como uma pilha, à medida que produzem trabalho circulando
corrente através do circuito.

O movimento de prótons cria um gradiente eletroquímico através da membrana,

muitas vezes designada como força motriz protoiônica.

Este gradiente tem duas componentes: uma diferença na concentração de prótons (

gradiente de pH) e uma diferença no potencial elétrico, tendo o lado N uma 
carga negativa. A energia é armazenada principalmente sob a forma de uma diferença
de potenciais eléctricos nas mitocôndrias.
 MITOCÔNDRIA

A ATP sintase liberta esta energia armazenada ao completar o circuito e permitir o

fluxo de prótons ao longo do potencial eletroquímico, de volta ao lado N da
membrana. Esta enzima atua como um motor elétrico, ao usar a força motriz
protónica para fornecer energia à rotação de parte da sua estrutura e acoplar este
movimento à síntese de ATP;

A quantidade de energia libertada pela fosforilação oxidativa é alta, comparando-se

com a quantidade de energia produzida pela glicólise produz apenas duas moléculas
de ATP.
Complexo I ou NADH-Q oxidorredutase. Em todos os
diagramas de complexos respiratórios, a matriz
mitocondrial situa-se em baixo e o espaço
intermembranas em cima.

Complexo II: Succinato-Q oxidorredutase.

Os dois passos de transferência eletrônica no complexo III.
Complexo IV: citocromo c oxidase.
A ATP sintase, também designada complexo V, é a
enzima final na via da fosforilação oxidativa. 

A enzima utiliza a energia armazenada

num gradiente de prótons existente através da
membrana para realizar a síntese de ATP a partir
de ADP e fosfato inorgânico (Pi)
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MITOCONDRIAL

• Anteriormente  mutações no genoma nuclear;

• Genoma mitocondrial  manifestando herança exclusivamente materna;

• Vários espectros incomuns  características únicas e da função

mitocondrial;

• 37 genes  13 subunidades de enzimas  Fosforilação Oxidativa;

• Matriz Mitocondrial.
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MITOCONDRIAL
• Mitocôndria  essencial para funcionamento;

• Mutações no MtDNA  perturbação na produção de Energia  distúrbios graves;

• Mutações que afetam os genes das enzimas envolvidas na fosforilação oxidativa 

efeitos deletérios em órgãos mais dependentes de Energia = Sistema Nervoso Central,
Músculo Esquelético, Músculo Cardíaco, Fígado e Rins;

• Cada mitocôndria – milhares de cópias de MtDNA – mutações deletérias afetam

algumas mas não todas as cópias;

• Tecidos e Indivíduos = DNA mutante + DNA selvagem = HETEROPLASMIA.

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MITOCONDRIAL

• Expressão de doenças é muito variável, sendo distribuído aleatoriamente;

• Formação dos ovócitos a separação das mitocôndrias – acaso,

• Ovócitos com grandes quantidades de mitocôndrias com DNA mutado  feto irá
desenvolver uma doença mais generalizada com fenótipo mais grave;

• Ovócitos com pequenas quantidades de mitocôndrias com DNA mutado  feto

surge com uma doença mais restrita em um ou outro tecido, assim com fenótipo
mais atenuado.
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MITOCONDRIAL
• Várias moléculas de DNA nas mitocôndrias

• HOMOPLASMIA
• HETEROPLASMIA = Doenças Degenerativas

• Quanto maior for a Heteroplasmia, ou seja, maior será a porcentagem de DNA

mitocondrial mutado;

• Funcionamento perfeito da mitocôndria depende da interação adequada do conjunto

de genes nuclear e mitocondrial  disfunção de proteínas do RNA que estão
localizadas normalmente na Mitocôndria;

• As mitocôndrias podem replicar, transcrever e traduzir o DNAmt delas

independentemente do DNA nuclear.
HERANÇA MATERNA DOS DISTÚRBIOS CAUSADOS NO GENOMA
MITOCONDRIAL
HERANÇA MATERNA DOS DISTÚRBIOS CAUSADOS NO GENOMA
MITOCONDRIAL
Órgão Características Clinicas
SNC Convulsões, Mioclonias, Apneias, AVC e Demência
SNP Miopatias, Neuropatia Sensório-Motora
Coração Cardiomiopatia hipertrófica e Bloqueios Cardíacos
Gastrointestinal Disfagia, Diarréia, Falência Hepática
Endócrino Baixa estatura, Deficiência Hormonal, DM, Hipertireoidismo e
Hipotireoidismo
Renal Falência Renal
Olhos Ptose Palpebral, Oftalmoplegia, Diplopia, Catarata e degeneração de
Retina
Ouvido Surdez
Craniofacial Microcefalia, Face Arredondada, Fronte Ampla, Pescoço Curto
Muscular Fraqueza, Dor Muscular e Intolerância ao Exercício.
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MITOCONDRIAL

• O fenótipo de um indivíduo com uma mutação de DNAmt é o resultado de

uma combinação de fatores:

• Tipo de Mutação;

• Porcentagem de mitocôndria mutante (carga mutacional);

• Órgãos e tecidos nos quais eles são achados (distribuição no tecido).

