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Carcinoma gástrico

Mestrado em Oncobiologia
Módulo de Princípios Cirúrgicos em Oncologia

Dr. Paulo Costa

Bianca Miranda Basso


Lisboa, 2017
1º Ciclo - Mestrado em Oncobiologia 2016/2018
Trabalho de Princípios Cirúrgicos no Cancro
Bianca Miranda Basso

Introdução
O cancro gástrico (CG) é a terceira causa de morte por cancro entre homens e mulheres
(aproximadamente 2:1) e o quinto tipo de cancro mais comum em todo o mundo. Atinge adulto
em idade avançada, aproximadamente 70 anos 1,2. Sintomas relacionados com esta patologia,
muitas vezes aparecem num estágio tardio contribuindo para um mau prognóstico1, sendo que
a taxa de sobrevivência a 5 anos é de somente 20% a 30% dos doentes. No entanto, quando
diagnosticado precocemente, está associado a uma taxa de mais de 50%1,2,3.

A maior percentagem de casos de CG tem incidência em países em


desenvolvimento/subdesenvolvidos, sendo que mais de metade dos casos localizam-se na
Ásia1.

Apesar da sua taxa global de incidência estar a diminuir, ainda continua ser uma
patologia de graves proporções. Esta diminuição da incidência, possivelmente pode ser devido
ao combate de infeção por Helicobacter pylori (sendo esta uma das principais causas do
desenvolvimento do CG)1,3,4 e a substituição do modo de conservação alimenta – conservação
por salga substituída por refrigeração 1. Além destes factores, alguns estudos indicam que o
tabagismo, o consumo de alimentos processados (fumados, enlatados, entre outros), baixo
consumo de frutas (principalmente citrinos), também são importantes causas para o
desenvolvimento do CG1.

Atualmente, a única estratégia como propósito curativo para o CG disponível é a cirurgia


com aplicação de quimioterapia convencional como terapia adjuvante para o tratamento de
metástases, sendo esta última, pouco eficaz mostrando modestos benefícios com uma média
de sobrevivência de aproximadamente 10 meses 2. Algumas terapias direcionadas, como
anticorpos anti-HER2 (Recetor de factor de crescimento epidérmico 2) – Trastuzumab –
parecem produzir bons resultados para tratamento combinado com quimioterapia padrão no
CG, quando o doente é HER2+. Esta abordagem somente foi possível devido aos achados de
que 20% dos CG tinham HER2 sobre expresso. No entanto estes resultados não foram
semelhantes para EGFR (Recetor de factor de crescimento epidérmico) ou para VEGF (Factor
de crescimento vascular endotelial)2.

Neste sentido, é urgente o desenvolvimento de estratégias que possam tanto


prevenir/minimizar o desenvolvimento do CG, como visar uma estratégia cirúrgica menos
agressiva onde permita um aumento da taxa de sobrevivência destes doentes.

Estômago

O estômago constitui uma região dilatada do tubo digestivo, localizado entre o esófago
e o intestino delgado5. A anatomia macroscópica do estômago é apresentada na figura 1.

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As divisões anatômicas relativas a região cárdia, fúndica e


pilórica, são altamente diferenciadas a nível microscópico (figura
2). O cárdia compreende a uma zona de cerca de 2-3 cm de
extensão a volta do orificio inferior do esófago. A região fúndica
engloba as regiõe do fundo e do corpo gástrico e a região pilórica
compreende as regiõe do antro pilórico e canal pilórico. A mucosa
gástrica é caraterizada por inumeras pregas e pequenas
depressões tubulares que denominadas fossetas gástricas,
sendo que a profundidade é variável de acordo com cada região.
O epitélio de revestimento do estómago é renovado a cada 4 a 5
dias e apresenta 3 tipos de fossetas: glándulas cardíacas,
Figura 1. Estrutura Anatómica do estomago
glándulas gástricas ou fúndicas e glándulas pilóricas5.

