Fernando A.S.

Coelho
Nesse artigo discutimos a relao da quiralidade com o efeito farmacolgico dos frmacos. Apresentamos
tambm a forma de interao desses frmacos em um organismo animal (biofase) e as respostas biolgicas
associadas a essa interao. Para facilitar a compreenso do assunto, definiremos alguns conceitos bsicos de
estereoqumica e em seguida os aplicaremos s molculas de alguns frmacos. Para finalizar, mostramos alguns
mtodos de preparao de frmacos com centros assimtricos em sua estrutura vendidos em farmcias brasileiras.
frmacos, quiralidade, sntese assimtrica, ibuprofeno, captopril

Introduo

m dos assuntos mais fascinantes para um estudante ou

algum interessado na rea de
medicamentos saber como uma
substncia qumica, utilizada como
frmaco, exerce a sua atividade dentro
do nosso corpo. A resposta a essa
questo nem sempre muito simples
e envolve estudos de elevada complexidade e custo.
Entre os frmacos venda nas farmcias do nosso pas, existem alguns
que apresentam uma particularidade em
sua estrutura, que de fundamental
importncia para a atividade biolgica.
Alguns desses frmacos so quirais ou tm quiralidade, ou seja, tm
em sua estrutura um ou mais tomos
(na maioria das vezes carbono) que
tm a sua orientao tridimensional
muito bem definida. A modificao
dessa orientao pode levar diminuio do efeito biolgico, sua total
supresso ou ao aparecimento de um
efeito biolgico adverso.
Convm deixar claro que a quiralidade no condio para que uma
substncia apresente efeito farmacolgico, entretanto se a estrutura tiver
um centro quiral importante saber
qual a orientao espacial responsvel

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qumica (quiralidade, centro assimtripela atividade.

co, configurao absoluta). Em um seCabe ressaltar que as legislaes
gundo momento esses conceitos sebrasileira e mundial, na rea farmacuro utilizados para explicar a interao
tica, tm estabelecido limites venda
de frmacos quirais com o nosso corde frmacos cujas estruturas apresenpo (biofase). Finalmente, discutiremos
tem quiralidade. Nesses casos, primeias metodologias para a preparao de
ro necessrio saber qual orientao
frmacos que tm centros quirais, que
tridimensional do centro quiral res a sntese assimtrica.
ponsvel pela atividade farmacolgica.
Esse conhecimento determinar como
Assimetria molecular
o frmaco dever ser consumido pelo
Alguns seres humanos tm a capapblico.
cidade de observar fatos corriqueiros
Nesse aspecto, mtodos qumicos
e extrair deles concluque permitam o conFrmacos quirais tm em
ses que representam
trole da orientao trisua estrutura um ou mais
saltos gigantescos no
dimensional do centomos
com
orientao
conhecimento cientfico
tro quiral, no motridimensional
muito
bem
da humanidade. Uma
mento em que o frdefinida. A modificao
dessas pessoas foi o
maco esteja sendo
dessa orientao pode
cientista francs Louis
produzido, so de exlevar diminuio do
Pasteur, que deu contritrema importncia.
efeito biolgico, sua total
buies significativas
a que a sntese assisupresso ou ao
em vrios campos do
mtrica, que a reuaparecimento de um efeito
conhecimento humanio de estratgias e
biolgico adverso
no, tais como biologia,
mtodos qumicos
microbiologia e qumique permitem efetuar
o controle tridimensional de um deterca.
minado centro quiral, mostra sua imUma das observaes feitas por
portncia.
Pasteur estava relacionada forma e
Como o tema a ser tratado de ras propriedades pticas de duas subszovel complexidade, comearemos
tncias isoladas do trtaro que se
depositava nos barris, no processo de
por definir alguns conceitos de estereoQuiralidade

