Artigo de reviso

Sistema Imunitrio Parte I

Fundamentos da imunidade inata com
nfase nos mecanismos moleculares e
celulares da resposta inflamatria
Wilson de Melo Cruvinel1, Danilo Mesquita Jnior2, Jlio Antnio Pereira Arajo3, Tnia Tieko Takao Catelan4,
Alexandre Wagner Silva de Souza5, Neusa Pereira da Silva6, Lus Eduardo Coelho Andrade6

resumo
O sistema imunolgico constitudo por uma intrincada rede de rgos, clulas e molculas, e tem por finalidade manter
a homeostase do organismo, combatendo as agresses em geral. A imunidade inata atua em conjunto com a imunidade
adaptativa e caracteriza-se pela rpida resposta agresso, independentemente de estmulo prvio, sendo a primeira linha
de defesa do organismo. Seus mecanismos compreendem barreiras fsicas, qumicas e biolgicas, componentes celulares
e molculas solveis. A primeira defesa do organismo frente a um dano tecidual envolve diversas etapas intimamente
integradas e constitudas pelos diferentes componentes desse sistema. A presente reviso tem como objetivo resgatar os
fundamentos dessa resposta, que apresenta elevada complexidade e constituda por diversos componentes articulados
que convergem para a elaborao da resposta imune adaptativa. Destacamos algumas etapas: reconhecimento molecular
dos agentes agressores; ativao de vias bioqumicas intracelulares que resultam em modificaes vasculares e teciduais;
produo de uma mirade de mediadores com efeitos locais e sistmicos no mbito da ativao e proliferao celulares,
sntese de novos produtos envolvidos na quimioatrao e migrao de clulas especializadas na destruio e remoo
do agente agressor, e finalmente a recuperao tecidual com o restabelecimento funcional do tecido ou rgo.
Palavras-chave: imunidade inata, inflamao, autoimunidade, PAMPs, receptores toll-like.

INTRODUO
A funo imunolgica tem sido conceitualmente dividida em
imunidade inata e imunidade adaptativa. A imunidade inata
representa uma resposta rpida e estereotipada a um nmero
grande, mas limitado, de estmulos. representada por barreiras
fsicas, qumicas e biolgicas, clulas especializadas e molculas
solveis, presentes em todos os indivduos, independentemente
de contato prvio com imungenos ou agentes agressores, e
no se altera qualitativa ou quantitativamente aps o contato.1

As principais clulas efetoras da imunidade inata so:

macrfagos, neutrfilos, clulas dendrticas e clulas Natural
Killer NK (Tabela 1). Fagocitose, liberao de mediadores
inflamatrios, ativao de protenas do sistema complemento,
bem como sntese de protenas de fase aguda, citocinas e quimiocinas so os principais mecanismos na imunidade inata.
Esses mecanismos so ativados por estmulos especficos,
representados por estruturas moleculares de ocorrncia ubqua em micro-organismos, mas que no ocorrem na espcie
humana. Molculas tais como lipopolissacardeos, resduos

Recebido em 15/01/2010. Aprovado, aps reviso, em 18/05/2010. Declaramos a inexistncia de conflitos de interesse.
Universidade Federal de So Paulo UNIFESP
1. Doutorando em Reumatologia da Universidade Federal de So Paulo (UNIFESP) e Professor Assistente de Imunologia dos cursos de Medicina e Biomedicina
da Pontifcia Universidade Catlica de Gois (PUC-Gois)
2. Doutorando em Reumatologia UNIFESP
3. Mestre em Reumatologia pela UNIFESP
4. Mestrando em Reumatologia da UNIFESP
5. Mdico-assistente da Disciplina de Reumatologia da UNIFESP
6. Professor Adjunto da Disciplina de Reumatologia da UNIFESP
Endereo de correspondncia: Luis Eduardo Coelho Andrade. Rua Botucatu, 740, 3 andar, 04023-900, So Paulo, Brasil. Tel/fax: 55 (11) 5576-4239.
E-mail: luis.andrade@unifesp.br

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Aspectos moleculares e celulares da imunidade inata

Tabela 1
Clulas e molculas solveis do sistema imunolgico
Componente

Imunidade inata

Imunidade adquirida

Clulas

Fagcitos (clulas
dendrticas, macrfagos
e neutrfilos)
Clulas naturalkiller (NK)
Mastcitos, basfilos
e eosinfilos

Linfcitos T, B e NK/T
Clulas dendrticas
ou apresentadoras de
antgenos (APCs)

Molculas solveis

Complemento
Protenas de fase aguda
Citocinas
Quimiocinas

Anticorpos
Citocinas
Quimiocinas

de manose e cidos teicoicos, comumente encontradas na superfcie de microorganismos, constituem Padres Moleculares
Associados a Patgenos (PAMPs) e ativam a resposta imune
inata, por interao com diferentes receptores conhecidos
como Receptores de Reconhecimento de Padres (RRP),
dentre os quais a famlia dos receptores Toll-like (TLRs).2 Essa
interao semelhante complementaridade entre antgeno e
anticorpo ou entre antgeno e receptor de linfcitos T (TCR),
mas, nesse caso, no h diversidade nem capacidade adaptativa para a gerao de novos receptores ou reconhecimento de
novos padres moleculares que no aqueles j programados
no cdigo gentico.
Entre os vrios RRPs envolvidos em opsonizao, ativao
de complemento e fagocitose, os TLRs se destacam por seu
papel central na ligao a patgenos e iniciao da resposta
inflamatria. Esses receptores esto presentes principalmente em macrfagos, neutrfilos e clulas dendrticas (DCs).
Atualmente, 11 diferentes TLRs j foram identificados, alguns
localizados na membrana celular, outros no interior das clulas3
(Figura 1). Outros receptores presentes em fagcitos, com
importante papel na resposta imune, so aqueles para fraes
do complemento, citocinas, interleucinas e imunoglobulinas
(tipo FcR).4
A fagocitose tem incio pela ligao dos receptores de superfcie do fagcito ao patgeno, o qual, ento, internalizado
em vesculas denominadas fagossomos. No interior do fagcito, o fagossomo funde-se a lisossomos, cujo contedo liberado com a digesto e a eliminao do patgeno.4 Alteraes
em genes dos componentes do sistema de oxidases presentes
na membrana do fagolisossomo levam incapacidade na exploso respiratria e gerao de espcies reativas de oxignio
(EROs). A ausncia das EROs determina deficincia grave na
capacidade destrutiva dos fagcitos, sendo responsvel por uma
importante imunodeficincia primria, denominada doena
granulomatosa crnica.5
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Figura 1
Conceito de padres moleculares associados a patgenos
(PAMPs) e receptores de reconhecimento de padres (PRR).
Representao esquemtica dos diferentes receptores de reconhecimento de padres ancorados na membrana celular e seus
respectivos ligantes (PAMPs).

Em contraposio resposta inata, a resposta imune

adaptativa depende da ativao de clulas especializadas,
os linfcitos, e das molculas solveis por eles produzidas
(Tabela 1). As principais caractersticas da resposta adquirida
so: especificidade e diversidade de reconhecimento, memria,
especializao de resposta, autolimitao e tolerncia a componentes do prprio organismo. Embora as principais clulas
envolvidas na resposta imune adquirida sejam os linfcitos,
as clulas apresentadoras de antgenos (APCs) desempenham
papel fundamental em sua ativao, apresentando antgenos
associados a molculas do complexo de histocompatibilidade
principal (MHC, major histocompatibility complex) para os
linfcitos T (LT).6 A Figura 2 ilustra as diversas clulas que
compem o sistema imunolgico.