As glândulas cardíacas são tubulares simples ou ramificada, sendo constituida


maioritariamente células produtoras de muco. Podemos encontrar entre as células produtoras
de muco, células entero-endócrinas produtoras de gastrina. As glândulas gástricas ou
fúndicas, são glândulas simples que secretam a maior parte do suco gástrico. Nestas glandulas
podemos encontrar diferentes tipos de células: células-fonte – precursora dos outros tipos de
células; células do colo – com o núcleo próximo ao polo basal e grande quantidade de grânulos.
Estas celulas são responsáveis pela secreção de glicoproteinas ácidas no citoplasma; células
parietais – células grandes e arredondadas, com grande quantidade de mitocôndrias no seu
citoplasma. São responsáveis pela produção de ácido
cítrico e factor intrínseco (glicoproteina que participa na
absorção da vitamina B12 no íleon); células principais
ou zimogénicas – citoplasma fortemente basófilo.
Responsavel pela secreção de pepsinogénio e lipase
gástrica; células enteroendocrinas – células com
função endócrina e parácrina. Muitas não são
identificadas por metodos histológicos de rotina, sendo
necessario métodos de imunocitoquimicos, p.e.
células A (produtoras de glucagon), células EC
(produtoras de serotonina), células G (produtoras de
gastrina), células D (produtoras de somastatina). As
glândulas pilóricas são tubulares simples ou
ramificadas tortuosas. As células encontradas nestas Figura 2. As imagens representam as três regiões distintas da
mucosa gástrica. A – Região cardíaca; b – Região do corpo e do
glândulas são maioritariamente produtoras de muco e fundo; c – Região pilórica. As fossetas gástricas (Fs) são menos
lisozina (enzima bacteriolítica). Entre estas células profundas na região do corpo e fundo onde as glândulas (Gl)
encontramos células enterogástricas (células G, D e ocupam cerca de 2/3 da espessura da mucosa.
EC)5.

Dentro das estruturas constituintes do estômago, ainda podemos encontrar a lâmina


própria – estreito espaço entre as glândulas, apresentando um tecido conjuntivo laxo, rico em
fibroblastos, eosinófilos, macrófagos, plasmócitos e mastócitos 5; muscularis mucosae –
composta por varias camadas muito finas orientadas de diferentes maneiras5. Está disposta
sobre a submucosa e exerce atividade motora6; submucosa – tecido conjuntivo denso, contém

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feixes de fibras colagénicas, vasos linfáticos e arteríolas; túnica muscular – constituido por 3
camadas de células de músculo liso dispostas em diferentes orientações relativamente ao
lúmen gástrico; serosa – camada mais externa de revestimento gástrico 5.

Etiopatologia

O CG é morfologicamente, biologicamente e geneticamente heterogéneo. A maior parte


dos cancros gástricos são do tipo adenocarcinomas, sendo que cerca de 5% dos casos são
distribuídos entre linfomas, sarcomas e carcinoides7.

Alguns factores de risco, como factores ambientais, tem um papel importante no seu
desenvolvimento, sendo a infeção por Helicobacter pylori um dos factores, isolados, mais
importante. Outros factores como dieta, tabagismo e infeção por Epstein-barr também
aumentam a probabilidade do desenvolvimento do CG. Estudos reportaram que o consumo de
alimentos conservados em sal aumentam o risco do desenvolvimento de CG, enquanto o
consumo de frutos cítricos tem efeito protetor 4,7. Além dos factores ambientais, a variabilidade
genética do hospedeiro, pode ser importante para o desenvolvimento, como alguns
polimorfismos genéticos de carater pró-inflamatório (p.e. gene da interleucina 1β – IL-1β).
Alguns estudos reportaram que a combinação de vários polimorfismos de único nucleótido em
genes relacionados com o sistema imunitário como IL-1β, recetor antagonista de IL-1, factor de
necrose tumoral α (TNF- α) e interleucina 10 (IL-10) são factores de risco que aumentam o
desenvolvimento de do CG em doentes com H. pylori. Além da variabilidade genética do
hospedeiro, questões relacionadas com síndromes hereditárias e alterações epigenéticas
também fazem parte da panóplia de factores7,8. (figura 3)

Figura 3. Factores ambientais, relacionados com o hospedeiro e mecanismos moleculares para o desenvolvimento do CG

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O tipo histológico do CG pode ser classificado de acordo com vários sistemas de
classificação, nomeadamente classificação de Laurén, Bormann, WHO, entre outros9.
Atualmente a classificação de Laurén é a mais utilizada, classificando o CG em dois tipos
baseado no padrão histológico do tumor: difuso e intestinal (ou não difuso)9. Anatomicamente,
pode ser classificado por: proximal e distal (figura suplementar 1)10.