N 3 Maio 2001

23

24

envelhecimento do vinho. Uma dessas

substncias, conhecida como cido
tartrico (Figura 1) tinha a capacidade,
quando dissolvida em gua, de rodar
o plano da luz polarizada para o lado
direito. Por conveno, ficou conhecido
como (+)-cido tartrico.
A outra substncia conhecida como
cido paratartrico ou racmico (do latim racemus = cacho de uva), era
estruturalmente idntica ao cido tartrico, mas no desviava o plano da luz
polarizada. Pasteur notou que essa
substncia cristalizava quando reagia
com amnia, formando cristais que
eram estruturalmente diferentes um do
outro (Figura 2).
Munido de muita pacincia, de uma
lupa e uma pina, Pasteur separou os
cristais um a um, e os agrupou em dois
montes (Sheldon, 1993). Os cristais de
um dos montes eram semelhantes aos
cristais do cido (+)-tartrico e desviavam o plano da luz polarizada para o
lado direito, quando em soluo. Os
cristais do outro monte desviavam o
plano da luz polarizada para o lado
esquerdo.
O intrigante nessa observao era
o fato de que as inclinaes dos desvios terem exatamente o mesmo valor,
s se diferenciando nas orientaes.
Assim, uma soluo desviava o plano
da luz polarizada para a direita e a outra
desviava para a esquerda. Outro fato
importante que as duas substncias
tinham exatamente as mesmas propriedades fsicas (ponto de fuso, ponto de ebulio etc). A nica diferena
entre elas era o comportamento diante
de um feixe de luz polarizada.
Pasteur chamou de racemato a
mistura inicial das duas substncias
em partes iguais, que no desvia o
plano da luz polarizada. Essas observaes estabeleceram as bases para
o surgimento da moderna estereoqu-

Figura 1: Estrutura do cido (+)-tartrico.

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mica, que a parte da

qumica orgnica que se
dedica a estudar as molculas em trs dimenses.
Tentando estabelecer
uma relao entre o desvio do plano da luz polarizada e o arranjo espacial das molculas de
carbono, Pasteur sugeriu
Figura 2: Cristais do sal de amnia de cido tartrico
que os substituintes ao
separados.
redor do tomo de carbono deveriam ter provavelmente um arranjo tetradrico (Figura 3).
Entretanto, essa sugesto no ganhou muito crdito junto comunidade
cientifica da poca, e acabou caindo
no esquecimento.
Tentando solucionar essa questo,
dois qumicos, vant Hoff (1874) e le Bel
Figura 3: Possvel arranjo tetradrico das
(1874), em trabalhos independentes,
molculas de carbono.
deram continuidade s idias de outro
qumico, chamado Kekul, e propusefeitas por vant Hoff.
ram que os quatro substituintes do carEssas reflexes e sugestes abribono se orientam no espao, cada um
ram o caminho para o nosso estgio
ocupando um vrtice de um tetraedro,
atual de compreenso de como um frcom o carbono no centro. Esse arranmaco com um carbono quiral exerce a
jo permitiria a existncia de molculas
sua ao no interior do nosso corpo.
que teriam como nica diferena entre
Princpios de estereoqumica
elas, a orientao dos seus substituintes no espao.
A qumica orgnica trata da relao
Se tivssemos ao redor do carbono
existente entre a estrutura molecular e
quatro substituintes diferentes, entre
as propriedades fsicas de molculas
todos os arranjos possveis, somente
de carbono. A parte da qumica orgdois e no mais que dois tetraedros
nica que trata da estrutura em trs
seriam diferentes entre si. Um desses
dimenses chamada de estereoqutetraedros a imagem refletida no
mica. Um aspecto importante da esteespelho do outro, sendo impossvel
reoqumica a existncia do estereoifazer coincidir todos os substituintes,
somerismo.
se uma estrutura for sobreposta outra
Estruturas isomricas (do grego iso(Figura 4).
mres = partes iguais) que diferem
Na verdade, essa proposta de vant
entre si unicamente pelo arranjo tridiHoff evidenciou a existncia de duas
mensional dos seus substituintes so
estruturas espaciais diferentes para a
chamadas de estereoismeros.
mesma substncia. Segundo vant
A ocorrncia de assimetria (ou
Hoff, a existncia de atividade ptica
simetria) uma importante caractersestava ligada presena de um cartica de figuras geomtricas que tm
bono assimtrico na molcula (Figura
duas ou trs dimenses. Por exemplo,
4). A presena de quatro substituintes
no alfabeto existem letras que so sidiferentes entre si e ligados ao carbono
mtricas e outras no-simtricas em
condio suficiente, mas no a nica,
duas dimenses. Se considerarmos a
para haver assimetria em uma molletra R e a refletirmos no espelho, verecula. Dois meses mais tarde, le Bel fez
mos a imagem mostrada na Figura 5.
propostas muito prximas daquelas
Se simplesmente dobrarmos a foQuiralidade

