Julho/Agosto 2005
Boletim do CIM
c e n t r o d e i n f o r m a ç ã o
ORDEM DOS FARMACÊUTICOS
Inibidores da Aromatase
Introdução
O cancro da mama é, nos Estados Unidos, uma das causas
mais comuns de mortalidade, relacionada com doenças
oncológicas, nas mulheres no período pós-menopausa.1
No entanto, a introdução de novas estratégias (detecção
precoce, diagnóstico e terapêutica) reduziu a mortalidade
nos últimos anos. No que diz respeito à terapêutica medica-
mentosa, os inibidores da aromatase representam, sem dú-
vida, um marco importante, e daí o interesse desta revisão.
Os dados epidemiológicos indicam que, entre outras
causas, existe um envolvimento hormonal muito impor-
tante, nomeadamente de estrogénios, no aparecimento
do cancro da mama nas mulheres de idade avançada.
Para além da idade (≥ a 65 anos), são factores de risco
a menarca precoce, a menopausa tardia, a nuliparidade
e a terapêutica de substituição hormonal (marcadores
de função ovulatória prolongada). A obesidade também
é considerada um factor de risco, visto que, em especial
a gordura subcutânea, representa a única fonte residual
de síntese de estrogénios na pós-menopausa.2,3
A aromatase é uma enzima responsável pela última fase
da síntese dos estrogénios – estrona e estradiol, a partir
dos substratos androgénicos – androstenediona e tes-
tosterona, respectivamente.4 Esta enzima pertence à
superfamília do citocromo P450 e é codificada pelo gene
CYP19. Existe em grande concentração na placenta e nos
folículos dos ovários e em mais baixas concentrações no
tecido adiposo subcutâneo, no fígado, músculos, cérebro
e mama normal. Na mama cancerosa das mulheres no
período de pós-menopausa, a concentração de estradiol
é 10 vezes superior à do plasma, provavelmente devido
à existência de aromatase intratumoral.3
Androstenediona
Aromatase Inibidores da aromatase
Estrona
Receptores de estrogénios
Célula cancerosa
Fig.1- Mecanismo de acção dos inibidores da aromatase
Director: J. A. Aranda da Silva
d o m e d i c a m e n t o
Inibidores da aromatase
Como a designação sugere, estes fármacos actuam por
inibição ou inactivação da aromatase, de onde resulta
uma marcada supressão das concentrações plasmáti-
cas dos estrogénios nas mulheres em pós-menopausa.
Na pré-menopausa, os poucos estudos revelam pouca
eficácia e um acréscimo da secreção de gonadotropina,
por feedback da redução de estrogénios, ao nível do hi-
potálamo e da hipófise.3
De acordo com a cronologia do seu aparecimento, desig-
nam-se como de 1ª, 2ª e 3ª geração.
Os inibidores da aromatase de 1ª, 2ª e 3ª geração são
divididos em dois tipos de classes – esteróides (tipo 1)
e não esteróides (tipo 2). Os do tipo 1, também desig-
nados como suicidas, são análogos da androstenediona
que se ligam no sítio activo da aromatase, mas de um
modo ­irreversível, comportando-se portanto como inac-
tivadores enzimáticos. Com efeito, da ligação à aroma-
tase ­ resulta uma hidroxilação que origina uma ligação
covalente ­ permanente. Os do tipo 2 são imidazóis ou
triazóis, que funcionam como inibidores por se ligarem
preferencialmente e de um modo reversível à subuni-
dade citocromo P450 da enzima, através da ligação do
átomo de ferro do grupo heme com o anel azólico dos
inibidores da aromatase.5 A eficácia destes inibidores
depende, portanto, das concentrações e afinidade da
enzima e do inibidor.6
A aminoglutetimida pertence à 1ª geração, menos potente
e com reacções adversas por vezes limitantes. Não tem
estrutura esteróide (tipo 1). Como exemplos de inibidores
de 2ª geração dos tipos 1 e 2 temos o formestano e o fa-
drozol, respectivamente. O seu uso clínico é ­controverso
Testosterona
Aromatase
Estradiol
Boletim do CIM Tabela 1 - Dados farmacológicos e farmacocinéticos
Anastrozol
Inibidor da aromatase
(Arimidex)
Dose/d (mg), per os 1 2.5
Semivida de eliminação (h) 40.6
Dias para supressão máx. estrogénios * 3-4
Dias para atingir o steady-state 7 60
Supressão dos estrogénios plasmáticos
81-94
(%)
Excreção Hepática
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Afrontamentos, artralgias,
Reacções adversas
artrites, dores generalizadas.
