Mariana Isac – T9
Antidepressivos e Farmacoterapia de Transtornos de Humor
1) Farmacologia clínica de antidepressivos
A depressão patológica é uma manifestação
primária de todos transtornos depressivos e
da fase depressiva dos transtornos bipolares
e pode aparecer como manifestação
secundária em diversos outros transtornos
mentais como, por exemplo, os transtornos de
ansiedade. Assim, os antidepressivos são úteis
em todas estas situações. Além disso,
devemos lembrar que, apesar de serem
chamados de “antidepressivos”, os fármacos
deste grupo não são utilizados apenas no
controle de manifestações depressivas, mas
também de outras manifestações psíquicas
como, por exemplo, ansiedade patológica, e
físicas como, por exemplo, dor crônica.
Como já abordado nas aulas anteriores, os
antidepressivos são classificados em cinco
classes conforme Quadro 1. Neste quadro, as
classes estão dispostas em ordem cronológica.
Assim, os primeiros antidepressivos,
introduzidos na terapêutica ainda da década
de 1950, foram os inibidores da enzima
monoaminooxidase (IMAOs). Já as duas
classes mais recentes (inibidores da
recaptação de serotonina e noradrenalina e
antidepressivos atípicos), surgiram nos anos
2000.
Os inibidores da MAO (IMAOs) apresentam
baixa eficácia clínica quando comparados com
os antidepressivos introduzidos
posteriormente na terapêutica. Em ensaios
clínicos controlados, a melhora dos sintomas
depressivos com IMAO é inferior a 60%,
enquanto que as outras classes (ADTs, ISRSs,
IRSNs e atípicos) demonstram eficácia clínica
entre 60 e 80%.
Em relação às reações adversas, os IMAOs
apresentam alta incidência, principalmente
aquelas resultantes de interações
medicamentosas, inclusive com bebidas e
alimentos fermentados (cerveja, vinho e
queijos, etc) ricos em tiramina, uma
substância que normalmente metabolizada
rapidamente pela MAO sanguínea. Com a
inibição da MAO sanguínea, a tiramina atinge
as terminações nervosas noradrenérgicas
(periféricas e centrais) e dopaminérgicas
centrais onde atua aumentando a liberação
destas catecolaminas, cuja inativação também
está reduzida pela inibição da MAO presente
em tais terminações, o que caracteriza um
aumento sinérgico da atividade destes
neurotransmissores. Sendo assim, é possível
ocorrer reações adversas graves como, por
exemplo, a síndrome noradrenérgica, a qual
apresenta repercussões centrais (agitação e
cefaleia intensa, por exemplo) e periféricas
(simpatomiméticas) como, por exemplo, crise
hipertensiva.
Mecanismo semelhante pode ocorrer por
interação dos IMAOs com vários outros
fármacos, dentre eles os ADTs, os ISRSs e
analgésicos opioides (meperidina, por
exemplo). A associação destes fármacos em
usuários de IMAOs representa uma
contraindicação absoluta.
Diante destes motivos, os IMAOs estão
praticamente em desuso na terapêutica.
Atualmente, não existe nenhum medicamento à
base de IMAO registrado na ANVISA. O último
deles foi o Aurorix® (moclobemida), um IMAO
indicado para tratamento de síndromes
depressivas refratárias e de fobia social. No
entanto, o registro deste medicamento foi
cancelado em janeiro de 2018. Sendo assim,
atualmente o uso de IMAOs só é possível por
meio de medicamentos manipulados que devem

ser prescritos somente com base em uma
avaliação criteriosa.
Além dos IMAOs, os ADTs são considerados
antidepressivos de primeira geração, sendo
que estes últimos foram os mais utilizados
até a década de 1980. No entanto, nos últimos
25 anos, os ADTs não representam mais a
primeira linha no tratamento de transtornos
depressivos e de ansiedade devido ao seu
perfil desfavorável de eficácia e segurança
nestes casos quando comparado com as
classes mais recentes.