N 3 Maio 2001

Figura 4: Os dois arranjos espaciais possveis dos substituintes do cido ltico.

lha de papel, ser possvel sobrepor a

imagem especular da letra R sobre o
original, ou seja, os Rs so sobreponveis.
Vamos tentar tratar o assunto atravs de uma estrutura com que todos
ns estamos bem familiarizados, as
nossas mos. Na Figura 6 vemos a
representao da mo humana e de
sua imagem especular (Kalsi, 1990).
Se prestarmos ateno na figura
acima, veremos que a imagem especular da mo no pode ser sobreposta
mo original. Este um dos exemplos mais simples de assimetria.

O que quiralidade?
Quiralidade um atributo geomtrico, e diz-se que um objeto que no
pode ser sobreposto sua imagem
especular quiral, enquanto que um
objeto aquiral aquele em que a sua
imagem especular pode ser sobreposta ao objeto original. Existem vrios
objetos quirais, tais como as mos (ver
Figura 6), conchas marinhas etc. Essa
propriedade tambm exibida por
molculas orgnicas (Allinger, 1983).
Uma molcula quiral quando a
sua imagem especular no puder ser
sobreposta molcula original. Se
houver possibilidade de sobreposio
entre uma molcula e sua imagem

Figura 5: A letra R e a sua imagem no

espelho.
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especular ela aquiral.

Um centro assimtrico aquele no
qual os substituintes ligados a ele so
diferentes entre si (Figura 8). Uma outra
forma de representao que vale a pena ressaltar a B, mostrada na Figura
8. Se imaginarmos um plano que contm os grupamentos CH3 e H, a linha
cheia indica que o grupamento CO2H
est na frente do plano e a linha tracejada indica que o grupamento Cl est
na parte de trs desse plano imaginrio.

Figura 6: Imagem especular da mo

humana.

da, quando uma soluo de cada um

deles submetida a um equipamento
chamado polarmetro. Todas as demais
propriedades fsicas so iguais.

Atividade ptica
Uma onda de luz viaja no espao

Enantimeros
O tipo mais comum de uma molcula quiral contm um carbono tetradrico, no qual esto ligados quatro diferentes
grupamentos. O tomo
de carbono o centro
estereognico ou assimtrico da molcula.
Uma molcula desse
tipo pode existir em dois
arranjos espaciais diferentes, que so estereoismeros um do outro.
As duas estruturas, entretanto, no podem ser
sobrepostas, j que uma
a imagem especular
da outra. Esses tipos de
estereoismeros so
chamados de enantimeros (do grego, enantio = opostos)
A nica diferena
que esses enantimeros apresentam a
propriedade de desviar
Figura 7: Representao de uma molcula quiral e outra
aquiral.
o plano da luz polarizaQuiralidade

N 3 Maio 2001

25

Figura 8: Representaes de um centro assimtrico.

26

vibrando em vrios planos; quando um

feixe de luz submetido a um cristal
especial, existente no polarmetro, ela
passa a vibrar em um nico plano.
Quando uma soluo contendo um
enantiomero submetida a esse equipamento, ela pode desviar o plano para a direita ou para a esquerda (Figura
10).
Se o plano desviado para a
esquerda, diz-se que a substncia
levorrotatria ou levgira (latim laevu =
esquerda). Se o plano for desviado
para a direita, diz-se que a substncia
dextrorrotatria ou dextrgira (latim
dextro = direita). Essa propriedade dos
enantimeros conhecida como rotao ptica.
Por conveno, coloca-se um sinal
de menos entre parnteses (-), para
nomear uma substncia levorrotatria
e um sinal de mais (+), para designar
uma substncia dextrorrotatria.