Clulas dendrticas
As clulas dendrticas, especializadas na captura e apresentao
de antgenos para os linfcitos, so consideradas uma ponte
entre a imunidade inata e a adaptativa, por serem atradas
e ativadas por elementos da resposta inata e viabilizarem a
sensibilizao de LT da resposta imune adaptativa. Residem
em tecidos perifricos, como pele, fgado e intestino, onde
capturam antgenos e se tornam ativadas, migrando para os
linfonodos regionais, nos quais processam e apresentam antgenos proteicos ou lipdicos aos LTs. DCs imaturas so altamente
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Figura 2
Origem das diversas linhagens de clulas do Sistema
Imunolgico.
eficientes na captura de antgenos, enquanto as maduras so
muito eficientes na apresentao.7 Os antgenos capturados so
processados dentro da clula e apresentados em sua superfcie,
inseridos em molculas do MHC. Em geral, antgenos proteicos
so apresentados por molculas MHCs clssicas (de classes I e
II) que estimulam LT. Antgenos lipdicos so apresentados
por molculas MHCs no clssicas como CD1 e estimulam
principalmente LT e clulas NK/T.
Durante sua vida til, as DCs imaturas migram da medula ssea pela corrente sangunea, atingindo tecidos perifricos como a pele, onde se tornam residentes (clulas de
Langerhans). Um aspecto curioso que as DCs so as primeiras
clulas a chegar a um stio infeccioso, precedendo at mesmo
os neutrfilos. Aps o contato com o antgeno, as DCs se
tornam ativadas e migram pelos vasos linfticos at os rgos
linfoides secundrios (Figura 3). Podem receber sinais de maturao a partir de clulas NK, NK/T e LT, de molculas proinflamatrias, como citocinas, prostaglandinas e interferons e
dos PAMPs.7 As DCs retm o antgeno nos rgos linfoides
por perodos extensos, o que pode contribuir para a memria
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Figura 3
Clulas dendrticas e gerao de LTs antgenos especficos.
(A) Caractersticas das Clulas Dendrticas Imaturas (iDCs).
(B) Ativao e captao de patgenos por intermdio das citocinas do microambiente e da interao com os Receptores de
Reconhecimento Padro, com consequente migrao das DCs
para os linfonodos. (C) Maturao das Clulas Dendrticas. (D)
Migrao das clulas T Naive para a regio paracortical do
linfonodo. Entrada atravs das vnulas endoteliais altas (HEV)
e migrao orientada por quimiocinas do tecido linfoide. (E)
Apresentao dos Ags processados aos linfcitos T, gerando
clulas efetoras ativadas.
imunolgica.8 Essas clulas orquestram a migrao de outros
tipos de clulas imunes dentro dos linfonodos via secreo
de quimiocinas e regulam a diferenciao, a maturao e a
funo de LT de modo contato-dependente e por secreo de
fatores solveis, sendo, portanto, fundamentais para o incio e
a coordenao da resposta imunolgica adquirida.7
H duas vias de diferenciao das DCs a partir de um progenitor comum. A via mieloide gera DCs mieloides (mDCs),
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entre os quais esto as clulas de Langerhans, as principais

DCs na pele e as DCs intersticiais encontradas em outros tecidos. A outra via de diferenciao gera as DCs plasmocitoides
(pDCs), que predominam no sangue perifrico e secretam
grandes quantidades de interferon tipo I (IFN-/) na vigncia
de infeces virais. As pDCs tm receptores citoplasmticos
capazes de responder a RNA (TLRs 7 e 8) e DNA (TLR9),
enquanto as mDCs expressam preferencialmente receptores
de superfcie para PAMPs, como peptidoglicanos (TLR2) e
lipopolissacardeos (TLR4).9
As DCs so decisivas para a determinao da ativao
e do tipo de imunidade mediada pelos LTs. Em geral, DCs
imaturas so tolerognicas, enquanto DCs maduras so imunoestimuladoras. Entretanto, em alguns contextos, DCs maduras
podem expandir a populao de LTs reguladores. A induo
de tolerncia ou resposta imune depende do conjunto de sinais
recebidos pelas DCs, tais como ativao de TLRs e citocinas
presentes no meio.10 As DCs podem coordenar respostas dos
LBs via ativao de LT ou diretamente, por substncias solveis
como o INF-.7

Neutrfilos
Os neutrfilos so os leuccitos mais abundantes no sangue
perifrico, com importante papel nas fases precoces das reaes
inflamatrias e sensveis a agentes quimiotxicos como produtos de clivagem de fraes do complemento (C3a e C5a) e
substncias liberadas por mastcitos e basfilos. Esto entre as
primeiras clulas a migrarem dos vasos para os tecidos atrados
por quimiocinas, como a IL-8, e so ativados por diversos estmulos, como produtos bacterianos, protenas do complemento
(C5a), imunocomplexos (IC), quimiocinas e citocinas.
A capacidade fagocitria dos neutrfilos estimulada pela
ligao de seus receptores para opsoninas, Fc de IgG, C3b, e
TLRs. Essas clulas tambm sofrem degranulao, liberando
trs classes de grnulos no meio extracelular:
1. Grnulos primrios ou azurfilos, que contm
mediadores importantes como mieloperoxidase,
defensinas, elastase neutroflica, protena de aumento
da permeabilidade bacteriana e catepsina G.
2. Grnulos secundrios, que apresentam componentes
secretados especificamente por neutrfilos,
sendo a lactoferrina o principal exemplo.
3. Grnulos tercirios, cujas principais protenas
so as catepsinas e gelatinases.
Estudos recentes mostram que os neutrfilos tambm
podem gerar as chamadas armadilhas extracelulares neutroflicas (NETs, do ingls neutrophilic extracellular traps),
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formadas por substncias dos grnulos e componentes nucleares capazes de anular fatores de virulncia e destruir bactrias
extracelulares. As NETs esto presentes em grande quantidade
em stios inflamatrios, atuando diretamente sobre os microorganismos e servindo tambm como barreira fsica que impede
sua disseminao.11
Em condies normais, os neutrfilos so eliminados da
circulao e dos tecidos inflamados por apoptose. Distrbios
na apoptose dessas clulas tm sido associados a diversas condies autoimunes, especialmente ao LES, uma vez que restos
apoptticos circulantes contendo materiais nucleares poderiam
levar produo de uma variedade enorme de autoanticorpos.11