Baseados em dados histológicos, caracterizamos CG intestinal por mostrar evidências


de displasia glandular precursora ou carcinoma in situ, num cenário de inflamação crónica sem
atrofia. Este tipo de cancro está fortemente associado com factores ambientais, sendo mais
comum em homens com mais de 70 anos. Desenvolve-se em estrutura de glande e
relativamente bem diferenciado, sua localização anatómica nos dá informação relativamente as
causas do seu desenvolvimento. O desenvolvimento do CG intestinal na região proximal está
associado a uma inflamação carcinogénica causada por refluxo gástrico, enquanto na porção
distal está associado a uma inflamação crónica por infeção por H.pylori10. O CG difuso é
caracterizado por um padrão de infiltração difusa e tipo de células de signet pouco diferenciadas
sem gastrite aparente. Resulta de um processo carcinogénico de múltiplos passos podendo
ocorrer recidivas. Acredita-se que este tipo de tumor esteja associado a regulação negativa de
CDH110.

Abordagem terapêutica

As estratégias terapêuticas aplicadas ao CG são basicamente 3: Resseção curativa,


incluindo a resseção endoscópica (parecem ser as mais
efetivas); resseção cirúrgica, que implica a remoção do tumor
primário e linfonodos regionais com margens de resseção livre
de tumor (figura 4); e quimioterapia 11.

 Abordagem cirúrgica

O Prognostico relativo a agressividade da doença,


depende do estágio que o tumor apresenta na peça cirúrgica
após a sua resseção. Tumores localizados apenas no
revestimento da mucosa do estômago têm taxas de curas mais
Figura 4. Margens de peça cirúrgica corada com tinta-da- altas que tumores com metástases distantes ou metástases
china para estudos de margens livres de tumor
para linfonodos regionais12,13.

A escolha da cirurgia a ser realizada ira depender da avaliação da extensão e


localização do tumor baseada numa avaliação pré-operatória estabelecida por, p.e.,
endoscopia com biópsia, ultra-som endoscópico para a avaliação da profundidade de invasão
tumoral e envolvimento nodal antes da cirurgia 11. A utilização de laparoscopia antes da
recessão cirúrgica pode ser cogitado para a verificação de metástases para órgãos adjacentes
(fígado ou pâncreas)12. Este critério pode afetar a decisão do tratamento pré-operativo11.

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Existem dois tipos principais de recessão gástrica: gastrectomia subtotal e gastrectomia


total (figura 5). Como mencionado acima, o tipo de recessão ira
depender de factores como localização do tumor, tamanho e
extensão e padrão histológico. Em recessões com intensão
curativa, geralmente são incluídas técnicas de linfadenectomia.
Apesar de não ser de consenso geral a extensão de tal
procedimento, podem ser feitas tanto de nodos adjacentes ao
estômago (D1) como radical (D2) (figura suplementar 2) 11,12.
Após a remoção do estomago ou parte, a continuidade do
sistema gástrico é reestabelecida por variadas técnicas de Figura 5. A. gastrectomia total B. gastrectomia
reconstrução (figuras suplementares 3- 5) 11,12,13. subtotal

A resseção por endoscopia pode ser requerida como método curativo em EGC ou ter
carater curativo em AGC. Existem vários factores que podem afetar a decisão da sua utilização,
como p.e., estágio do tumor, localização, morfologia, prognóstico da doença, fatores de risco,
avaliação da ressecabilidade versus cura e morbidade associada a cada procedimento. Para
este tipo de abordagem, a terapia adjuvante é de extrema importância (figuras suplementares
6-9)11,12.