Diastereoismeros
Para substncias que tm mais de
um carbono assimtrico, possvel
formar mais do que dois estereoismeros (Figura 11).
Quando adicionamos um segundo
centro assimtrico a uma molcula, os
grupamentos se orientam no espao,
levando formao de 2 pares de
ismeros diferentes. Se tivermos n

Figura 9: Enantimeros de uma molcula

orgnica.
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centros assimtricos
teremos 2 n ismeros
possveis. Enantimeros
existem todo o tempo
em pares e alguns dos
estereoismeros, formados com a incluso
de centros assimtricos,
no so imagens especulares dos outros. Ismeros que no so imagens especulares uns
dos outros so chamados de diastereoismeros. Se prestarmos ateno Figura 11, veremos que nos diastereo- Figura 10: a. polarizao da onda de luz em um polarmetro;
b. desvio do plano da luz polarizada ocasionado por um enanismeros houve modifi- timero.
cao da orientao
uma prioridade maior do que uma
espacial em apenas um dos carbonos
ligao simples (-CH2-CH2-). Os prinassimtricos. Nos enantimeros os
cpios bsicos dessa regra so exemdois centros mudam, ao mesmo templificados na molcula do aminocido
po, de orientao.
fenilglicina (Figura 12).
Como devemos fazer para escrever a
Se tivermos mais de um centro
orientao espacial correta de
quiral na molcula, esse procedimento
estereoismeros?
deve ser repetido para cada um
separadamente. Convm ressaltar que
Para podermos desenhar e recoessa notao no est diretamente
nhecer de forma correta a maneira corelacionada com o desvio do plano da
mo os substituintes de um carbono
luz polarizada, que deve ser medida no
assimtrico orientam-se no espao,
polarmetro. Ela utilizada para deterprecisamos de uma notao fcil e que
minar, sem nenhuma ambigidade,
possa ser reconhecida em qualquer lucomo os substituintes esto orientados
gar do mundo. Essa notao foi prono espao, ao redor do carbono
posta por Cahn, Ingold e Prelog e
assimtrico. Portanto, uma substncia
conhecida como notao R e S
pode ser R e desviar o plano da luz
(Allinger, 1983).
polarizada para a esquerda, escreveEsses pesquisadores estabeleceram uma regra de prioridade entre
se ento (-)-(R)-, ou desviar o plano
diferentes substituintes ligados ao
para a direita e ter a configurao
carbono assimtrico. A regra baseiaabsoluta S, escreve-se (+)-(S)-.
se no peso molecular dos tomos
Como todas essas regras e conheligados ao carbono estereognico.
cimentos esto relacionados ativiAssim, um heterotomo (por exemplo,
dade farmacolgica?
I > Br > Cl > S > O > N)
tem
Quiralidade e atividade biolgica
maior prioridade do que o carbono.
Uma ligao dupla (-CH=CH2) tem
Existe nas farmcias da sua cidade
Quiralidade

N 3 Maio 2001

so e associarmos ao efeito biolgico,

ser possvel saber qual a configurao absoluta do estereoismero que
tem atividade farmacolgica. Na
Tabela 1 apresentamos alguns exemplos disso.
Na Tabela 1 apresentamos alguns
exemplos de substncias vendidas
nas farmcias como frmacos. Todos
apresentam em sua estrutura um ou
mais centros assimtricos. Como
podemos perceber, a modificao da
orientao espacial dos substituintes
ao redor do centro assimtrico muda
completamente o efeito biolgico no
nosso corpo.
Figura 11: ismeros formados com a incluso de um segundo centro assimtrico.