* O significado desta supressão plasmática, sob o ponto de vista de eficácia, não está clarificado, visto que a concentração intratumoral na
mulher pós-menopáusica é muito superior à concentração plasmática.
devido a reacções adversas significativas, tais como: rash,
náuseas e supressão mineralocorticóide.4
A 3ª geração de inibidores é, sem dúvida, a mais especí-
fica em doses clínicas, sendo desprovida de efeitos sobre
as concentrações basais de cortisol e aldosterona e é a
que se usa actualmente.3 Nela se incluem o exemesta-
no (tipo 1) e o letrozol e anastrozol (tipo 2), fármacos
que irão ser comparativamente revistos6 sumariamente
(Tabela 1).
No que se refere às interacções medicamentosas, os 3
fármacos, substratos para diferentes isoformas do cito-
cromo P450, podem interagir com outros metabolizados
pelas mesmas enzimas e por isso há que monitorizar as
doentes.
O anastrozol está aprovado na neoplasia da mama avan-
çada pós-menopausa em doentes refractárias a anties-
trogénios. Recentemente, após o estudo ATAC (Arimidex,
Tamoxifene, Alone or in Combination) foi aprovado o seu
uso como adjuvante na terapêutica do cancro da mama
em fase inicial, em doentes pós–menopáusicas com re-
ceptores de estrogénios positivos (ER), que não tolerem
o tamoxifeno ou que estejam em risco de desenvolver
tromboembolismo ou cancro do endométrio.7
O letrozol, com base num importante estudo multicêntrico,
está aprovado como terapêutica de 1ª linha no cancro da
mama avançado e hormono-dependente, em mulheres
em estado pós-menopáusico. Também está aprovado no
tratamento do cancro da mama avançado em mulheres
no estado pós-menopáusico, natural ou artificialmente
induzido, em que houve um tratamento inicial com an-
tiestrogénios seguido de recidiva ou progressão da doen-
ça e na terapêutica adjuvante tardia do cancro da mama
hormodependente em fase inicial, em mulheres pós-me-
nopáusicas previamente sujeitas a terapêutica adjuvante
padrão com tamoxifeno durante 5 anos.8
O exemestano está aprovado no cancro da mama avançado
em mulheres na pós-menopausa, quando não resultaram
outras terapêuticas hormonais (ex: tamoxifeno).9
Para além das indicações aprovadas para os 3 inibidores
da aromatase, outros ensaios clínicos decorrem no sen-
Letrozol Exemestano
(Femara) (Aromasin)
25
48 27
2-3 7
7
88-98 52-72
Renal Hepática/renal
Afrontamentos, artralgias,
Afrontamentos, náusea,
artrites,
diarreia e fadiga. Baixo grau
dores generalizadas, perda de
de efeitos androgénicos.
osso e dislipidémias
tido da sua utilização no cancro da mama não avançado,
como terapêutica adjuvante e mesmo neo-adjuvante; na
prevenção versus o consagrado tamoxifeno e, mais re-
centemente, em associação com a goserrelina no cancro
da mama avançado na mulher pré-menopáusica.4
Como conclusão, poder-se-á dizer que os inibidores da
aromatase de 3ª geração constituem uma importante
modalidade de tratamento do cancro da mama, com re-
ceptores positivos para estrogénios, na mulher na fase
pós-menopáusica, quer na situação de doença avançada,
quer em fase inicial como terapêutica adjuvante. Progres-
sivamente, observa-se uma tendência para a substituição
do tamoxifeno devido a uma maior eficácia; no entanto,
há que monitorizar os efeitos a longo prazo da supressão
dos estrogénios e o efeito da desmineralização óssea.10,11
Não há suficientes estudos comparativos entre os 3 fárma-
cos que permitam afirmar qual deles é francamente mais
eficaz. Quanto ao preço, em termos hospitalares, este é
praticamente igual (3.8 € + IVA) por comprimido.
