ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS

Francisco Veiga
fveiga@ci.uc.pt
A ESTABILIDADE É IMPORTANTE

1. Segurança do DOENTE

2. Obrigações LEGAIS

3. Motivos ECONÓMICOS
 SEGURANÇA DO DOENTE

Fármacos muito específicos, quimicamente

complexos e potentes obrigam a que o
paciente receba uma dose uniforme.

A toxicidade dos produtos de degradação. O

fabricante deverá minimizar ou se possível
evitar a decomposição do princípio activo,
particularmente nos injectáveis.
 OBRIGAÇÕES LEGAIS

Relacionadas:
- Identidade do princípio activo
- Potência
- Pureza
- Qualidade do Medicamento
 MOTIVOS ECONÓMICOS

A comercialização de um medicamento com

problemas de estabilidade é uma má
publicidade para o fabricante.

A reformulação de um medicamento comerciali-

zado instável, leva a perdas financeiras
elevadas.
Verdade incontroversa:

“Todo o medicamento se altera”

 PROBLEMA COMPLEXO

Devido à diversidade:
- Substâncias activas
- Formas Farmacêuticas
- Factores susceptíveis de aumentar
a instabilidade
PARÂMETROS INTERVENIENTES

- Natureza da substância activa

- Os excipientes
- O processo de fabricação
- A forma farmacêutica
- O tipo de acondicionamento
- As condições de conservação e transporte
Os estudos de estabilidade devem conduzir à
determinação do tempo durante o qual um
medicamento poderá ser utilizado, possuindo
todas as características que possuia no
momento da sua produção.
Um medicamento é dito estável para
determinadas condições de composição, de
fabrico, de acondicionamento e de
conservação, quando:
- Não apresente alterações dos caracteres
organolépticos.
- O teor de substância activa doseada no estado puro
não seja inferior a 95% do valor declarado.
- A diminuição de substância activa não origine
produtos de degradação tóxicos.
O prazo de validade de um medicamento é aquele
durante o qual as características físicas,
químicas, microbiológicas, galénicas,
terapêuticas e toxicológicas não se alteram ou
sofrem eventuais modificações dentro de
limites aceitáveis e bem definidos.
 TIPOS DE ESTABILIDADE

- Estabilidade Física, Físico-Química e Galénica

- Estabilidade Microbiológica

- Estabilidade Biofarmacêutica

- Estabilidade Toxicológica

- Estabilidade Química
 ESTABILIDADE FÍSICA,
FÍSICO-QUÍMICA E GALÉNICA
Está relacionada com a estabilidade das
propriedades particulares da forma
farmacêutica, distinguindo-se da estabilidade
química que aborda essencialmente a
integridade da substância activa e os seus
produtos de degradação.

Este tipo de estabilidade é tanto mais efectiva,

quanto mais pertinentes forem as escolhas
efectuadas no decorrer da pré-formulação,
formulação e transposição de escala.
 ESTABILIDADE FÍSICA,
FÍSICO-QUÍMICA E GALÉNICA
Dificuldade em prever o prazo de validade devido às
alterações indesejáveis dos parâmetros em causa.

- Ao elevado número de propriedades a considerar e

que diferem consoante a forma farmacêutica.
- Valores relativos (por ex. dureza, friabilidade,
consistência) e não absolutos.
- Complexidade e elevada variabilidade das
propriedades físicas (por ex. viscosidade não
Newtoniana).
- Influência marcante que a temperatura exerce sobre
muitas propriedades físicas (por ex. ponto de fusão
dos supositórios a 37°C).
 ESTABILIDADE FÍSICA,
FÍSICO-QUÍMICA E GALÉNICA
Devem ser consideradas como inaceitáveis:
- Todas as modificações físicas que impeçam
administração correcta:
- “caking” numa suspensão injectável
- separação total de fases de uma emulsão

- Todas as modificações que impeçam, retardem ou

reduzam a libertação da substância activa:
- comprimidos que não desagregam
- supositórios que não fundem
- revestimento gastro-resistente que não
se dissolve no intestino.
 ESTABILIDADE MICROBIOLÓGICA

Refere-se particularmente às preparações

aquosas, para as quais é fundamental evitar o
desenvolvimento microbiano.