Regras de proridade
1) Observe os substituintes ao redor do carbono assimtrico; 2) Heterotomos tm prioridade
sobre o carbono; assim a amina, na molcula estudada, o grupo mais importante; 3) o
segundo grupo mais importante o CO2H, pois tem dois heterotomos (oxignio) ligados
ao carbono; 4) a terceira prioridade o sistema aromtico; 5) o tomo de menor prioridade
o hidrognio.
Aps ter estabelecido as prioridades, vamos do grupo de maior prioridade para o de menor
prioridade. Se o caminho for no mesmo sentido do relgio, temos o enantimero R (latim,
rectus = direita), se o caminho for no sentido contrrio ao do relgio temos o enantimero
S (latim sinistrus = esquerda). Importante, mantenha sempre o grupo de menor prioridade
para trs do plano.
Figura 12: Aplicao da regra R e S de Cahn-Ingold-Prelog.

uma srie de substncias, utilizadas

como frmacos, que apresentam em
sua estrutura um carbono assimtrico.
A supresso da quiralidade nesses frmacos leva ao desaparecimento da
atividade biolgica. Por outro lado, a
inverso da orientao dos grupaCadernos Temticos de Qumica Nova na Escola

mentos no centro assimtrico pode levar a uma modificao importante da

atividade biolgica. Nesse caso, a regra R e S importante, pois permite
determinar qual o arranjo espacial
correto para cada esterereoismero do
frmaco separado. Se soubermos disQuiralidade

Por exemplo, a talidomida um

sedativo leve e pode ser utilizado no
tratamento de nuseas, muito comum
no perodo inicial da gravidez. Quando
foi lanado era considerado seguro
para o uso de grvidas, sendo administrado como uma mistura racmica,
ou seja, uma mistura composta pelos
seus dois enantimeros, em partes
iguais.
Entretanto, uma coisa que no se
sabia na poca que o enantimero
S apresentava uma atividade teratognica (do grego ters = monstro; gene
= origem), ou seja, levava m formao congnita, afetando principalmente o desenvolvimento normal dos
braos e pernas do beb. O uso indiscriminado desse frmaco levou ao
nascimento de milhares de pessoas
com gravssimos defeitos fsicos (Figura 13) (Para maiores informaes, veja
http://www.thalidomide.org/FfdN/
english/eindex.html).
Esse um exemplo clssico de um
efeito nocivo grave causado pelo
enantimero de um frmaco comercial. Esse lamentvel acontecimento
despertou a ateno da comunidade
cientfica e das autoridades farmacuticas sobre a importncia de um
centro assimtrico na atividade farmacolgica.
Um outro exemplo o aspartame,
adoante sinttico, com uso largamente difundido no Brasil e no mundo. O
estereoismero S,S doce, enquanto
que o R,R amargo.
N 3 Maio 2001

27

Tabela 1: Exemplos de frmacos com centros assimtricos e a atividade biolgica (Sheldon,

1993).
Substncias com centros assimtricos dotadasa de efeitos biolgicos

28

o carbono assimtrico dos frmacos est assinalado com a rotao da seta.

Figura 13: Anomalias de formao causadas pelo enantimero S da talidomida.

Como podemos explicar esses fatos?

Um frmaco pode exercer a sua
atividade no interior do nosso corpo
(biofase) de vrias formas. Uma dessas formas atravs da interao com
estruturas chamadas receptores, que
Cadernos Temticos de Qumica Nova na Escola

so protenas de elevado grau de

organizao espacial, que se encontram na membrana da clula. Esses
receptores agem como pequenos
interruptores de grande seletividade.
Uma vez ligados, eles podem desenQuiralidade