M. Eugénia Araújo Pereira
Directora dos S. Farmacêuticos do Hospital Pulido Valente
Prof. Auxiliar Convidada da Faculdade de Farmácia da Universidade
de Lisboa
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 Fibromialgia
A fibromialgia é uma doença crónica e muito complexa,
do tipo reumático, que se caracteriza por dor músculo­
‑esquelética generalizada e cansaço muito profundo,
para além de diversos outros sintomas.1-4 Tal como o seu
nome sugere, afecta principalmente os tecidos moles do
corpo: músculos, tecidos fibrosos, tendões e ligamen-
tos.1,3 A sua prevalência é maior nas mulheres e os seus
sintomas aparecem normalmente entre os 20-40 anos,
podendo, no entanto, surgir em qualquer idade, incluindo
em crianças e adolescentes.1,4
Outros sintomas também relacionados com esta doença
são: fadiga crónica ou generalizada, que tanto pode ser
física como mental, perturbações do sono, hipotensão
postural, prisão de ventre alternada com diarreia, dores
abdominais, gases e náuseas, dores intensas na cabeça
e na cara relacionadas com os músculos e ligamentos que
envolvem as articulações desta zona, dor torácica, rigidez
matinal das articulações, menstruações dolorosas, cãibras
musculares, especialmente à noite, alterações da coor-
denação motora, secura dos olhos e da boca, depressão
e ansiedade.2,4 As zonas mais afectadas são a cabeça, o
pescoço, os ombros, o tórax, as costas e os pés.1,3 Numa
simples frase, os doentes queixam-se de uma dor genera­
lizada, no corpo todo.1,5,6 Nalguns, a dor é tão intensa que
afecta mesmo as suas tarefas quotidianas, comprome-
tendo a actividade laboral, social e familiar, enquanto que
noutros a dor é apenas ligeira, ocasionando somente um
mal-estar ligeiro com um cansaço também ligeiro.1,4
A fibromialgia já foi reconhecida pela OMS como doença
e, actualmente, é diagnosticada com base nos crité-
rios definidos pelo American College of Rheumatology,
em 1990:1,5,7,8
- Dor músculo-esquelética generalizada, com duração
superior a 3 meses, em cada um dos quatro quadran-
tes do corpo.
- Não existência de outra doença sistémica que possa ser
a causa dessa dor (como por exemplo, artrite reuma-
tóide, lúpus, problemas de tiróide, miosite, polimiosite,
síndrome de fadiga crónica).
- Dor à pressão em diversos pontos – bilaterais e distri-
buídos igualmente em ambos os lados do corpo deno­
minados de pontos de extrema sensibilidade – em pelo
menos 11 dos 18 pontos específicos ao longo do corpo
(occipital, cervical inferior, trapézio, supraespinhoso,
segunda costela, epicôndilo lateral, glúteos, grande
trocanter e joelhos).
Factores agravantes da fibromialgia são: as alterações
climatéricas, ambientes frios ou muito secos, alterações
hormonais (menopausa), stress, depressão, ansiedade e
exercício físico intenso.4
De um modo geral, o diagnóstico faz-se por exclusão, já
que tanto as análises clínicas como as radiografias de um
doente com fibromialgia são inconclusivas. Assim, é es-
sencial que o médico realize um historial clínico completo
do doente e um exame físico também completo para um
diagnóstico correcto.1,6,7,8
Causas e fisiopatologia
da fibromialgia
As causas e a fisiopatologia da fibromialgia não são
ainda bem conhecidas. Em muitos casos, surge após
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uma situação traumática que afecta o SNC. No entanto,
nem todos os casos de fibromialgia são pós-traumáti-
cos já que, por vezes, não se identifica nenhum trauma
desencadeante.1,2,6 Alguns investigadores são da opi-
nião de que também pode ser provocada por um micro­
organismo infeccioso, como um vírus ou micoplasma.2,8
Deste modo, a fibromialgia pode surgir após infec-
ções virais ou bacterianas, acidentes ou doenças como
a artrite reumatóide, lúpus ou hipotiroidismo. Estes
factores não causam provavelmente a fibromialgia,
mas despertam alguma anomalia fisiopatológica latente
que já estaria presente nalguns doentes.2,8 Outras teo-
rias em investigação sugerem alterações na regulação
de neurotransmissores (serotonina), alterações da fun-
ção do sistema imunitário, da fisiologia do sono ou do
controlo hormonal. É também provável que uma res-
posta anormal aos factores produtores de stress desem-
penhe um papel importante nesta doença.2 Também é
­interessante saber que a serotonina, um neurotrans-
missor que altera a percepção da dor pelo cérebro, está
presente em níveis deficientes nestes doentes e que
muitos dos medicamentos utilizados no tratamento des-
ta doença se baseiam na regulação desta deficiência.1
Outras investigações implicam as perturbações no eixo
neuroendócrino como base da etiologia da fibromialgia.