Requer:
- A manutenção da esterilidade durante todo o
processo de preparação
- A utilização de agentes microbianos
- A criação de ambiente osmótico, inapropriado ao
crescimento microbiano.
- O ajuste do pH para valores acídicos, inapropriado ao
crescimento microbiano.
ESTABILIDADE BIOFARMACÊUTICA

Refere-se à necessidade de impedir todas as

alterações provocadas por modificações
físicas, químicas, microbiológicas ou
tecnológicas que possam incidir sobre a
modificação da acção farmacológica de uma
substância activa, sua duração e respectiva
intensidade.
 ESTABILIDADE TOXICOLÓGICA

A instabilidade toxicológica ocorre raramente,

traduzindo-se por uma decomposição capaz de
originar produtos possuindo maior toxicidade.

Podem tornar-se tóxicos tanto derivados da

substância activa, como dos excipientes.
 ESTABILIDADE QUÍMICA

A estabilidade química é a mais importante e a de

mais fácil avaliação.

Pode ser quantificada por dados numéricos

obtidos através de ensaios analíticos, de forma
rápida e em grande número.

Podem ser facilmente estabelecidos requisitos

limitativos baseados nos resultados obtidos,
mesmo que de forma arbitrária.
 ESTABILIDADE QUÍMICA

O limite de 5% de decomposição é valido:

- se os produtos de degradação não forem

tóxicos ou no caso da toxicidade geral da
forma farmacêutica não sofrer um aumento
sensível.

- desde que não ocorram alterações físicas que

tornem a preparação farmacêutica inaplicável.
 ALTERAÇÕES SÃO DEVIDAS
CAUSAS EXTERNAS
- Temperatura
- Luz
- Humidade
- Radiações
- Gases

CAUSAS INTERNAS
- Interacções entre fármacos
- Interacções entre fármacos e solventes
ou adjuvantes
- As interacções são muitas vezes aceleradas
pelo pH do meio, qualidade dos recipientes,
pequenas quantidades de impurezas, etc.
 TIPOS DE ALTERAÇÕES QUÍMICAS

As alterações dos medicamentos podem ser

devidas a vários processos químicos, de onde
se destacam:

- HIDRÓLISE
- OXIDAÇÃO
- ISOMERIZAÇÃO
- POLIMERIZAÇÃO
- DESCARBOXILAÇÃO
- ABSORÇÃO DE DIÓXIDO DE CARBONO
 ESTUDOS DE ESTABILIDADE

Os estudos que envolvem a avaliação de

medicamentos em intervalos de tempo deverão
ser conduzidos por um período
correspondente ao tempo normal a que o
produto fica em stock ou em uso.

Como o período é habitualmente de 2 a 5 anos,

um estudo de estabilidade é muito dispendioso
em tempo e dinheiro.
 ESTUDOS DE ESTABILIDADE

É possível prever a vida de um medicamento

recorrendo a estudos de decomposição
acelerada e extrapolando os resultados para as
condições normais de armazenamento.

Contudo, os estudos de envelhecimento

acelerado não substituem os realizados em
tempo real.
 ESTUDOS DE ESTABILIDADE

Ensaios acelerados de Estabilidade Química

A aceleração da decomposição química é
conseguida aumentando a temperatura das
preparações.

A aplicação dos princípios de cinética química,

aos resultados dos ensaios de envelhecimento
acelerado realizados a três ou mais
temperaturas elevadas, possibilita a previsão
da vida efectiva da preparação a temperaturas
normais.
 ESTUDOS DE ESTABILIDADE

Ensaios acelerados de Estabilidade Química

A ordem de reacção dos processos de

decomposição é determinada representando
gráficamente a função apropriada da
concentração versus tempo e obtendo uma
relação linear.
 ESTUDOS DE ESTABILIDADE

Ensaios acelerados de Estabilidade Química

Limitações:
- O prazo de validade só é valido se os ensaios forem
realizados no produto acabado embalado.
- Só podem ser empregues para processos de
decomposição que aumentem com a temperatura.
- Pode ocorrer alteração da ordem de reacção com o
aumento da temperatura.
 ESTUDOS DE ESTABILIDADE