cadear uma srie de reaes intracelulares para dar origem a um efeito

biolgico. Um frmaco tambm pode
interagir com uma enzima, que uma
protena de elevado nvel de organizao.
Se essas estruturas tm quiralidade, podemos sugerir que para ter
interao com elas, o frmaco deve ter
um arranjo espacial de sua estrutura
muito bem definido. Esse arranjo deve
coincidir com aquele da estrutura com
a qual ele ir interagir.
Na literatura especializada existem
alguns modelos que permitem explicar
essa interao. Um desses modelos
est mostrado esquematicamente na
Figura 14 (Easson e Stedman, 1933).
O modelo mostra duas possibilidades de arranjo espacial de grupos
hipotticos. Em um arranjo, a interao
do frmaco pode ocorrer, no outro ela
s ocorre parcialmente.
Por exemplo, a noradrenalina um
hormnio liberado pelo organismo
humano quando precisamos de uma
dose de energia imediata. o hormnio lute ou fuja, liberado em situaes
em que voc precisa de maior ateno.
Por exemplo, quando toma-se um susto brutal e o corao bate mais rpido,
ou quando vai-se brigar com algum
ou ento vai-se fugir da briga. Esse
hormnio apresenta na sua estrutura
um centro assimtrico, de configurao absoluta R (Figura 15).
Se invertermos o arranjo espacial
(configurao absoluta) do centro assimtrico presente na adrenalina, impediremos que ocorra uma das interaes, levando a uma modificao do
efeito biolgico.
Uma outra possibilidade de ao
atravs de uma interao com enzimas
do nosso corpo. As enzimas, da mesma forma que os receptores das membranas celulares, so protenas e tm
um arranjo espacial bem organizado e
definido. Para que a enzima possa
estabelecer ligaes adequadas com
um frmaco, este tem que apresentar
um arranjo espacial especfico.
Esses modelos de interao permitem estabelecer a importncia da quiralidade para a atividade biolgica.
N 3 Maio 2001

Figura 14: Modelo para explicar a interao

biolgica.

Qualquer mudana de orientao espacial do carbono assimtrico leva, na

quase totalidade dos casos, a uma
alterao no meio biolgico.
Na figura abaixo mostramos uma
aluso que resume a importncia que
a quiralidade pode ter para o efeito biolgico. No adianta tentarmos usar a
luva esquerda na imagem especular da
mo. Elas no se encaixam. O mesmo
ocorre com a interao de um frmaco
que tem um carbono assimtrico em
sua estrutura (Figura 16).
O controle da estereoqumica absoluta do centro assimtrico presente em
um frmaco pode ser realizado na sua
fabricao. Existem vrios mtodos
qumicos que permitem a realizao
dessa importante tarefa. Esses mtodos constituem a base da sntese
assimtrica.

Sntese orgnica
A sntese orgnica aplica os conhecimentos da qumica orgnica, visando, entre outras coisas, a preparao
de novas molculas ou de molculas
j conhecidas. Ela permite a preparao, em uma fbrica, das substncias
que so utilizadas como frmacos. O
enorme desenvolvimento dessa rea
do conhecimento, nos ltimos vinte
anos, possibilitou um grande avano
da qumica, principalmente na preparao de frmacos.
Cadernos Temticos de Qumica Nova na Escola

29

Figura 15: Aplicao do modelo noradrenalina.

Uma sntese orgnica de molculas

que contm centros
assimtricos pode
ser classificada como racmica ou assimtrica. O produto
de uma sntese racmica ser um frmaco composto de uma
mistura de seus possveis estereoismeros em partes iguais.
Por outro lado, o produto de uma sntese
assimtrica ser um
frmaco de elevada
pureza ptica, ou seja, se estiver contaminado com o outro
estereoismero ser
em
quantidades
Quiralidade

Figura 16: Aluso interao do frmaco quiral com o nosso

corpo.
N 3 Maio 2001

30

inferiores a 5%.
No mercado mundial existem vrios
frmacos que j so vendidos nas farmcias em suas formas opticamente
puras, ou seja, sem a mistura com o
outro ismero. Na Tabela 2 mostramos
alguns exemplos.
A venda de frmacos na forma de
mistura racmica ainda ocorre. Entretanto, necessrio saber qual o
estereoismero responsvel pela atividade e ter absoluta certeza que o estereoismero inativo, presente na mistura, no tem nenhuma atividade biolgica adversa.
Do ponto de vista do consumidor,
a administrao de um frmaco em sua
mistura racmica tem algumas desvantagens:
1. A dose a ser utilizada deve ser
aumentada, pois somente metade dela
tem o efeito farmacolgico desejado;
2. O paciente ingere, a cada dose
do frmaco, 50% de uma substncia
qumica desnecessria.
O nico fator, no nosso entender,
que dificulta a venda de frmacos quirais em sua forma opticamente pura
o custo de uma sntese assimtrica.
Normalmente, os mtodos usados so
caros, o que eleva o preo final do frmaco para o consumidor. Entretanto,
esse fator limitante tende a desaparecer, principalmente devido s exigncias legais.
Uma sntese assimtrica, por sua
vez, pode ser enantiosseletiva ou
diastereosseletiva. No primeiro caso
formado, com grande preferncia, um
dos possveis enantimeros de um
frmaco. Uma sntese diastereosseletiva formar preferencialmente um
dos diastereoismeros de um frmaco
(Esquema 1).