Isto torna-se particularmente verdadeiro no que se re-
fere à relação existente entre o eixo neuroendócrino e
o sono.7
Tratamento da fibromialgia
Actualmente não existe uma cura para a fibromialgia.
Uma vez que os sintomas desta doença são de intensi-
dade muito generalizadas e variáveis, o tratamento é fei-
to empírica e individualizadamente.1,4,6,7,10 O tratamento
da fibromialgia destina-se essencialmente a melhorar a
qualidade do sono, já que este é muito importante para
muitas das funções do organismo humano e para a redu-
ção da dor.2 Por isso, muitas vezes são prescritas baixas
doses de medicamentos que potenciam os níveis de se-
rotonina, já que este é um neurotransmissor modulador
do sono, da dor e da resposta imunológica.
Os antidepressivos tricíclicos são dos fármacos mais
utilizados no tratamento da fibromialgia (amitriptilina,
maprotilina, clomipramina) em doses consideravelmen-
te inferiores às utilizadas no tratamento da depressão,
assim como os inibidores selectivos de recaptação da
serotonina (fluoxetina, sertralina e paroxetina, entre ou-
tros).1,6,7 A combinação de fármacos de ambos os grupos
demonstrou também provocar melhorias ligeiras a mo-
deradas nos sintomas da fibromialgia.1,6 Um estudo clí-
nico demonstrou que, embora 25 mg de amitriptilina ou
20 mg de fluoxetina reduzam os sintomas da fibromial-
gia, a combinação dos dois fármacos era duas vezes mais
eficaz do que os fármacos administrados isoladamente,
sendo as dosagens utilizadas mais baixas do que as uti-
lizadas no tratamento da depressão.7 As dosagens dos
antidepressivos devem ser sempre individualizadas, es-
pecialmente nos tricíclicos, devido às suas características
de absorção, metabolização e excreção variáveis. As do-
ses administradas devem ser gradualmente aumentadas,
Boletim do CIM nunca se excedendo a dose máxima recomendada para
o respectivo fár­maco.7
A ciclobenzaprina é um relaxante muscular de acção
central, estruturalmente semelhante aos antidepressivos
tricíclicos, mas cujo mecanismo de acção ainda não é
bem conhecido. A sua principal acção terapêutica é a
redução da dor muscular e dos espasmos.1,4,6 No entan-
to, os estudos demonstraram que os benefícios da ad-
ministração deste fármaco são relativos e está também
associado a um risco elevado de abuso, pelo que não
deve ser recomendado como um tratamento de primei-
ra linha.3,4,9.
Os hipnóticos de curta duração de acção (zolpidem
e zopiclona) melhoram a qualidade do sono mas não
têm acção sobre a redução da dor, pelo que, embora
sejam benéficos nos pacientes com perturbações de
sono graves, têm um valor limitado no tratamento da
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fibromialgia.1,4
Outro grupo de fármacos muito utilizados na diminuição da
dor são os anti-inflamatórios não esteróides (AINES)
como a aspirina e o ibuprofeno, devendo, no entanto, ser
administrados com muito cuidado devido aos problemas
gastrintestinais que podem provocar.1,4,10
Analgésicos como o paracetamol, tramadol, ou analgésicos
narcóticos como a codeína, metadona e morfina podem
também ser muito úteis, sendo estes últimos reserva-
dos para os casos mais graves, já que podem provocar
dependência.1,4
Juntamente com os AINEs podem-se administrar as ben-
zodiazepinas (diazepam, alprazolam, lorazepam e clona-
zepam) para alívio da ansiedade e dos espasmos muscu-
lares. No entanto, devem ser administradas com cuidado
devido à dependência que poderão provocar.1
Existem diversas terapias manuais complementares,
algumas das quais só podem ser executadas por profis-
sionais de reabilitação física, mas existem outras que
podem ser feitas em casa: massagens (muito úteis para
acalmar e aumentar o afluxo de sangue aos músculos
tensos e doloridos), exercícios de alongamento (para alí-
vio da tensão e espasmos musculares), exercícios aeróbi-
cos de baixo impacto como a caminhada, caminhada ou
exercício em piscinas de água tépida, passadeira rolante
(muito importantes para evitar a atrofia muscular e para
aumentar o afluxo de oxigénio e outros nutrientes aos
tecidos, aumentando assim a força e o tónus muscular).