Ensaios acelerados de Estabilidade Química

Limitações:
- Podem ocorrer reacções de degradação não
significativas à temperatura ambiente.
- A previsão do prazo de validade deve considerar
possíveis variações nas condições climáticas
(flutuações devido ao transporte).
 ESTUDOS DE ESTABILIDADE

Ensaios acelerados de Estabilidade Fotoquímica

Os ensaios acelerados de estabilidade

fotoquímica induzem a decomposição rápida à
custa de uma fonte intensa de luz artificial
simulando os efeitos da luz solar e da luz
artificial.
 ESTUDOS DE ESTABILIDADE

Ensaios acelerados de Estabilidade Fotoquímica

A extrapolação dos resultados obtidos para
prever o efeito das condições normais de
armazenamento é geralmente muito difícil.
No entanto, existe uma relação entre a
velocidade da reacção e a intensidade da
iluminação, sendo esta relação uma função
única do produto a testar e não de aplicação
geral.
 ESTUDOS DE ESTABILIDADE

Ensaios acelerados de Estabilidade Física

Como são múltiplas e variadas as causas de
instabilidade física dos medicamentos, não é
possível recorrer a um único ensaio que
acelere a degradação de todas as preparações.

Isto está em contraste com os ensaios

acelerados de estabilidade química e
fotoquímica onde são empregues condições
exageradas de calor e luz.
 ESTUDOS DE ESTABILIDADE

Ensaios acelerados de Estabilidade Física

Há tantos ensaios acelerados de estabilidade

física, quantos os tipos de produto.

A relação entre a degradação física sob

condições mais ou menos drásticas e a
estabilidade sujeita a condições normais de
armazenamento é muito limitada.
 ESTUDOS DE ESTABILIDADE

Ensaios acelerados de Estabilidade Física

Os ensaios limitam-se a sujeitar o medicamento a

determinadas condições (por ex.: força
centrífuga) e assumir que o produto é estável
em armazenamento normal se resistir aquelas
condições.
 ESTUDOS DE ESTABILIDADE

Ensaios acelerados de Estabilidade Física

Absorção de Humidade

- Realizados em estufas com temperatura e humidade

relativa controladas.

- Os ensaios devem ser realizados no produto acabado

embalado mas também sem embalagem.

- É possível determinar se o produto é susceptível à

humidade e se o recipiente final necessita de
apresentar um elevado grau de estanquicidade.
 ESTUDOS DE ESTABILIDADE

Ensaios acelerados de Estabilidade Física

Emulsões

- Realizada recorrendo:

- Temperaturas elevadas
- Centrifugação
 ESTUDOS DE ESTABILIDADE

Ensaios acelerados de Estabilidade Física

Emulsões
Temperaturas elevadas
- Causam aumento da agitação térmica e diminuição da
viscosidade da fase externa levam a destruição das
emulsões.
- Alteram a solubilidade relativa do agente
emulsificante nas duas fases.
- Podem acelerar a decomposição química de um ou
mais constituintes da emulsão e contribuir para a sua
deterioração.
 ESTUDOS DE ESTABILIDADE

Ensaios acelerados de Estabilidade Física

Emulsões

Centrifugação
- Aumenta exageradamente o efeito da gravidade e
acelera a velocidade de formação de creme.

- Como a centrifugação aumenta muito o valor de g na

equação de Stokes, os resultados dos testes
acelerados podem induzir em erro, quando
comparadas várias formulações de uma emulsão.
 ESTUDOS DE ESTABILIDADE

Ensaios acelerados de Estabilidade Física

Suspensões

- Realizada recorrendo:

- Temperaturas elevadas
- Centrifugação
 ESTUDOS DE ESTABILIDADE

Ensaios acelerados de Estabilidade Física

Suspensões
Temperaturas elevadas
- Variações de temperatura com elevada frequência no
tempo (23 e 33°C de 16 em 16 min.) podem provocar
crescimento dos cristais.
- O grau de aceleração do crescimento dos cristais
depende:
- concentração de partículas.
- solubilidade
- intervalo de temperaturas
- frequência na mudança de temperaturas
 ESTUDOS DE ESTABILIDADE

Ensaios acelerados de Estabilidade Física

Suspensões
Centrifugação
- Como a força centrifuga é elevada em comparação
com as forças de floculação, este ensaio tem pouco
valor porque a maioria das suspensões são sistemas
floculados.