Por outro lado, os ADTs são úteis no
tratamento de síndromes dolorosas e,
frequentemente, são empregados com essa
indicação em doses mais baixas do que as
necessárias para produzir efeitos
antidepressivos (perfil favorável de eficácia e
segurança). Mostram-se particularmente úteis
no tratamento da enxaqueca, da cefaleia
tensional e de outros distúrbios de dor
somática.
O perfil dos efeitos colaterais dos ADTs
resulta da interação destes fármacos com
diversos receptores e canais iônicos, além de
seus alvos terapêuticos. Os ADTs bloqueiam
receptores muscarínicos (M1, M2 e M3),
histaminérgico (H1) e adrenérgico (1).
O efeito hipnótico-sedativo, assim como a
confusão (especialmente em idosos), resultam
do bloqueio de receptores excitatórios
centrais (M1, H1 e 1). Os efeitos
anticolinérgicos periféricos proeminentes
resultam do bloqueio do receptor M3 e
incluem boca seca, distúrbios visuais,
constipação intestinal e retenção urinária. O
ganho de peso resulta, em parte, do bloqueio
do receptor H1 presente em áreas
hipotalâmicas que regulam a fome e a
saciedade.
Além dos efeitos antiadrenérgicos já
citados, também existe o risco de hipotensão
postural ou ortostática devido à redução da
eficiência do reflexo barorreceptor
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provocada pelo bloqueio do receptor 1
adrenérgico arterial e do centro vasomotor. A
hipotensão ortostática representa um risco
particularmente significativo em pacientes
idosos, inclusive com agravos de quedas por
tontura ou até síncope. Nesses indivíduos, é
necessário proceder um cuidadoso
monitoramento do uso de ADT.
Além de bloquear o receptor M2 cardíaco,
os ADTs afetam os canais rápidos de sódio
cardíacos podendo provocar, particularmente
na superdosagem, arritmias cardíacas graves
tais como bloqueio atrioventricular de
primeiro grau, bloqueio de ramo descendente
e prolongamento do intervalo QT. Por
conseguinte, deve-se evitar a prescrição de
ADTs para pacientes com histórico de
arritmias graves e/ou infarto do miocárdio.
Independente disso, deve-se efetuar um
eletrocardiograma para excluir qualquer
possibilidade de distúrbios do sistema de
condução antes de iniciar um ADT.
Nos pacientes com risco de suicídio, o uso
de tricíclicos deve ser evitado, em função do
potencial de intoxicação fatal quando há
ingestão excessiva. Os tricíclicos também
parecem estar relacionados ao maior risco de
“virada maníaca”, isto é, desencadeamento de
um episódio maníaco em pacientes bipolares
que necessitam de antidepressivos durante
episódios de depressão.
Já os antidepressivos de segunda geração
(ISRSs, IRSNs e atípicos) apresentam perfil
de eficácia e segurança superior aos de
primeira geração (IMAOs e ADTs).
Considerando o uso racional (relações entre
efetividade, segurança e custo), os ISRSs
representam a primeira linha de tratamento
de transtornos depressivos e de ansiedade.
Estes fármacos carecem de cardiotoxicidade
e não se ligam com tanta afinidade aos
receptores muscarínicos, histaminérgicos e
adrenérgicos.
A elevada seletividade dos ISRSs também
significa que esses agentes apresentam índice

terapêutico maior que os ADTs, o que
representa um importante aspecto no
paciente deprimido, passível de tentar
cometer suicídio com uma superdosagem
intencional de seu medicamento.
Todavia, os ISRS não são totalmente
desprovidos de reações adversas. Todos eles
podem provocar certo grau de disfunção
sexual (diminuição da libido e anorgasmia),
distúrbios gastrintestinais, náuseas e vômitos.
A sertralina mais frequentemente está
relacionada com diarreia, enquanto a
paroxetina está associada à constipação.
Uma das reações adversas mais graves dos
ISRSs consiste na síndrome serotoninérgica,
decorrente de elevação rara, porém perigosa,
dos níveis de serotonina. Tal ocorrência é mais
comum em casos de interações
medicamentosas, principalmente entre ISRSs e
IMAOs. As manifestações clínicas da síndrome
serotoninérgica incluem hipertermia, rigidez
muscular, mioclonia e flutuações rápidas do
estado mental e dos sinais vitais.