Macrfagos
Os moncitos constituem 3% a 8 % dos leuccitos circulantes
e, no tecido conjuntivo ou parnquima de rgos, do origem
a macrfagos e clulas dendrticas mieloides. Os moncitos e
macrfagos so fagcitos eficientes, engolfando patgenos e
debris celulares. Ao contrrio dos neutrfilos, os macrfagos
podem permanecer no tecido por meses a anos, atuando como
verdadeiras sentinelas. Alm de seu papel na imunidade inata,
processam e apresentam antgenos via molculas de MHC,
estimulando, assim, a resposta mediada por LT.4
Recentemente, props-se a existncia de trs subpopulaes de macrfagos: macrfagos ativados, de reparo tecidual
e reguladores. Os primeiros seriam os macrfagos clssicos,
com atividade microbicida e tumoricida, que secretam grandes
quantidades de citocinas e mediadores pro-inflamatrios, apresentam antgenos aos LTs e esto envolvidos com a resposta
imune celular. O segundo tipo, ativado por IL-4, estaria basicamente envolvido no reparo tecidual, estimulando fibroblastos e
promovendo deposio de matriz extracelular. O terceiro tipo
exerceria atividade reguladora mediante liberao de IL-10,
uma citocina antiinflamatria.13
Na inflamao, os macrfagos atuam como APCs, potencializando a ativao de LT e LB pela expresso de molculas
coestimuladoras, e liberam citocinas pro-inflamatrias como
IL-1, IL-6, IL-12, TNF- e quimiocinas. Tambm produzem
espcies reativas de oxignio (EROs), como nion superxido,
radical hidroxila e perxido de hidrognio (H2O2), e intermedirios reativos do nitrognio cujo principal representante o
xido ntrico (NO). O NO produzido pela sintetase do xido
ntrico induzvel, iNOS, ausente em macrfagos em repouso,
mas induzida por ativao de TLRs em resposta a PAMPs,
especialmente na presena de INF-.4
Alguns micro-organismos, como o Mycobacterium tuberculosis, so resistentes ao microbicida e permanecem viveis
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Cruvinel et al.

nos fagossomos de macrfagos por muito tempo. Esses macrfagos se tornam grandes e multinucleados (clulas gigantes) e,
juntamente com linfcitos e fibroblastos que se acumulam a
seu redor, formam os granulomas, que constituem a tentativa
do organismo de impedir a disseminao do patgeno.

Clulas Natural Killer

As clulas Natural Killer (NK) tm origem na medula ssea, a
partir de um progenitor comum aos LTs, constituindo de 5% a
20% das clulas mononucleares do sangue. So uma importante
linha de defesa inespecfica, reconhecendo e lisando clulas
infectadas por vrus, bactrias e protozorios, bem como clulas
tumorais. Ademais, recrutam neutrfilos e macrfagos, ativam
DCs e linfcitos T e B.14
A expanso e a ativao das NKs so estimuladas pela IL15, produzida por macrfagos, e pela IL-12, indutor potente
da produo de IFN- e ao citoltica. Uma vez ativadas, as
NKs lisam clulas infectadas e tumorais e secretam citocinas
pro-inflamatrias (IL-1, IL-2 e principalmente IFN-).14
A citlise mediada pelas NKs ocorre pela ao das enzimas
perforinas, que criam poros na membrana das clulas-alvo, e
granzimas, que penetram nas clulas, desencadeando morte
celular por apoptose. As clulas NKs apresentam receptores
de ativao e de inibio, e o balano entre os sinais gerados
por eles determina sua ativao. Uma classe de receptores
pertence superfamlia das imunoglobulinas (KIR), enquanto
a outra pertence famlia das lectinas tipo-C. No homem, h
14 receptores KIR, oito inibidores e seis ativadores.15 Os receptores de inibio reconhecem molculas MHC de classe I
prprias, expressas na superfcie de todas as clulas nucleadas.
De modo geral, h dominncia dos receptores de inibio,
impedindo a lise das clulas normais do hospedeiro, que expressam molculas de MHC de classe I. Clulas infectadas,
especialmente por vrus, e clulas tumorais frequentemente
apresentam baixa expresso das protenas de MHC classe I,
tornando-se vulnerveis ao das NK15 (Figura 4). A capacidade tumoricida das NKs aumentada por citocinas como
interferons e interleucinas (IL-2 e IL-12). Outra ao efetora
das NKs a destruio de clulas revestidas por anticorpos
IgG, via receptores Fc (FcRIII ou CD16), pelo mecanismo
de citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC).14

Mastcitos
Os mastcitos so clulas derivadas de progenitores hematopoiticos CD34+ na medula ssea e, em geral, no so
encontrados na circulao. Da medula ssea, os progenitores
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Figura 4
Funo dos receptores de ativao (ITAM) e inibio (ITIM)
na fisiologia das clulas NK. (A) Interao da clula NK com
uma clula normal do organismo que expressa MHC de classe
I, com consequente inibio da induo de citlise NK dependente. (B) Interao de clula NK com clula infectada por
vrus, com consequente perda de expresso de MHC de classe
I, o que resulta na ativao da clula NK, com concomitante
liberao dos produtos letais.

migram para os tecidos perifricos como clulas imaturas

e se diferenciam in situ de acordo com as caractersticas
particulares do microambiente.16,17 Os mastcitos maduros
distribuem-se estrategicamente junto a vasos sanguneos,
nervos e sob o epitlio da pele e mucosas, so particularmente abundantes em reas de contato com o meio ambiente
e desempenham papel primordial nas reaes inflamatrias
agudas.18 Os mastcitos apresentam na superfcie receptores
de alta afinidade, FcRI, ligados a molculas de IgE, e so
ativados pelo reconhecimento de antgenos multivalentes
pelas IgEs. Estmulos como produtos da ativao do complemento, substncias bsicas, inclusive alguns venenos de
animais, certos neuropeptdeos e diversos agentes fsicos
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(trauma mecnico, calor e frio) podem ativar mastcitos,

independentemente da ligao de IgE. A ligao de componentes bacterianos aos TLRs 1, 2, 4 e 6 e a outros receptores
especficos, como o CD48, tambm ativa os mastcitos,
levando liberao de mediadores.
O exemplo clssico de seu envolvimento em processos
inflamatrios so as reaes alrgicas em que os mastcitos,
juntamente com seu equivalente circulante, o basfilo, em
contato com o alrgeno, desencadeiam reao de hipersensibilidade do tipo I via ativao de FcRI. Aps o estmulo,
ocorrem degranulao e liberao de mediadores preformados,
seguida da liberao de mediadores neoformados. Os mediadores preformados incluem aminas vasoativas proteases,
heparina, IL-4, TNF- e GM-CSF (Granulocyte-Macrophage
Colony-Stimulating Factor). Os mediadores formados aps
ativao incluem o fator ativador de plaquetas (PAF), derivados
do cido araquidnico e uma srie de citocinas.4 A liberao
desses mediadores induz a migrao de clulas inflamatrias
(neutrfilos e macrfagos), aumento da permeabilidade vascular, secreo de muco, aumento da motilidade gastrintestinal
e broncoconstrio, que constituem os sinais e sintomas de
alergia e anafilaxia.19
A urticria idioptica crnica causada principalmente por
degranulao de mastcitos, sendo que, em 25% a 50% dos
casos, so encontrados autoanticorpos direcionados contra os
receptores FcRI e, com menos frequncia, contra a prpria
IgE. Esses autoanticorpos causam liberao de histamina e
caracterizam a urticria crnica autoimune, com aspectos clnicos e histolgicos similares aos encontrados em uma reao
de fase tardia.4
H evidncias experimentais da participao de mastcitos
tambm em doenas cardiovasculares, processos neoplsicos,
infeces parasitrias e bacterianas, enfermidades fibrosantes e
doenas autoimunes.20 Vrios estudos histolgicos tm relatado
a presena de mastcitos na sinvia normal humana e expanso
dessa populao na artrite reumatoide, gota, osteoartrose e outras.21 As funes efetoras dos mastcitos na sinvia sugerem
sua participao no recrutamento de leuccitos, ativao e
hiperplasia de fibroblastos, angiognese e destruio da cartilagem e do osso.22 Tambm participam da destruio articular
ao induzir fibroblastos e condrcitos a secretarem metaloproteinases de matriz e promover diferenciao de osteoclastos. De
fato, a participao de mastcitos com atividade quimiottica
tem sido relatada em vrias condies clnicas autoimunes,
incluindo artrite reumatoide, sndrome de Sjgren, esclerose
sistmica, doenas autoimunes da tireoide, urticria crnica,
pnfigo e aterosclerose.23
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Basfilos
So granulcitos derivados de progenitores na medula ssea,
onde amadurecem, constituindo menos de 1% dos leuccitos do
sangue perifrico. Embora no estejam normalmente presentes
nos tecidos, podem ser recrutados para stios inflamatrios, em
conjunto com eosinfilos. Os grnulos presentes nos basfilos
apresentam mediadores similares aos dos mastcitos. Os basfilos tambm expressam FcRI, ligam IgE e so ativados por
complexos IgE-antgeno, podendo contribuir para as reaes
de hipersensibilidade imediata