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MITOCONDRIAL

 MERRF (epilepsia mioclônica associada a fibras vermelhas rotas) é um distúrbio

multissistêmico caracterizado por mioclonias, que é frequentemente o primeiro sintoma,
seguido por epilepsia generalizada, ataxia, fraqueza muscular e demência. A mutação mais
comum é uma transição A-G no nucleotídeo-8344.

• Manifestações adicionais incluem surdez neurossensorial, neuropatia periférica, demência,

baixa estatura, intolerância ao exercício e atrofia óptica.

• O limiar de vulnerabilidade de um tecido provavelmente não varia substancialmente entre

indivíduos, mas carga mutacional variável e distribuição no tecido podem responder pela
diversidade clínica de pacientes com MERRF.

• Indivíduos com poucos sintomas ou em parentes maternos assintomáticos a mutação é

indetectável em leucócitos e só pode ser descoberta em outros tecidos como fibroblastos de
cultura de pele, sedimento urinário, mucosa oral, folículo de cabelo ou musculoesquelético. 
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 MELAS (Miopatia, Encefalopatia, Ácidose Lática e Episódios Semelhantes a AVC)

• Episódios tipo acidente cerebral vascular, tipicamente antes de 40 anos de idade; 

Encefalopatia com demência e/ou convulsões; Miopatia Mitocondriais, evidenciada através
de acidose láctica em biópsia muscular.

• Cefaléia ou episódios de vômitos periódicos.

• O início do distúrbio pode apresentar-se como Miopatia com fraqueza, fadiga fácil e
intolerância ao exercício. Os pacientes podem ter queixas visuais devido à Oftalmoplegia,
sofrer cegueira devido à atrofia óptica e dificuldades com visão noturna devido à retinopatia
pigmentar.

• A mutação mais comum em MELAS, presente em 80% dos pacientes com achados clínicos
típicos, é uma transição A-G no nucleotídeo 3243 no gene mitocondrial MTTL1 que codifica
RNAt Leu (UUR).
HERANÇA MATERNA DOS DISTÚRBIOS CAUSADOS NO GENOMA
MITOCONDRIAL

• As mutações estão normalmente presentes em todos os tecidos e podem ser

detectadas em leucócitos de pacientes com MELAS típico, porém, a ocorrência de
Heteroplasmia em distúrbios de DNAmt pode resultar em distribuição de DNAmt
mutado em tecidos variados.

• O tratamento não é específico para MELAS. A administração de coenzima Q10 (50 a

100 mg três vezes por dia) e L-carnitina (1000 mg três vezes por dia) foi de algum
benefício para alguns pacientes. Dicloroacetato (DCA) reduz a lactacidemia do
sangue, ativando o complexo desidrogenase piruvato.

• As convulsões respondem à terapia de anticonvulsivantes tradicional.

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MITOCONDRIAL
 Síndrome de Leigh é um distúrbio neurodegenerativo progressivo.

• O início dos sintomas pode ocorrer no período neonatal, mas a maioria ocorre entre 3
e 12 meses de idade, seguido frequentemente de uma infecção virótica, sendo que
75% dos pacientes morrem antes dos três anos, devido a uma parada cardíaca ou
respiratória.

• A descompensação (frequentemente com acidose láctica) durante uma doença

intercorrente é tipicamente associada com retardo psicomotor.

• Período de recuperação pode seguir à descompensação inicial, mas raramente volta

ao estado de desenvolvimento que apresentava antes da doença.

• Características neurológicas incluem hipotonia, espasticidade, distonia, fraqueza

muscular, Hipo ou Hiperreflexia e crises convulsivas.
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MITOCONDRIAL

• O diagnóstico laboratorial deve ser realizado a partir de exames de neuroimagem,

• Nível sérico de ácido lático elevado, teste de genética molecular para mutações de
DNAmt comuns.

• Análise das enzimas de cadeia respiratórias em uma biópsia de musculoesquelético.

• Aproximadamente 10% a 20% dos pacientes com síndrome de Leigh têm a mutação
T8993G ou T8993C no gene MTATP6,
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MITOCONDRIAL
 Síndrome de Pearson: 

• Doença multissistêmica mitocondrial rara.

• Anemia sideroblástica refratária,

• Pancitopenia,

• Fosforilação oxidativa defeituosa,

• Insuficiência pancreática exócrina e insuficiência hepática, renal e endócrina.

• Deleções de certos componentes da cadeia transportadora de elétrons, codificada por

DNAmt  defeito no metabolismo de energia oxidativa.
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MITOCONDRIAL

 NARP : Fraqueza muscular Neurogênica, Ataxia, Retinite Pigmentosa;

• Crises convulsivas,

• Dificuldades do aprendizado e demência.

• Infância.

• As manifestações clínicas se iniciam frequentemente em associação com doenças

viróticas.

• MTATP6, uma mutação T-G (T8993G) é muito comum.