Outra situação incomum, porém grave, é a
síndrome de descontinuação dos ISRSs
causada pela retirada abrupta da droga e
caracterizada por ansiedade, disforia,
sintomas gastrintestinais, insônia,
despersonalização e tendência suicida franca.
À semelhança dos ADTs, os ISRSs podem
causar “mudança” da depressão para a
hipomania, ou mesmo mania, em pacientes com
transtorno bipolar.
Em relação aos IRSNs, também conhecidos
como “inibidores duais”, a venlafaxina é
indicada para depressão ansiosa, transtornos
de ansiedade generalizada, fobia social e
transtorno de pânico. Cerca de 50% dose
administrada de venlafaxina é convertida em
O-desmetilvenlafaxina, um metabólito ativo
também conhecido por desvenlafaxina, o qual
demonstrou maior eficácia antidepressiva do
que a própria venlafaxina. Sendo assim, a
desvenlafaxina foi lançada no mercado para o
tratamento de transtorno depressivo maior.
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Já o terceiro IRSN, a duloxetina, além da
indicação para transtornos depressivos,
também é indicado para transtorno de
ansiedade generalizada e dor crônica lombar,
neuropática e associada à osteoartrite e
fibromialgia. Um efeito colateral comum dos
IRSNs é o aumento da pressão arterial (PA),
especialmente em doses altas. Deste modo, o
uso destes fármacos em pacientes
hipertensos deve ser bastante criterioso.
Além disso, todos usuários de IRSNs devem
ser monitorados em relação à pressão
arterial. Outro aspecto importante é o risco
da síndrome de descontinuação, especialmente
no caso da venlafaxina. Assim como outros
antidepressivos, os IRSNs não devem ser
retirados de forma abrupta.
Finalmente temos os antidepressivos
atípicos, cujos principais fármacos são a
bupropiona, a mirtazapina e a trazodona.
Em doses baixas, a bupropiona atua como
um inibidor seletivo da recaptação de
dopamina. Já em doses altas, este fármaco
também inibe a recaptação da noradrenalina.
A bupropiona é indicada para transtornos
depressivos em adultos e cessação do
tabagismo. Todo antidepressivo pode reduzir o
limiar convulsivo, mas no caso da bupropiona,
este efeito é muito acentuado, o que
contraindica o uso deste fármaco para
pacientes com diagnóstico de epilepsia ou
outros distúrbios convulsivos. Mas
diferentemente dos outros antidepressivos, a
bupropiona tende elevar a libido.
Já o principal mecanismo de ação da
mirtazapina é o bloqueio de receptores
centrais inibitórios (2 pré-sináptico e 5-
HT1), o que aumenta, respectivamente, a
neurotransmissão noradrenérgica e
serotoninérgica. A mirtazapina é indicada para
depressão maior em adultos. Também possui
efeito sedativo, mas nos casos de depressão
em idosos, a mirtazapina pode ser uma boa
escolha devido ao padrão reduzido de efeitos
colaterais.

Quanto à trazodona, o mecanismo de ação
antidepressiva no homem ainda não está
completamente elucidado, mas estudos em
animais de laboratório demonstraram inibição
seletiva da recaptação da serotonina no
cérebro e outras ações farmacológicas em
receptores adrenérgicos. A trazodona é
indicada para o tratamento da depressão com
ou sem episódios de ansiedade, da dor
associada à neuropatia diabética e em dores
crônicas associadas a outras condições
clínicas. A trazodona tem sido utilizada nos
casos de depressão com insônia, devido à sua
propriedade hipnótico-sedativa sem potencial
de dependência. Deve-se ter cautela no uso
em homens, devido ao risco de priapismo
(ereção peniana involuntária dolorosa e
persistente), apesar de ser um efeito
colateral raro.
2) Farmacoterapia de transtornos de humor
Os transtornos de humor agrupam os
transtornos depressivos e os bipolares.