Eosinfilos
Os granulcitos eosinfilos so clulas importantes no combate a infeces, sendo sua ao antiparasitria (helmintos)
uma das mais potentes e eficazes do organismo. So tambm
importantes nas reaes alrgicas e asma. Os eosinfilos se
desenvolvem na medula ssea, produzindo e armazenando
muitos grnulos proteolticos secundrios antes de sair da
medula. Aps a maturao, circulam pela corrente sangunea
em pequenas quantidades, podendo ser encontrados em maior
nmero nas regies de mucosas, como do trato gastrintestinal,
respiratrio e geniturinrio.4
Os eosinfilos so recrutados para stios de infeces
parasitrias e reaes alrgicas por molculas de adeso e
quimiocinas.24 Combatem infeces parasitrias por citotoxicidade mediada por clulas dependentes de anticorpos,
com participao do receptor FcRI. Durante esse processo,
aderem aos patgenos revestidos com anticorpos IgE (ou IgA)
e liberam seu contedo granular aps ligao dos receptores
FcRI com a IgE ligada ao antgeno-alvo. Uma vez ativados,
os eosinfilos induzem inflamao, mediante produo e liberao do contedo dos grnulos catinicos eosinoflicos. Os
principais componentes desses grnulos so: protena bsica
principal, protena catinica eosinoflica, neurotoxina derivada de eosinfilos e peroxidase eosinoflica, que tm grande
potencial citotxico sobre parasitas, mas tambm podem
causar leso tecidual. A protena catinica eosinoflica e a
neurotoxina so ribonucleases com propriedades antivirais. A
protena bsica principal apresenta toxicidade para parasitas,
induz a degranulao de mastcitos e basfilos, e ativa a sntese
de fatores de remodelao por clulas epiteliais. A protena
catinica eosinoflica cria poros na membrana da clula-alvo,
permitindo a entrada de outras molculas citotxicas, alm de
inibir a proliferao de LT, suprimir a produo de anticorpos
por LB, induzir a degranulao de mastcitos e estimular a
secreo de glicosaminoglicanos por fibroblastos. A peroxidase
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Cruvinel et al.

eosinoflica forma EROs e NO, promovendo estresse oxidativo na clula-alvo e causando morte celular por apoptose e
necrose.25 Outros mecanismos efetores que contribuem para o
processo inflamatrio incluem a produo de uma variedade
de citocinas, como IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13 e
TNF-,25 e liberao de mediadores lipdicos pro-inflamatrios,
como os leucotrienos (LTC4, LTD4, LTE4) e as prostaglandinas
(PGE2). Enzimas como a elastase e fatores de crescimento
como TGF-, fator de crescimento derivado de plaquetas
(PDGF) e fator de crescimento de vasos endoteliais (VEGF)
contribuem para a remodelao tecidual.

O Sistema Complemento
O Sistema Complemento (SC) constitudo por uma famlia
de mais de 20 glicoprotenas plasmticas, sintetizadas principalmente no fgado, mas tambm por macrfagos e fibroblastos. Cada componente ativado no SC adquire atividade
proteoltica, ativando os elementos seguintes em cascata. Ao
longo do processo, ocorre a produo de diversos mediadores
que alteram a permeabilidade vascular e contribuem para o
desenvolvimento da resposta inflamatria. Finalmente, ocorre
formao do complexo de ataque membrana (MAC), que
promove a lise osmtica da clula-alvo, favorecendo a eliminao do agente infeccioso.4
H trs vias de ativao do SC: clssica, alternativa e via
das lectinas ligadoras de manose (MBL). A ativao dessas
vias contribui para a integrao dos mecanismos efetores da
imunidade inata e adaptativa (Figura 5). Na resposta imune
inata, patgenos que invadem o organismo deparam com
substncias solveis da resposta imune inata, como as protenas
do SC, protena C reativa e outras. Na imunidade adaptativa,
o SC ativado pela ligao de anticorpos preformados ao
patgeno ou antgeno (imunocomplexo).26 A via das lectinas
tem incio pelo reconhecimento de manose na superfcie de
micro-organismos pela MBL ligada s serinaproteases MASP1
e MASP2. A ativao dessas proteases resulta na quebra dos
componentes C2 e C4 do SC em fragmentos menores (C2b e
C4a) e fragmentos maiores (C2a e C4b). O complexo C4bC2a
constitui a C3 convertase da via clssica, que cliva C3 em
C3a solvel e C3b, que, por sua vez, se liga a C4bC2a na
superfcie do micro-organismo. O complexo C4bC2aC3b,
denominado C5 convertase, cliva o componente C5, dando
sequncia a essa via, que culmina com a formao do MAC.
A via clssica se assemelha via das lectinas e se inicia pela
ligao do componente C1q a duas molculas de IgG ou a uma
de IgM, complexadas ao antgeno-alvo (imunocomplexos).
Essa ligao ativa as proteases R (C1r) e S (C1s) associadas
440

Figura 5
As trs vias do Sistema Complemento.

a C1q, que clivam os componentes C2 e C4, dando sequncia

via como descrito. A via clssica est associada resposta
imune especfica humoral, pois depende da produo prvia de
anticorpos especficos aderidos superfcie dos patgenos.26
A via alternativa se inicia com a quebra espontnea do componente C3 nos fragmentos C3a e C3b (Figura 5). A clivagem
expe uma ligao tioster no fragmento C3b, que permite sua
ligao covalente superfcie dos micro-organismos invasores.
No havendo ligao do componente C3b, a ligao tioster
rapidamente hidrolisada e o fragmento, inativado. A ligao de
C3b permite a ligao ao Fator B, que, em seguida, clivado
nos fragmentos Ba e Bb pelo Fator D. O complexo C3bBb
(C3 convertase da via alternativa) cliva mais molculas C3 e
permanece ligado na superfcie. Esse complexo estabilizado
pela properdina (fator P), amplificando a quebra de C3. C3bBb
cliva o componente C3, gerando C3bBbC3b, uma protease
capaz de clivar C5, ltima etapa da via alternativa.26 As vias
das lectinas, clssica e alternativa, tm em comum a formao
de C5 convertase, que promove a clivagem do componente C5
Rev Bras Reumatol 2010;50(4):434-61