Uma regra muito importante é iniciar o exercício muito
lentamente e ir aumentando, muito lentamente, a tole-
rância ao exercício. Deve ser praticado de forma regular. A
ginástica de correcção postural também é muito benéfica,
uma vez que pode ajudar a diminuir a dor e a relaxar a
musculatura. Terapêuticas de relaxação como a medita-
ção, ioga, taichi e exercícios de respiração são também
muito importantes para o alívio do stress provocado pela
dor e pelos sintomas da fibromialgia.1,5
A acupunctura, praticada por profissionais habilitados,
consiste na inserção de agulhas muito finas e pequenas
em pontos anatómicos muito específicos. É uma técnica
ainda pouco descrita e estudada em termos clínicos mas
que tem apresentado bons resultados no tratamento das
dores músculo-esqueléticas e de alguns outros sintomas
da fibromialgia.1,7
Boletim DO CIM - Publicação bimestral de distribuição gratuita da Ordem dos Farmacêuticos - Rua da Sociedade Farmacêutica, 18 - 1169-075 Lisboa - Telf. CIM 213 191 393. Director: J. Aranda da Silva
Comissão de Redacção: A. Simón (coordenadora); J. A. Aranda da Silva; M. E. Araújo Pereira; M. T. Isidoro; T. Soares. Os artigos assinados são da responsabilidade dos respectivos autores.
Uma alimentação equilibrada e adequada é também um
dos pontos-chave no tratamento desta doença. A alimen-
tação deve ser rica em vegetais, frutas e proteínas (soja,
peixe e aves).9 A adequada eliminação de toxinas através
da ingestão de água, a restauração dos nutrientes não
absorvidos ou não utilizados pelo corpo e o aporte de vi-
taminas e suplementos minerais para combater o stress
e estimular o sistema imunitário são muito importantes.1,5
Deve ser limitado o consumo de açúcar, cafeína e álcool,
substâncias que irritam o sistema muscular e deprimem
o sistema imunitário.1,5,8
***
A fibromialgia é uma doença crónica, sem cura e cujos
sintomas podem variar de intensidade ao longo do tempo,
podendo mesmo tornar-se altamente debilitante. Embora
ainda não seja conhecida uma cura para esta doença, os
seus sintomas são passíveis de ser controlados através da
medicação, descanso adequado, exercício físico contro-
lado, alimentação equilibrada, fisioterapia, etc. O doente
pode auto-ajudar-se tentando compreender a doença bem
como a resposta do seu próprio corpo à fibromialgia, uma
vez que existem determinadas actividades, especialmente
as que envolvem a utilização repetida ou prolongada dos
músculos, que tendem a exacerbar os sintomas desta do-
ença. Também é muito importante saber fazer as coisas
no seu próprio ritmo e descansar frequentemente1.
No tratamento da fibromialgia, o doente deve ser enca-
rado como um todo11. Algumas terapêuticas, como os
antidepressivos e o exercício físico, já demonstraram
ter efeito sobre a fibromialgia, enquanto outras, como a
acupunctura foram menos estudadas.7 Em estudos clí-
nicos controlados, cerca de 1/3 a metade dos pacientes
respondem a tratamentos farmacológicos.7
A associação das terapêuticas não farmacológicas ao
tratamento farmacológico parece melhorar os resultados
obtidos com este.4
O médico deve instituir a terapêutica o mais personali-
zadamente possível, de modo a que seja construído um
plano de tratamento adequado às necessidades circuns-
tanciais de cada doente.
Sheleen Vassangi
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