Inicialmente é importante ressaltar que a
farmacoterapia destes transtornos deve,
sempre que possível, estar associadas com a
psicoterapia.
Os antidepressivos produzem, em geral, uma
melhora de 60 a 70% dos sintomas
depressivos em um mês. Se existe uma
história familiar ou história anterior de
resposta positiva a determinada droga, esta
deve ser tentada em primeiro lugar. Caso
contrário, os ISRSs são utilizados como
primeira linha, pois apresentam a melhor
relação entre efetividade, segurança e custo
quando comparado com as outras classes de
antidepressivos. Porém, mesmo com os ISRSs
os efeitos colaterais são a principal variável
relacionada à não adesão dos pacientes,
portanto deve-se estar atento ao perfil de
efeitos indesejáveis, especialmente nas duas
primeiras semanas. Após quatro semanas, se
o antidepressivo não tiver o efeito desejado,
uma mudança de classe de antidepressivo e/ou
potencialização da terapia podem ser
experimentados. O tratamento de manutenção
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com antidepressivos por pelo menos seis
meses auxilia na prevenção de recaídas.
Ressalta-se que há 50% de recaídas com
tratamentos inadequados, e a tolerância, na
maioria dos casos, deve-se ao uso de
subdoses.
Já em relação aos transtornos bipolares, o
tratamento de manutenção baseia-se
principalmente no uso de estabilizadores do
humor para prevenção das fases maníacas e
depressivas. No entanto, é comum a
necessidade de tratamento específico para
fases depressivas, assim como tratamento
para mania aguda. As drogas mais utilizadas
são o lítio, os antiepilépticos e os
antipsicóticos. Parte destas drogas atuam
como estabilizadores de humor em baixas
doses e “antimania” em altas doses.
O lítio ainda permanece como primeira linha
no tratamento da mania aguda e na profilaxia
do transtorno bipolar, mas o risco de
intoxicação, assim como o perfil de efeitos
adversos, tem limitado seu uso, fazendo com
que antiepilépticos com maior margem de
segurança sejam cada vez mais utilizados,
dentre eles a carbamazepina e o ácido
valproico/valproato. Além do melhor perfil de
segurança, estas drogas parecem ter ação
estabilizadora do humor em doses menores do
que aquelas utilizadas como anticonvulsivante,
o que permite iniciar o tratamento com doses
baixas e, portanto, mais seguras.
Os antipsicóticos têm sido utilizados no
tratamento da mania aguda devido à rapidez
ação “antimania” associada ao controle de
manifestações psicóticas e agitação
psicomotora. Contudo, seu uso no tratamento
de manutenção tem sido evitado por causa
dos efeitos colaterais tais como
parkinsonismo e acatisia, além do fato de
poder desencadear ou agravar quadros
depressivos.

3) Conclusão
Esta aula destacou aspectos relevantes da
farmacologia clínica das diferentes classes de
antidepressivos e permitiu compreender que a
farmacoterapia dos transtornos de humor
envolve princípios racionais de eficácia e
segurança, não apenas em relação aos
antidepressivos, mas também de outras
classes de psicofármacos.
4) questões
Homem, 74 anos, refere que há 3 meses
vem apresentando perda de interesse e/ou
prazer, fadiga, alteração do sono, sentimento
de culpa. Considerando a depressão como
principal diagnóstico, assinale a alternativa
que representa a terapêutica de primeira
escolha:
a) Antidepressivos tricíclicos.
b) Eletroconvulsoterapia.
c) Inibidores seletivos da recaptação da
serotonina.
d) Bloqueadores da recaptação de
noradrenalina e dopamina.
e) Inibidores da monoaminoxidase.
Mulher de 23 anos, solteira, mora sozinha
em uma quitinete, desempregada há 30 dias,
sem patologias prévias, queixa-se de
desânimo, perda de apetite, bem como
sensação de inutilidade e culpa por isso. O
exame físico não revela maiores achados. A
provável patologia apresentada, e uma opção
CORRETA de medicação seriam:
a) Distimia; imipramina.
b) Episódio depressivo; clonazepam.
c) Episódio hipomaníaco; lítio.
d) Hipotireoidismo; levotiroxina.
e) Episódio depressivo; fluoxetina.