Aspectos moleculares e celulares da imunidade inata

e gera os fragmentos C5a e C5b. A ligao do C5b superfcie

do patgeno d incio formao do complexo de ataque
membrana pela ligao sucessiva dos componentes C6 e C7 na
bicamada lipdica da membrana celular. O complexo C5b,6,7
permite a ligao do componente C8 e, finalmente, h polimerizao do C9 atravessando a bicamada lipdica e promovendo
lise osmtica do agente infeccioso.
Os fragmentos menores, liberados durante a ativao da
cascata, tm efeitos biolgicos importantes. C2a e C4a esto
relacionados a mudanas na permeabilidade vascular, Bb
est relacionado ativao dos macrfagos, C3a, C4a e C5a
induzem ativao de mastcitos e neutrfilos, enquanto C5a
estimula a motilidade e a adeso dos neutrfilos ao foco inflamatrio. Os fragmentos C3b e C4b funcionam como opsoninas,
intensificando o processo de fagocitose pela interao com
o receptor de complemento CR1, presente na superfcie dos
fagcitos. A interao CR1-C3b promove tambm a depurao
dos imunocomplexos, que so transportados pelas hemcias e
removidos por fagcitos no fgado e bao.26
A regulao da ativao do SC promovida tanto por
protenas solveis circulantes quanto acopladas membrana
celular. Esse mecanismo espcie-especfico, assegura que a
ativao do SC em baixos nveis no comprometa as clulas
do prprio organismo e impede que, nos momentos de intensa
ativao, ocorra deposio dos complexos gerados sobre as
clulas autlogas.

O complexo de
histocompatibilidade principal
O complexo de histocompatibilidade principal humano,
MHC, composto por um conjunto de genes altamente polimrficos, denominados complexo HLA (human leukocyte
antigen), e compreende mais de 120 genes funcionais, dos
quais cerca de 20% esto associados imunidade. A associao entre doenas autoimunes e genes do MHC reflete o
importante papel dessas molculas no direcionamento da
resposta imune. Por seu papel na apresentao de antgenos,
o MHC estabelece um elo entre a resposta inata e a resposta
adaptativa.8 No homem, esses genes situam-se no cromossomo 6 e, tradicionalmente, so divididos em classes I, II
e III.27 Apenas os genes de classes I e II esto envolvidos
na apresentao de antgenos proteicos para LT. As molculas de classe I esto presentes na superfcie de todas as
clulas nucleadas, enquanto as de classe II so encontradas
basicamente nas APCs (macrfagos, DCs e LB). Todas as
molculas de MHC presentes na superfcie de uma clula
tm um peptdeo associado. Embora as molculas de classe
Rev Bras Reumatol 2010;50(4):434-61

Figura 6
Posio genmica relativa dos genes HLA dentro da regio do
brao curto do cromossomo 6, que contm o MHC humano,
classes I (A) e II (B). Cadeias peptdicas das molculas de
MHC de classe I e classe II (C). Roteiro para interpretao
da nomenclatura das especificidades e alelos do Complexo de
Histocompatibilidade Principal MHC (D).

I e II apresentem caractersticas estruturais diversas, ambas

so expressas como heterotrmeros em que duas cadeias so
da molcula de MHC e a terceira o peptdeo apresentado
aos LT (Figura 6C).8
Na regio HLA de classe I, existem cerca de 20 genes, e
trs deles, HLA-A, B e C, so ditos clssicos (Figura 6A). Os
genes que codificam as molculas clssicas do MHC so altamente polimrficos. As molculas de classe I so constitudas
por uma cadeia , codificada pelos genes HLA-A, B ou C e
uma cadeia pequena, invarivel, a 2-microglobulina. Uma
vez que esses genes apresentam codominncia, cada indivduo
pode apresentar de trs a seis diferentes tipos de molculas
de HLA de classe I na superfcie de suas clulas, codificadas
pelos alelos maternos e paternos dos genes HLA-A, B e C.8 As
molculas de classe I apresentam para os LTs CD8 peptdeos
endgenos, isto , peptdeos derivados de protenas autlogas
no citoplasma.
441

Cruvinel et al.

As molculas HLA de classe II so constitudas por duas

cadeias, e , ambas codificadas por genes polimrficos existentes nas regies do complexo MHC de classe II (Figura 6B).
As cadeias e das molculas de classe II so codificadas pelos
genes das famlias HLA-DR, DP e DQ. Em geral, uma cadeia
de um tipo, por exemplo, DR, associa-se com a cadeia do
mesmo tipo, mas pode haver pareamento heterlogo, de modo
que, dependendo do grau de homozigose ou heterozigose, um
indivduo pode apresentar na superfcie de suas APCs entre
10 e 20 diferentes molculas de classe II. Na nomenclatura
dos genes de classe II, a primeira letra indica a classe (D); a
segunda, a famlia (M, O, P, Q, R); e a terceira, a cadeia A ()
ou B (). Os genes individuais de cada uma dessas famlias
so diferenciados por nmeros, e a nomenclatura completa
de uma variante allica precedida por um asterisco. Por
exemplo, HLA-DRB1*0101 significa o alelo 0101 do gene 1,
que codifica a cadeia da molcula de classe II da famlia DR
(Figura 6D). As molculas HLA de classe II apresentam para
os LT peptdeos exgenos, isto , derivados da protelise de
protenas no autlogas nos fagolisossomos.

albumina e fibrinognio, constituindo o exsudato. A sada

de protenas para o espao extravascular acompanhada de
sada de gua, e marginalizao dos leuccitos, que passam
a circular junto ao endotlio. O endotlio local torna-se ativado, expressando molculas de superfcie que favorecem a
aderncia dos leuccitos e a eventual migrao destes para
os tecidos. Saem tambm para o espao extravascular e so
ativados alguns componentes do SC, do sistema gerador de
cininas e do sistema da coagulao. Macrfagos residentes
no tecido lesado liberam citocinas inflamatrias, como IL-1,
TNF- e quimiocinas.28

Imunidade Inata no contexto

da Resposta Inflamatria
A primeira defesa do organismo a um dano tecidual a resposta
inflamatria, um processo biolgico complexo que envolve
componentes vasculares, celulares e uma diversidade de
substncias solveis, alm de apresentar como sinais clnicos
caractersticos rubor, calor, edema, dor e prejuzo funcional.
A finalidade desse processo remover o estmulo indutor da
resposta e iniciar a recuperao tecidual local.4 Durante a inflamao, vrios sistemas bioqumicos, como cascata do SC e
da coagulao, so ativados, auxiliando no estabelecimento,
evoluo e resoluo do processo. Adicionalmente, substncias
solveis de meia-vida curta so liberadas, exercem sua ao e
so degradadas. Em geral, o sucesso na remoo do estmulo
desencadeador leva ao trmino da resposta aguda e reparo
tecidual completo.
A resposta inflamatria aguda evolui a partir de uma fase
vascular iniciada pelas clulas residentes no tecido imediatamente aps o dano. Em condies basais, apenas uma frao
dos capilares que compem a rede tecidual est prvia, mas,
aps uma agresso, ocorrem vasodilatao local e aumento
da permeabilidade capilar mediados por aminas vasoativas,
histamina e serotonina, liberadas por mastcitos e moncitos
minutos aps a agresso. Inicialmente, saem do leito capilar
eletrlitos e pequenas molculas, constituindo o transudato; posteriormente saem tambm molculas maiores como
442