 Abordagem Farmacológica

Relativamente a terapêutica farmacológica, a NCCN descreve as guidelines para CGs


de estágios IB até IIIC14:

 Para pacientes medicamente aptos com


tumores potencialmente ressecáveis, a
quimioterapia pré-operatória ou químio-
radioterapia seguida de cirurgia é apropriada.
 Químio-radiação pós-operatória ou
quimioterapia é indicada para pacientes que
foram submetidos à dissecação primária do
nódulo D2.

Já as entidades europeias de regulação


de guidelines (ESMO-ESSO-ESTRO) descreve
as seguintes guidelines para CGA15:

 Para pacientes com doença no estádio


IB ou superior que não recebem quimioterapia
pré-operatória, as opções de tratamento
incluem químio-radioterapia ou quimioterapia no
ambiente adjuvante;

O CG é relativamente sensível à
quimioterapia. O fluorouracil (5-FU) como
Figura 6. Diagrama das vias de sinalização envolvidas em CG e
monoterapia tem uma taxa de resposta de cerca biomarcadores alvos para terapia molecular.

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de 21%. Para melhorar a taxa de resposta à quimioterapia, foram testados fármacos
combinados com 5-FU (5-FU, doxorrubicina e mitomicina C (FAM)). Esta combinação
promoveu um aumento de 12% na taxa de resposta, passando de 21% para 33%, com um grau
de toxicidade aceitável 11,16,17.

Atualmente, com uma modesta eficácia e toxicidade considerável relacionada com a


quimioterapia para o CG, estratégias de terapias alvos baseadas em aberrações genéticas e
moleculares presentes nestes tipos de cancros, tornaram-se um alvo para um tratamento
direcionado e logico. No entanto, até o momento, estas terapias recorrem a pouco sucesso 16.
Em 2010, o Trastuzumab foi aprovado pela FDA para tratamentos de CG em estágios
avançados quando estes fazem parte de um subgrupo de AGC HER2+ metastático16,17. Em
2014, foram aprovados, na linha dos inibidores de VEGF/VEGFR o Ramucirumab (FDA) pra
AGC sendo indicado como um tratamento de segunda linha e o Apatinib (CFDA) para CG
metastático em tratamento de terceira linha 17.

Atualmente muitos biomarcadores estão sob estudo para o desenvolvimento de


tratamentos direcionados para CG (tabela suplementar 1)17.

Alguns estudos indicam que a histologia do tumor pode influenciar na determinação da


terapêutica farmacológica. Como é o caso do CG proximal tipo intestinal. Vários estudos
indicaram que tumores com estas características tem uma maior prevalência da sobre
expressão de HER2 quando comparado com CG difuso ou distal. Já no tipo distal intestinal,
causado por infeção de H.pylori, ocorre o desenvolvimento da angiogénese refletindo em um
tumor altamente vascularizado. Isto ocorre porque o H. pylori ativa o factor nuclear kB (NF-kB)
que induz a produção factores angiogénicos nas células tumorais, incluindo factor de
crescimento vascular endotelial (VEGF) e metaloproteases de matriz (MMP)-9. No CG difuso,
a downregulation do CDH1 ( gene supressor tumoral codificador de E-caderina) promove a
perda da polaridade celular, aumentando a possibilidade de invasão e metastização e a
expressão de MMPs é significativamente mais frequente em tumores difuso em comparação
com o tipo intestinal. A sobre expressão das MMPs confere uma maior agressividade ao tumor
(tabela suplementar 2)16.

Estratégias preventivas

A primeira estratégia preventiva para o CG passa por identificar indivíduos com maior
risco de desenvolvimento do CG. Em casos de doentes de gastrites crônicas ou úlceras
pépticas com precedência de infeção por H. pylori, podem ter benefícios num tratamento para
a erradicação da infeção antes do desenvolvimento do CG do tipo intestinal 18. Ainda para o
tipo intestinal, alterações de determinados hábitos alimentares, tabágicos e redução do peso
podem ser factores preventivos para o desenvolvimento de CG proximal do tipo intestinal1.