- Nalguns casos, a baixa velocidade de centrífugação,

produzindo um efeito equivalente a 4 vezes a força de
gravidade pode ser utilizada com bons resultados.
 GUIDELINES RELEVANTES
3.2.S.7. Stabilily

Reference CHMP-ICH Guidelines

9 On stability data package for registration applications in climatic
zones III and IV

Reference CHMP Guidelines

9 On stability testing for active substances and medicinal products
manufactured in climatic zones III and IV to be marketed in the EU
 GUIDELINES RELEVANTES
3.2.S.7.1 Stability Summary and Conclusions

Reference CHMP-ICH Guidelines

9 Stability testing guidelines: stability testing of new drug
substances and products
9 Stability testing: photostability testing of new drug substances
and products
9 Evaluation of stability data
9 On stability testing for a type II variation to a marketing
authorisation
 GUIDELINES RELEVANTES
3.2.S.7.1 Stability Summary and Conclusions

Reference CHMP Guidelines

9 Chemistry of new active substance

9 Chemistry of the active substance

9 On the declaration of storage conditions for medicinal products in

the products particulars and for active substances

9 On stability testing of existing active substances and related

finished products
 GUIDELINES RELEVANTES
3.2.S.7.2 Post-approval Stability Protocol and Stability
Commitment

Reference CHMP-ICH Guidelines

9 Stability testing guidelines: stability testing of new drug
substances and products
9 On stability testing for a type II variation to a marketing
authorisation
9 Evaluation of stability data

Reference CHMP Guidelines

9 On stability testing of existing active substances and related
finished products
 GUIDELINES RELEVANTES
3.2.S.7.3 Stability Data
Reference CHMP-ICH Guidelines
9 Stability testing guidelines: stability testing of new drug
substances and products
9 Stability testing: photostability testing of new drug substances
and products
9 Validation of analytical methods: definitions and terminology
9 Validation of analytical procedures: methodology
9 On stability testing for a type II variation to a marketing
authorisation
9 Evaluation of stability data

Reference CHMP Guidelines

9 On stability testing of existing active substances and related
finished products
 GUIDELINES RELEVANTES
3.2.P.8. Stabilily

Reference CHMP-ICH Guidelines

9 On reduced stability testing – bracketing and matrixing
9 Stability testing: requirements for new dosage forms
9 On stability data package for registration applications in climatic
zones III and IV

Reference CHMP Guidelines

9 On stability testing for active substances and medicinal products
manufactured in climatic zones III and IV to be marketed in the EU
 GUIDELINES RELEVANTES
3.2.P.8.1 Stability Summary and Conclusions

Reference CHMP-ICH Guidelines

9 Stability testing guidelines: stability testing of new drug
substances and products
9 Stability testing: photostability testing of new drug substances
and products
9 On stability testing for a type II variation to a marketing
authorisation
9 Impurities in new drug products
9 Specifications – Test Procedures and acceptance criteria for new
drug substances and new drug products – chemical substances
 GUIDELINES RELEVANTES
3.2.P.8.1 Stability Summary and Conclusions

Reference CHMP Guidelines

9 On stability testing of existing active substances and related
finished products
9 On maximum shelf-life for sterile products for human use after first
opening or following reconstitution
9 On the declaration of storage conditions for medicinal products in
the products particulars and for active substances
9 In-use stability testing of human medicinal products
 GUIDELINES RELEVANTES
3.2.P.8.2 Post-approval Stability Protocol and Stability
Commitment

Reference CHMP-ICH Guidelines

9 Stability testing guidelines: stability testing of new drug
substances and products
9 On stability testing for a type II variation to a marketing
authorisation

Reference CHMP Guidelines

9 On stability testing of existing active substances and related
finished products
 GUIDELINES RELEVANTES
3.2.P.8.3 Stability Data
Reference CHMP-ICH Guidelines
9 Stability testing guidelines: stability testing of new drug
substances and products
9 Stability testing: photostability testing of new drug substances
and products
9 On stability testing for a type II variation to a marketing
authorisation
9 Validation of analytical methods: definitions and terminology
9 Validation of analytical procedures: methodology

Reference CHMP Guidelines

9 On stability testing of existing active substances and related
finished products
9 In-use stability testing of human medicinal products
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