Figura 7
Mecanismos de migrao dos leuccitos para o stio inflamatrio. Os macrfagos estimulados pelos indutores da resposta
inflamatria produzem citocinas, como TNF- e IL-1, as
quais induzem as clulas endoteliais das vnulas endoteliais
a expressarem selectinas, ligantes para integrinas e quimiocinas. As selectinas medeiam a adeso fraca dos neutrfilos, as
integrinas promovem a adeso forte e as quimiocinas ativam
e estimulam a migrao dos neutrfilos para o foco inflamatrio. Os moncitos e linfcitos T ativados usam os mesmos
mecanismos para migrar para os locais de infeco.
Rev Bras Reumatol 2010;50(4):434-61

Aspectos moleculares e celulares da imunidade inata

A migrao de clulas circulantes para os tecidos, denominada diapedese, direcionada pela presena de um gradiente
de substncias quimiotticas no stio inflamatrio. Uma vez no
tecido, as clulas buscam fagocitar o patgeno, permitindo o
reparo da leso (Figura 7). Na inflamao aguda, predominam
elementos da resposta imune inata e as principais clulas envolvidas so os neutrfilos e macrfagos. Na inflamao crnica,
em geral ocasionada por persistncia do estmulo nxico, o
processo inflamatrio se mantm e sofre alteraes qualitativas, caracterizadas por mudana progressiva nos elementos
celulares e solveis que infiltram o tecido.4 A permanncia
do agente lesivo leva cronificao do processo, havendo
concomitncia de destruio e reparo tecidual. Na inflamao
crnica, o tecido apresenta caracteristicamente um infiltrado
constitudo por clulas mononucleares (moncitos, macrfagos e linfcitos), sinais de angiognese e fibrose (Tabela 2).
Diversos estmulos persistentes podem induzir a cronificao
do processo inflamatrio, tais como bactrias intracelulares (por
exemplo, Mycobacterium tuberculosis), substncias qumicas
como a slica, e mesmo agentes fsicos, como a radiao ultravioleta e os traumas repetitivos. Os mecanismos envolvidos
na inflamao crnica sistmica de etiologia no conhecida,
como a artrite reumatoide, no so to bem esclarecidos quanto
aqueles associados a processos infecciosos.29

Tabela 2
Caractersticas dos processos
inflamatrios agudos e crnicos
Inflamao
Aguda

Crnica

Agente causal

Patgenos orgnicos,
radiao ionizante,
agentes qumicos,
trauma mecnico

Persistncia do estmulo
inflamatrio inicial,
autoimunidade

Clulas envolvidas

Neutrfilos, moncitos,
macrfagos, mastcitos

Macrfagos, linfcitos,
fibroblastos

Mediadores
primrios

Aminas vasoativas,
eicosanoides,
quimiocinas, espcies
reativas de oxignio

IFN-, citocinas,
fatores de crescimento,
enzimas hidrolticas

Incio

Imediato

Tardio

Durao

Poucos dias

Meses ou anos

Evoluo

Cicatrizao com
restituio ad integrum,
formao de abscesso
ou cronificao

Destruio tecidual
e fibrose

Rev Bras Reumatol 2010;50(4):434-61

Migrao dos leuccitos:

molculas de adeso
Em condies normais de fluxo sanguneo, as clulas circulam
no centro do vaso, onde a resistncia menor e a velocidade
do fluxo, maior. Quando h vasodilatao, a velocidade do
fluxo sanguneo diminui e as clulas circulantes colidem
mais frequentemente com as clulas endoteliais ativadas que
expressam molculas de superfcie capazes de se ligar aos
leuccitos. As clulas endoteliais ativadas expressam altos
nveis de molculas de adeso da famlia das selectinas,
molcula 1 de adeso intercelular (ICAM-1) e molcula 1 de
adeso da clula vascular (VCAM-1). A ativao endotelial
ocasionada por subprodutos de micro-organismos, citocinas (IL-1, TNF-), componentes ativados do SC, fatores da
coagulao, histamina e leucotrieno B4.4 As selectinas so
glicoprotenas presentes em leuccitos (L-selectina), endotlio (E-selectina e P-selectina) e plaquetas (P-selectina) que
se ligam a molculas glicosiladas presentes na superfcie de
outras clulas e, em geral, medeiam adeso de baixa afinidade
entre leuccitos e endotlio.4 Apesar da baixa afinidade, essa
interao suficiente para atrair os leuccitos para a periferia
e promover contato com o endotlio.
Tomando como exemplo um neutrfilo, seu primeiro
contato com o endotlio ativado mediado pela interao
das selectinas P e E no endotlio mucina presente na sua
superfcie. Concomitantemente, a selectina L de expresso
constitutiva nos neutrfilos liga-se ao conjunto de mucinas
na superfcie do endotlio. Essas ligaes so de dissociao
rpida, o que faz com que os neutrfilos rolem na parede do
vaso impelidos pelo fluxo sanguneo e sejam expostos a fatores
quimiotticos. Entre os fatores quimiotticos, destacam-se
fragmentos de fibrina, colgeno, fatores solveis plaquetrios, mediadores dos mastcitos, C5a, C3a e C4a, resduos
do metabolismo bacteriano como os peptdeos n-formilados,
e as quimiocinas secretadas por diferentes tipos celulares.30
As quimiocinas induzem alteraes em outro conjunto de
adesinas na superfcie dos leuccitos, as integrinas, levando
ao reconhecimento de maior avidez aos ligantes expressos
no endotlio, imobilizando os neutrfilos e promovendo sua
aderncia parede do vaso. A migrao das clulas aderidas
para o tecido adjacente direcionada pelo gradiente crescente
de produtos quimiotticos, facilitado pela interao das integrinas aos componentes da matriz extracelular como a fibrina
e a fibronectina. O extravasamento e a migrao leucocitria
so dependentes de quimiocinas como IL-8 e MCP-1, que so
produzidas nos locais de infeco e se ligam aos proteoglicanos
na matriz extracelular e em molculas similares na superfcie
443

Cruvinel et al.

Tabela 3
Mediadores solveis da inflamao derivados
de componentes plasmticos
Mediadores
plasmticos

Fonte

Funo

Bradicinina

Sistema calicrenacininas

Peptdeo vasoativo que

causa vasodilatao,
aumento de permeabilidade
vascular e estmulo de
terminaes dolorosas.

C3 e C5

Sistema
Complemento

C3a e C5a estimulam

liberao de histamina,
C3b atua como opsonina.
C5a tem ao quimiottica
para fagcitos.

Fator XII (Fator

de Hageman)

Fgado

Ativado por contato no

tecido lesado, ativa os
sistemas das calicrenacininas, da coagulao e
o sistema fibrinoltico.

Plasmina

Sistema
fibrinoltico

Enzima capaz de
quebrar cogulos de
fibrina, o componente
C3 do Complemento,
e ativar o fator XII.

Trombina

Sistema da
coagulao

Promove a quebra de
fibrinognio em fibrina e ligase a receptores que levam
produo de mediadores
da inflamao como
quimiocinas e xido ntrico.

das clulas endoteliais. A IL-8, liberada por macrfagos ativados, atrai neutrfilos, que so estimulados a penetrar no tecido
inflamado, ao passo que MCP-1 recruta moncitos, clulas T,
clulas NK e clulas dendrticas mais tardiamente.4 Na Figura
7, esto esquematizadas algumas molculas de adeso e os
respectivos ligantes.30 A dinmica de produo das molculas
de adeso varia de minutos a horas. Algumas, como a selectina
P, se encontram na membrana de vesculas secretrias intracitoplasmticas (corpos de Weibel-Palade) que, rapidamente, se
fundem membrana plasmtica quando a clula estimulada.
Outras, como a selectina E, ICAM-1 e VCAM-1, demandam
horas para sua sntese.