Alguns estudos sugerem que o CG do tipo difuso, apesar de estar relacionado com
mecanismos genéticos e moleculares, pode ser iniciado por infeção por H. pylori.
Possivelmente a combinação de variabilidade genética e específicos factores ambientais,
podem desencadear o desenvolvimento do CG tipo difuso 19. Nestes sentido, pode se tornar

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uma estratégia de prevenção, a erradicação do H. pylori, contra o desenvolvimento do CG
difuso.

Perspetivas futuras

MMPIs – um mecanismo promissor

Um outro mecanismo que vem sendo estudado ao longo do tempo devido as suas
interações com o desenvolvimento do cancro é o mecanismo que envolve as metaloproteinases
(MMPs) (figura 6 caixa vermelha)16.

As MMPs são endopeptídases com função de degradação de componentes da matriz


extracelular (MEC). Estão separadas por subgrupos de funções que desempenham na MEC,
como por ex, MMP2 e 9 são gelatinases com função de degradação de gelatina e colagénio IV
10
. São consideradas moduladores e reguladores do crescimento tumoral 20,21, remodelação de
tecido, inflamação, processo de invasão e metástases 22,23.

Devidas as propriedades das MMPs no desenvolvimento do cancro, este mecanismo


mostra-se como um considerável alvo terapêutico 21. Atualmente, estudos estão sendo feitos
correlacionando as funções das MMPs como o CG e um mau prognóstico (tabela suplementar
2 – caixa vermelha)16. Várias MMPs tem um papel ativo no estroma, como por ex, MMP1 em
fibroblasto associado a cancro com um mau prognóstico, MMP2 e MMP3 em macrófagos e
foram associadas com a invasão tumoral e mau prognóstico 20 e MMP9 associada a invasão e
metástase em nódulos linfáticos 22,23, sendo expressa por uma ampla gama de células inclusive
por macrófagos e neutrófilos sendo sua expressão controlada por interação de células tumor-
estroma 24. Neste sentido traçar uma estratégia terapêutica a base de inibidores de MMPs
poderia ser viável16. No entanto alguns estudos feitos para glioma com inibidores de MMPs
(MMPIs), não demonstraram grande eficácia e alguma toxicidade relativa sobre o sistema
nervoso central sendo concluídos sem grandes resultados 25.

Um estudo de 2002 demostrou que inibidores de MMPs (Marimastat) pode ser uma boa
estratégia terapêutica para o CG. Este inibidor mostrou atividade anti-tumoral em CG. Um
estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, projetado para avaliar a capacidade
de marimastat para prolongar a sobrevivência em pacientes com adenocarcinoma gástrico e
gastroesofágico não ressecável forneceu a primeira indicação de um benefício de sobrevivência
para um inibidor de MMPs. Estes resultados apoiam os MMPIs como uma possível estratégia
para o tratamento de manutenção para estabilidade da doença, e ainda viabilizaria a
possibilidade de restaurar o equilíbrio normal a atividade proteolítica, prevenindo o crescimento
tumoral e metástase(tabela suplementar 1 – caixa vermelha)16.

Em 2017, um grupo de investigadores portugueses do ISA – Instituto Superior de


Agronomia, publicou um estudo sobre um MMPI de origem vegetal presente no grão de soja. A
proteína da soja em questão foi comparada com compostos não proteicos, também
encontrados na soja (polifenóis e saponinas), onde verificaram uma inibição mais efetiva e
seletiva por parte da porção proteica, em relação com a porção não-proteica, sobre a atividade
da MMP9 na progressão e metástase em cancro do colorectal. Foi verificado neste estudo a

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atividade da proteína sobre a saúde da mucosa na colite induzida e observou-se uma
regeneração completa da mucosa 26.

Este projeto dos investigadores do ISA tem como principal abordagem a introdução do
MMPI por via entérica. Este tipo de estratégia pode ser benéfico no sentido de não produzir
uma alta taxa de toxicidade para além de efeitos alergénicos. No entanto, estudos ainda estão
a decorrer no intuito da utilização de modelos animais para verificação de dosagem bem como
a taxa de absorção26.