Tabela 2: Exemplos de frmacos comercializados opticamente purosa.

Frmaco

Nome na farmcia8

Classe teraputica

Amoxicilina

Amoxil, Novocilin

antibitico

Vendas mundiais
(milhes, US$)
2000

Ampicilina

Binotal

antibitico

1800

Captopril

Capoten

controle de presso

1520

Enalapril

Renitec

controle de presso

1500

Ibuprofeno

Motrin

antiinflamatrio

1400

Cefaclor

Ceclor

antibitico

1040

Naproxen

Naprosyn

antiinflamatrio

Cefalexina

Keflex

antibitico

900

Lovastatina

Lovastatina

controle de colesterol

750

950

Dicionrio de Medicamentos Genricos Zanini-Oga, 1999.

gado no tratamento da presso alta.

Snteses racmica e assimtrica do

Ibuprofeno
O antiinflamatrio ibuprofeno utilizado no combate aos processos inflamatrios (p. ex. reumatismos ou dores
nas juntas, inflamaes causadas por
cortes etc). Ele apresenta uma razovel
tolerncia se comparado aspirina
(Melhoral, Aspirina, Doril), entretanto o uso sem controle mdico, em
elevadas quantidades e por um tempo
prolongado, pode causar srios problemas no estmago.
Podemos localizar na estrutura do
ibuprofeno dois pedaos distintos. Um
derivado do cido actico e outro derivado de um sistema aromtico (Figura 17).

A fabricao industrial dessa substncia utiliza uma seqncia muita simples de reaes (Esquema 2) (Lednicer, 1998).
Um dos mtodos para fabricao
desse frmaco tem por objetivo incluir
um grupamento metila (CH3) na posio marcada, na estrutura 1. Para tanto, primeiro foi colocado um grupo
ster (2) e em seguida a posio foi
metilada (3). Essa etapa necessria
para evitar colocar mais de uma metila.
A perda de CO2 conduz a formao do
ibuprofeno. Uma outra alternativa para
fabricar o ibuprofeno est apresentada
no Esquema 3 (Lednicer, 1998).
Nesse mtodo ocorre apenas uma
reao que transforma um grupo carbonila em um grupo carboxlico, presente no frmaco. Essa reao uma

Exemplos de snteses racmicas e

assimtricas de frmacos
Nessa parte do artigo, vamos mostrar a preparao de alguns frmacos
disponveis nas farmcias brasileiras.
Escolhemos duas substncias: o frmaco ibuprofeno (Motrin, Algifen),
muito utilizado no tratamento de inflamao e contra a dor causada por esse tipo de processo, e o captopril
(Capoten), frmaco muito empreCadernos Temticos de Qumica Nova na Escola

Esquema 1: Tipos de sntese orgnica.

Quiralidade

N 3 Maio 2001

espcie de mudana de um grupo

carbonila de posio. O tratamento de
7 com base fornece o ibuprofeno.
As snteses assimtricas incorporam no substrato um carbono em um
estgio de oxidao intermedirio.
Uma etapa de adio oxidativa leva ao
ibuprofeno comercial (Esquema 4)
O captopril, frmaco lanado no
mercado por Bristol-Myers Squibb,
vendido nas farmcias em sua forma
opticamente pura. Esse frmaco apresenta em sua estrutura dois carbonos
assimtricos (Figura 18).
Esse frmaco composto por um
aminocido natural, a prolina, e uma
parte com um tomo de enxofre.
Todos os mtodos utilizados na sua
fabricao industrial baseiam-se no
uso da prolina, que por ser um aminocido natural vendida normalmente com o centro assimtrico controlado.
No Esquema 5 apresentamos alguns mtodos industriais para a fabricao do captopril (Capoten) (Shimakazi et al., 1982).
De maneira geral, a fabricao do
captopril dividida em duas partes. Na
primeira preparado o resduo onde
ser incorporado o tomo de enxofre.
Na segunda, esse resduo condensado com a prolina. O controle da estereoqumica absoluta do frmaco feito
apenas na parte que tem o tomo de
enxofre, uma vez que a prolina, por ser
um aminocido quiral, j tem o arranjo
espacial do seu carbono assimtrico
controlado.