Mediadores solveis da
resposta inflamatria
Os mediadores da resposta inflamatria so variados e derivam
de precursores plasmticos e celulares, podendo ser classificados de acordo com suas propriedades bioqumicas em: aminas
vasoativas, peptdeos vasoativos, produtos de clivagem do
SC, mediadores lipdicos, citocinas, quimiocinas e enzimas
proteolticas. (Tabelas 3 e 4).
A histamina exerce seus efeitos fisiolgicos mediante interao com quatro diferentes receptores da clula-alvo, H1, H2,
H3 e H4. H1 promove a contrao da musculatura lisa de vrios
rgos e o aumento da permeabilidade dos capilares venosos

Tabela 4
Mediadores solveis da inflamao derivados de clulas
Mediadores celulares

Tipo

Principal fonte

Funo

Histamina

Amina vasoativa

Mastcitos, basfilos, plaquetas

Presente em grnulos preformados.

Causa dilatao de arterolas e aumento
de permeabilidade vascular.

xido ntrico

Gs solvel

Macrfagos, clulas endoteliais

Potente vasodilator, relaxa

musculatura lisa, reduz agregao
plaquetria, tem ao antimicrobiana
em altas concentraes.

Leucotrieno B4

Eicosanode derivado do cido

araquidnico por ao de lipoxigenase

Leuccitos

Promove ativao e adeso de leuccitos

ao endotlio e sua migrao. Induz
a formao de espcies reativas
de oxignio nos neutrfilos.

Prostaglandinas

Eicosanides derivados do cido

araquidnico por ao de cicloxigenases

Mastcitos e Basfilos

Causam vasodilatao, febre e dor.

TNF- e IL-1

Citocinas

Macrfagos

Ativam fibroblastos, promovem adeso de

leuccitos e quimiotaxia. Causam efeitos
sistmicos, como febre, perda de apetite
e aumento de batimentos cardacos.

IFN-

Citocina

Clulas T e NK

Ao antiviral, imunorregulatria e
antitumoral. Tambm denominado
fator ativador de macrfagos,
importante na inflamao crnica.

IL-8

Quimiocina

Macrfagos

Ativao e quimiotaxia para neutrfilos.

444

Rev Bras Reumatol 2010;50(4):434-61

Aspectos moleculares e celulares da imunidade inata

(frmacos genericamente conhecidos como anti-histamnicos

bloqueiam esses receptores). H2 aumenta a secreo de cido
gstrico e promove relaxamento da musculatura lisa. H3 est
envolvido no feedback negativo da sntese de histamina e H4
medeia quimiotaxia de mastcitos.31
A bradicinina faz parte da famlia de peptdeos gerados no
plasma por ao de enzimas sobre cininognios. Os receptores
para bradicinina B2 so constitutivos e medeiam o aumento do
fluxo sanguneo e da permeabilidade vascular, broncoconstrio e estimulao de receptores algsicos. Os receptores B1,
pouco expressos na maioria dos tecidos em condies normais,
so rapidamente induzidos em condies patolgicas por vrios
estmulos pro-inflamatrios, como as citocinas IL-1, IFN- e
TNF-.32 Outro grupo de molculas importantes no processo
inflamatrio so os neuropeptdeos, substncia P, neurocinina
A, VIP (vasoactive intestinal peptide), CGRP (calcitonin generelated peptide), somatostatina e encefalinas. A substncia P
e o CGRP tm efeitos pro-inflamatrios e so responsveis
pela inflamao neurognica. A substncia P e as neurocininas
atuam nos receptores NK1, aumentando o fluxo sanguneo e
a permeabilidade vascular, e em receptores NK2, induzindo
broncoconstrio.33
Os mediadores lipdicos derivados do cido araquidnico
so produzidos pela ativao de fosfolipases que clivam os
fosfolipdios constituintes da membrana celular, gerando
prostaglandinas, leucotrienos e PAF (fator ativador de
plaquetas). As prostaglandinas tm funes inflamatrias
como febre, hiperalgesia e vasodilatao, potencializando
edema e contrao ou relaxamento da musculatura lisa.
Esses mediadores tambm atuam em processos fisiolgicos,
como na manuteno da integridade do epitlio das mucosas,
manuteno da funo renal, reproduo (sobrevivncia do
feto, implante de ovo, contrao do tero durante o parto)
proliferao e morte celular.34
A inflamao fornece sinais fundamentais para ativao de
LT e LB, iniciando, assim, a resposta imune especfica e contribuindo para a integrao entre imunidade inata e adquirida.

Quimiocinas
As quimiocinas constituem uma grande famlia de citocinas
estruturalmente homlogas, responsveis pela movimentao
dos leuccitos, inclusive sua migrao para locais de inflamao tecidual a partir do sangue. So pequenos polipeptdeos de
8 a 12kDa com duas pontes dissulfeto internas. Cerca de 50
quimiocinas diferentes j foram identificadas, sendo classificadas em famlias pelo nmero e a localizao dos resduos
de cistena N-terminais. As duas principais famlias so a das
Rev Bras Reumatol 2010;50(4):434-61

quimiocinas CC, nas quais resduos de cistena so adjacentes, e a famlia CXC, como a IL-8, em que esses resduos so
separados por um aminocido.35
As quimiocinas podem ser constitutivas ou induzidas.
As constitutivas so normalmente produzidas em vrios
tecidos e recrutam leuccitos, principalmente linfcitos,
na ausncia de inflamao. As quimiocinas induzidas (ou
inflamatrias) so produzidas por vrias clulas em resposta
a estmulos inflamatrios e recrutam leuccitos para locais
de inflamao.36
Os receptores das quimiocinas so receptores com sete
domnios transmembrana acoplados a protenas G, presentes
na superfcie celular. J foram identificados 11 receptores
diferentes para quimiocinas CC (CCR1 a CCR11) e sete para
quimiocinas CXC (CXCR1 a CXCR7). Esses receptores podem ser especficos para uma dada quimiocina (e.g., CCR6,
CCR9 e CXCR6), mas, comumente, um mesmo receptor pode
ligar-se a vrias quimiocinas do mesmo grupo.35
As quimiocinas desempenham papel crucial na movimentao das clulas mononucleares pelo corpo e sua migrao para
os tecidos, contribuindo para a resposta imune adaptativa e/ou
patognese de vrias doenas. Os receptores de quimiocinas
so expressos em leuccitos, clulas dendrticas e clulas de
Langerhans. A maior variedade de receptores observada
em LT e sua expresso pode definir o padro migratrio e at
mesmo facilitar a identificao de certos subtipos de LT. A
ligao quimiocina-receptor inicia uma complexa cascata de
sinalizao que gera respostas quimiotticas, degranulao,
liberao de EROs e alterao na afinidade das integrinas
presentes na superfcie celular.36
Alm de agentes quimiotticos para leuccitos, as quimiocinas e seus receptores desempenham outros importantes
papis. Alguns receptores, entre eles o CCR5, so os principais
correceptores para certas cepas do vrus da imunodeficincia
humana (HIV). A deleo de 32 nucleotdeos na variante
polimrfica CCR532 torna seus portadores resistentes
infeco pelo HIV.37
Algumas quimiocinas esto envolvidas na angiognese
por seu efeito quimiottico sobre as clulas endoteliais, enquanto outras exercem efeito antiangiognico. Acredita-se
que as quimiocinas tambm desempenhem papel importante
na hematopoiese, no crescimento de clulas tumorais e no
desenvolvimento de metstases tumorais.38 Quimiocinas e
seus receptores tambm tm sido implicados na patognese de
diversas doenas neurolgicas, incluindo esclerose mltipla.39
Nveis elevados de IL-8 tm sido relatados no tecido sinovial e
no lquido sinovial em caso de artrite reumatoide e em vrias
condies inflamatrias sistmicas.40
445

Cruvinel et al.