Conclusão:

Devido ao facto de o CG ser atualmente a terceira causa de morte por cancro no mundo
e as terapêuticas aplicadas de maior efetividade serem gastrectomia total (principalmente para
cancros em estadios avançados) conjugada com quimioterapia convencional, sendo apenas
em alguns casos a ministração de quimioterapia convencional neoadjuvante, torna-se urgente
a identificação de mecanismos sobre os quais possam ser desenvolvidos novas terapias para
aplicação neoadjuvante com o intuito de manter um estado estacionário ou ainda de regressão
tumoral com o propósito conservativo de uma maior quantidade possível de tecido gástrico,
evitando assim a gastrectomia total.

Estratégias futuras para terapêuticas de CG tipo intestinal, poderiam abordar por uma
terapia neoadjuvante da combinação de terapias dirigidas, como por ex, terapias anti-HER2
acrescido de um MMPI e um inibidor de tirosina-cinase (por ex. Imatinib), no sentido de
promover o estágio estacionário do tumor, impedindo a capacidade proliferativa, aumentando
o índice apoptótico, inibindo mecanismos tanto angiogénicos como mecanismos metastáticos.
Esta estratégia poderia resultar numa redução tumoral melhorando a estratégia cirúrgica
aplicada, permitindo uma maior conservação de tecido gástrico, promovendo um melhor perfil
nutricional bem como uma melhor qualidade de vida ao doente de CG.

No caso de CG difuso, quando operáveis, a abordagem terapêutica poderia passar por


um tratamento de manutenção com MMPIs para promover a estabilidade da doença,
reestabelecer a integridade da mucosa, bem como impedir uma recidiva local ou ainda para
casos de não operáveis, impedir a progressão tumoral e metastática.

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Documentos suplementares

Figura supl. 1 - Subtipos de câncer gástrico com base na


classificação anatômica e histológica e importantes alvos
moleculares implicados em cada subtipo. EGFR, receptor do
factor de crescimento epidérmico; FGFR, receptor de fator
de crescimento de fibroblastos; GEJ, junção
gastroesofágica; HER, receptor do factor de crescimento
epidérmico humano; MMP, metaloproteinase de matriz;
MTOR, alvo mamífero de rapamicina; PI3K, fosfatidilinositol
3 quinase; VEGF, factor de crescimento endotelial vascular;
VEGFR, receptor do fator de crescimento endotelial
vascular.

Figura supl. 2 Esquematização da rede de Figura supl. 3. A- Gastrectomia subtotal baixa; B-


drenagem linfática e técnica de linfadenectomia Anastomose de Billroth II .

Figura supl. 4. A- Gastrectomia total; B- Figura supl. 5. A- Gastrectomia subtotal alta; B-


esofagojejunostomia de Roux-en-Y esofagojejunostomia de Roux-en-Y

Princípios cirúrgicos em carcinoma gástrico 12


1º Ciclo - Mestrado em Oncobiologia 2016/2018
Trabalho de Princípios Cirúrgicos no Cancro
Bianca Miranda Basso

Figura supl. 6. Ressecção endoscópica da mucosa do Figura supl. 7. Técnica-snare de dupla ligação para a
câncer gástrico inicial; Técnica de injeção e snare. ressecção endoscópica da mucosa do câncer gástrico
inicial.

Figura supl. 9. Técnicas de endoscopia


paliativa.
Figura supl. 8. Ressecção mucosal endoscópica mostrando
injeção, marcação circunferencial, excisão de snare e
remoção do câncer gástrico inicial.

Princípios cirúrgicos em carcinoma gástrico 13


1º Ciclo - Mestrado em Oncobiologia 2016/2018
Trabalho de Princípios Cirúrgicos no Cancro
Bianca Miranda Basso
Tabela suplementar 1

Princípios cirúrgicos em carcinoma gástrico 14


1º Ciclo - Mestrado em Oncobiologia 2016/2018
Trabalho de Princípios Cirúrgicos no Cancro
Bianca Miranda Basso

Tabela suplementar 2

Princípios cirúrgicos em carcinoma gástrico 15