Paciente do sexo masculino, 16 anos, chega
para consulta queixando-se de irritabilidade,
desânimo, sonolência, compulsão alimentar e
perda de prazer pelas coisas há cerca de 7
semanas. O paciente possui história de HAS,
DM e dislipidemia. Diante desse quadro, a
melhor conduta medicamentosa é a
administração de:
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a) Duloxetina.
b) Clonazepam.
c) Nortriptilina.
d) Sertralina.
Mulher, 55 anos de idade, procurou
atendimento na unidade de saúde da família
queixando-se de “dor de cabeça em aperto”,
falta de energia, insônia, dificuldade de
concentração e choro frequente há cerca de
um mês. O agente comunitário de saúde que a
acompanha registrou no prontuário familiar
que, nas últimas quatro visitas domiciliares
mensais, a paciente contou sobre suas
preocupações com o fato de seu filho mais
velho estar usando cocaína inalada
frequentemente, quase todo dia, gastando
todo seu dinheiro com isso e faltando muito
ao trabalho. No atendimento com o médico da
atenção primária, descreveu também, no
mesmo período, estar “muito nervosa”,
sentindo-se inquieta com frequência, com
diminuição do apetite e tristeza na maior
parte dos dias, além de não estar conseguindo
mais ficar alegre como ficava antes, chegando
a pensar que era melhor até morrer do que
continuar com o sofrimento pelo qual está
passando. A paciente apresenta sobrepeso e
não tem outras queixas. Qual é o tratamento
farmacológico inicial mais adequado para essa
paciente?
a) Diazepam 10 mg/dia.
b) Prometazina 50 mg/dia mais haloperidol 2,5
mg/dia.
c) Clorpromazina 25 mg/dia.
d) Sertralina 50 mg/dia mais diazepam 5
mg/dia.
Mulher, 54 anos, obesa, diabética e
hipertensa mal controlada, em uso irregular
dos seus medicamentos, queixando-se de
sensação de vazio e falta de interesse em
realizar as atividades antes consideradas
prazerosas, há cerca de um mês, sendo o
quadro acompanhado por irritabilidade, ganho
de peso, aumento acentuado do apetite e
sonolência excessiva diurna, com sono noturno
não reparador. Negou pensamentos suicidas.
Apresentou choro fácil, com nítida labilidade
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emocional durante a realização da anamnese.
Estava asseada e parecia abatida. Há seis
meses, apresentou quadro semelhante, com
resolução espontânea após dois meses. Diante
deste perfil, a terapia farmacológica mais
indicada nesta situação é:
a) Venlafaxina.
b) Escitalopram.
c) Olanzapina.
d) Clonazepam.
e) Amitriptilina
Atendente de telemarketing de 36 anos,
divorciada, previamente hígida, consultou por
vir apresentando quadro de desânimo, abulia,
tristeza e falta de apetite há 3 semanas.
Negou ideação suicida ou homicida e sintomas
psicóticos. Relatou episódios de impulsividade
e abuso de cocaína no passado. Na última
consulta na unidade de saúde, há mais de 1
ano, para coleta de material para exame
citopatológico, queixara-se de irritação e
ansiedade, acompanhadas de taquipsiquismo e
construções mentais grandiosas. Com base
nesse quadro, assinale a assertiva CORRETA:
a) Farmacoterapia é o principal tratamento,
embora psicoterapia associada possa
complementá-lo; o manejo inicial pode ser
realizado com lítio e fluoxetina.
b) É mais comum haver virada maníaca com o
uso de inibidores da recaptação da serotonina
do que com antidepressivos tricíclicos.
c) Eletroconvulsoterapia não é efetiva nesta
situação.
d) Os antipsicóticos não são utilizados pelo
risco de acatisia.
e) Quanto maior o tempo de acometimento,
melhor resposta a paciente apresentará ao
lítio.