Classificao da resposta inflamatria

A resposta inflamatria , em geral, benfica ao organismo,
resultando na eliminao de microrganismos por fagocitose ou
lise pelo SC, diluio ou neutralizao de substncias irritantes
ou txicas pelo extravasamento local de fluidos ricos em protenas, e limitao da leso inicial pela deposio de fibrina.
Em algumas situaes, entretanto, pode ter consequncias
indesejveis, como, por exemplo, nas reaes alrgicas e nas
doenas autoimunes. As reaes inflamatrias exacerbadas,
mediadas pelo sistema imune, denominadas reaes de hipersensibilidade, so classificadas de acordo com o mecanismo
desencadeador (Tabela 5).
As reaes de hipersensibilidade imediata (tipo I) so caracterizadas pela presena de IgE e, em geral, desencadeadas
por um antgeno externo (alrgeno). Podem apresentar-se
de forma sistmica, envolvendo mltiplos rgos, ou de
modo mais restrito como na urticria e na rinite alrgica. A
interao entre o alrgeno e a IgE preformada e prefixada a
receptores de superfcie de mastcitos e basfilos resulta na
liberao de mediadores solveis, como histamina, e na sntese de mediadores lipdicos derivados do cido araquidnico.
Rinite alrgica, asma e reaes anafilticas so exemplos das
reaes tipo I.
As reaes do tipo II dependem da produo de anticorpos
das classes IgG e IgM contra um dado antgeno. O fato de a
resposta humoral causar dano, em vez de proteo, depende

Tabela 5
Classificao das reaes de hipersensibilidade
segundo Gell e Coombs
Tipo Nome alternativo

Doenas associadas

Mediadores

Hipersensibilidade
imediata

Atopia
Anafilaxia
Asma

IgE

II

Hipersensibilidade
mediada por
anticorpos

Anemia hemoltica
auto-imune
Sndrome de
Goodpasture
Eritroblastose fetal

IgG ou IgM
e Complemento

III

Hipersensibilidade
mediada por
imunocomplexos

Doena do soro
Reao de Arthus
Nefrite lpica

IgG
e Complemento

IV

Hipersensibilidade
tardia

Rejeio de
transplante
Dermatite de contato
Tuberculose

Clulas T,
macrfagos,
histicitos

446

da natureza do antgeno, do isotipo da imunglobulina formada

e, principalmente, da especificidade e da avidez dos autoanticorpos em questo. Os mecanismos de dano associados com
as reaes de tipo II incluem: lise de clulas que apresentam o
antgeno em sua superfcie por ativao do SC; destruio por
clulas NK, que apresentam receptores Fc para IgG e realizam
citotoxicidade mediada por anticorpo; e liberao de enzimas
lticas e citocinas por neutrfilos e macrfagos ativados pela
ligao de receptores Fc para IgG.
As reaes tipo III so causadas pela formao de imunocomplexos (IC) antgeno-anticorpo, que se depositam nos
tecidos e ativam o SC. Esto envolvidos apenas os anticorpos
capazes de ativar complemento, IgM, IgA e todas as subclasses
de IgG, exceto IgG4. Os IC circulantes podem depositar-se
em vasos, membrana basal de glomrulos e articulaes, e a
ativao do SC leva inflamao tecidual, que pode resultar
em exantema, eritema nodoso, vasculite, nefrite, penumonite
e artrite. Esse tipo de reao de hipersensibilidade encontrado em vrias doenas autoimunes, como lpus eritematoso
sistmico, diferentes tipos de vasculite e formas graves de
artrite reumatoide.
As reaes do tipo IV, ou de hipersensibilidade tardia,
so mediadas por LTs, macrfagos, histicitos e moncitos.
Linfcitos T citotxicos (CD8) causam dano tecidual direto,
enquanto LTs auxiliadores (CD4) secretam citocinas que
ativam e recrutam LT citotxicos, moncitos e macrfagos.
Os macrfagos so os responsveis pela magnitude da leso
tecidual e pela formao de granulomas caractersticos da
persistncia do agente infeccioso ou corpo estranho. Exemplos
clssicos de reao do tipo IV so a tuberculose e a hansenase
em sua forma tuberculide. Vasculite de clulas gigantes e
arterite de Takayasu tambm parecem decorrer de mecanismos
relacionados hipersensibilidade do tipo IV.4

Perspectivas: imunidade inata e

doenas inflamatrias crnicas
As doenas denominadas autoimunes, como lpus eritematoso
sistmico, artrite reumatoide e esclerose sistmica, so de fato
enfermidades inflamatrias crnicas de etiologia desconhecida.
Sua classificao como doenas autoimunes deriva principalmente do fato de apresentarem altos nveis de autoanticorpos
circulantes, embora autoanticorpos circulantes em altos nveis
ocorram tambm em algumas doenas infecciosas, em neoplasias e at mesmo em alguns indivduos normais. Por motivos
desconhecidos, o processo inflamatrio encontra-se perpetuado
nessas enfermidades. Ao longo de muitas dcadas, as pesquisas
tm buscado alteraes na imunidade adaptativa nas doenas
Rev Bras Reumatol 2010;50(4):434-61

Aspectos moleculares e celulares da imunidade inata

autoimunes. Ultimamente, no entanto, tem-se desviado um

pouco a ateno para a imunidade inata, que coordena, em
ltima instncia, a instalao e a ablao de qualquer processo
inflamatrio.
Como exemplo, tem-se evidenciado que as clulas mononucleares do sangue perifrico de pacientes com LES
apresentam aumento na expresso de genes relacionados
ao interferon tipo I (IFN- e IFN-), mediadores tpicos da
resposta inata. Pacientes com LES em atividade apresentam
intensa atividade de interferon tipo I e, aps controle da doena, h normalizao desse parmetro. Esse e outros achados

Rev Bras Reumatol 2010;50(4):434-61

demonstram que distrbios da imunidade inata podem ser

fundamentais na fisiopatologia das doenas autoimunes.
Como corolrio, os diversos elementos participantes da
imunidade inata podem ser alvos interessantes para terapia
biolgica nessas doenas. De fato, grandes esforos tm sido
direcionados nos ltimos anos com o propsito de desenhar
anticorpos monoclonais e protenas recombinantes capazes
de interagir com elementos da imunidade inata e modular as
respostas inflamatrias indesejadas, buscando a regulao de
respostas inflamatrias exacerbadas em diferentes enfermidades crnicas inflamatrias.

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