Figura 17: Pedaos do ibuprofeno.

31

Esquema 2.

Concluso
A presena de centros assimtricos

Figura 18: Pedaos do captopril.

Cadernos Temticos de Qumica Nova na Escola

Esquema 3.

Quiralidade

N 3 Maio 2001

em alguns frmacos venda nas farmcias est relacionada sua atividade farmacolgica. Qualquer alterao
na orientao espacial desses centros
pode conduzir total inativao do fr-

maco, diminuio do efeito biolgico ou ento ao aparecimento de um

efeito contrrio, que pode ser extremamente danoso para a sade dos consumidores.

Exemplos de sntese assimtrica do Ibuprofeno (Alper e Hamal, 1990).

Frmacos quirais necessitam de

cuidados especiais por parte das autoridades farmacuticas, no sentido de
garantir que somente aquele estereoismero responsvel pela atividade seja
vendido nas farmcias.
Devido aos mtodos que so utilizados na sua fabricao, o custo final
desse tipo de frmaco para o consumidor ainda elevado. Entretanto,
devido s exigncias legais esse custo
deve cair ao longo do tempo, principalmente se levarmos em considerao que o constante aprimoramento
da pesquisa em sntese orgnica deve
levar ao desenvolvimento de novos,
mais baratos e mais eficientes mtodos de fabricao.
Fernando A.S. Coelho, formado em farmcia industrial em 1979 pela Faculdade de Farmcia da UFRJ,
mestre em qumica de produtos naturais pelo NPPNUFRJ (1983), doutor em cincias fsicas pela
Universit Joseph Fourier de Grenoble (1987), professor Livre-Docente, lotado no Departamento de
Qumica Orgnica do Instituto de Qumica da
Universidade Estadual de Campinas. Entre as suas
linhas de pesquisa inclui-se a sntese assimtrica de
frmacos.

Esquema 4.

32

Referncias bibliogrficas
ALLINGER, N.D. Qumica orgnica, 3
ed. Rio de Janeiro: Editora Guanabara
Dois, captulo 6, 1983.
ALPER, H e HAMEL, N. J. Am. Chem.
Soc., v. 109, p. 7122-7127, 1990.
BASILE, A.C. e ZANINI, A.C. Dicionrio
de medicamentos genricos Zanini-Oga,
2 ed. So Paulo: Ipex Comercial Editora,
1999.
EASSON, L.H. e STEDMAN, E.
Biochem. J., v. 27, p. 1257-1266, 1933.
KALSI, P.S. Stereochemistry Conformation and mechanism. Nova Deli: John
Wiley & Sons: captulo 1, 1990.
LE BEL, J.A. Bull. Soc. Chim. Fr., v. 22,
p. 337-347, 1874.
LEDNICER, D. Strategies for organic
drug synthesis and design. Nova Iorque:
John Wiley & Sons, p. 53-57, 1998.
SHELDON, R.A. Chirotechnology Industrial synthesis of optically active compounds. Nova Iorque: Marcel Dekker
Inc., p. 1-71, 1993.
SHIMAKAZI, M.; HASEGAWA, J.; KAN,
K.; NOMURA, K.; NOSE, Y.; KONDO, H.;
OHASHI, T. e WATANABE, K. Chem.
Pharm. Bull., v. 30, p. 3139-3146, 1982.
VANT Hoff, J.H. Arch. Neerl. Sci. Exacts Nat., v. 9, p. 445-454, 1874.

Esquema 5.

Cadernos Temticos de Qumica Nova na Escola

Quiralidade

N 3 Maio 2001